JPH03163081A - ２―（ヘテロシクリルアルキル）フエニルカルバペネム抗菌剤 - Google Patents
２―（ヘテロシクリルアルキル）フエニルカルバペネム抗菌剤Info
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- JPH03163081A JPH03163081A JP2218280A JP21828090A JPH03163081A JP H03163081 A JPH03163081 A JP H03163081A JP 2218280 A JP2218280 A JP 2218280A JP 21828090 A JP21828090 A JP 21828090A JP H03163081 A JPH03163081 A JP H03163081A
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は以下に詳細に記載されるように、２位側鎖が通
常アルキル橋により窒素含有複素環基を結合し、結合が
窒素原子によるものである任意に置換されたフェニル部
分に特徴のあるカルパペネム化合物の抗菌剤に関する， チェナマイシンは広範囲スペクトルを有する初期のカル
バペネム抗菌剤であり、次の式を有す後にＮ−ホルムイ
ミドイルチェナマイシンが発見され、それは次の式を有
する． 本発明の２−（ヘテロシクリルヘテロアリーリウムアル
キル）フエニルカルパベネムはほとんどの場合、チェナ
マイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチェナマイシン
に等しいか又はそれ以上の抗菌力を有する．本発明の化
合物はまたデヒドロペブチダーゼ酵素ＤＨＰ−Ｉによる
崩壊に対してもチェナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチェナマイシンより耐性があり、従って本発明の化合
物の方が治療上多く応用することができる．最近では例
えばアミノメチル及び置換アミノメチルによって任意に
置換されたアリール部分である２一置換基を有するカル
バペネム抗菌剤が記載されている．これらの薬剤は米国
特許第４，５４３，２５７号及び同第４．２６０．６２
７号に記載され次の式を有する． しかしながら、 これらの化合物は本発明とは異 なった種類に属し， 別される． 異なった生理的特性により区 本発明は式： （ｘ） Ｅ式中 ＲはＨ又はＣ Ｈ ３であり： Ｒ’及びＲ２は独立してＨ．ＣＨ３− ＣＨ３ＣＨ．−、（ＣＨ．１、ＣＨ一、Ｈ Ｏ Ｃ Ｈ
２−、ＣＨ ３ＣＨ （ＯＦ｛）−、（ＣＨ．１２Ｃ
（ＯＨｉ、ＦＣＨ．ＣＦ−１ （ＯＨｉ、Ｆ ２ＣＦ
｛ＣＩ （ＯＨ）一、Ｆ３ ＣＣＨ （Ｏｆ｛） 一、
ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）ＣＨ ３ＣＦ ２一又は（ＣＨ，）２
Ｃ （Ｆ）一であり Ｒ”、Ｒ＋′及びＲｃは、 ａｌ トリフル才ロメチル基：−ＣＦ３：ｂｌ Ａ
ロゲン原子：−Ｂｒ、−ＣＩ、一Ｆ又は−Ｉ： ｃ） Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカル： −ＯＣ，−４
アルキル ｄ） ヒドロキシ基： −ＯＨ ： ｅｌ（Ｃ．〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシＯ ＩＩ ラジカル：ＯＣＣ＋−６アルキル： ｆ） 置換されないか又は１又は２個のＣ１〜Ｃ，アル
キル基で窒素に置換されたカルバモイルｇ） ｈ） （Ｒ’及びＲ２は独立してＨ又はＣ，−４アルキルであ
る）： Ｃ１〜Ｃ６アルキルチ才ラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルフィニルラジカル又はＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルラジカル： （０）。
常アルキル橋により窒素含有複素環基を結合し、結合が
窒素原子によるものである任意に置換されたフェニル部
分に特徴のあるカルパペネム化合物の抗菌剤に関する， チェナマイシンは広範囲スペクトルを有する初期のカル
バペネム抗菌剤であり、次の式を有す後にＮ−ホルムイ
ミドイルチェナマイシンが発見され、それは次の式を有
する． 本発明の２−（ヘテロシクリルヘテロアリーリウムアル
キル）フエニルカルパベネムはほとんどの場合、チェナ
マイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチェナマイシン
に等しいか又はそれ以上の抗菌力を有する．本発明の化
合物はまたデヒドロペブチダーゼ酵素ＤＨＰ−Ｉによる
崩壊に対してもチェナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチェナマイシンより耐性があり、従って本発明の化合
物の方が治療上多く応用することができる．最近では例
えばアミノメチル及び置換アミノメチルによって任意に
置換されたアリール部分である２一置換基を有するカル
バペネム抗菌剤が記載されている．これらの薬剤は米国
特許第４，５４３，２５７号及び同第４．２６０．６２
７号に記載され次の式を有する． しかしながら、 これらの化合物は本発明とは異 なった種類に属し， 別される． 異なった生理的特性により区 本発明は式： （ｘ） Ｅ式中 ＲはＨ又はＣ Ｈ ３であり： Ｒ’及びＲ２は独立してＨ．ＣＨ３− ＣＨ３ＣＨ．−、（ＣＨ．１、ＣＨ一、Ｈ Ｏ Ｃ Ｈ
２−、ＣＨ ３ＣＨ （ＯＦ｛）−、（ＣＨ．１２Ｃ
（ＯＨｉ、ＦＣＨ．ＣＦ−１ （ＯＨｉ、Ｆ ２ＣＦ
｛ＣＩ （ＯＨ）一、Ｆ３ ＣＣＨ （Ｏｆ｛） 一、
ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）ＣＨ ３ＣＦ ２一又は（ＣＨ，）２
Ｃ （Ｆ）一であり Ｒ”、Ｒ＋′及びＲｃは、 ａｌ トリフル才ロメチル基：−ＣＦ３：ｂｌ Ａ
ロゲン原子：−Ｂｒ、−ＣＩ、一Ｆ又は−Ｉ： ｃ） Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカル： −ＯＣ，−４
アルキル ｄ） ヒドロキシ基： −ＯＨ ： ｅｌ（Ｃ．〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシＯ ＩＩ ラジカル：ＯＣＣ＋−６アルキル： ｆ） 置換されないか又は１又は２個のＣ１〜Ｃ，アル
キル基で窒素に置換されたカルバモイルｇ） ｈ） （Ｒ’及びＲ２は独立してＨ又はＣ，−４アルキルであ
る）： Ｃ１〜Ｃ６アルキルチ才ラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルフィニルラジカル又はＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルラジカル： （０）。
丁
− Ｓ Ｃ ＝６アルキル（ｎ＝Ｏ〜２、アルキル部分
はシアンで任意に置換される）： 置換されないか又はｌ又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基
で窒素に置換されたスルファＲ， ／ モイル基： −Ｓ０ ２ Ｎ ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２は上で定義した通りである）： １） アミン基又はモノ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）アミノ
又はジ（Ｃ．〜Ｃ４アルキル）アミノＲν ／ 基：一Ｎ ＼ Ｒ１ （Ｒ’及びＲ′″は上で定義した通りである）： 門 ｋ） （Ｃ．〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノＯ １１ ラジカル： −Ｎ−ＣＣ １ Ｈ アルキル： ｌ） （Ｃ．〜Ｃ４アルコキシ） カルボニルアミ ノラジカル： −Ｎ−ＣＯＣ ■ Ｈ アルキル： ｍ） 末端窒素が置換されないか又はｌ又は２個のＣ 〜Ｃ４ アルキル基で置換されたウレイ （Ｒ’及びＲ２ は上で定義した通りであ る）： ｎ） スルホンアミド基・−ＮＳＯ ２−Ｃ ■ Ｈ アルキル： ０） シアノ基： −ＣＮ ： ｐ） ホルミル又はアセタール化ホルミルラジ力ｑ） カルポニルが遊離しているか又はアセタール化された （Ｃ 〜Ｃ６ アルキル） カルボニ ０ ＯＣＨ． １ 一ＣＣ・−６アルキノレ： ｌ Ｏ Ｃ Ｈ ． ｒ） フエニルカルボニル： Ｓ） 酸素又は炭素原子がＣ，〜Ｃ４アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチルで定義した通りで
ある）： ｔ） （Ｃ．〜Ｃ６アルコキシ） ｎ カルボニルラジ Ｕ）置換されないが又はｌ又は２個のｃ１〜Ｃ４アルキ
ル基で窒素に置換されたカルバモ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２は上で定義した通りである）： Ｖ）窒素原子が更に０１〜ｃ４アルキル基で置換するこ
とができるＮ−ヒドロキシ力ルバモイル又はＮ（Ｃ．〜
Ｃ４アルコキシ）カルバモイルラジカル： ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２ は上で定義した通りであ る） Ｗ） Ｓ ｊ１ チ才カルバモイル基・−ＣＮ｝ｌ Ｘ） アミジノ基： （Ｒｌ１ Ｒ６及びＲ ７は独立して水素、 ０１〜 Ｃ４ アルキルであるか又はアルキル基の２つが一緒にヘテロ
原子で任意に中断されたＣ２〜Ｃ ６アルキリデンラジカルを形成し一緒に結合して環を形
成する）： ＮＲ５ １１ （Ｒｌ Ｒ８及びＲ ７は上で定義した通りで ある）： グアニジニル基（上記Ｘ）のＲ６がＮＲ”Ｒ’であり、
Ｒ８及びＲ９は上でＲ５〜Ｒ７について定義した通りで
ある）： 水素： Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル： 置換されないか又は置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルラ
ジカル； Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキルラジカル Ｃ，〜Ｃ７シクロアルキルメチルラジカル： Ｃ５〜Ｃ？シクロアルケニルラジカル：フェニル（Ｒ’
のみがフェニルであることを除＜）； ａｈｌｃ，〜Ｃ６アルキルラジカル： ａｉｌ 上記ａ）〜ａｇ）置換基の１つでモノ置換さ
れたＣ，〜Ｃ４アルキル： ホス＊／ ［Ｐ＝Ｏ （ＯＭ’） ２］ ．アルキルホ
スホ／ ｛Ｐ＝０ （ＯＭｃ）− ［０ （Ｃ． 〜Ｃ
４アルキル）］｝、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ （
ＯＭｃ）− （Ｃ， 〜Ｃ．アルキａｂｌ ａａｌ ａｄｌ ａｆ） Ｚ） ａｃｌ ａｅ） ａｊ） ａｇ） ？）］、ホスホルアミド ［Ｐ＝Ｏ （ＯＭｃ）Ｎ （Ｒ’ ）Ｉｊ”及びＰ＝Ｏ
（ＯＭｃ）Ｎｌ｛Ｒ”コ．：１、ル”）イ）（ＳＯ．
Ｍｃ１、スルホ（ＳＯ．ＭＣ）．アシルスルホンアミド
（構造ＣＯＮＭ’ＳＯ．Ｒ”、ＣＯＮＭ’ ＳＯ ．Ｎ
（Ｒν）Ｒ１ＳＯ．ＮＭｃＣＯＮ （Ｒ’）Ｒ”及び
ＳＯ２ＮＭｃＣＮから選択される）からなる群から選択
されるアニ才ン官能基 （Ｒｘはフエニル又はヘテロアリールであり、ヘテロア
リールは第四級窒素がなく、窒素による結合が任意であ
ることを除いて下で定義される通りであり、フエニル及
びヘテロアリールはＲｑで任意にモノ置換され、Ｍ’は
水素又はアルカリ金属であり、ＲｙとＲ１は上で定義し
た通りであり、 Ｒ’は、−ＯＨ、− ０ Ｃ Ｈ ｓ−、−ＣＮ、−Ｃ
（０）ＮＨ２．−ＱＣ （０）ＮＨ２．−ＱＣ
（０） Ｎ （（１，｝｛， ） ，、−Ｓ
Ｏ■ ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ （ＣＨ．） ２、−Ｓ
ＯＣＨ．． 一Ｆ、−ＣＦ．、テトラゾリル及び一Ｃ
ＯＯＭ′″からなる群から選択される基であり、Ｍ１は
水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）から
なる群から独立して選択され； Ｒ６は結合するＮ−へテロシクリル部分の窒素原子を第
四級にするＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はこれは存在
しなくてもよく： Ａはフエニル環のカルバベネム環に結合する点に関して
パラ（ｐ）又はメタ（ｍ）であり、（ＣＨ ２） 一
Ｑ− （ＣＨ ２） （ｍはＯ〜２であり、ｎは１
又は２であり，Ｑは共有結合、Ｏ、Ｓ．ＳＯ又はＳＯ２
である）であり： Ｚは、Ｃ Ｈ ２、ｏ．ｓ．ｓｏ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ′
）及び”Ｎ （Ｒ′）（Ｒ“）からなる群から選択され
る基であり、Ｒ′及びＲ″は独立して水素、Ｃ，−Ｃ．
アルキル又は才キソであり（但し、Ｒ６が存在しない場
合Ｚは”ＮｆＲ′＋（Ｒ″）であることはできない．）
： ｍは２又は３であり： ｎはｌ又は２であり：かつ、 Ｙは ｉ） ＣＯＯＨ又はその医薬的に使用し得るエ
ステル、 ｉｉＩ ＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は他
の医薬的に使用し得る塩、 ｉｉｉＩ ＣＯＯＭ（Ｍは永久正電荷が分子内の別の
所に存在する場合負電荷であ る） から選択される．１ で表わされる新規なカルバベネム化合物を提供す机 全体の分子は電気的に平衡でなければならない．第四級
窒素が本発明の化合物に存在することができるために、
平衡アニ才ンちまた存在させなければならない。これは
通常ＣＯＯ−であるＹを持つことによって達成される。
はシアンで任意に置換される）： 置換されないか又はｌ又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基
で窒素に置換されたスルファＲ， ／ モイル基： −Ｓ０ ２ Ｎ ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２は上で定義した通りである）： １） アミン基又はモノ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）アミノ
又はジ（Ｃ．〜Ｃ４アルキル）アミノＲν ／ 基：一Ｎ ＼ Ｒ１ （Ｒ’及びＲ′″は上で定義した通りである）： 門 ｋ） （Ｃ．〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノＯ １１ ラジカル： −Ｎ−ＣＣ １ Ｈ アルキル： ｌ） （Ｃ．〜Ｃ４アルコキシ） カルボニルアミ ノラジカル： −Ｎ−ＣＯＣ ■ Ｈ アルキル： ｍ） 末端窒素が置換されないか又はｌ又は２個のＣ 〜Ｃ４ アルキル基で置換されたウレイ （Ｒ’及びＲ２ は上で定義した通りであ る）： ｎ） スルホンアミド基・−ＮＳＯ ２−Ｃ ■ Ｈ アルキル： ０） シアノ基： −ＣＮ ： ｐ） ホルミル又はアセタール化ホルミルラジ力ｑ） カルポニルが遊離しているか又はアセタール化された （Ｃ 〜Ｃ６ アルキル） カルボニ ０ ＯＣＨ． １ 一ＣＣ・−６アルキノレ： ｌ Ｏ Ｃ Ｈ ． ｒ） フエニルカルボニル： Ｓ） 酸素又は炭素原子がＣ，〜Ｃ４アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチルで定義した通りで
ある）： ｔ） （Ｃ．〜Ｃ６アルコキシ） ｎ カルボニルラジ Ｕ）置換されないが又はｌ又は２個のｃ１〜Ｃ４アルキ
ル基で窒素に置換されたカルバモ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２は上で定義した通りである）： Ｖ）窒素原子が更に０１〜ｃ４アルキル基で置換するこ
とができるＮ−ヒドロキシ力ルバモイル又はＮ（Ｃ．〜
Ｃ４アルコキシ）カルバモイルラジカル： ＼ Ｒ２ （Ｒ’及びＲ２ は上で定義した通りであ る） Ｗ） Ｓ ｊ１ チ才カルバモイル基・−ＣＮ｝ｌ Ｘ） アミジノ基： （Ｒｌ１ Ｒ６及びＲ ７は独立して水素、 ０１〜 Ｃ４ アルキルであるか又はアルキル基の２つが一緒にヘテロ
原子で任意に中断されたＣ２〜Ｃ ６アルキリデンラジカルを形成し一緒に結合して環を形
成する）： ＮＲ５ １１ （Ｒｌ Ｒ８及びＲ ７は上で定義した通りで ある）： グアニジニル基（上記Ｘ）のＲ６がＮＲ”Ｒ’であり、
Ｒ８及びＲ９は上でＲ５〜Ｒ７について定義した通りで
ある）： 水素： Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル： 置換されないか又は置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルラ
ジカル； Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキルラジカル Ｃ，〜Ｃ７シクロアルキルメチルラジカル： Ｃ５〜Ｃ？シクロアルケニルラジカル：フェニル（Ｒ’
のみがフェニルであることを除＜）； ａｈｌｃ，〜Ｃ６アルキルラジカル： ａｉｌ 上記ａ）〜ａｇ）置換基の１つでモノ置換さ
れたＣ，〜Ｃ４アルキル： ホス＊／ ［Ｐ＝Ｏ （ＯＭ’） ２］ ．アルキルホ
スホ／ ｛Ｐ＝０ （ＯＭｃ）− ［０ （Ｃ． 〜Ｃ
４アルキル）］｝、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ （
ＯＭｃ）− （Ｃ， 〜Ｃ．アルキａｂｌ ａａｌ ａｄｌ ａｆ） Ｚ） ａｃｌ ａｅ） ａｊ） ａｇ） ？）］、ホスホルアミド ［Ｐ＝Ｏ （ＯＭｃ）Ｎ （Ｒ’ ）Ｉｊ”及びＰ＝Ｏ
（ＯＭｃ）Ｎｌ｛Ｒ”コ．：１、ル”）イ）（ＳＯ．
Ｍｃ１、スルホ（ＳＯ．ＭＣ）．アシルスルホンアミド
（構造ＣＯＮＭ’ＳＯ．Ｒ”、ＣＯＮＭ’ ＳＯ ．Ｎ
（Ｒν）Ｒ１ＳＯ．ＮＭｃＣＯＮ （Ｒ’）Ｒ”及び
ＳＯ２ＮＭｃＣＮから選択される）からなる群から選択
されるアニ才ン官能基 （Ｒｘはフエニル又はヘテロアリールであり、ヘテロア
リールは第四級窒素がなく、窒素による結合が任意であ
ることを除いて下で定義される通りであり、フエニル及
びヘテロアリールはＲｑで任意にモノ置換され、Ｍ’は
水素又はアルカリ金属であり、ＲｙとＲ１は上で定義し
た通りであり、 Ｒ’は、−ＯＨ、− ０ Ｃ Ｈ ｓ−、−ＣＮ、−Ｃ
（０）ＮＨ２．−ＱＣ （０）ＮＨ２．−ＱＣ
（０） Ｎ （（１，｝｛， ） ，、−Ｓ
Ｏ■ ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ （ＣＨ．） ２、−Ｓ
ＯＣＨ．． 一Ｆ、−ＣＦ．、テトラゾリル及び一Ｃ
ＯＯＭ′″からなる群から選択される基であり、Ｍ１は
水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）から
なる群から独立して選択され； Ｒ６は結合するＮ−へテロシクリル部分の窒素原子を第
四級にするＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はこれは存在
しなくてもよく： Ａはフエニル環のカルバベネム環に結合する点に関して
パラ（ｐ）又はメタ（ｍ）であり、（ＣＨ ２） 一
Ｑ− （ＣＨ ２） （ｍはＯ〜２であり、ｎは１
又は２であり，Ｑは共有結合、Ｏ、Ｓ．ＳＯ又はＳＯ２
である）であり： Ｚは、Ｃ Ｈ ２、ｏ．ｓ．ｓｏ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ′
）及び”Ｎ （Ｒ′）（Ｒ“）からなる群から選択され
る基であり、Ｒ′及びＲ″は独立して水素、Ｃ，−Ｃ．
アルキル又は才キソであり（但し、Ｒ６が存在しない場
合Ｚは”ＮｆＲ′＋（Ｒ″）であることはできない．）
： ｍは２又は３であり： ｎはｌ又は２であり：かつ、 Ｙは ｉ） ＣＯＯＨ又はその医薬的に使用し得るエ
ステル、 ｉｉＩ ＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は他
の医薬的に使用し得る塩、 ｉｉｉＩ ＣＯＯＭ（Ｍは永久正電荷が分子内の別の
所に存在する場合負電荷であ る） から選択される．１ で表わされる新規なカルバベネム化合物を提供す机 全体の分子は電気的に平衡でなければならない．第四級
窒素が本発明の化合物に存在することができるために、
平衡アニ才ンちまた存在させなければならない。これは
通常ＣＯＯ−であるＹを持つことによって達成される。
しかしながらＹが例えば医薬的に使用し得るエステルで
ある場合には、対イオン（アニ才ン）Ｚ−を供給しなけ
ればならないかあるいはアニオン置換基を使用して６よ
い．更に第四級窒素がｙ＝ｃｏｏ−で既に平衡している
場合、アニオン置換基を使用することば本発明の範囲内
である．この場合ア二オン置換基として対イオン（カチ
オン）を与えることが必要であることは理解されるであ
ろう．しかしながらこのような選択をすることは薬化学
者の技術の十分な範囲内であり、利用できる多くの適当
なアニオン及びカチオン対イオンがある。
ある場合には、対イオン（アニ才ン）Ｚ−を供給しなけ
ればならないかあるいはアニオン置換基を使用して６よ
い．更に第四級窒素がｙ＝ｃｏｏ−で既に平衡している
場合、アニオン置換基を使用することば本発明の範囲内
である．この場合ア二オン置換基として対イオン（カチ
オン）を与えることが必要であることは理解されるであ
ろう．しかしながらこのような選択をすることは薬化学
者の技術の十分な範囲内であり、利用できる多くの適当
なアニオン及びカチオン対イオンがある。
上記の定義に関して−アルキル”は直鎖又は分枝鎖脂肪
族炭化水素ラジカルを意味する。
族炭化水素ラジカルを意味する。
“Ｙ”の定義中“医薬的に使用し得るエステル又は塩”
の用語は医薬化学者に明白である．即ち無毒性の該化合
物の薬物動態特性、美味性、吸収、分布、代謝及び排泄
に良好に影響する本発明の塩及びエステル形を意味する
．選択にも重要である事実−ヒ実施しやすい他の要因は
、原料の価格、結晶化の容易さ、収串、安定性，吸湿性
及び得られる総薬剤の流動性である．本発明の化合物が
カルボキシレートであるため、塩はベンザチン、クロロ
プロ力イン、コリン、ジエタノールアミン，メグルミン
及びブロカインのようなカチ才ンである．アルミニウム
、カルシウム、リチウム、マグネシウム及び亜鉛のよう
な金属カチオンが有効な選択である．アルカリ金属力チ
オンナトリウム及びカリウムは特定的に定義される．生
理的条件下力ルボキシル基がアニ才ンであり、この電子
電荷がヘテロアリーリウム基のカチオン電荷に内部的に
平衡がとれないために本発明の化合物が内部塩又は双性
イ才ンであることが有効であるこも注目されるであろう
．これがあてはまらない場合、対イオンを存在させなけ
ればならないことは認められる．この対イオンは適当な
医薬アニオン例えば庖素リン酸及び酒石酸の群から選択
される． Ｒ１又はＲ２の１つがＨであるとき、もう１つは（Ｒ）
−ＣＨ ．ＣＨ （ＯＨ）一又は（Ｒ）−ＣＨ．ＣＨ
（Ｆ）一であることが好適であり、（Ｒ）−ＣＨ ．Ｃ
Ｈ （ＯＨ）一が最適である。更にＣ−６の配置が（Ｓ
）であり、Ｃ−５の配置が（Ｒ）であることが好ましい
． 代表的なＡ基は一ＣＨ．−、− Ｃ Ｆ｛ ２ Ｇ Ｈ
ｚ −及び一Ｏ Ｃ Ｒ ． Ｃ Ｈ ．一である．
−ＣＨ．−が好？である． 代表的なＲ’基は一ＣＨ．、−ＣＨ ｚ ＣＨ ． ，
− （ＣＨ ａ）ｓ ＣＨ−，−ＯＣＨ ３，−ＳＣＨ
−，−ＣＯＯＨ，−ＮＦ｛ＣＨ．ＣＯＯＨ， 一ＯＨ，
−ＣＨ ． ＯＨ， −ＣＨ ２ ＣＯＯＨ， −ＣＨ
２（：Ｈ．ＣＯＯＨ．−ＣＨ ！ ＣＯＮＨ ２ ，
−ＣＨ２ＣＨｔＳ“ｆｃｎｓ）ａ ，−ＣＨ ．ＣＨ
．Ｓｏ ．Ｈ，−ＣＯＮＨ ．，−ＳＯ．ＮＨ．，−Ｓ
Ｏ３Ｈ，−ＮＨ．，−Ｎ （ＣＨ３）２，−．ＣＯＮ
（ＣＨ３）２．−ＮＨＣＨ．，−ＣＨ．ＮＨ．，−ＣＮ
，−ＣＨ．ＣＮ，−ＣＨ２ ＳＣＨ３ ，−ＣＨ■ＳＯ
，，−ＣＨ．ＳＯＣＨ３ ，−ＣＨｚ Ｓｏ．ＣＨ．，
一ＳＯ■ＣＨ，，−ＳＯＣＨｍ， ０ ０ １１ −ＣＨＲＯＣＮＨ２． −ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ．，−Ｓ
ＣＨｚＣＨａＣＮ， Ｂｒ， ＣＩ． Ｆ，−Ｓ
ＣＦ ．，−ＣＨ ２ ＳＣＦ．．及び−ＳＣＨ ２
ＣＦ ３である． 本発明の化合物の中心的特徴である 部分は、窒素原子に直接結合される架橋要素“Ａ″′に
よって全環の２−フエニル側鎖に結合される窒素含有複
素環横造を定義する。この窒素原子は第四級であること
ができ、この場合Ｒ６は存在する．複素環部分は、非芳
香族であり、即ち複素環のどこにも不飽和はない．この
環の大きさはｍ”と“ｎ”の定義によって５員環から７
員環まで変化することができる。第二のへテロ原子を存
在させることができ、因子“Ｚ”で定義される．従って
第二のへテロ原子はＯ．Ｓ又はＮであり、Ｓの酸素化基
並びにＲ′及びＲ″で定義されるＮの置換基を含むこと
ができる．この第二の窒素原子は第四級であることがで
きるが、第四級の窒素原子の両方を同時に持つことは望
ましくない．従って明細書においてはＲ″が存在する場
合，即ち第一窒素原子（“Ａ“に結合する）が第四級で
ある場には第二の窒素原子は第四級であることはできな
いこと即ちＺは”Ｎ（Ｒ′） ｆＲ − １であること
はできないことを説明する．上述した好適な置換基に関
して、次の化合物は本発明の好適な実施態様である． （式中窒素含有複素環部分は次から選択される。
の用語は医薬化学者に明白である．即ち無毒性の該化合
物の薬物動態特性、美味性、吸収、分布、代謝及び排泄
に良好に影響する本発明の塩及びエステル形を意味する
．選択にも重要である事実−ヒ実施しやすい他の要因は
、原料の価格、結晶化の容易さ、収串、安定性，吸湿性
及び得られる総薬剤の流動性である．本発明の化合物が
カルボキシレートであるため、塩はベンザチン、クロロ
プロ力イン、コリン、ジエタノールアミン，メグルミン
及びブロカインのようなカチ才ンである．アルミニウム
、カルシウム、リチウム、マグネシウム及び亜鉛のよう
な金属カチオンが有効な選択である．アルカリ金属力チ
オンナトリウム及びカリウムは特定的に定義される．生
理的条件下力ルボキシル基がアニ才ンであり、この電子
電荷がヘテロアリーリウム基のカチオン電荷に内部的に
平衡がとれないために本発明の化合物が内部塩又は双性
イ才ンであることが有効であるこも注目されるであろう
．これがあてはまらない場合、対イオンを存在させなけ
ればならないことは認められる．この対イオンは適当な
医薬アニオン例えば庖素リン酸及び酒石酸の群から選択
される． Ｒ１又はＲ２の１つがＨであるとき、もう１つは（Ｒ）
−ＣＨ ．ＣＨ （ＯＨ）一又は（Ｒ）−ＣＨ．ＣＨ
（Ｆ）一であることが好適であり、（Ｒ）−ＣＨ ．Ｃ
Ｈ （ＯＨ）一が最適である。更にＣ−６の配置が（Ｓ
）であり、Ｃ−５の配置が（Ｒ）であることが好ましい
． 代表的なＡ基は一ＣＨ．−、− Ｃ Ｆ｛ ２ Ｇ Ｈ
ｚ −及び一Ｏ Ｃ Ｒ ． Ｃ Ｈ ．一である．
−ＣＨ．−が好？である． 代表的なＲ’基は一ＣＨ．、−ＣＨ ｚ ＣＨ ． ，
− （ＣＨ ａ）ｓ ＣＨ−，−ＯＣＨ ３，−ＳＣＨ
−，−ＣＯＯＨ，−ＮＦ｛ＣＨ．ＣＯＯＨ， 一ＯＨ，
−ＣＨ ． ＯＨ， −ＣＨ ２ ＣＯＯＨ， −ＣＨ
２（：Ｈ．ＣＯＯＨ．−ＣＨ ！ ＣＯＮＨ ２ ，
−ＣＨ２ＣＨｔＳ“ｆｃｎｓ）ａ ，−ＣＨ ．ＣＨ
．Ｓｏ ．Ｈ，−ＣＯＮＨ ．，−ＳＯ．ＮＨ．，−Ｓ
Ｏ３Ｈ，−ＮＨ．，−Ｎ （ＣＨ３）２，−．ＣＯＮ
（ＣＨ３）２．−ＮＨＣＨ．，−ＣＨ．ＮＨ．，−ＣＮ
，−ＣＨ．ＣＮ，−ＣＨ２ ＳＣＨ３ ，−ＣＨ■ＳＯ
，，−ＣＨ．ＳＯＣＨ３ ，−ＣＨｚ Ｓｏ．ＣＨ．，
一ＳＯ■ＣＨ，，−ＳＯＣＨｍ， ０ ０ １１ −ＣＨＲＯＣＮＨ２． −ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ．，−Ｓ
ＣＨｚＣＨａＣＮ， Ｂｒ， ＣＩ． Ｆ，−Ｓ
ＣＦ ．，−ＣＨ ２ ＳＣＦ．．及び−ＳＣＨ ２
ＣＦ ３である． 本発明の化合物の中心的特徴である 部分は、窒素原子に直接結合される架橋要素“Ａ″′に
よって全環の２−フエニル側鎖に結合される窒素含有複
素環横造を定義する。この窒素原子は第四級であること
ができ、この場合Ｒ６は存在する．複素環部分は、非芳
香族であり、即ち複素環のどこにも不飽和はない．この
環の大きさはｍ”と“ｎ”の定義によって５員環から７
員環まで変化することができる。第二のへテロ原子を存
在させることができ、因子“Ｚ”で定義される．従って
第二のへテロ原子はＯ．Ｓ又はＮであり、Ｓの酸素化基
並びにＲ′及びＲ″で定義されるＮの置換基を含むこと
ができる．この第二の窒素原子は第四級であることがで
きるが、第四級の窒素原子の両方を同時に持つことは望
ましくない．従って明細書においてはＲ″が存在する場
合，即ち第一窒素原子（“Ａ“に結合する）が第四級で
ある場には第二の窒素原子は第四級であることはできな
いこと即ちＺは”Ｎ（Ｒ′） ｆＲ − １であること
はできないことを説明する．上述した好適な置換基に関
して、次の化合物は本発明の好適な実施態様である． （式中窒素含有複素環部分は次から選択される。
Ｒ′は負電荷一又は医薬的に使用し得る塩又はエステル
である．） Ｒ＝Ｈが通常好ましいがＲ＝ＣＨ ２が化学安定性、水
溶性又は薬物動態作用を改良することができる場合があ
る。置換基Ｒ＝ＣＨ ．は両方の配置即ちαあるいはβ
一立体異性体を有することができる． 本明細書に例示されるほとんどの化合物についてＲ置換
基は水素である。これはこのような化合物の合成の方が
容易であるばかりでなく、このような化合物の優れた抗
菌作用に対してＲ＝水素が優先する結果である。
である．） Ｒ＝Ｈが通常好ましいがＲ＝ＣＨ ２が化学安定性、水
溶性又は薬物動態作用を改良することができる場合があ
る。置換基Ｒ＝ＣＨ ．は両方の配置即ちαあるいはβ
一立体異性体を有することができる． 本明細書に例示されるほとんどの化合物についてＲ置換
基は水素である。これはこのような化合物の合成の方が
容易であるばかりでなく、このような化合物の優れた抗
菌作用に対してＲ＝水素が優先する結果である。
本発明のカルバペネム化合物はこれ自体で及びその医薬
的に使用し得る塩及びエステル形で動物及びヒトの患者
の細菌感染症の治療に有用である．医薬組成物は、有効
成分から医薬的に使用し得る担体と併用して調製するこ
とが便利である．従って本発明はまた医薬組成物及び有
効成分として本発明の新規なカルバベネム化合物を使用
する細菌感染症の治療方法にも関する。
的に使用し得る塩及びエステル形で動物及びヒトの患者
の細菌感染症の治療に有用である．医薬組成物は、有効
成分から医薬的に使用し得る担体と併用して調製するこ
とが便利である．従って本発明はまた医薬組成物及び有
効成分として本発明の新規なカルバベネム化合物を使用
する細菌感染症の治療方法にも関する。
上で示した医薬的に使用し得る塩は無毒性の酸付加塩を
含む。式Ｉ化合物が塩基性官能基を有する場合には、無
機又は有機酸から誘導される塩の形で使用することがで
きる。このような塩の中では次の酢酸塩、アジビン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸虐、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸膓、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、シ
ョウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩，シクロペンタ
ンプロビオン酸塩、ジクルコン酸虐、ドデシル硫酸塩，
エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘブタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミＦｊＭ酸塩，ヘブタン酸虐、
ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素Ｍ塩
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸膓、乳酸塩、マレイ
ン酸塩，メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩，シュウ酸塩、パム酸塩、ベクチン
酸塩、過硫酸塩、３−フエニルブロビ才ン酸塩、ビクリ
ン酸塩、ビバル酸塩、ブロビオン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩が含まれる．また塩基性窒素含有基は、低級アルキル
ハロゲン化物例えばメチル、エチル、プロビル及びブチ
ル塩化物、臭化物及びヨウ化物：ジアルキル硫酸塩例え
ばジメチル、ジエチル、ジブチル：及びジアミル硫酸塩
、長鎖ハロゲン化物例えばデシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラル
キルハロゲン化物例えばベンジル及びフエネチル臭化物
等のような物質で四基化することができる。これによっ
て水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる． 本発明の新規なカルバベネム化合物の医薬的に使用し得
るエステルは、薬化学者に容易に明白であるようなもの
であり、具体的には米国特許第４，３０９，４３８号、
９欄６ｌ行〜ｌ２欄５ｌ行に詳述されるものを含み、こ
れを参考文献として本明細書に引用する．このような医
薬的に使用し得るエステルの範囲内には，ビバロイル才
キシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ル及びメトキシメチルのような生理的条件下で加水分解
されるもの及び米国特許第４，４７９，９４７号に詳述
されるものを含みこれを参考として本明細書に引用する
． 本発明の化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌に
対して有効な価値ある抗菌剤であり、従ってヒト及び動
物薬に有用性が見い出される．本発明の抗菌剤に感受性
のある代表的な病原体としては次のスタフイロコツカス
ｆｓＬａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコ・ンカ
スｆＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ） ．エシエリキアコリ
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｃ，クレブシエラ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ） ．エンテロバクタ−（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｌ ，バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
） ．サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｌ ．シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｌ ．セラチア（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａｌ ．プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓｌ及
びバクテリウム［Ｂａｃｔｅｒｉｕｍｌの様々な種又は
菌株がある．本発明の抗菌剤は医薬としての用途に限定
されず、工業のあらゆる面で例えば動物飼料への添加物
として食品の保存に、消毒薬として及び細菌の生育阻止
が望まれるその他の工業系で使用することができる．例
えば医用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑え
殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌荊と
して例えば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料中
や製紙の白水へ抗生物質の濃度が０．１〜１ ０ ０
ｐｐｍの範囲となるように水性組成物中に使用すること
ができる。
含む。式Ｉ化合物が塩基性官能基を有する場合には、無
機又は有機酸から誘導される塩の形で使用することがで
きる。このような塩の中では次の酢酸塩、アジビン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸虐、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸膓、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、シ
ョウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩，シクロペンタ
ンプロビオン酸塩、ジクルコン酸虐、ドデシル硫酸塩，
エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘブタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミＦｊＭ酸塩，ヘブタン酸虐、
ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素Ｍ塩
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸膓、乳酸塩、マレイ
ン酸塩，メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩，シュウ酸塩、パム酸塩、ベクチン
酸塩、過硫酸塩、３−フエニルブロビ才ン酸塩、ビクリ
ン酸塩、ビバル酸塩、ブロビオン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩が含まれる．また塩基性窒素含有基は、低級アルキル
ハロゲン化物例えばメチル、エチル、プロビル及びブチ
ル塩化物、臭化物及びヨウ化物：ジアルキル硫酸塩例え
ばジメチル、ジエチル、ジブチル：及びジアミル硫酸塩
、長鎖ハロゲン化物例えばデシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラル
キルハロゲン化物例えばベンジル及びフエネチル臭化物
等のような物質で四基化することができる。これによっ
て水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる． 本発明の新規なカルバベネム化合物の医薬的に使用し得
るエステルは、薬化学者に容易に明白であるようなもの
であり、具体的には米国特許第４，３０９，４３８号、
９欄６ｌ行〜ｌ２欄５ｌ行に詳述されるものを含み、こ
れを参考文献として本明細書に引用する．このような医
薬的に使用し得るエステルの範囲内には，ビバロイル才
キシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ル及びメトキシメチルのような生理的条件下で加水分解
されるもの及び米国特許第４，４７９，９４７号に詳述
されるものを含みこれを参考として本明細書に引用する
． 本発明の化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌に
対して有効な価値ある抗菌剤であり、従ってヒト及び動
物薬に有用性が見い出される．本発明の抗菌剤に感受性
のある代表的な病原体としては次のスタフイロコツカス
ｆｓＬａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコ・ンカ
スｆＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ） ．エシエリキアコリ
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｃ，クレブシエラ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ） ．エンテロバクタ−（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｌ ，バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
） ．サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｌ ．シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｌ ．セラチア（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａｌ ．プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓｌ及
びバクテリウム［Ｂａｃｔｅｒｉｕｍｌの様々な種又は
菌株がある．本発明の抗菌剤は医薬としての用途に限定
されず、工業のあらゆる面で例えば動物飼料への添加物
として食品の保存に、消毒薬として及び細菌の生育阻止
が望まれるその他の工業系で使用することができる．例
えば医用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑え
殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌荊と
して例えば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料中
や製紙の白水へ抗生物質の濃度が０．１〜１ ０ ０
ｐｐｍの範囲となるように水性組成物中に使用すること
ができる。
本発明の化合物は種々の医薬製剤のいずれにも使用する
ことができる．これらの化合物はカプセル、粉末、溶液
又は懸濁液として使用することができる．これらの化合
物は種々の手段で投与することができ、主な方法として
は局所又は注射（静脈又は筋肉内）による非経口的なち
のがある。
ことができる．これらの化合物はカプセル、粉末、溶液
又は懸濁液として使用することができる．これらの化合
物は種々の手段で投与することができ、主な方法として
は局所又は注射（静脈又は筋肉内）による非経口的なち
のがある。
好ましい投与経路である注射用組成物は、アンプル又は
多回投与用の容器の単位投薬形で調製することができる
。組成物は、油性又は水性賦形剤中懸濁液剤、液剤又は
乳剤のような形を取ることができ、処方剤を含有するこ
とができる．また有効成分は滅菌水のような適当な賦形
剤で投与時に再構成するために粉末形にあることができ
る。局所適用は軟膏、クリーム剤、ローション剤、塗布
剤又は散剤として疎水性又は親水性基剤中に処方するこ
とができる． 投与される投薬量は、大部分治療される患者の症状や大
きさ並びに投与経路や頻度に依存し、一般的な感染症に
対して注射による非経口経路が好適である．しかしなが
らこのような事柄は、抗菌剤業界で周知の治療の原則に
従う医師の基礎的な裁量に任される．一般に日用量は１
日に１回以上の治療で患者の体重１ｋｇ当り有効成分約
５〜６００ｍｇからなる．成人に対して好ましい日用量
は、体重１ｋｇ当り有効成分約ｌＯ〜２４０ｍｇの範囲
にある．感染の種類及び治療を受ける個人差を別にして
、正確な投薬量に影響するもう１つの要因は選択する本
発明の化合物の分子量である，液体又は固体にかかわら
ず、単位投Ｎ ｆｆｉ当りヒト投与用の組成物は、０．
１〜９９％の有効物質を含むことができ、好適な範囲は
約１０〜６０％である．組成物は一般に有効成分約１５
〜１５００ｍｇを含むが一般に約２５０〜１０００ｍｇ
の範囲の投薬量を使用することが好ましい。非経口投与
では投薬単位は通常滅菌水溶液に純粋な化合物■を溶か
したもの又は溶液用を意図した可溶性粉末とする。
多回投与用の容器の単位投薬形で調製することができる
。組成物は、油性又は水性賦形剤中懸濁液剤、液剤又は
乳剤のような形を取ることができ、処方剤を含有するこ
とができる．また有効成分は滅菌水のような適当な賦形
剤で投与時に再構成するために粉末形にあることができ
る。局所適用は軟膏、クリーム剤、ローション剤、塗布
剤又は散剤として疎水性又は親水性基剤中に処方するこ
とができる． 投与される投薬量は、大部分治療される患者の症状や大
きさ並びに投与経路や頻度に依存し、一般的な感染症に
対して注射による非経口経路が好適である．しかしなが
らこのような事柄は、抗菌剤業界で周知の治療の原則に
従う医師の基礎的な裁量に任される．一般に日用量は１
日に１回以上の治療で患者の体重１ｋｇ当り有効成分約
５〜６００ｍｇからなる．成人に対して好ましい日用量
は、体重１ｋｇ当り有効成分約ｌＯ〜２４０ｍｇの範囲
にある．感染の種類及び治療を受ける個人差を別にして
、正確な投薬量に影響するもう１つの要因は選択する本
発明の化合物の分子量である，液体又は固体にかかわら
ず、単位投Ｎ ｆｆｉ当りヒト投与用の組成物は、０．
１〜９９％の有効物質を含むことができ、好適な範囲は
約１０〜６０％である．組成物は一般に有効成分約１５
〜１５００ｍｇを含むが一般に約２５０〜１０００ｍｇ
の範囲の投薬量を使用することが好ましい。非経口投与
では投薬単位は通常滅菌水溶液に純粋な化合物■を溶か
したもの又は溶液用を意図した可溶性粉末とする。
式Ｉ抗菌性化合物の好適な投与方法は静脈内注入静脈内
ポラ又又は筋肉内注射による非経口である。
ポラ又又は筋肉内注射による非経口である。
成人に対して体重１ ｋｇ当り式Ｉ抗菌性化合物５〜５
０ｍｇを１日２、３又は４回投与することが好ましい。
０ｍｇを１日２、３又は４回投与することが好ましい。
好適な投薬量は弐Ｔ抗菌剤２５０〜１ ０ ０ ０ｍｇ
ｔ’ １日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）３回（ｔ．ｉ．ｄ．）
又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与する。更に詳細には軽度
の感染症特に尿路感染症に対しては投与量２５０ｍｇｔ
．ｉ．ｄ、又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。非常に感受
性のあるグラム陽性及びグラム陰性に対する中度の感染
症に対しでは投与量５００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ
．ｄ．が勧められる．抗生物質に感受性のある上限にあ
る菌に対する重度の生命に危険のある感染に対しては，
投与Ｊｉ １ ０ ０ ０ｍｇ／ｋｇ ｔ， ｉ ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。
ｔ’ １日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）３回（ｔ．ｉ．ｄ．）
又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与する。更に詳細には軽度
の感染症特に尿路感染症に対しては投与量２５０ｍｇｔ
．ｉ．ｄ、又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。非常に感受
性のあるグラム陽性及びグラム陰性に対する中度の感染
症に対しでは投与量５００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ
．ｄ．が勧められる．抗生物質に感受性のある上限にあ
る菌に対する重度の生命に危険のある感染に対しては，
投与Ｊｉ １ ０ ０ ０ｍｇ／ｋｇ ｔ， ｉ ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。
子供に対しては体重１ｋｇ当り５〜２ ５ ｍｇ／ｋｇ
の投与量が１日２、３又は４回投与するのが好ましく、
通常投与量１ ０ｍｇ／ｋｇ ｔ． ｉ ． ｄ．又
はｑｉ．ｄ．が勧められる６ 式Ｉの抗菌性化合物はカルバベネム類又はｌ−カルバデ
チアベネム類として知られる広範囲の化合物である。天
然力ルバペネムはデヒドロペブチダーゼ（ＤＨＰ）とし
て知られる腎酵素による攻撃を受けやすい．この攻撃又
は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下させてしまう
。他方本発明の化合物はこのような攻撃をほとんど受け
ず従ってＤＨＰ阻害剤の使用を必要としない。
の投与量が１日２、３又は４回投与するのが好ましく、
通常投与量１ ０ｍｇ／ｋｇ ｔ． ｉ ． ｄ．又
はｑｉ．ｄ．が勧められる６ 式Ｉの抗菌性化合物はカルバベネム類又はｌ−カルバデ
チアベネム類として知られる広範囲の化合物である。天
然力ルバペネムはデヒドロペブチダーゼ（ＤＨＰ）とし
て知られる腎酵素による攻撃を受けやすい．この攻撃又
は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下させてしまう
。他方本発明の化合物はこのような攻撃をほとんど受け
ず従ってＤＨＰ阻害剤の使用を必要としない。
しかしながらこのような使用は任意であり本発明の一部
であると考える．ＤＨＰ阻害剤及びカルバペネム抗菌剤
との使用は、先行技術に開示されている［１９７９年７
月２４日に出願された欧州特許出願第７９１０２６１６
．４号（特許第００ １ ０５７３号）１９７９年７月
２４日に出願された同第７９１０２６１５．６号（特許
第０００７６ １ ４号）及びｌ９８２年８月９日に出
願された同第８２１０７１７４．３号（公告第００７２
０１４号）参照］。
であると考える．ＤＨＰ阻害剤及びカルバペネム抗菌剤
との使用は、先行技術に開示されている［１９７９年７
月２４日に出願された欧州特許出願第７９１０２６１６
．４号（特許第００ １ ０５７３号）１９７９年７月
２４日に出願された同第７９１０２６１５．６号（特許
第０００７６ １ ４号）及びｌ９８２年８月９日に出
願された同第８２１０７１７４．３号（公告第００７２
０１４号）参照］。
ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要である場合本発明の化
合物は前述の特許及び出願公告に記載される適当なＤＨ
Ｐ阻害剤と併用することができる。従って引用した欧州
特許出願が１）本発明のカルバベネム類のＤＨＰ感受性
を決定する方法を定義する及び２）適当な阻害剤、併用
組成物及び治療方法を開示する点で本明細書に引用する
。併用組成物中式■化合物：ＤＨＰ阻害剤の好適な重量
比は約１：１である。好適なＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−
２−アミノー２−カルポキシエチルチオ）−２− （２
．２−ジメチルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−
ヘブテン酸又はその有用な虐である。
合物は前述の特許及び出願公告に記載される適当なＤＨ
Ｐ阻害剤と併用することができる。従って引用した欧州
特許出願が１）本発明のカルバベネム類のＤＨＰ感受性
を決定する方法を定義する及び２）適当な阻害剤、併用
組成物及び治療方法を開示する点で本明細書に引用する
。併用組成物中式■化合物：ＤＨＰ阻害剤の好適な重量
比は約１：１である。好適なＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−
２−アミノー２−カルポキシエチルチオ）−２− （２
．２−ジメチルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−
ヘブテン酸又はその有用な虐である。
これらの併用組成物及びその用途は本発明のもう一つの
実施態様である。
実施態様である。
本発明の２−（ヘテロシクリルアルキル）フエニルカル
バペネム化合物は当業界で周知の方法に従って製造する
ことができる。特に次の合成図式（記号Ｒ．Ｒ’、Ｒ２
、Ｒｌ１、Ｒｌ′及びＡは上で定義した通りであり、 つは 部分を表わす） が有用である． 令 ｄ． ６Ｎ ｝Ｋ：ｌ ／崩ＯＨｅ． ＣＩＣ
Ｏ２”””．ＤＭＡＪ’ｆ． ｎＢｕ４ＮＦ ９・ Ｐｙｒ−５５−Ｐｙｒ， ｐｈ，ｐ ｈ ｐ−ＢｒＭ１−Ｐｈ−ＣＭ，ＯＳｉ（）ｍ）２ｔ−Ｂｕ
１． Ｈ２Ｓ○， ／ ＭｅＯＨ ｊ・ キシレン ． １４５°Ｃ ｋ． 活性化 （Ｑ＝ −ＯＭ！Ｉ． −σＫ． ーエ） １、 ０ （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ， Ｃ，Ｈ，，Ｃｏ２Ｈ Ｃ７鳩，ＣＯ２Ｋ ｐｈ，ｐ Ｂ． 四基化 Ｒ′ 及びＲ″は上で定義した通りである ルエ又はＭ：ＰＢＡ Ｐｄ（０） ２−フエニル力ルバペネム中間体を製造する工程は当業
界で周知であり、米国特許第４．２６０．６２７号及び
同第４，５４３．２５７号に十分詳細に説明されており
、これらを参考として本明細書に引用する．ヘテロシク
リルアルキル部分の付加は上記図式に示される通りであ
る． 架橋要素”Ａ”はフエニル基が環化時にカルバベネム化
合物の一部になるとき、既に決められた場所にある．本
発明の好適な実施態様では架橋要素”Ａ”は単純なアル
キルである．しかしながら上で更に定義した通り、アル
キル鎖中にヘテロ原子を含むことも本発明の実施態様で
ある。このようなヘテロ原子含有アルキル橋は次の合成
図式に従って製造される。
バペネム化合物は当業界で周知の方法に従って製造する
ことができる。特に次の合成図式（記号Ｒ．Ｒ’、Ｒ２
、Ｒｌ１、Ｒｌ′及びＡは上で定義した通りであり、 つは 部分を表わす） が有用である． 令 ｄ． ６Ｎ ｝Ｋ：ｌ ／崩ＯＨｅ． ＣＩＣ
Ｏ２”””．ＤＭＡＪ’ｆ． ｎＢｕ４ＮＦ ９・ Ｐｙｒ−５５−Ｐｙｒ， ｐｈ，ｐ ｈ ｐ−ＢｒＭ１−Ｐｈ−ＣＭ，ＯＳｉ（）ｍ）２ｔ−Ｂｕ
１． Ｈ２Ｓ○， ／ ＭｅＯＨ ｊ・ キシレン ． １４５°Ｃ ｋ． 活性化 （Ｑ＝ −ＯＭ！Ｉ． −σＫ． ーエ） １、 ０ （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ， Ｃ，Ｈ，，Ｃｏ２Ｈ Ｃ７鳩，ＣＯ２Ｋ ｐｈ，ｐ Ｂ． 四基化 Ｒ′ 及びＲ″は上で定義した通りである ルエ又はＭ：ＰＢＡ Ｐｄ（０） ２−フエニル力ルバペネム中間体を製造する工程は当業
界で周知であり、米国特許第４．２６０．６２７号及び
同第４，５４３．２５７号に十分詳細に説明されており
、これらを参考として本明細書に引用する．ヘテロシク
リルアルキル部分の付加は上記図式に示される通りであ
る． 架橋要素”Ａ”はフエニル基が環化時にカルバベネム化
合物の一部になるとき、既に決められた場所にある．本
発明の好適な実施態様では架橋要素”Ａ”は単純なアル
キルである．しかしながら上で更に定義した通り、アル
キル鎖中にヘテロ原子を含むことも本発明の実施態様で
ある。このようなヘテロ原子含有アルキル橋は次の合成
図式に従って製造される。
ｐ−ｋ１９−ＰｈＯＣＨ，ｅ｝Ｉ，Ｃｌは（Ｍ＋＋），
！−１１嗅”ｎＷ＋ ゲＣ１）Ｉ％ＳＯ，＋ ＭＩ
１ｏＩｔ ｏ＃ｃ ２） ’Ｉンレン １６０
”Ｃりつ ： （ＣＨ，５へ））Ｑ ＣＩ％Ｃｌ，．ゲ
Ｃ２） Ｐｄ（０） 架橋要素はヒドロキシル基で終わり、次いで活性脱離基
例えばヨウ化物に変わる。所望のへテロシクリル反応物
で処理すると直接へテロシクリルアルキルフエニル側鎖
を生成する．更に詳細には３種の別法がヘテロシクリル
基の付加に使用することができる． フエニル−Ａ−ＯＨ基を活性化する工程は周知の方法に
従って行なうことができ、そのいくつかは次式で例示さ
れる。
！−１１嗅”ｎＷ＋ ゲＣ１）Ｉ％ＳＯ，＋ ＭＩ
１ｏＩｔ ｏ＃ｃ ２） ’Ｉンレン １６０
”Ｃりつ ： （ＣＨ，５へ））Ｑ ＣＩ％Ｃｌ，．ゲ
Ｃ２） Ｐｄ（０） 架橋要素はヒドロキシル基で終わり、次いで活性脱離基
例えばヨウ化物に変わる。所望のへテロシクリル反応物
で処理すると直接へテロシクリルアルキルフエニル側鎖
を生成する．更に詳細には３種の別法がヘテロシクリル
基の付加に使用することができる． フエニル−Ａ−ＯＨ基を活性化する工程は周知の方法に
従って行なうことができ、そのいくつかは次式で例示さ
れる。
Ｃ○２〜べ〉
ｂ．
Ｃ．
ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３
（ＣＦ３Ｓ○２）２０
これらの式に関して言えばヒドロキシル基はトノエチル
アミンの存在下塩化メタンスルホニルで処理することに
よってメタンスルホネート基に変換することができる。
アミンの存在下塩化メタンスルホニルで処理することに
よってメタンスルホネート基に変換することができる。
適当な溶媒例えばジクロ口メタンを使用し、反応は低温
で行なわれる。順次メタンスルホネート中間体を適当な
溶媒例えばアセトン中低温又は室温に於でヨウ化ナトリ
ウムで処理することによって、より反応性のヨウ化物誘
導体に変換することができる。またヒドロキシル基は当
業界の既知の常法によってヨウ素基に直接変換すること
ができる。例えばヒドロキシル基をメチルトリフェノキ
シホスホニウムヨーダイドで適当な溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中低温又は室温で処理すると所望のヨウ化
物を直接生成する。次にヒドロキシル基は極めて反応性
のトリフルオロメタンスルホネート基に変換することが
できる。しかしながら、このような活性化基は常法では
分離することができないがこの場で生成し使用すること
ができる。従ってヒドロキシル基をトリフルオロメタン
スルホン酸無水物で、通常ではヘテロシクリル反応塩基
の存在下適当な溶媒例えばジクロロメタン中低温で処理
するとこの活性化基をこの場で生成する。またトリフル
オロメタンスルホネート基をヨウ素基から過剰の銀トリ
フル才ロメクンスルホネートで適当な溶媒例えばアセト
ニトリル中低温で処理することによってこの場で生成す
ることができる． 所望の活性化が行なわれれば、ヘテロシクリル基の導入
が次に進行する。次の３方法の１つがこのような導入に
適していることが見い出された。
で行なわれる。順次メタンスルホネート中間体を適当な
溶媒例えばアセトン中低温又は室温に於でヨウ化ナトリ
ウムで処理することによって、より反応性のヨウ化物誘
導体に変換することができる。またヒドロキシル基は当
業界の既知の常法によってヨウ素基に直接変換すること
ができる。例えばヒドロキシル基をメチルトリフェノキ
シホスホニウムヨーダイドで適当な溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中低温又は室温で処理すると所望のヨウ化
物を直接生成する。次にヒドロキシル基は極めて反応性
のトリフルオロメタンスルホネート基に変換することが
できる。しかしながら、このような活性化基は常法では
分離することができないがこの場で生成し使用すること
ができる。従ってヒドロキシル基をトリフルオロメタン
スルホン酸無水物で、通常ではヘテロシクリル反応塩基
の存在下適当な溶媒例えばジクロロメタン中低温で処理
するとこの活性化基をこの場で生成する。またトリフル
オロメタンスルホネート基をヨウ素基から過剰の銀トリ
フル才ロメクンスルホネートで適当な溶媒例えばアセト
ニトリル中低温で処理することによってこの場で生成す
ることができる． 所望の活性化が行なわれれば、ヘテロシクリル基の導入
が次に進行する。次の３方法の１つがこのような導入に
適していることが見い出された。
亙迭Ａ
活性化基はヨウ化物であり、ヘテロシクリル基例えばビ
ロリジニルの付加は、対応するヘテロシクリル例えばビ
ロリジンで適当な溶媒例えばアセトニトリル中約Ｏ′Ｃ
に於で処理することによって簡単に達成される． 亙迭１ 活性化基はトリフルオロメタンスルホネートであり、ア
ルコールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で少な
くとも２当量の対応するヘテロシクリル置換基を生成す
るヘテロシクリルの存在下、適当な溶媒例えばジクロロ
メタン中低温下で処理することによってこの場で生成さ
れる。
ロリジニルの付加は、対応するヘテロシクリル例えばビ
ロリジンで適当な溶媒例えばアセトニトリル中約Ｏ′Ｃ
に於で処理することによって簡単に達成される． 亙迭１ 活性化基はトリフルオロメタンスルホネートであり、ア
ルコールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で少な
くとも２当量の対応するヘテロシクリル置換基を生成す
るヘテロシクリルの存在下、適当な溶媒例えばジクロロ
メタン中低温下で処理することによってこの場で生成さ
れる。
亙迭工
活性化基はトリフルオロメタンスルホネートであり、ヨ
ウ化物誘導体を過剰の銀トリフルオロメタンスルホネー
トで適当な溶媒例えばアセトニトリル中低温に於で処理
することによってこの場で生成される。方法Ａのように
対応するヘテロシクノル置換基を生成するヘテロシクリ
ルを簡単に加え、次いで活性化基の置換を直接行なう。
ウ化物誘導体を過剰の銀トリフルオロメタンスルホネー
トで適当な溶媒例えばアセトニトリル中低温に於で処理
することによってこの場で生成される。方法Ａのように
対応するヘテロシクノル置換基を生成するヘテロシクリ
ルを簡単に加え、次いで活性化基の置換を直接行なう。
ヘテロシクリル基がｌ種以上の置換基Ｒ’及びＲ’を持
つ場合、このような置換基を生成する最ち，簡単な方法
は、上述の製造方法に於ける反応物として既に所望の置
換基を持つヘテロシクリル化合物を使用することである
。このような置換へテロシクリル化合物は容易に入手し
得る出発物質であるか又は既知の文献の方法を用いる簡
単な方法で製造することができる。
つ場合、このような置換基を生成する最ち，簡単な方法
は、上述の製造方法に於ける反応物として既に所望の置
換基を持つヘテロシクリル化合物を使用することである
。このような置換へテロシクリル化合物は容易に入手し
得る出発物質であるか又は既知の文献の方法を用いる簡
単な方法で製造することができる。
上述の製造方法に於で、３位のカルポキシル基は最終生
成物が製造されるまで、カルボキシル保謹基によって保
護されたままである．次いで脱保護を常法で行なうこと
ができるが、最終生成物分子の他の部分を破壊するほど
の厳しい方法を避けるように注意する． 上述の一般合成の説明及び後述の個々の実施例は、ほと
んどの場合に好適である６− （１−ヒドロキシエチル
）部分を示す。しかしながら２一側鎖の特定の選択と共
に分子全体の臨床上有利な特性の最終的平衡は代わりに
６−（１−フルオロエチル）部分の遣択によって高める
ことができることが見い出された。本発明の範囲内のこ
の及び他の６−フルオロアルキル化合物の製造は、カル
バペネム抗菌性化合物を製造する当業界で周知の手法を
用いる簡単な方注で行なうことができる。例えばＪ．Ｇ
デブリース（ｄｅｖｒｉｅｓｌ等へテロサイクルズ第２
３（８）巻、ｌ９１５頁（１９８５年）Ｊ６−０ １
６３−８８２−Ａ （サンラクオーシャン）参照． 本明細書で例示される化合物の全てについて、Ｒ置換基
は水素でありこれが好ましい。しかしながらＲ＝メチル
のとき本発明の類似の６−（１−ヒドロキシエチル）及
び６− （１−フル才ロエチル）カルバベネムは、当業
界で既知の適当に選択された合成法を使用して本明細書
で記載した方法で製造される。例えばＬ．Ｍ．フエンテ
ス（Ｆｕｅｎｔｅｓｌ ． Ｉ ．シンカイ（Ｓｈｉ
ｎｋａｉｌ及びＴＮ５サルツマン（Ｓａｌｚｍａｎｎｌ
． Ｊ Ａ Ｃ Ｓ 第１０８巻４６７５頁（１
９８６年）及びベルギ特許第９００７１８Ａ号（サント
ス）の各々を参照。
成物が製造されるまで、カルボキシル保謹基によって保
護されたままである．次いで脱保護を常法で行なうこと
ができるが、最終生成物分子の他の部分を破壊するほど
の厳しい方法を避けるように注意する． 上述の一般合成の説明及び後述の個々の実施例は、ほと
んどの場合に好適である６− （１−ヒドロキシエチル
）部分を示す。しかしながら２一側鎖の特定の選択と共
に分子全体の臨床上有利な特性の最終的平衡は代わりに
６−（１−フルオロエチル）部分の遣択によって高める
ことができることが見い出された。本発明の範囲内のこ
の及び他の６−フルオロアルキル化合物の製造は、カル
バペネム抗菌性化合物を製造する当業界で周知の手法を
用いる簡単な方注で行なうことができる。例えばＪ．Ｇ
デブリース（ｄｅｖｒｉｅｓｌ等へテロサイクルズ第２
３（８）巻、ｌ９１５頁（１９８５年）Ｊ６−０ １
６３−８８２−Ａ （サンラクオーシャン）参照． 本明細書で例示される化合物の全てについて、Ｒ置換基
は水素でありこれが好ましい。しかしながらＲ＝メチル
のとき本発明の類似の６−（１−ヒドロキシエチル）及
び６− （１−フル才ロエチル）カルバベネムは、当業
界で既知の適当に選択された合成法を使用して本明細書
で記載した方法で製造される。例えばＬ．Ｍ．フエンテ
ス（Ｆｕｅｎｔｅｓｌ ． Ｉ ．シンカイ（Ｓｈｉ
ｎｋａｉｌ及びＴＮ５サルツマン（Ｓａｌｚｍａｎｎｌ
． Ｊ Ａ Ｃ Ｓ 第１０８巻４６７５頁（１
９８６年）及びベルギ特許第９００７１８Ａ号（サント
ス）の各々を参照。
次の実栴例に於で特にことわらない限り温度は゜Ｃであ
る。
る。
実施例ｌ
窒素雰囲気下Ｏ℃に於て篩乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ｌｍｌ中１
の４２．７ｍｇ（０．１ミリモル）の撹拌溶液に、ニー
トＥｔ３Ｎ１５．２ｍｇ（０．１５ミノモル）次にニー
ト塩化メシル１ ４． ９ｍｇ（０．１３ミリモル）を
順次加えた。得られた混合液を１５分間撹拌し、次いで
Ｅ ｔ Ｏ ．Ａ Ｃ、氷水及び多少の２ Ｎ Ｈ Ｃ
１に分配した。有機相を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で
洗浄し、Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し，濾過、蒸発させ
、真空中で乾燥して量的収量の２を得た。 ＩＲｆＣＨ
ｚＣ１ｚ）：１７８０．１７４５．１７２５ ０ｍ−’
２ロＯ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲｆＣＤＣｌ３）δ
： １．４９（ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ．ＣＨ．
ＣＨ１、 ２．９６ｆＳ．（：Ｈ．ＳＯ３１， ３
．１８（ｄｄ． Ｊ＝９．９．１８．１ Ｈｚ． Ｈ−
１）． ３．３４（ｄｄ． Ｊ＝８。９． １８．１
Ｈｚ．Ｈ−１），３．４３１ｄｄ， Ｊ＝２．８，８．
１ Ｈｚ， Ｈ−６１． ４．３０ｆｄｔ． Ｊ＝２．
３，２．８． ９．９ Ｈｚ． Ｈ−５）． ４．６６
（ｍ． ＣＨ３Ｃ■ＯＨ及びＣＨ．ＣＨ ” ＣＨｚ
）．５．２６（ｍ． ＯＣＨ．ＣＩ＝ＣＨｚ）． ５．
２９（ｓ，ＡｒＣＨａＯＳＯｚ）， ？．４０ （ｓ．
Ａｒ一旧．Ｕｖ： んＰ − ｄｉｏｘ ， ３１
４ ｎｍ．ｍａｘ 実丑ｕ４ヱ ０℃に於でアセトンｌｍｌ中２の３８．８ｍｇ（０．０
７７ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＩ２３ｍｇ（０．１
５ミリモル）を一度に全部加えた．氷水浴を取り除きこ
の混合液を更に窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した．こ
の後得られた混合液をＥｔＯＡＣ、氷水、５％Ｎ ａａ
Ｓ２ ０４（水）溶液及びＮａＣ１飽和水溶液に分配
した．有機相を分離し．ＮａｚＳＯａで乾燥し，濾過、
蒸発させ、真空中で乾燥して３を得た。
の４２．７ｍｇ（０．１ミリモル）の撹拌溶液に、ニー
トＥｔ３Ｎ１５．２ｍｇ（０．１５ミノモル）次にニー
ト塩化メシル１ ４． ９ｍｇ（０．１３ミリモル）を
順次加えた。得られた混合液を１５分間撹拌し、次いで
Ｅ ｔ Ｏ ．Ａ Ｃ、氷水及び多少の２ Ｎ Ｈ Ｃ
１に分配した。有機相を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で
洗浄し、Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し，濾過、蒸発させ
、真空中で乾燥して量的収量の２を得た。 ＩＲｆＣＨ
ｚＣ１ｚ）：１７８０．１７４５．１７２５ ０ｍ−’
２ロＯ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲｆＣＤＣｌ３）δ
： １．４９（ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ．ＣＨ．
ＣＨ１、 ２．９６ｆＳ．（：Ｈ．ＳＯ３１， ３
．１８（ｄｄ． Ｊ＝９．９．１８．１ Ｈｚ． Ｈ−
１）． ３．３４（ｄｄ． Ｊ＝８。９． １８．１
Ｈｚ．Ｈ−１），３．４３１ｄｄ， Ｊ＝２．８，８．
１ Ｈｚ， Ｈ−６１． ４．３０ｆｄｔ． Ｊ＝２．
３，２．８． ９．９ Ｈｚ． Ｈ−５）． ４．６６
（ｍ． ＣＨ３Ｃ■ＯＨ及びＣＨ．ＣＨ ” ＣＨｚ
）．５．２６（ｍ． ＯＣＨ．ＣＩ＝ＣＨｚ）． ５．
２９（ｓ，ＡｒＣＨａＯＳＯｚ）， ？．４０ （ｓ．
Ａｒ一旧．Ｕｖ： んＰ − ｄｉｏｘ ， ３１
４ ｎｍ．ｍａｘ 実丑ｕ４ヱ ０℃に於でアセトンｌｍｌ中２の３８．８ｍｇ（０．０
７７ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＩ２３ｍｇ（０．１
５ミリモル）を一度に全部加えた．氷水浴を取り除きこ
の混合液を更に窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した．こ
の後得られた混合液をＥｔＯＡＣ、氷水、５％Ｎ ａａ
Ｓ２ ０４（水）溶液及びＮａＣ１飽和水溶液に分配
した．有機相を分離し．ＮａｚＳＯａで乾燥し，濾過、
蒸発させ、真空中で乾燥して３を得た。
ＩＲ［ＣＨ．Ｃｌ−１：１７８０．１７４５．１７２５
ｃｍ−’： ２００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲＩ
ＧＤｃＩｓ）δ ： １、４Ｈｄ． Ｊ＝７．４
Ｈｚ．ＣＨ．１、 ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８．
１８．１ Ｈｚ．七ユ１、 ３．２９［ｄｄ．
Ｊ＝８．７．１８．１ Ｈｚ．Ｉ｛−１１． ３．
４１（ｄｄ． Ｊ：２．９．Ｌ７ Ｈｚ． Ｈ−
６）．４．２７（ｄｔ． Ｊ＝２．９．８．７．
９．８ Ｈｚ． Ｈ−５１． ４．６５ ｆｍ，
ＣＨ．Ｃ，ＨＯＨ及び ＯＣＨ．ＣＨ ＝ ＣＨ２）．５．２６ （ｍ．
ＯＣ１１２ＣＨ＝ＣＨ２１．５．８９＋ｍＱＣ｝Ｉ．Ｃ
Ｈ ：ＣＨｚ）．７．３２ ｌｍ． ．Ａｒ−Ｈ１、
Ｕｖ．λｐ− ｄｉ０Ｘ＝３２２ｎｍ ｍａｘ 実圭Ｕ生旦 （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−ビロリジニルメチルフエニル 力
ルバベネム−３−カルポン酸 窒素雰囲気下Ｏ℃に於で篩乾燥アセトニトリル（ＣＨ
３ＣＮ）２ｍｌ中２−（ヨードメチル−４−フエニル）
カルバペネム（３）（１０７．５ｍｇ、２ＸｌＯ−’モ
ル）の撹拌溶液にニート蒸留ビロリジン（４）（３３．
４ｕｌ、４Ｘ１０−’モル）を滴下した．この混合液を
窒素下Ｏ′Ｃで０．５時間反応が完結するまで撹拌した
。次いでこの反応混合液を酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／
氷水（Ｈ２０）／飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣ０．
１に分配し、有機相を分離し、塩化ナトリウム（ＮａＣ
１）飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（ Ｎ ａ ２
Ｓ ０ ４）で乾燥し、濾過、蒸発させた．最終生成
物を酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）一テトラヒド口フラン（
ＴＨＦ）の３：２比で溶離する１ ０００μシリカゲル
プレートによるＨＰＬＣで精製して、油状生成物（５）
７２．４Ｂ、収率７５．３％を得た， Ｘ＆盟１ （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４′−Ｎ−メチルーＮ−ビロリジニウ
ムメチルフェニル）カルバペネム−３−カルポキシレー
ト ？素雰囲気下Ｏ℃に於で、篩乾燥ジクロロメタン（ＣＨ
Ｉ Ｃ Ｉ ． ） ２ｍｌ中カルビノール誘導体（１
）（７４ｍｇ、１、７３Ｘ１０−’モル）の撹拌溶液に
ニートＮ−メチルビロリジン（６）（３２．４ｍｇ、３
．８ＸｌＯ−’モル）次いでトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物［ （ＣＦ．ＳＯ■）２０１（５３．７ｍｇ
．１．９Ｘ１０−’モル）を順次加えた。この反応混合
液を窒素下Ｏ″Ｃで１６分間撹拌し、次いで蒸発させ，
真空中で乾燥して、残留油状物質として１６３．５ｍｇ
を得た。この反応生成物をジクロロメタンと水に分配し
、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過，蒸発して発泡最終生成物（７）１０４ｍｇ、収率
９３．１％を得た． Ｌ思旦亙 （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−Ｎ−４゛−チアモルホリニルメチ
ルフエニル）カルバベネム−３−カルポン酸 窒素雰囲気下Ｏ℃に於で篩乾燥アセトニトリル（ＣＨ
，ＣＮ）４ｍｌ中粗ヨウ化物（ ３ ） ｆ２３６．３
ｍｇ、４．４ｘｌＯ−’モル）の撹拌溶液に、ニートチ
才モルホリン（８）（９０．８ｍｇ、８．８Ｘ１０モル
）を加えた．この反応混合液を窒素下室温で１時間撹拌
し，次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／氷水に分配した
．有機相を分離し、塩化ナトリウム（ＮａＣ１）飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム（ Ｎ ａ ｚ Ｓ Ｏ
４）で乾燥し．ｉ１１過し，蒸発させた。生成物をジク
ロ口メタン（ＣＨ２Ｃｌ２）−酢酸エチル（４：ｌ）で
溶離するＰＬＣ、２ｘ２０００μプレートを用いて精製
して最終生成物（９）２２２．７ｍｇ、収率９８．８％
を得た。
ｃｍ−’： ２００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲＩ
ＧＤｃＩｓ）δ ： １、４Ｈｄ． Ｊ＝７．４
Ｈｚ．ＣＨ．１、 ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８．
１８．１ Ｈｚ．七ユ１、 ３．２９［ｄｄ．
Ｊ＝８．７．１８．１ Ｈｚ．Ｉ｛−１１． ３．
４１（ｄｄ． Ｊ：２．９．Ｌ７ Ｈｚ． Ｈ−
６）．４．２７（ｄｔ． Ｊ＝２．９．８．７．
９．８ Ｈｚ． Ｈ−５１． ４．６５ ｆｍ，
ＣＨ．Ｃ，ＨＯＨ及び ＯＣＨ．ＣＨ ＝ ＣＨ２）．５．２６ （ｍ．
ＯＣ１１２ＣＨ＝ＣＨ２１．５．８９＋ｍＱＣ｝Ｉ．Ｃ
Ｈ ：ＣＨｚ）．７．３２ ｌｍ． ．Ａｒ−Ｈ１、
Ｕｖ．λｐ− ｄｉ０Ｘ＝３２２ｎｍ ｍａｘ 実圭Ｕ生旦 （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−ビロリジニルメチルフエニル 力
ルバベネム−３−カルポン酸 窒素雰囲気下Ｏ℃に於で篩乾燥アセトニトリル（ＣＨ
３ＣＮ）２ｍｌ中２−（ヨードメチル−４−フエニル）
カルバペネム（３）（１０７．５ｍｇ、２ＸｌＯ−’モ
ル）の撹拌溶液にニート蒸留ビロリジン（４）（３３．
４ｕｌ、４Ｘ１０−’モル）を滴下した．この混合液を
窒素下Ｏ′Ｃで０．５時間反応が完結するまで撹拌した
。次いでこの反応混合液を酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／
氷水（Ｈ２０）／飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣ０．
１に分配し、有機相を分離し、塩化ナトリウム（ＮａＣ
１）飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（ Ｎ ａ ２
Ｓ ０ ４）で乾燥し、濾過、蒸発させた．最終生成
物を酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）一テトラヒド口フラン（
ＴＨＦ）の３：２比で溶離する１ ０００μシリカゲル
プレートによるＨＰＬＣで精製して、油状生成物（５）
７２．４Ｂ、収率７５．３％を得た， Ｘ＆盟１ （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４′−Ｎ−メチルーＮ−ビロリジニウ
ムメチルフェニル）カルバペネム−３−カルポキシレー
ト ？素雰囲気下Ｏ℃に於で、篩乾燥ジクロロメタン（ＣＨ
Ｉ Ｃ Ｉ ． ） ２ｍｌ中カルビノール誘導体（１
）（７４ｍｇ、１、７３Ｘ１０−’モル）の撹拌溶液に
ニートＮ−メチルビロリジン（６）（３２．４ｍｇ、３
．８ＸｌＯ−’モル）次いでトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物［ （ＣＦ．ＳＯ■）２０１（５３．７ｍｇ
．１．９Ｘ１０−’モル）を順次加えた。この反応混合
液を窒素下Ｏ″Ｃで１６分間撹拌し、次いで蒸発させ，
真空中で乾燥して、残留油状物質として１６３．５ｍｇ
を得た。この反応生成物をジクロロメタンと水に分配し
、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過，蒸発して発泡最終生成物（７）１０４ｍｇ、収率
９３．１％を得た． Ｌ思旦亙 （５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−Ｎ−４゛−チアモルホリニルメチ
ルフエニル）カルバベネム−３−カルポン酸 窒素雰囲気下Ｏ℃に於で篩乾燥アセトニトリル（ＣＨ
，ＣＮ）４ｍｌ中粗ヨウ化物（ ３ ） ｆ２３６．３
ｍｇ、４．４ｘｌＯ−’モル）の撹拌溶液に、ニートチ
才モルホリン（８）（９０．８ｍｇ、８．８Ｘ１０モル
）を加えた．この反応混合液を窒素下室温で１時間撹拌
し，次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／氷水に分配した
．有機相を分離し、塩化ナトリウム（ＮａＣ１）飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム（ Ｎ ａ ｚ Ｓ Ｏ
４）で乾燥し．ｉ１１過し，蒸発させた。生成物をジク
ロ口メタン（ＣＨ２Ｃｌ２）−酢酸エチル（４：ｌ）で
溶離するＰＬＣ、２ｘ２０００μプレートを用いて精製
して最終生成物（９）２２２．７ｍｇ、収率９８．８％
を得た。
Ｊ壮』
（５Ｒ，６Ｓ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−Ｎ−２− （Ｓ）一ヒドロキシメ
チルビロリジニルメチルフエニル）カルバペネム−３−
カルポン 窒素雰囲気下Ｏ℃に於でアセトニトリル（ＣＨ ，ＣＮ
）４ｍｌ中粗ヨウ化物（ ３ ） （１００ｍｇ、１．
８６Ｘｌｏ−’モル）の貯蔵溶液の撹拌アリコートに、
ニート （Ｓ）− （＋）一プロリノール（１０）（３
７．７ｍｇ、３．７Ｘ１０−’モル）を加えた。この反
応混合液を窒素下Ｏ℃で５０分間撹拌し、反応を完結さ
せるために３０分後にプロリノール２０μ１を加えた．
生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を分離し、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル／テトラ
ヒド口フラン（３：ｌ）で溶離するＰＬＣ、２Ｘ １
０００ｕプレートで精製して最終生成物（ｌ ｌ）５９
．４ｍｇ、収率６２．５％を得た。
チル）−２− （４−Ｎ−２− （Ｓ）一ヒドロキシメ
チルビロリジニルメチルフエニル）カルバペネム−３−
カルポン 窒素雰囲気下Ｏ℃に於でアセトニトリル（ＣＨ ，ＣＮ
）４ｍｌ中粗ヨウ化物（ ３ ） （１００ｍｇ、１．
８６Ｘｌｏ−’モル）の貯蔵溶液の撹拌アリコートに、
ニート （Ｓ）− （＋）一プロリノール（１０）（３
７．７ｍｇ、３．７Ｘ１０−’モル）を加えた。この反
応混合液を窒素下Ｏ℃で５０分間撹拌し、反応を完結さ
せるために３０分後にプロリノール２０μ１を加えた．
生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を分離し、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル／テトラ
ヒド口フラン（３：ｌ）で溶離するＰＬＣ、２Ｘ １
０００ｕプレートで精製して最終生成物（ｌ ｌ）５９
．４ｍｇ、収率６２．５％を得た。
友亘盟ユ
（５Ｒ，６Ｓ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−２
− （Ｎ−４−メチルビベラジノメチルフエニ０゜Ｃに
於でアセトン（ＣＨ − ＣＯＣＨ ，）２ｍｌ中クロ
ロベンジルカルバペネム誘ｉ体（１２１（５６．５ｍｇ
、３．７７Ｘ１０−’モル）の撹拌溶液に固体のヨウ化
ナトリウム（Ｎ ａ Ｉ ） （５６．５ｍｇ、３．７
７ＸＩＯ−’モル）を加えた。この反応混合液を窒素下
０℃で０．５時間撹拌し、その後アセトンを蒸発させ残
留物を真空中で乾燥した。次いで篩乾燥アセトニトリル
（ＣＨ３ＣＮ）１．５ｍｌを加え、この反応混合液を氷
／水浴中で撹拌し，その後ニートＮ−メチルビベラジン
（ｌ３）（２０．７ｍｇ、２．０７Ｘ１０−’モル）を
加えた。この反応混合液を更に窒素下Ｏ℃で３時間撹拌
した。生成物を酢酸エチル／氷水／重炭酸ナトリウム飽
和溶液に分配し、有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し，蒸発
させた。次いでこの生成物を酢酸エチル／蒸留テトラヒ
ドロフラン（１ ： ｌ）で溶離するＰＬＣ、１ ｘ
ｌ ＯＯＯｕプレートで精製して油状の最終生成物（ｌ
４）２０．１ｍｇ、収率２０．２％を得た．！鑑班１ （５Ｒ，６Ｓ） −６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシ
エチル）−２− （４−Ｎ，Ｎ−ジメチルビベラジニウ
ムメチル）フェニル）カルバベネム−３一カルポキシレ
ート 化合物（１ ４） ，（２ ３． ４ｍｇ、４．６ＸＩ
Ｏ−５モル）及びヨウ化メチル（６．５ｍｇ、４．６
ＸＩＯ−５モル）を，ジクロロメタン０．５ｍｌ中窒素
雰囲気下０℃で混合し、１５分撹拌した。氷水浴を取り
除き、反応混合液を更に２ ５時間撹拌し、その後蒸発
させ、真空中で発泡残留物（１５）に乾燥した。
− （Ｎ−４−メチルビベラジノメチルフエニ０゜Ｃに
於でアセトン（ＣＨ − ＣＯＣＨ ，）２ｍｌ中クロ
ロベンジルカルバペネム誘ｉ体（１２１（５６．５ｍｇ
、３．７７Ｘ１０−’モル）の撹拌溶液に固体のヨウ化
ナトリウム（Ｎ ａ Ｉ ） （５６．５ｍｇ、３．７
７ＸＩＯ−’モル）を加えた。この反応混合液を窒素下
０℃で０．５時間撹拌し、その後アセトンを蒸発させ残
留物を真空中で乾燥した。次いで篩乾燥アセトニトリル
（ＣＨ３ＣＮ）１．５ｍｌを加え、この反応混合液を氷
／水浴中で撹拌し，その後ニートＮ−メチルビベラジン
（ｌ３）（２０．７ｍｇ、２．０７Ｘ１０−’モル）を
加えた。この反応混合液を更に窒素下Ｏ℃で３時間撹拌
した。生成物を酢酸エチル／氷水／重炭酸ナトリウム飽
和溶液に分配し、有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し，蒸発
させた。次いでこの生成物を酢酸エチル／蒸留テトラヒ
ドロフラン（１ ： ｌ）で溶離するＰＬＣ、１ ｘ
ｌ ＯＯＯｕプレートで精製して油状の最終生成物（ｌ
４）２０．１ｍｇ、収率２０．２％を得た．！鑑班１ （５Ｒ，６Ｓ） −６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシ
エチル）−２− （４−Ｎ，Ｎ−ジメチルビベラジニウ
ムメチル）フェニル）カルバベネム−３一カルポキシレ
ート 化合物（１ ４） ，（２ ３． ４ｍｇ、４．６ＸＩ
Ｏ−５モル）及びヨウ化メチル（６．５ｍｇ、４．６
ＸＩＯ−５モル）を，ジクロロメタン０．５ｍｌ中窒素
雰囲気下０℃で混合し、１５分撹拌した。氷水浴を取り
除き、反応混合液を更に２ ５時間撹拌し、その後蒸発
させ、真空中で発泡残留物（１５）に乾燥した。
実施例９
（５Ｒ，６Ｓ） ６ （１ （Ｒ）一ヒドロキ
シエチル）−２− （４−Ｎ′−メチルーＮ゛一才キシ
ドーＮ−ビペラジノメチルフェニル）カルバベ ？素下Ｏ″Ｃに於でジクロ口メタン３ｍｌ中カルバベネ
ム誘導体（１ ４） （７６． ６ｍｇ． １．５
ｘｌ’Ｏ−’モル）の撹拌溶液に、ニートｍ−クロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ−ｍ−Ｃ Ｉ Ｃ ． ｆ｛ ，
ＣＯＯＯＨ）（２８．６ｍｇ．１．６６ｘｌＯ−’モル
）を１度に全部加えた。次いでこの反応混合液を窒素下
０℃で２５分間撹拌し、その後ジクロロメタン（ＣＩ−
１２ＣＩ■）／氷水／重炭酸ナトリウム飽和ｔ容液（Ｎ
ａＨＣ○３）に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリ
ウム（ＮａＣｌ）飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（
ＮａＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させて発泡生成物
ｆｌ６１ ４ １ ． ４ｍｇ、収率５２．４％を得
た． 次の２実施例は最終生成物を得る最終工程の脱保護とし
て本明細書で記載した方法を例示する．罠＆旦ユ迫 （５Ｒ，６Ｒ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−Ｎ−ビロリジニルメチルフェニル
力ルバペネム−３−カルポン酸Ｃ，鳩，Ｃｏ，Ｋ ？温に於で篩乾燥ジクロ口メタン （Ｃ１１■Ｃｌａ）
１０ｍｌ及び酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）１０ｍｌ中（５
） （４４６．７ｍｇ、９．３ＸＩＯ−’モル）の撹
拌溶液に、ニート２−エチルヘキサン酸（１３４．２ｍ
ｇ、９．３ＸＩＯ−’モル）次いで酢酸エチル中カリウ
ム２−エチルヘキサノエート（２．０５＋ｎ１、１．０
２ｘｌＯ−３モル）の溶液、次いで触媒としてトリフェ
ニルホスフィン（７３．２ｍｇ、２．７９ｘｌＯ−’モ
ル）とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（
１ ０７．４ｍｇ．９．３ｘ ｌ Ｏ−’モル）を順次
加えた。この反応混合液を窒素下室温で４，５時間撹拌
した．次いでこの反応混合液をジクロ口メタンと水に冷
却しながら分配し、水層を分離した。
シエチル）−２− （４−Ｎ′−メチルーＮ゛一才キシ
ドーＮ−ビペラジノメチルフェニル）カルバベ ？素下Ｏ″Ｃに於でジクロ口メタン３ｍｌ中カルバベネ
ム誘導体（１ ４） （７６． ６ｍｇ． １．５
ｘｌ’Ｏ−’モル）の撹拌溶液に、ニートｍ−クロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ−ｍ−Ｃ Ｉ Ｃ ． ｆ｛ ，
ＣＯＯＯＨ）（２８．６ｍｇ．１．６６ｘｌＯ−’モル
）を１度に全部加えた。次いでこの反応混合液を窒素下
０℃で２５分間撹拌し、その後ジクロロメタン（ＣＩ−
１２ＣＩ■）／氷水／重炭酸ナトリウム飽和ｔ容液（Ｎ
ａＨＣ○３）に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリ
ウム（ＮａＣｌ）飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（
ＮａＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させて発泡生成物
ｆｌ６１ ４ １ ． ４ｍｇ、収率５２．４％を得
た． 次の２実施例は最終生成物を得る最終工程の脱保護とし
て本明細書で記載した方法を例示する．罠＆旦ユ迫 （５Ｒ，６Ｒ）−６− （１− （Ｒ）一ヒドロキシエ
チル）−２− （４−Ｎ−ビロリジニルメチルフェニル
力ルバペネム−３−カルポン酸Ｃ，鳩，Ｃｏ，Ｋ ？温に於で篩乾燥ジクロ口メタン （Ｃ１１■Ｃｌａ）
１０ｍｌ及び酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）１０ｍｌ中（５
） （４４６．７ｍｇ、９．３ＸＩＯ−’モル）の撹
拌溶液に、ニート２−エチルヘキサン酸（１３４．２ｍ
ｇ、９．３ＸＩＯ−’モル）次いで酢酸エチル中カリウ
ム２−エチルヘキサノエート（２．０５＋ｎ１、１．０
２ｘｌＯ−３モル）の溶液、次いで触媒としてトリフェ
ニルホスフィン（７３．２ｍｇ、２．７９ｘｌＯ−’モ
ル）とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（
１ ０７．４ｍｇ．９．３ｘ ｌ Ｏ−’モル）を順次
加えた。この反応混合液を窒素下室温で４，５時間撹拌
した．次いでこの反応混合液をジクロ口メタンと水に冷
却しながら分配し、水層を分離した。
この操作を繰り返し、水相を合わせ、酢酸エチルで洗浄
し真空′中でａ縮した。生成物は水中３０％テトラヒド
口フランで溶離する３Ｘ５００μプレートを使用して逆
相クロマトグラフィーで精製した。抽出、凍結乾燥後生
成物を水中１０％エタノールで溶離するほかは上の操作
を用いて再精製して最終生成物（１７）５８．１ｍｇ収
率１７ ５％を得た。
し真空′中でａ縮した。生成物は水中３０％テトラヒド
口フランで溶離する３Ｘ５００μプレートを使用して逆
相クロマトグラフィーで精製した。抽出、凍結乾燥後生
成物を水中１０％エタノールで溶離するほかは上の操作
を用いて再精製して最終生成物（１７）５８．１ｍｇ収
率１７ ５％を得た。
実韮１ｆｆｌｌｌｌ
（５Ｒ，６Ｓ）−６− （］．− （Ｒ）一ヒドロキシ
エチル）−２− （４′−Ｎ−メチルーＮ−ビロリジニ
ウムエチルフェニル）カルバベネム−３一カ（１８） 室濡に於で篩乾燥ジクロ口メタン６ｍｌと酢酸エチル６
ｍｌ中化合物（７）（３２６．９ｍｇ、５．０７ＸＩＯ
−’モル）の撹拌溶液に、ニート２−エチルヘキサン酸
（７２．２ｍｇ、５ＸｌＯ−’モル）、酢酸エチル中カ
リウム２−エチルヘキサノエート（ｌｍ１、 ５ｘ ｌ
Ｏ−’モル）、次いで触媒として固体トリフエニルホ
スフィン（３５．４ｍｇ、１．３５ＸｌＯ−’モル）と
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（５１．
９ｍｇ、４．５ＸＩＯ−’モル）の混合液を順次加えた
。この反応混合液を窒素下室温で約３．５時間撹拌し、
その後ジクロロメタンと水に冷所で分配した。水相を分
離し、水洗し、合わせた水性抽出液をゲルマンフィルタ
ーにより濾過し、次いでａｔａした。生成物を水中４０
％テトラヒドロフランで溶離する２Ｘ５００μプレート
を用いて逆相クロマトグラフィーで冷却条件下精製し、
次いで凍結乾燥して最終生成物（１８）７４．８ｍｇ、
収率３９ ９％を得た。
エチル）−２− （４′−Ｎ−メチルーＮ−ビロリジニ
ウムエチルフェニル）カルバベネム−３一カ（１８） 室濡に於で篩乾燥ジクロ口メタン６ｍｌと酢酸エチル６
ｍｌ中化合物（７）（３２６．９ｍｇ、５．０７ＸＩＯ
−’モル）の撹拌溶液に、ニート２−エチルヘキサン酸
（７２．２ｍｇ、５ＸｌＯ−’モル）、酢酸エチル中カ
リウム２−エチルヘキサノエート（ｌｍ１、 ５ｘ ｌ
Ｏ−’モル）、次いで触媒として固体トリフエニルホ
スフィン（３５．４ｍｇ、１．３５ＸｌＯ−’モル）と
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（５１．
９ｍｇ、４．５ＸＩＯ−’モル）の混合液を順次加えた
。この反応混合液を窒素下室温で約３．５時間撹拌し、
その後ジクロロメタンと水に冷所で分配した。水相を分
離し、水洗し、合わせた水性抽出液をゲルマンフィルタ
ーにより濾過し、次いでａｔａした。生成物を水中４０
％テトラヒドロフランで溶離する２Ｘ５００μプレート
を用いて逆相クロマトグラフィーで冷却条件下精製し、
次いで凍結乾燥して最終生成物（１８）７４．８ｍｇ、
収率３９ ９％を得た。
裏適』巳じし二主工
前述の通り、実施例３〜９の最終から２番目の生成物を
実施例１０及び１１で記載した方法に従って脱保護して
、以下の表■に示される最終生成物を得ることができ、
この表には上述した方法に従って製造した本発明の別の
３化合物も含む６聞ｅ Ｆｉｌ 別紙の通り， 明細書ｌ通を提出致します 手続補正書（旗）
実施例１０及び１１で記載した方法に従って脱保護して
、以下の表■に示される最終生成物を得ることができ、
この表には上述した方法に従って製造した本発明の別の
３化合物も含む６聞ｅ Ｆｉｌ 別紙の通り， 明細書ｌ通を提出致します 手続補正書（旗）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲはＨ又はＣＨ＿３であり： Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して、Ｈ、ＣＨ＿３−、ＣＨ＿
３ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−、ＨＯＣＨ＿２
−、ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ（Ｏ
Ｈ）−、ＦＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ＿２ＣＨＣＨ（
ＯＨ）−、Ｆ＿３ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ＿３ＣＨ（Ｆ
）−、ＣＨ＿３ＣＦ＿２−又は（ＣＨ＿３）＿２Ｃ（Ｆ
）−であり： Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃは、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ＿３： ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ 又は−Ｉ： ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシラジカル： −ＯＣ＿１＿−＿４アルキル： ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ： （ｅ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニルオキシラ
ジカル：▲数式、化学式、表等があります▼アルキル： （ｆ）置換されないか又は１又は２個の Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で窒素に置換されたカルバモ
イルオキシラジカル： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは独立してＨ又はＣ＿１＿−＿４ア
ルキルである）： （ｇ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオラジカル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルキルスルフィニルラジカル又はＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキルスルホニルラジカル：▲数式、化学式、表等
があります▼アルキル（ｎ＝０〜２、アルキル部分はシ
アノで任意に置換される）： （ｈ）置換されないか又は１又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿４
アルキル基で窒素に置換されたスルファモイル基：▲数
式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で定義した通りである）： （ｉ）アミノ基又はモノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）ア
ミノ又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ基：▲数
式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で定義した通りである）： （ｊ）ホルミルアミノ基：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （ｋ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニルアミノラ
ジカル：▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル： （ｌ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ）カルボニルアミノ
ラジカル：▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル： （ｍ）末端窒素が置換されないか又は１又は２個のＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されたウレイド基：▲数式
、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で定義した通りである）： （ｎ）スルホンアミド基：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ アルキル： （ｏ）シアノ基：−ＣＮ： （ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：▲
数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
表等があります▼ （ｑ）カルボニルが遊離しているか又はアセタール化さ
れた（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニルラジカル：
▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼アルキ
ル： （ｒ）フェニルカルボニル： （ｓ）酸素又は炭素原子がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で
任意に置換されたヒドロキシイミノメチルラジカル：▲
数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは
上で定義した通りである）： （ｔ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニルラジカ
ル：▲数式、化学式、表等があります▼アルキル： （ｕ）置換されないか又は１又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿４
アルキル基で窒素に置換されたカルバモイルラジカル：
▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で定義した通りである）： （ｖ）窒素原子が更にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換
することができるＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ）カルバモイルラジカル： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で定義した通りである）： （ｗ）チオカルバモイル基：▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （ｘ）アミジノ基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は独立して水素、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルキルであるか又はアルキル基の２つが一緒に
ヘテロ原子で任意に中断されたＣ＿２〜Ｃ＿６アルキリ
デンラジカルを形成し一緒に結合して環を形成する）： （ｙ）カルボキサミジノ基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は上で定義した通りである
）： （ｚ）グアニジニル基（上記ｘ）のＲ＾６がＮＲ＾８Ｒ
＾９であり、Ｒ＾８及びＲ＾９は上でＲ＾５〜Ｒ＾７に
ついて定義した通りである）： ａａ）水素： ａｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニルラジカル： ａｃ）置換されないか又は置換されたＣ＿２〜Ｃ＿６ア
ルキニルラジカル： ａｄ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルラジカル： ａｅ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメチルラジカル： ａｆ）Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケニルラジカル： ａｇ）フェニル（Ｒ＾ｃのみがフェニルであることを除
く）： ａｈ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルラジカル： ａｉ）上記ａ）〜ａｇ）置換基の１つでモノ置換された
Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル： ａｊ）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ＾ｃ）＿２］、アルキル
ホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ＾ｃ）−［Ｏ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキル）］｝、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
＾ｃ）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）］、ホスホルアミ
ド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ＿ｃ）Ｎ（Ｒ＾ｙ）Ｒ＾ｚ及びＰ＝Ｏ
（ＯＭ＾ｃ）ＮＨＲ＾ｘ］、スルフィノ（ＳＯ＿２Ｍ＾
ｃ）、スルホ（ＳＯ＿３Ｍ＾ｃ）、アシルスルホンアミ
ド（構造ＣＯＮＭ＾ｃＳＯ＿２Ｒ＾ｘ、ＣＯＮＭ＾ｃＳ
Ｏ＿２Ｎ（Ｒ＾ｙ）Ｒ＾ｚ、ＳＯ＿２ＮＭ＾ｃＣＯＮ（
Ｒ＾ｙ）Ｒ＾ｚ及びＳＯ＿２ＮＭ＾ｃＣＮから選択され
る）からなる群から選択されるアニオン官能基 （Ｒ＾ｘはフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロ
アリールは第四級窒素がなく、窒素による結合が任意で
あることを除いて下で定義される通りであり、フェニル
及びヘテロアリールはＲ＾ｑで任意にモノ置換され、Ｍ
＾ｃは水素又はアルカリ金属であり、Ｒ＾ｙとＲ＾ｚは
上で定義した通りであり、 Ｒ＾ｑは、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿３−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ＿２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ＿２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
ＣＨ＿３）＿２、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−ＳＯ＿２Ｎ（
ＣＨ＿３）＿２、−ＳＯＣＨ＿３、−Ｆ、−ＣＦ＿３、
テトラゾリル及び−ＣＯＯＭ＾ａからなる群から選択さ
れる基であり、Ｍ＾ａは水素、アルカリ金属、メチル又
はフェニルである） からなる群から独立して選択され： Ｒ＾ｄは、結合するＮ−ヘテロシクリル部分の窒素原子
を第四級にするＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか又はこ
れは存在しなくてもよく：Ａは、フェニル環のカルバペ
ネム環に結合する点に関してパラ（ｐ）又はメタ（ｍ）
であり、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｍ
は０〜２であり、ｎは１又は２であり、Ｑは共有結合、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２である）であり： Ｚは、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ＿２、Ｎ（Ｒ′）及び＾
＋Ｎ（Ｒ′）（Ｒ″）からなる群から選択される基であ
り、Ｒ′及びＲ″は独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キル又はオキソであり（但し、Ｒ＾ｄが存在しない場合
Ｚは＾＋Ｎ（Ｒ′）（Ｒ″）であることはできない。）
： ｍは２又は３であり： ｎは１又は２であり： Ｙは、ｉ）ＣＯＯＨ又はその医薬的に使用し得るエステ
ル、 ｉｉ）ＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は他の医
薬的に使用し得る塩、 ｉｉｉ）ＣＯＯＭ（Ｍは永久正電荷が分子内の別の所に
存在する場合負電荷である） から選択される。］ で表わされる化合物。 ２、Ｒ＾１／Ｒ＾２がＨ−であり、Ｒ＾２／Ｒ＾１がＣ
Ｈ＿３ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ａが−ＣＨ＿２−であり
、Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄ、Ｚ、ｍ及びｎが次の構造を生成する
方法で選択される請求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
。 ３、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量及びその
医薬的に使用し得る担体を包含している抗菌用医薬組成
物。 ４、請求項１の化合物の抗菌的に有効な量を患者に投与
することを特徴とする、治療を必要としているヒト又は
動物の患者の細菌感染症の治療方法。 ５、請求項１記載の化合物とＤＨＰ阻害剤の組合わせ。 ６、請求項２記載の化合物とＤＨＰ阻害剤７−（Ｌ−２
−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプ
テン酸の組合わせ。 ７、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量、ＤＨＰ
阻害剤の阻害的に有効な量及びその医薬的に使用し得る
担体を包含している抗菌用医薬組成物。 ８、ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボ
キシエチルチオ）−２−（２， ２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘ
プテン酸である請求項７記載の医薬組成物。 ９、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量及びＤＨ
Ｐ阻害剤の阻害的に有効な量を患者に併用投与すること
を特徴とする、治療を必要としているヒト又は動物の患
者の細菌感染症の治療方法。 １０、ＤＨＰ阻害剤が、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求
項９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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