JPH0549659B2 - - Google Patents
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- JPH0549659B2 JPH0549659B2 JP2782884A JP2782884A JPH0549659B2 JP H0549659 B2 JPH0549659 B2 JP H0549659B2 JP 2782884 A JP2782884 A JP 2782884A JP 2782884 A JP2782884 A JP 2782884A JP H0549659 B2 JPH0549659 B2 JP H0549659B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式〔〕
で表わされるエリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンの製造法に関する。 更に詳しくは一般式〔〕 （式中、R1およびR2は一方がメチル基を、他方
が水素原子を意味するか、R1およびR2はいずれ
もメチル基を意味するか、またはR1とR2がいつ
しよになつてメチレン基を意味する。） で表わされるラセミまたは光学活性−エリスロ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体をルイス酸で処理すること
により式〔〕 で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンとし、
これがラセミ体である場合には必要に応じてさら
に、シンコニジン、キニジン、ノルエフエドリ
ン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノー
ルから選ばれる光学活性なアミンの一つを作用さ
せて光学分割操作を行うことにより光学活性体を
得、このようにして得られるラセミまたは光学活
性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリンを脱フタロイル化
反応に付すことにより前記式〔〕で表わされる
ラセミまたは光学活性−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリンを製造する方法
に関する。 本発明方法により得ることができるラセミおよ
び光学活性−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン〔〕は抗高血圧活性（特
開昭50−49252号公報）を有することが知られて
いる。 従来、ラセミまたは光学活性−スレオあるいは
エリスロ−DOPS（DOPS：３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン）の製造方法としては、
一般式〔〕 （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示す。） で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。 すなわち、上記一般式〔〕で表わされる化合
物、例えばバニリン、ベラトリルアルデヒドまた
はピペロナールの出発原料として用い、カテコー
ル部分の保護基であるメチル基またはメチレン基
を除去することによつて式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕 〔式中、R3はエトキシカルボニル基またはベン
ジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じスレオ、エリスロ
の分離、光学分割操作を経て保護基を除去するこ
とにより、ラセミまたは光学活性−DOPSを製造
するという方法が用いられている。〔Chem.Ber.、
52、1724（1919）；J.Chem.Soc.、658（1947）；
Chem.Ber.、87、892（1954）；J.Am.Chem.Soc.、
76、1322（1954）；Helv.Chim.Acta.、58、147
（1975）〕 このような従来法では、カテコール部分の保護
基を変更するという煩雑な操作が必要であつた。 かかる情況下に本発明者らは、バニリン、ベラ
トリルアルデヒド、ピペロナールなどのメチル基
またはメチレン基を除去することなく、そのまま
保護基として用いて得られる前記一般式〔〕で
表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘
導体から、前記式〔〕で表わされるエリスロ−
DOPSを効率よく製造できることを見出し、本発
明を完成した。 すなわち、本発明は 一般式〔〕 （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示
す。） で表わされるエリスロ−DOPS誘導体をフタロ
イル化剤と反応させることにより、前記一般式
〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル
−DOPS誘導体が収率よく得られる、 一般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体をルイス酸で処理する
と、カルボキシル基、ヒドロキシル基、イミド
基が同一分子内に存在するにもかかわらず、カ
テコール部分のメチル基またはメチル基だけが
除去できる、 一般式〔〕で表わされるラセミまたは光学
活性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSをヒ
ドラジンと処理すると、対応するラセミまたは
光学活性−エリスロ−DOPSが収率よく得られ
る。 一般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体のラセミ体、および一
般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロ
イル−DOPSのラセミ体は、工業的に利用可能
な光学活性アミンを光学分割剤に用いて光学分
割することができ、対応する化合物を各々光学
活性体（Ｄ体またはＬ体）として得ることがで
きる、 という知見を得、完成されたものである。 かかる本発明は、ラメシまたは光学活性−エリ
スロ−DOPSの工業的かつ経済的な製造方法を提
供するものである。 以下に本発明をさらに詳細に説明する。 前記一般式〔〕で表わされるエリスロ−
DOPS誘導体は、例えば特開昭58−216146号公報
に記載の方法またはそのような公知法に準じた方
法に従つて製造することができ、これを無水フタ
ル酸、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド等の
フタロイル化剤で処理することにより、前記一般
式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル
−DOPS誘導体のラセミ体を得ることができる。 エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕の光学活性体は、ラセミ体にストリキニー
ネ、シンコニジン、２−アミノ−１，１−ジフエ
ニルプロパノールなどの光学活性アミンを作用さ
せてＤ−およびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体のアミン塩とし、溶解度の差を利用
してＤ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導
体のアミン塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体のアミン塩とに分別し、しかる後に
それぞれの塩に酸を作用させることにより得るこ
とができる。 ラセミまたは光学活性エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−DOPS誘導体〔〕から対応するエリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕を得るという方法
は今まで全く知られていない。 一般的にカテコール部分にメチル基又はメチル
基をもつ化合物からメチル基、メチレン基を除き
カテコール基とする方法については種々知られて
はいるが、同時にアミノ基やカルボキシル基を有
する化合物の例として３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）アラニンあるいはこれのＮ−ア
セチル誘導体を赤リンの存在下、ヨウ化水素酸と
無水酢酸により処理し、３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）アラニンを得た例（Chem.
Pharm.Bull.、10、693（1962））、２−メチル−３
−（３，４−ジメトキシフエニル）アラニンを
47.5％臭化水素酸にて還流下処理し２−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）アラニン
を得た例（J.Amer.Chem.Soc.、77、700（1955））
が知られているが、これらの条件は本発明方法の
カテコール部分の脱メチル基反応または脱メチレ
ン基反応には適用できなかつた。 一方、本発明者らはスレオーDOPSの経済的製
造方法を種々検討し、スレオ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン、あるいはその
Ｎ−カルボベンゾキシ誘導体をルイス酸で処理し
メチレン基を除くという方法（特開昭58−121258
号公報、特開昭58−183664号公報）を見出した。 本発明者らは上述の知見を参考にエリスロ−
DOPSの経済的製造方法として、メトキシ基また
はメチレンジオキシ基の他にヒドロキシル基、イ
ミド基、カルボキシル基を有するラセミまたは光
学活性エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕から対応するラセミまたは光学活性エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕への変換が、
ルイス酸により緩和な条件下処理することで効率
的に進行することを見出した。この反応ではルイ
ス酸の他にメルカプタン類またはアルカリ金属ヨ
ウ化物を加えることが好ましい。 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕は光学活性アミンを用いた光学分割操作に
より光学活性（Ｄ及びＬ）−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS〔〕とすることができる。 即ち、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS〔〕に、シンコニジン、キニジン、ノル
エフエドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニル
プロパノールなどの光学活性なアミンを作用させ
てＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とし、溶解度の差を利用して、
Ｄ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSのアミン
塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSのア
ミン塩とに分別し、しかる後にそれぞれの塩に酸
を作用させることにより光学活性−エリスロ−Ｎ
−フタロイル−DOPSを製造することができる。 エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕から
エリスロ−DOPS〔〕を製造する方法は、通常
の、ヒドラジン等を用いる脱フタロイル化反応に
て実施すれば良い。 上述したことをまとめて反応工程式で示すと次
のようになる。 【表】 ↓ ↓
〓〓 (ラセミ体) 〓〓 (光学活性体)
以下に各工程について説明する。 (1) Ａ工程及びＢ工程 Ａ工程及びＢ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 エリスロ−DOPS誘導体〔〕を無水フタル
酸、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド等のフタ
ロイル化剤と反応させることによりエリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体〔〕を得るこ
とができる。この反応では、一般的にα−アミ
ノ酸のアミノ基をフタロイル化するときに用い
らるモル比、溶媒、反応温度、反応時間等の反
応条件を用いて実施すればよい。 (2) Ｃ工程 この工程はラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ルDOPS誘導体〔〕を光学分割操作に付し、
光学活性（Ｄ及びＬ）−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−DOPS誘導体〔〕を得る工程である。 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
誘導体〔〕をストリキニーネ、シンコニジ
ン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノ
ールなどの光学活性アミンを用いて適当な溶媒
中で反応させてＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体と光学活性アミンとの
塩とし、溶解度の差を利用してＤ−エリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体の光学活性アミ
ン塩と、Ｌ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体の光学活性アミン塩とに分別し、
しかる後にそれぞれの塩に酸を作用させて塩を
分解する方法で行なわれる。 塩を形成し分別する温度としては０〜80℃で
行うことができるが、溶媒の沸点付近まで加温
した後０〜30℃まで冷却することもできる。塩
を形成する時間は数分間で充分であるが、数時
間をかけてもよく特に制限はない。 光学活性アミンはラセミ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体〔〕に対し0.5〜１
倍モル用いて実施することができる。 上記塩の形成、分別に用いる溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル、水及びこれらの混合溶媒を挙げること
ができる。 得られた光学活性−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−DOPS誘導体〔〕の光学活性アミンとの
塩に酸性水溶液を加えることにより塩を分解
し、有機溶媒により抽出することにより光学活
性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕を得ることができる。 この酸性水溶液の酸としては塩酸、硫酸、リ
ン酸等の鉱酸が挙げられ、その使用量は塩に対
し１〜10倍モル用いることができる。 抽出に用いる有機溶媒としては、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロ
メタン、ジエチルエーテル等を挙げることがで
きる。 (3) Ｄ工程及びＥ工程 Ｄ工程及びＥ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 ラセミまたは光学活性−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS誘導体〔〕を適当な溶媒中ル
イス酸で処理すると、対応するラセミまたは光
学活性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕が得られる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化
ホウ素、臭化ホウ素等を挙げることができ、又
ルイス酸とジメチルスルフイドとのコンプレツ
クスをルイス酸として用いてもよい。ルイス酸
はエリスロ−DOPS誘導体〔〕に対し１〜20
倍モル、通常は２〜10倍モル使用することによ
り実施することができる。好ましい結果を得る
ために反応液にルイス酸の他に、メチルメルカ
プタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプ
タン、オクチールメルカプタン、ドデカニルメ
ルカプタン、オクタデカニルメルカプタン等の
炭素数１〜20のメルカプタン類またはヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨ
ウ化物をルイス酸に対し１〜５倍モル加えても
よい。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以
外は何を用いても良いが、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン等のハロゲン化アルキル系溶媒、トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ニト
ロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエ
チルケトン等のアセトン系溶媒、ピリジン等、
またはこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。 反応温度は−40〜80℃の範囲で実施すること
ができるが、−10〜30℃で実施するのが好まし
い。 反応は10分から４時間の範囲で完結するが反
応時間が長くなつても良い。 (4) Ｆ工程 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕に、シンコニジン、キニジン、ノルエフ
エドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプ
ロパノールなどの光学活性なアミンを作用させ
ＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とし、溶解度の差を利用し
て、Ｄ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSの
アミン塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とに分別し、しかる後にそれ
ぞれの塩に酸を作用させることにより光学活性
−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕を
製造することができる。 この光学分割における条件は光学分割剤とし
て用いる光学活性なアミン以外はラセミ−エリ
スロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体〔〕の
光学分割にて用いたモル比、溶媒、温度、時間
及び塩分解条件と同様の条件を用い実施すれば
よい。 (5) Ｇ工程及びＨ工程 Ｇ工程及びＨ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 ラセミまたは光学活性−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS〔〕をヒドラジンと反応させ
ることにより対応するラセミまたは光学活性−
エリスロ−DOPSを得ることができる。 ヒドラジンは無水物、水和物いずれも用いる
ことができ、エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS〔〕に対し１〜20倍モル、通常は２〜
５倍モル用いて実施すればよい。溶媒としては
水、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化アルキル系溶媒及びこれらの混合溶媒を用
いることができる。反応は室温でも進行する
が、反応を加速する為に溶媒の沸点まで加温し
ても良い。 ところで、本発明方法に含まれる化合物の内、
式〔〕および〔〕で示される化合物はすべて
新規であり、本発明者らにより初めて合成され、
DOPS合成中間体としての有用性が示されたもの
である。 また、前記一般式〔〕で表わされるエリスロ
−DOPS誘導体の光学活性体は、例えば、化合物
〔〕のラセミ体をカルボベンゾキシクロリドと
反応して、Ｎ−カルボベンゾキシ体を得、次に光
学分割し、接触還元を行なうことにより得ること
ができる。 以下に実施例を挙げ、本発明方法をさらに具体
的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定さ
れるものではない。 参考例 １ ラセミ−エリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナトリウ
ム11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液にＮ−カ
ルボエトキシフタルイミド27.28ｇを５℃以下で
加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後濃塩酸を
加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノール80mlにて結晶化し、
結晶を取することによりラセミ−エリスロ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリンを得た。 29.63ｇ、mp117〜20℃ 元素分析（C18H13O7N・CH3OHに対する） 計算値：C58.94％、H4.49％、N3.62％ 実測値：C58.76％、H4.41％、N3.60％ 実施例 １ 上記参考例１で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン24.5ｇ、ｎ−オクチルメルカ
プタン71.3ｇ、乾燥ジクロロメタン740mlの溶
液を−10〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウ
ム65.0ｇを加え−10〜０℃にて４時間撹拌し
た。この混合物を５％シユウ酸水430ml中に20
℃以下で滴下、その後30〜40℃として30分間撹
拌した。さらに室温として30分間撹拌して析出
した結晶を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリン20.6ｇ〔mp93〜95℃〕を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3400、1700、
1610、1510、1400、1380、1190、1110、1010 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱
還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。得られた残渣
を水140mlに加熱溶解させ、０〜５℃にて15時
間放置後析出した結晶を取することによりラ
セミ−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン8.33ｇ〔mp215〜218℃〕を
得た。 元素分析（C9H11O5N・H2Oに対する） 計算値：C46.75％、H5.67％、N6.06％ 実測値：C46.84％、H5.78％、N6.06％ 実施例 ２ − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン0.25ｇをメタノール40mlに溶解させ、シンコ
ニジン0.19ｇを加え溶解させた。室温にて48時
間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリスロ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン・シンコニジン塩0.12
ｇ（mp230〜232℃、〔α〕20 D−41.8°（ｃ＝１、
DMSO））を得た。この塩の一部をＮ−塩酸10
mlに加え酢酸エチル20mlで２回抽出し酢酸エチ
ル層を無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去する
ことにより油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン（〔α〕20 D−4.5°（ｃ＝１、CHCl3））を得
た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン0.25ｇをエタノール20mlに溶解させ、ストリ
キニーネ0.216ｇを加え溶解させた。室温にて
15時間放置後析出した結晶を取しＬ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン・ストリキニーネ塩
0.08ｇ〔mp144〜148℃、〔α〕20 D−1.8°（ｃ＝1.0、
CHCl3）〕を得た。この塩の一部を上記−
と同様に分解すると油状のＬ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン〔〔α〕20 D−2.3°（ｃ＝１、
CHCl3）〕を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン22.0ｇをエタノール200mlに溶解後、Ｓ−２
−アミノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノ
ール12.9ｇを加え、溶解させた。この溶液を室
温にて15時間放置後析出晶を取しＬ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン・Ｓ−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−１−プロパノール塩
12.51ｇ〔mp118〜119℃〕を得た。〔α〕30 D−
135.4°（ｃ＝１、クロロホルム） 上記で得た塩12.0ｇをエタノール96mlにて再
結晶して塩10.98ｇ（mp118〜119℃、〔α〕30 D−
137.6°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 元素分析（C33H30N2O8.C2H5OHに対する） 計算値：C66.87％、H5.77％、N4.46％、 計算値：C66.91％、H5.85％、N4.44％、 上記で得た塩7.70ｇに1N−塩酸水50ml及び
酢酸エチル50mlを加え、室温にて30分間撹拌し
分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去
するとＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
4.35ｇ〔〔α〕25 D−172.5°（ｃ＝１、CHCl3）〕を油
状物として得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3500、1700、
1600、1240、1160、1090、1020、910 上記−で得たＬ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン4.35ｇ、ｎ−オクチルメルカプタン
7.5ｇ、乾燥ジクロロメタン60mlの溶液を−10
〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム6.85ｇ
を加え、−10〜０℃にて４時間撹拌した。 この混合物を５％シユウ酸水90ml中に20℃以
下で滴下、その後30〜40℃として30分間撹拌し
た。さらに室温として30分間撹拌後静置し、水
層とジクロロエタン層に分液した。 水層を酢酸エチル40mlにて抽出し、酢酸エチ
ル抽出液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。得られた洗液の溶媒を減圧留
去するとＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン2.27
ｇ（〔α〕26 D−154.7°（ｃ＝１、メタノール））の
油状物を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3500、1700、
1605、1510、1270、1160、1110、1030、930 上記で得たＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン2.06ｇをエタノール20mlに溶解し、この溶液
に抱水ヒドラジン0.45ｇを加え２時間加熱還流
した。この反応液を室温下濃塩酸にてPH＝1.0
とし30分撹拌後、不溶物を去し、過母液を
30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜5.6
に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水4.4ｇに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりＬ−エリスロ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）セリン1.12ｇ（〔α〕21 D＋
51.6°（ｃ＝１、Ｎ−HCl）、mp190〜193℃（分
解））を得た。 元素分析（C9H11O5N・２ 1/6H2Oに対する） 計算値：C43.04％、H6.11％、N5.54％ 実測値：C43.00％、H6.08％、N5.57％ 実施例 ３ − 実施例１、と同様の反応で得たラセミ
−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリン0.245ｇをエタ
ノール10mlに溶解させ、キニジン0.209ｇを加
え溶解させた。室温にて15時間放置後析出した
結晶を取し、Ｌ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン・キニジン塩0.085ｇ〔mp230〜240℃、〔α〕
25 D＋69.0°（ｃ＝１、DMSO）〕を得た。この塩の
一部を実施例−２、−と同様に分解すると
油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
（〔α〕26 D−3.0°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをエタノール10mlに溶解させ、シンコ
ニジン0.190ｇを加え溶解させた。室温にて５
時間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン・シンコニジン塩0.088
ｇ〔mp235〜40℃（分解）〔α〕26 D−20.2°（ｃ＝
１、DMSO）〕を得た。この塩の一部を実施例
−２、−と同様に分解すると油状のＬ−エ
リスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリン（〔α〕26 D＋12.7°（ｃ
＝１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをエタノール５mlに溶解させ、Ｓ−２
−アミノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノ
ール0.147ｇを加え溶解させた。室温にて５時
間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリスロ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン・Ｓ−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−１−プロパノール塩0.050ｇ
〔mp300℃以上、〔α〕26 D＋13.1°（ｃ＝１、
DMSO）〕を得た。この塩の一部を実施例−
２、−と同様に分解すると油状のＬ−エリ
スロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン（〔α〕26 D−1.1°（ｃ＝
１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをイソプロピルアルコール10mlに溶解
させ、ノルエフエドリン0.098ｇを加え、溶解
させた。０〜５℃にて15時間放置後析出した結
晶を取しＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン・
ノルエフエドリン塩0.086ｇ〔mp300℃以上、
〔α〕26 D＋3.4°（ｃ＝１、CHCl3）〕を得た。この
塩の一部を実施例−２、−と同様に分解す
ると、油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
（〔α〕25 D＋20.1°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 参考例 ２ ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３，４−
ジメトキシフエニル）セリン（スレオ／エリス
ロ＝４／６）217.2ｇと酢酸54.3ｇを水1630ml
に加え、これより再結晶してラセミ−エリスロ
−３−（３，４−ジメトキシフエニル）セリン
18.2ｇ〔mp183〜５℃）を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3200、1600、
1515、1410、1315、1255、1230、1130、1020 NMR：δTMS CF3COOD（ppm） 3.93（ｓ、6H）、 4.78（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、 5.17（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、 7.07（ｓ、3H） 上記で得たラセミ−エリスロ−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）セリン5.0ｇ、無水
炭酸ナトリウム2.3ｇを水50mlに溶解し、この
溶液にＮ−カルボエトキシフタルイミド5.13ｇ
を５℃以下で加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後水200
mlを加えた。さらに濃塩酸を加え弱酸性とした
後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
減圧留去すると油状のラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）セリン5.34ｇを得た。 NMR：δTMS CDCl3（ppm） 3.75（ｓ、6H）、 5.05（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）、 5.52（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）、 6.67〜6.83（ｍ、3H）、 7.68（ｍ、4H） 実施例 ４ 上記参考例２で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）セリン5.0ｇとｎ−オクチルメルカプタン
14.3ｇ、乾燥ジクロロメタン150mlの混合物中
に５℃以下にて無水塩化アルミニウム14.4ｇを
加え０〜10℃にて４時間撹拌した。この混合物
を５％シユウ酸水100ml中に20℃以下で滴下、
その後30〜40℃として30分間撹拌した。さらに
室温として30分間撹拌して析出した結晶を取
し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン4.40
ｇ（mp93−95℃）を得た。 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン2.06ｇをメタノール20mlに溶解しこの溶
液に抱水ヒドラジン0.45ｇを加え２時間加熱還
流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水13mlに加熱、溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.83ｇ
（mp215〜218℃）を得た。 参考例 ３ ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフエニル）セリン、5.0
ｇ（スレオ／エリスロ≒３／２）、無水炭酸ナ
トリウム2.8ｇを水50mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−カルボエトキシフタルイミド6.75ｇを５℃
以下で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌
した後濃塩酸を加え弱酸性とした後で、酢酸エ
チル500mlで３回抽出した。この酢酸エチル層
は無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去すると
ラセミ−スレオ／エリスロ−Ｎ−フタロイル−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
セリン12.1ｇを油状物として得た。 この一部をシリカゲルクロマトで分離・精製
する事によつてラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル）セリンを油状物として得た。 NMR：δTMS CDCl3（ppm） 3.6（ｓ、3H）、4.7（ｄ、1H）、 5.28（ｄ、1H）、 6.4〜6.8（ｍ、3H）、 7.8（ｓ、5H） 実施例 ５ 上記参考例３で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）セリン0.5ｇとｎ−オクチルメ
ルカプタン1.43ｇ、乾燥ジクロロメタン15mlの
混合物中に５℃以下にて無水塩化アルミニウム
1.44ｇを加え０〜10℃にて４時間撹拌した。こ
の混合物を５％シユウ酸水10ml中に20℃以下で
滴下し、その後30〜40℃として30分間撹拌し
た。さらに室温として30分間撹拌して析出した
結晶を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.44ｇ（mp93−95℃）を得た。 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.206ｇをメタノール４mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン0.045ｇを加え２時間加
熱還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１
とし、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母
液を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5
〜5.6に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水1.3mlに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.08ｇ
（mp215〜218℃）を得た。
キシフエニル）セリンの製造法に関する。 更に詳しくは一般式〔〕 （式中、R1およびR2は一方がメチル基を、他方
が水素原子を意味するか、R1およびR2はいずれ
もメチル基を意味するか、またはR1とR2がいつ
しよになつてメチレン基を意味する。） で表わされるラセミまたは光学活性−エリスロ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体をルイス酸で処理すること
により式〔〕 で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンとし、
これがラセミ体である場合には必要に応じてさら
に、シンコニジン、キニジン、ノルエフエドリ
ン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノー
ルから選ばれる光学活性なアミンの一つを作用さ
せて光学分割操作を行うことにより光学活性体を
得、このようにして得られるラセミまたは光学活
性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリンを脱フタロイル化
反応に付すことにより前記式〔〕で表わされる
ラセミまたは光学活性−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリンを製造する方法
に関する。 本発明方法により得ることができるラセミおよ
び光学活性−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン〔〕は抗高血圧活性（特
開昭50−49252号公報）を有することが知られて
いる。 従来、ラセミまたは光学活性−スレオあるいは
エリスロ−DOPS（DOPS：３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン）の製造方法としては、
一般式〔〕 （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示す。） で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。 すなわち、上記一般式〔〕で表わされる化合
物、例えばバニリン、ベラトリルアルデヒドまた
はピペロナールの出発原料として用い、カテコー
ル部分の保護基であるメチル基またはメチレン基
を除去することによつて式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕 〔式中、R3はエトキシカルボニル基またはベン
ジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じスレオ、エリスロ
の分離、光学分割操作を経て保護基を除去するこ
とにより、ラセミまたは光学活性−DOPSを製造
するという方法が用いられている。〔Chem.Ber.、
52、1724（1919）；J.Chem.Soc.、658（1947）；
Chem.Ber.、87、892（1954）；J.Am.Chem.Soc.、
76、1322（1954）；Helv.Chim.Acta.、58、147
（1975）〕 このような従来法では、カテコール部分の保護
基を変更するという煩雑な操作が必要であつた。 かかる情況下に本発明者らは、バニリン、ベラ
トリルアルデヒド、ピペロナールなどのメチル基
またはメチレン基を除去することなく、そのまま
保護基として用いて得られる前記一般式〔〕で
表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘
導体から、前記式〔〕で表わされるエリスロ−
DOPSを効率よく製造できることを見出し、本発
明を完成した。 すなわち、本発明は 一般式〔〕 （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示
す。） で表わされるエリスロ−DOPS誘導体をフタロ
イル化剤と反応させることにより、前記一般式
〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル
−DOPS誘導体が収率よく得られる、 一般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体をルイス酸で処理する
と、カルボキシル基、ヒドロキシル基、イミド
基が同一分子内に存在するにもかかわらず、カ
テコール部分のメチル基またはメチル基だけが
除去できる、 一般式〔〕で表わされるラセミまたは光学
活性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSをヒ
ドラジンと処理すると、対応するラセミまたは
光学活性−エリスロ−DOPSが収率よく得られ
る。 一般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体のラセミ体、および一
般式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロ
イル−DOPSのラセミ体は、工業的に利用可能
な光学活性アミンを光学分割剤に用いて光学分
割することができ、対応する化合物を各々光学
活性体（Ｄ体またはＬ体）として得ることがで
きる、 という知見を得、完成されたものである。 かかる本発明は、ラメシまたは光学活性−エリ
スロ−DOPSの工業的かつ経済的な製造方法を提
供するものである。 以下に本発明をさらに詳細に説明する。 前記一般式〔〕で表わされるエリスロ−
DOPS誘導体は、例えば特開昭58−216146号公報
に記載の方法またはそのような公知法に準じた方
法に従つて製造することができ、これを無水フタ
ル酸、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド等の
フタロイル化剤で処理することにより、前記一般
式〔〕で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル
−DOPS誘導体のラセミ体を得ることができる。 エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕の光学活性体は、ラセミ体にストリキニー
ネ、シンコニジン、２−アミノ−１，１−ジフエ
ニルプロパノールなどの光学活性アミンを作用さ
せてＤ−およびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体のアミン塩とし、溶解度の差を利用
してＤ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導
体のアミン塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体のアミン塩とに分別し、しかる後に
それぞれの塩に酸を作用させることにより得るこ
とができる。 ラセミまたは光学活性エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−DOPS誘導体〔〕から対応するエリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕を得るという方法
は今まで全く知られていない。 一般的にカテコール部分にメチル基又はメチル
基をもつ化合物からメチル基、メチレン基を除き
カテコール基とする方法については種々知られて
はいるが、同時にアミノ基やカルボキシル基を有
する化合物の例として３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）アラニンあるいはこれのＮ−ア
セチル誘導体を赤リンの存在下、ヨウ化水素酸と
無水酢酸により処理し、３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）アラニンを得た例（Chem.
Pharm.Bull.、10、693（1962））、２−メチル−３
−（３，４−ジメトキシフエニル）アラニンを
47.5％臭化水素酸にて還流下処理し２−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）アラニン
を得た例（J.Amer.Chem.Soc.、77、700（1955））
が知られているが、これらの条件は本発明方法の
カテコール部分の脱メチル基反応または脱メチレ
ン基反応には適用できなかつた。 一方、本発明者らはスレオーDOPSの経済的製
造方法を種々検討し、スレオ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン、あるいはその
Ｎ−カルボベンゾキシ誘導体をルイス酸で処理し
メチレン基を除くという方法（特開昭58−121258
号公報、特開昭58−183664号公報）を見出した。 本発明者らは上述の知見を参考にエリスロ−
DOPSの経済的製造方法として、メトキシ基また
はメチレンジオキシ基の他にヒドロキシル基、イ
ミド基、カルボキシル基を有するラセミまたは光
学活性エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕から対応するラセミまたは光学活性エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕への変換が、
ルイス酸により緩和な条件下処理することで効率
的に進行することを見出した。この反応ではルイ
ス酸の他にメルカプタン類またはアルカリ金属ヨ
ウ化物を加えることが好ましい。 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕は光学活性アミンを用いた光学分割操作に
より光学活性（Ｄ及びＬ）−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS〔〕とすることができる。 即ち、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS〔〕に、シンコニジン、キニジン、ノル
エフエドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニル
プロパノールなどの光学活性なアミンを作用させ
てＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とし、溶解度の差を利用して、
Ｄ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSのアミン
塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSのア
ミン塩とに分別し、しかる後にそれぞれの塩に酸
を作用させることにより光学活性−エリスロ−Ｎ
−フタロイル−DOPSを製造することができる。 エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕から
エリスロ−DOPS〔〕を製造する方法は、通常
の、ヒドラジン等を用いる脱フタロイル化反応に
て実施すれば良い。 上述したことをまとめて反応工程式で示すと次
のようになる。 【表】 ↓ ↓
〓〓 (ラセミ体) 〓〓 (光学活性体)
以下に各工程について説明する。 (1) Ａ工程及びＢ工程 Ａ工程及びＢ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 エリスロ−DOPS誘導体〔〕を無水フタル
酸、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド等のフタ
ロイル化剤と反応させることによりエリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体〔〕を得るこ
とができる。この反応では、一般的にα−アミ
ノ酸のアミノ基をフタロイル化するときに用い
らるモル比、溶媒、反応温度、反応時間等の反
応条件を用いて実施すればよい。 (2) Ｃ工程 この工程はラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ルDOPS誘導体〔〕を光学分割操作に付し、
光学活性（Ｄ及びＬ）−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−DOPS誘導体〔〕を得る工程である。 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
誘導体〔〕をストリキニーネ、シンコニジ
ン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノ
ールなどの光学活性アミンを用いて適当な溶媒
中で反応させてＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体と光学活性アミンとの
塩とし、溶解度の差を利用してＤ−エリスロ−
Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体の光学活性アミ
ン塩と、Ｌ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS誘導体の光学活性アミン塩とに分別し、
しかる後にそれぞれの塩に酸を作用させて塩を
分解する方法で行なわれる。 塩を形成し分別する温度としては０〜80℃で
行うことができるが、溶媒の沸点付近まで加温
した後０〜30℃まで冷却することもできる。塩
を形成する時間は数分間で充分であるが、数時
間をかけてもよく特に制限はない。 光学活性アミンはラセミ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−DOPS誘導体〔〕に対し0.5〜１
倍モル用いて実施することができる。 上記塩の形成、分別に用いる溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル、水及びこれらの混合溶媒を挙げること
ができる。 得られた光学活性−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−DOPS誘導体〔〕の光学活性アミンとの
塩に酸性水溶液を加えることにより塩を分解
し、有機溶媒により抽出することにより光学活
性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体
〔〕を得ることができる。 この酸性水溶液の酸としては塩酸、硫酸、リ
ン酸等の鉱酸が挙げられ、その使用量は塩に対
し１〜10倍モル用いることができる。 抽出に用いる有機溶媒としては、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロ
メタン、ジエチルエーテル等を挙げることがで
きる。 (3) Ｄ工程及びＥ工程 Ｄ工程及びＥ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 ラセミまたは光学活性−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS誘導体〔〕を適当な溶媒中ル
イス酸で処理すると、対応するラセミまたは光
学活性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕が得られる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化
ホウ素、臭化ホウ素等を挙げることができ、又
ルイス酸とジメチルスルフイドとのコンプレツ
クスをルイス酸として用いてもよい。ルイス酸
はエリスロ−DOPS誘導体〔〕に対し１〜20
倍モル、通常は２〜10倍モル使用することによ
り実施することができる。好ましい結果を得る
ために反応液にルイス酸の他に、メチルメルカ
プタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプ
タン、オクチールメルカプタン、ドデカニルメ
ルカプタン、オクタデカニルメルカプタン等の
炭素数１〜20のメルカプタン類またはヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨ
ウ化物をルイス酸に対し１〜５倍モル加えても
よい。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以
外は何を用いても良いが、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン等のハロゲン化アルキル系溶媒、トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ニト
ロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエ
チルケトン等のアセトン系溶媒、ピリジン等、
またはこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。 反応温度は−40〜80℃の範囲で実施すること
ができるが、−10〜30℃で実施するのが好まし
い。 反応は10分から４時間の範囲で完結するが反
応時間が長くなつても良い。 (4) Ｆ工程 ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS
〔〕に、シンコニジン、キニジン、ノルエフ
エドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプ
ロパノールなどの光学活性なアミンを作用させ
ＤおよびＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とし、溶解度の差を利用し
て、Ｄ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPSの
アミン塩とＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPSのアミン塩とに分別し、しかる後にそれ
ぞれの塩に酸を作用させることにより光学活性
−エリスロ−Ｎ−フタロイル−DOPS〔〕を
製造することができる。 この光学分割における条件は光学分割剤とし
て用いる光学活性なアミン以外はラセミ−エリ
スロ−Ｎ−フタロイル−DOPS誘導体〔〕の
光学分割にて用いたモル比、溶媒、温度、時間
及び塩分解条件と同様の条件を用い実施すれば
よい。 (5) Ｇ工程及びＨ工程 Ｇ工程及びＨ工程は原料化合物がラセミ体で
あるか、光学活性体であるかの違いであり反応
は全く同じである。 ラセミまたは光学活性−エリスロ−Ｎ−フタ
ロイル−DOPS〔〕をヒドラジンと反応させ
ることにより対応するラセミまたは光学活性−
エリスロ−DOPSを得ることができる。 ヒドラジンは無水物、水和物いずれも用いる
ことができ、エリスロ−Ｎ−フタロイル−
DOPS〔〕に対し１〜20倍モル、通常は２〜
５倍モル用いて実施すればよい。溶媒としては
水、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化アルキル系溶媒及びこれらの混合溶媒を用
いることができる。反応は室温でも進行する
が、反応を加速する為に溶媒の沸点まで加温し
ても良い。 ところで、本発明方法に含まれる化合物の内、
式〔〕および〔〕で示される化合物はすべて
新規であり、本発明者らにより初めて合成され、
DOPS合成中間体としての有用性が示されたもの
である。 また、前記一般式〔〕で表わされるエリスロ
−DOPS誘導体の光学活性体は、例えば、化合物
〔〕のラセミ体をカルボベンゾキシクロリドと
反応して、Ｎ−カルボベンゾキシ体を得、次に光
学分割し、接触還元を行なうことにより得ること
ができる。 以下に実施例を挙げ、本発明方法をさらに具体
的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定さ
れるものではない。 参考例 １ ラセミ−エリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナトリウ
ム11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液にＮ−カ
ルボエトキシフタルイミド27.28ｇを５℃以下で
加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後濃塩酸を
加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノール80mlにて結晶化し、
結晶を取することによりラセミ−エリスロ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリンを得た。 29.63ｇ、mp117〜20℃ 元素分析（C18H13O7N・CH3OHに対する） 計算値：C58.94％、H4.49％、N3.62％ 実測値：C58.76％、H4.41％、N3.60％ 実施例 １ 上記参考例１で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン24.5ｇ、ｎ−オクチルメルカ
プタン71.3ｇ、乾燥ジクロロメタン740mlの溶
液を−10〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウ
ム65.0ｇを加え−10〜０℃にて４時間撹拌し
た。この混合物を５％シユウ酸水430ml中に20
℃以下で滴下、その後30〜40℃として30分間撹
拌した。さらに室温として30分間撹拌して析出
した結晶を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリン20.6ｇ〔mp93〜95℃〕を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3400、1700、
1610、1510、1400、1380、1190、1110、1010 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱
還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。得られた残渣
を水140mlに加熱溶解させ、０〜５℃にて15時
間放置後析出した結晶を取することによりラ
セミ−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン8.33ｇ〔mp215〜218℃〕を
得た。 元素分析（C9H11O5N・H2Oに対する） 計算値：C46.75％、H5.67％、N6.06％ 実測値：C46.84％、H5.78％、N6.06％ 実施例 ２ − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン0.25ｇをメタノール40mlに溶解させ、シンコ
ニジン0.19ｇを加え溶解させた。室温にて48時
間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリスロ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン・シンコニジン塩0.12
ｇ（mp230〜232℃、〔α〕20 D−41.8°（ｃ＝１、
DMSO））を得た。この塩の一部をＮ−塩酸10
mlに加え酢酸エチル20mlで２回抽出し酢酸エチ
ル層を無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去する
ことにより油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン（〔α〕20 D−4.5°（ｃ＝１、CHCl3））を得
た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン0.25ｇをエタノール20mlに溶解させ、ストリ
キニーネ0.216ｇを加え溶解させた。室温にて
15時間放置後析出した結晶を取しＬ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン・ストリキニーネ塩
0.08ｇ〔mp144〜148℃、〔α〕20 D−1.8°（ｃ＝1.0、
CHCl3）〕を得た。この塩の一部を上記−
と同様に分解すると油状のＬ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン〔〔α〕20 D−2.3°（ｃ＝１、
CHCl3）〕を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン22.0ｇをエタノール200mlに溶解後、Ｓ−２
−アミノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノ
ール12.9ｇを加え、溶解させた。この溶液を室
温にて15時間放置後析出晶を取しＬ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン・Ｓ−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−１−プロパノール塩
12.51ｇ〔mp118〜119℃〕を得た。〔α〕30 D−
135.4°（ｃ＝１、クロロホルム） 上記で得た塩12.0ｇをエタノール96mlにて再
結晶して塩10.98ｇ（mp118〜119℃、〔α〕30 D−
137.6°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 元素分析（C33H30N2O8.C2H5OHに対する） 計算値：C66.87％、H5.77％、N4.46％、 計算値：C66.91％、H5.85％、N4.44％、 上記で得た塩7.70ｇに1N−塩酸水50ml及び
酢酸エチル50mlを加え、室温にて30分間撹拌し
分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去
するとＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
4.35ｇ〔〔α〕25 D−172.5°（ｃ＝１、CHCl3）〕を油
状物として得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3500、1700、
1600、1240、1160、1090、1020、910 上記−で得たＬ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン4.35ｇ、ｎ−オクチルメルカプタン
7.5ｇ、乾燥ジクロロメタン60mlの溶液を−10
〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム6.85ｇ
を加え、−10〜０℃にて４時間撹拌した。 この混合物を５％シユウ酸水90ml中に20℃以
下で滴下、その後30〜40℃として30分間撹拌し
た。さらに室温として30分間撹拌後静置し、水
層とジクロロエタン層に分液した。 水層を酢酸エチル40mlにて抽出し、酢酸エチ
ル抽出液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。得られた洗液の溶媒を減圧留
去するとＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン2.27
ｇ（〔α〕26 D−154.7°（ｃ＝１、メタノール））の
油状物を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3500、1700、
1605、1510、1270、1160、1110、1030、930 上記で得たＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン2.06ｇをエタノール20mlに溶解し、この溶液
に抱水ヒドラジン0.45ｇを加え２時間加熱還流
した。この反応液を室温下濃塩酸にてPH＝1.0
とし30分撹拌後、不溶物を去し、過母液を
30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜5.6
に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水4.4ｇに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりＬ−エリスロ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）セリン1.12ｇ（〔α〕21 D＋
51.6°（ｃ＝１、Ｎ−HCl）、mp190〜193℃（分
解））を得た。 元素分析（C9H11O5N・２ 1/6H2Oに対する） 計算値：C43.04％、H6.11％、N5.54％ 実測値：C43.00％、H6.08％、N5.57％ 実施例 ３ − 実施例１、と同様の反応で得たラセミ
−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリン0.245ｇをエタ
ノール10mlに溶解させ、キニジン0.209ｇを加
え溶解させた。室温にて15時間放置後析出した
結晶を取し、Ｌ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン・キニジン塩0.085ｇ〔mp230〜240℃、〔α〕
25 D＋69.0°（ｃ＝１、DMSO）〕を得た。この塩の
一部を実施例−２、−と同様に分解すると
油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
（〔α〕26 D−3.0°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをエタノール10mlに溶解させ、シンコ
ニジン0.190ｇを加え溶解させた。室温にて５
時間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン・シンコニジン塩0.088
ｇ〔mp235〜40℃（分解）〔α〕26 D−20.2°（ｃ＝
１、DMSO）〕を得た。この塩の一部を実施例
−２、−と同様に分解すると油状のＬ−エ
リスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリン（〔α〕26 D＋12.7°（ｃ
＝１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをエタノール５mlに溶解させ、Ｓ−２
−アミノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノ
ール0.147ｇを加え溶解させた。室温にて５時
間放置後析出した結晶を取し、Ｌ−エリスロ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン・Ｓ−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−１−プロパノール塩0.050ｇ
〔mp300℃以上、〔α〕26 D＋13.1°（ｃ＝１、
DMSO）〕を得た。この塩の一部を実施例−
２、−と同様に分解すると油状のＬ−エリ
スロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン（〔α〕26 D−1.1°（ｃ＝
１、CHCl3））を得た。 − ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.245ｇをイソプロピルアルコール10mlに溶解
させ、ノルエフエドリン0.098ｇを加え、溶解
させた。０〜５℃にて15時間放置後析出した結
晶を取しＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン・
ノルエフエドリン塩0.086ｇ〔mp300℃以上、
〔α〕26 D＋3.4°（ｃ＝１、CHCl3）〕を得た。この
塩の一部を実施例−２、−と同様に分解す
ると、油状のＬ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
（〔α〕25 D＋20.1°（ｃ＝１、CHCl3））を得た。 参考例 ２ ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３，４−
ジメトキシフエニル）セリン（スレオ／エリス
ロ＝４／６）217.2ｇと酢酸54.3ｇを水1630ml
に加え、これより再結晶してラセミ−エリスロ
−３−（３，４−ジメトキシフエニル）セリン
18.2ｇ〔mp183〜５℃）を得た。 IR：流動パラフイン（cm-1）3200、1600、
1515、1410、1315、1255、1230、1130、1020 NMR：δTMS CF3COOD（ppm） 3.93（ｓ、6H）、 4.78（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、 5.17（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、 7.07（ｓ、3H） 上記で得たラセミ−エリスロ−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）セリン5.0ｇ、無水
炭酸ナトリウム2.3ｇを水50mlに溶解し、この
溶液にＮ−カルボエトキシフタルイミド5.13ｇ
を５℃以下で加えた。 この混合物を室温で３時間撹拌した後水200
mlを加えた。さらに濃塩酸を加え弱酸性とした
後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
減圧留去すると油状のラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）セリン5.34ｇを得た。 NMR：δTMS CDCl3（ppm） 3.75（ｓ、6H）、 5.05（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）、 5.52（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）、 6.67〜6.83（ｍ、3H）、 7.68（ｍ、4H） 実施例 ４ 上記参考例２で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）セリン5.0ｇとｎ−オクチルメルカプタン
14.3ｇ、乾燥ジクロロメタン150mlの混合物中
に５℃以下にて無水塩化アルミニウム14.4ｇを
加え０〜10℃にて４時間撹拌した。この混合物
を５％シユウ酸水100ml中に20℃以下で滴下、
その後30〜40℃として30分間撹拌した。さらに
室温として30分間撹拌して析出した結晶を取
し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン4.40
ｇ（mp93−95℃）を得た。 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン2.06ｇをメタノール20mlに溶解しこの溶
液に抱水ヒドラジン0.45ｇを加え２時間加熱還
流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水13mlに加熱、溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.83ｇ
（mp215〜218℃）を得た。 参考例 ３ ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフエニル）セリン、5.0
ｇ（スレオ／エリスロ≒３／２）、無水炭酸ナ
トリウム2.8ｇを水50mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−カルボエトキシフタルイミド6.75ｇを５℃
以下で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌
した後濃塩酸を加え弱酸性とした後で、酢酸エ
チル500mlで３回抽出した。この酢酸エチル層
は無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去すると
ラセミ−スレオ／エリスロ−Ｎ−フタロイル−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
セリン12.1ｇを油状物として得た。 この一部をシリカゲルクロマトで分離・精製
する事によつてラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル）セリンを油状物として得た。 NMR：δTMS CDCl3（ppm） 3.6（ｓ、3H）、4.7（ｄ、1H）、 5.28（ｄ、1H）、 6.4〜6.8（ｍ、3H）、 7.8（ｓ、5H） 実施例 ５ 上記参考例３で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−
フタロイル−３−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）セリン0.5ｇとｎ−オクチルメ
ルカプタン1.43ｇ、乾燥ジクロロメタン15mlの
混合物中に５℃以下にて無水塩化アルミニウム
1.44ｇを加え０〜10℃にて４時間撹拌した。こ
の混合物を５％シユウ酸水10ml中に20℃以下で
滴下し、その後30〜40℃として30分間撹拌し
た。さらに室温として30分間撹拌して析出した
結晶を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.44ｇ（mp93−95℃）を得た。 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.206ｇをメタノール４mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン0.045ｇを加え２時間加
熱還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１
とし、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母
液を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5
〜5.6に調整し、溶媒を留去した。 得られた残渣を水1.3mlに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.08ｇ
（mp215〜218℃）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンを脱フ
タロイル化反応に付すことを特徴とする式 で表わされるエリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンの製造法。 ２ 一般式 （式中、R1およびR2は一方がメチル基を、他方
が水素原子を意味するか、R1およびR2はいずれ
もメチル基を意味するか、またはR1とR2がいつ
しよになつてメチレン基を意味する。） で表わされるラセミまたは光学活性−エリスロ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体をルイス酸で処理すること
により式 で表わされるエリスロ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンとし、
これがラセミ体である場合には必要に応じてさら
に、シンコニジン、キニジン、ノルエフエドリ
ン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノー
ルから選ばれる光学活性なアミンの一つを作用さ
せて光学分割操作を行うことにより光学活性体を
得、このようにして得られるラセミまたは光学活
性−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリンを脱フタロイル化
反応に付すことを特徴とする式 で表わされるエリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンの製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782884A JPS60169452A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
| CA000454819A CA1223602A (en) | 1983-05-25 | 1984-05-22 | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
| ES532710A ES8601100A1 (es) | 1983-05-25 | 1984-05-23 | Un procedimiento para producir 3-(3, 4-dihidroxifenil) serina |
| EP84303513A EP0128684B1 (en) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
| AT84303513T ATE31917T1 (de) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(3,4dihydroxyphenyl)-serinen. |
| DE8484303513T DE3468679D1 (en) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
| US06/614,246 US4562263A (en) | 1983-05-25 | 1984-05-25 | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782884A JPS60169452A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60169452A JPS60169452A (ja) | 1985-09-02 |
| JPH0549659B2 true JPH0549659B2 (ja) | 1993-07-26 |
Family
ID=12231806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2782884A Granted JPS60169452A (ja) | 1983-05-25 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60169452A (ja) |
-
1984
- 1984-02-15 JP JP2782884A patent/JPS60169452A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60169452A (ja) | 1985-09-02 |
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