JPH03169844A - （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 - Google Patents
（ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法Info
- Publication number
- JPH03169844A JPH03169844A JP2298708A JP29870890A JPH03169844A JP H03169844 A JPH03169844 A JP H03169844A JP 2298708 A JP2298708 A JP 2298708A JP 29870890 A JP29870890 A JP 29870890A JP H03169844 A JPH03169844 A JP H03169844A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydroxy
- acrylamide
- cyano
- diethyl
- nitrophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- IZXCSWDOAKESAA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C#N)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 IZXCSWDOAKESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XUXZRGHGFKJUFL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 XUXZRGHGFKJUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- JRURYQJSLYLRLN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethyl-2-propenamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(C#N)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl Chemical group 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXIJDGFSAVICV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BIXIJDGFSAVICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は（Ｅ） 一Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−
３− （３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドＡで表わされるＮ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３− （３． ４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドのＥ一異性体の安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相（ｐｏｌ７ｍｏｔｐｈｉｃ
ｆｏｔｍ）およびその製造法に関する。
３− （３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドＡで表わされるＮ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３− （３． ４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドのＥ一異性体の安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相（ｐｏｌ７ｍｏｔｐｈｉｃ
ｆｏｔｍ）およびその製造法に関する。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］英国特許
出願第８７２７８５４号明細書に記載されているＮ，Ｎ
−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコールー
０−メチルートランスフエラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有
効な阻害剤であり、また、たとえばパーキンソン病など
の治療において薬学的に用いられる。前記明細書におい
ては、前記化合物の融点が１５３〜１５６℃であること
のみ開示されている。
出願第８７２７８５４号明細書に記載されているＮ，Ｎ
−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコールー
０−メチルートランスフエラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有
効な阻害剤であり、また、たとえばパーキンソン病など
の治療において薬学的に用いられる。前記明細書におい
ては、前記化合物の融点が１５３〜１５６℃であること
のみ開示されている。
本発明者らは前記化合物についてさらに研究を進めた結
果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づい
て本発明を完成した。
果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づい
て本発明を完成した。
［課題を解決するための手段］
本発明は、臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以下
の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーションさ
れた、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−
ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−
卜ニトロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する
。
の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーションさ
れた、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−
ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−
卜ニトロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する
。
波数（ｃｍ”） ： ３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１， ２９３８、２２１７、１６２
８、１６０７、１５８０， １５４４、１５１２、１４
４１、１３７７、１２９ｇ、１２８１、１２１０、１１
６５、１１５０、８０Ｇ、７７１、７４０ さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含
む低級脂肪族カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３〜（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化
カリウムにおける赤外スぺクトルで以下の吸収帯を有す
ることによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的
に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
、３０３９、２９８１， ２９３８、２２１７、１６２
８、１６０７、１５８０， １５４４、１５１２、１４
４１、１３７７、１２９ｇ、１２８１、１２１０、１１
６５、１１５０、８０Ｇ、７７１、７４０ さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含
む低級脂肪族カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３〜（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化
カリウムにおける赤外スぺクトルで以下の吸収帯を有す
ることによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的
に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
波数（ｃ１１） ： ３３３９、３０９２、３０６６、
３０３９、２９８１， ２９３ｇ、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
， １３７？、１２９８、１２８１、１２１０、１１６
５、１１５０、８０Ｇ、７７９、７４０ ［実施例］ 前記Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、
式（■）： で示されるＥ一異性体（融点１６２〜１６３℃）および
式（Ｉ１） ： で示される２一異性体（融点１４８〜１５１ ℃）の２
種の幾何異性体の混合物（７０〜８０％のＥ一異性体と
３０〜２０％の２−異性体）であることが証明された。
３０３９、２９８１， ２９３ｇ、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
， １３７？、１２９８、１２８１、１２１０、１１６
５、１１５０、８０Ｇ、７７９、７４０ ［実施例］ 前記Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、
式（■）： で示されるＥ一異性体（融点１６２〜１６３℃）および
式（Ｉ１） ： で示される２一異性体（融点１４８〜１５１ ℃）の２
種の幾何異性体の混合物（７０〜８０％のＥ一異性体と
３０〜２０％の２−異性体）であることが証明された。
Ｘ線結晶構造解析により、（ｇ） −Ｎ， Ｎ−ジエチ
ル−２−、シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ−５一
二トロフェニル）アクリルアミド（１）には少なくとも
２つの多形相ＡおよびＢが存在しうることかわかった。
ル−２−、シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ−５一
二トロフェニル）アクリルアミド（１）には少なくとも
２つの多形相ＡおよびＢが存在しうることかわかった。
また、２一異性体はＥ一異性体の多形相Ｂと同等に不安
定であることが見出された。２一異性体は熱または酸の
影響でたやすくＥ一異性体へ変換される。同様にＥ一異
性体の多形相Ｂは室温で放置するとゆっくり多形相Ａに
異性化する。たとえばエタノール、２−プロパノール、
酢酸エチルまたはトルエンといった低級脂肪族アルコー
ル、エステルまたは炭化水素のように通常用いられる溶
媒からの粗合威物（ｃｒｕｄｅ ｓ７ｎｊｈｅｇｉｓ
ｐｒｏｄｕｃ＋ ）の再結晶では、異なった幾何異性体
および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般的
にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーショ
ンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は薬
剤のパイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしつる。
定であることが見出された。２一異性体は熱または酸の
影響でたやすくＥ一異性体へ変換される。同様にＥ一異
性体の多形相Ｂは室温で放置するとゆっくり多形相Ａに
異性化する。たとえばエタノール、２−プロパノール、
酢酸エチルまたはトルエンといった低級脂肪族アルコー
ル、エステルまたは炭化水素のように通常用いられる溶
媒からの粗合威物（ｃｒｕｄｅ ｓ７ｎｊｈｅｇｉｓ
ｐｒｏｄｕｃ＋ ）の再結晶では、異なった幾何異性体
および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般的
にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーショ
ンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は薬
剤のパイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしつる。
驚くべきことに、触媒量の塩酸または臭化水素を加えた
蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗合
或物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定な
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａが高収率でえられることがいまや観察さ
れた。この方法によってバッチのサイズまたは冷却速度
に依らずに均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−二トロフエニル）アクリルアミドの多形
相Ａの大規模な製造（Ｉｘｔｇｅ−ｓｃａｌｅ ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎ）が可能になる。
蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗合
或物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定な
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａが高収率でえられることがいまや観察さ
れた。この方法によってバッチのサイズまたは冷却速度
に依らずに均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−二トロフエニル）アクリルアミドの多形
相Ａの大規模な製造（Ｉｘｔｇｅ−ｓｃａｌｅ ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎ）が可能になる。
ここで「結晶学的に本質的に純粋である」とは、（Ｅ）
−Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相
または２一異性体を含んでいることを意味する。
−Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相
または２一異性体を含んでいることを意味する。
ここで「低級脂肪族カルボン酸」とは炭素数ｌ〜２の脂
肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸で
ある。
肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸で
ある。
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ，ジエチル−２−シアノ−３−＜３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａは赤外スペクトロメトリ（ＩＲ一ｓｐｅ
ｃｔｔｏｍｅｌｒＹ）およびＸ線結晶構造解析のどちら
によってもキャラクタリゼーションされる。
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａは赤外スペクトロメトリ（ＩＲ一ｓｐｅ
ｃｔｔｏｍｅｌｒＹ）およびＸ線結晶構造解析のどちら
によってもキャラクタリゼーションされる。
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示し、典型的
な赤外吸収帯を表１に示す。
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示し、典型的
な赤外吸収帯を表１に示す。
実験の条件
計 器：パーキンーエルマー エフティーアイアー
ル １７２５エッ クス（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴＩＲ１？２５！
）（パーキンーエルマ 一社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ，）製）検
出 器：ＴＧＳ 縦 軸二％Ｔ 横 軸二波数（ ｃｍ−’） 分 離 度：４ｃｍ−’ スキャン数＝２０ 相 ：ＫＢｒ （Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶
学的データ（最初の２０の反射についてのピーク位置（
２θ）、格子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表
２に示す。
ル １７２５エッ クス（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴＩＲ１？２５！
）（パーキンーエルマ 一社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ，）製）検
出 器：ＴＧＳ 縦 軸二％Ｔ 横 軸二波数（ ｃｍ−’） 分 離 度：４ｃｍ−’ スキャン数＝２０ 相 ：ＫＢｒ （Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶
学的データ（最初の２０の反射についてのピーク位置（
２θ）、格子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表
２に示す。
表
２
実験の条件
計 器：シーメンズ ディ−５００ （Ｓｉｅａ＋ｃａ
ｔＤ５００） （シーメンズ・エイ・ジー（Ｓｉｅｍｅ
ｎｓ Ａ．Ｇ，）製） 波 長： ０． ＩＳ４１＋ｕａ（Ｃ＋Ｋαｌ）レンジ
：３°〜３３° （２θ） バワー： ４ＧｍＡ／ ４０ｋＶ 時 間：１°／ ｍ＋ａ （０． ０２６／ステップ）
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
ｔＤ５００） （シーメンズ・エイ・ジー（Ｓｉｅｍｅ
ｎｓ Ａ．Ｇ，）製） 波 長： ０． ＩＳ４１＋ｕａ（Ｃ＋Ｋαｌ）レンジ
：３°〜３３° （２θ） バワー： ４ＧｍＡ／ ４０ｋＶ 時 間：１°／ ｍ＋ａ （０． ０２６／ステップ）
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
実施例１
英国特許出願第８７２７８５４号明細書に記載されてい
る方法にしたがって調製された粗合成物（３．０ｋｇ）
を、９０℃に熱することにより臭化水素を８０ｇ （ま
たは塩化水素を４０ｇ）含む８。Ｏｋｇの酢酸（９８〜
１００％）（または蟻酸）中へ溶かした。その溶液をゆ
っくりと２０℃まで冷却し、２６℃で２０時間、ついで
１５℃で６時間撹拌を行なった。その結晶生成物を濾過
し、注意深く最初はトルエンー酢酸（容量比１：１）の
冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、つぎに冷トル
エン（１リットル）で洗浄した。その生成物を４５℃、
真空で乾燥した。
る方法にしたがって調製された粗合成物（３．０ｋｇ）
を、９０℃に熱することにより臭化水素を８０ｇ （ま
たは塩化水素を４０ｇ）含む８。Ｏｋｇの酢酸（９８〜
１００％）（または蟻酸）中へ溶かした。その溶液をゆ
っくりと２０℃まで冷却し、２６℃で２０時間、ついで
１５℃で６時間撹拌を行なった。その結晶生成物を濾過
し、注意深く最初はトルエンー酢酸（容量比１：１）の
冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、つぎに冷トル
エン（１リットル）で洗浄した。その生成物を４５℃、
真空で乾燥した。
結晶学的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの収量は２．４ｋｇ（
８０％）、融点は１６２〜１６３℃であった。
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの収量は２．４ｋｇ（
８０％）、融点は１６２〜１６３℃であった。
［発明の効果］
本発明によって、カテコールー０−メチルートランスフ
エラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有効な阻害剤である （Ｅ
）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安
定で結晶学的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。
エラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有効な阻害剤である （Ｅ
）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安
定で結晶学的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。
また、本化合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加
えた蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの粗合
成物を再結晶することからなる本発明の方法によって大
規模に製造することができる。
えた蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの粗合
成物を再結晶することからなる本発明の方法によって大
規模に製造することができる。
図１は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３
−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャート
であり、図２は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シ
アノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的
なパターン図である。
−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャート
であり、図２は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シ
アノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的
なパターン図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収
帯を有することによりキャラクタリゼーションされた、
結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドの多形相Ａ。 波数（ｃｍ＾−＾１）：３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１、２９３８、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
、１３７７、１２９８、１２８１、１２１０、１１６５
、１１５０、８００、 ７７９、７４０ ２ 触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含む低級脂肪族
カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−
（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドを結晶化することからなる、臭化カリウムにお
ける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有することにより
キャラクタリゼーションされた、結晶学的に本質的に純
粋な（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
，４−ジヒドロキシ−トニトロフェニル）アクリルアミ
ドの多形相Ａの製造法。 波数（ｃｍ＾−＾１）：３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１、２９３８、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
、１３７７、１２９８、１２８１、１２１０、１１６５
、１１５０、８００、 ７７９、７４０ ３ 低級脂肪族カルボン酸が酢酸である請求項２記載の
製造法。 ４ 低級脂肪族カルボン酸が蟻酸である請求項２記載の
製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8924838.9 | 1989-11-03 | ||
| GB8924838A GB2238047B (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03169844A true JPH03169844A (ja) | 1991-07-23 |
| JP2823680B2 JP2823680B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=10665678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2298708A Expired - Lifetime JP2823680B2 (ja) | 1989-11-03 | 1990-11-02 | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5135950A (ja) |
| EP (1) | EP0426468B1 (ja) |
| JP (1) | JP2823680B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127447T1 (ja) |
| BR (1) | BR1100289A (ja) |
| DE (2) | DE122004000014I1 (ja) |
| DK (1) | DK0426468T3 (ja) |
| ES (1) | ES2075885T3 (ja) |
| FI (1) | FI107149B (ja) |
| GB (1) | GB2238047B (ja) |
| GR (1) | GR3017526T3 (ja) |
| LU (1) | LU91071I2 (ja) |
| NL (1) | NL300147I1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527847A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-10-04 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | エンタカポンの改良製造方法 |
| JP2009525971A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | オリオン コーポレーション | エンタカポンの製造方法 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| GB9113431D0 (en) * | 1991-06-20 | 1991-08-07 | Orion Yhytma Oy | Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
| CA2080554A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
| JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| WO2005058228A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Comt inhibitors |
| WO2005070881A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-08-04 | Wockhardt Limited | An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a |
| EP1701937A4 (en) * | 2003-12-29 | 2007-05-02 | Wockhardt Ltd | STABLE POLYMORPHS OF (E) -N, N-DIETHYL-2-CYANO-3- (3,4-DIHYDROXY-5-NITROPHENYL) ACRYLAMIDE |
| WO2005063696A2 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| WO2005063695A1 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| EP1577289A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders |
| AU2005257982B8 (en) * | 2004-06-16 | 2011-03-10 | Jack Arbiser | Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis |
| US20060173074A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-08-03 | Juha Ellmen | Treatment of restless legs syndrome |
| EP2335696A1 (en) | 2005-06-08 | 2011-06-22 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
| EP1901720A2 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-26 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| EP1764096A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| EP1764095A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| ATE445591T1 (de) * | 2005-11-09 | 2009-10-15 | Usv Ltd | Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n- diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5- nitrophenyl)acrylamid (entacapon) |
| WO2007077572A1 (en) * | 2006-01-02 | 2007-07-12 | Actavis Group Ptc Ehf | A process for the preparation of entacapone form-a |
| WO2007094007A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Suven Life Sciences Ltd., | An improved process for the preparation of entacapone |
| WO2007113845A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Alembic Limited | A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone) |
| GB0610207D0 (en) * | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | New forms of active pharmaceutical ingredient |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20080004343A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
| GB0613826D0 (en) * | 2006-07-12 | 2006-08-23 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Process and product |
| ES2306587B1 (es) * | 2006-11-15 | 2009-08-07 | Quimica Sintetica, S.A. | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
| ITMI20062450A1 (it) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di entacapone |
| CA2673511A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| ES2319024B1 (es) * | 2007-02-13 | 2009-12-11 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina. |
| WO2009084031A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a |
| EP2251323B1 (en) | 2009-05-14 | 2014-04-23 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Method for the purification of entacapone |
| JP5774610B2 (ja) | 2010-03-04 | 2015-09-09 | オリオン コーポレーション | パーキンソン病の治療方法 |
| CN103845317B (zh) | 2012-11-28 | 2018-05-08 | 北京生命科学研究所 | 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用 |
| CN105658211A (zh) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 怡百克制药公司 | 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CN104402764A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种恩他卡朋的制备方法 |
| US12194150B2 (en) | 2020-12-22 | 2025-01-14 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE3874257T2 (de) * | 1987-03-11 | 1993-02-11 | Kanegafuchi Chemical Ind | Hydroxystyren-derivate. |
| DE68917357T2 (de) * | 1988-04-28 | 1995-01-26 | Suntory Ltd | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| GB8813762D0 (en) | 1988-06-10 | 1988-07-13 | Orion Yhtymae Oy | Catechol derivatives for use in cancer treatment |
| JP2535058B2 (ja) * | 1988-07-29 | 1996-09-18 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
-
1989
- 1989-11-03 GB GB8924838A patent/GB2238047B/en not_active Revoked
-
1990
- 1990-10-23 FI FI905198A patent/FI107149B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 US US07/606,717 patent/US5135950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 EP EP90311963A patent/EP0426468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 DE DE200412000014 patent/DE122004000014I1/de active Pending
- 1990-11-01 DE DE69022166T patent/DE69022166T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 ES ES90311963T patent/ES2075885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 AT AT90311963T patent/ATE127447T1/de active
- 1990-11-01 DK DK90311963.4T patent/DK0426468T3/da active
- 1990-11-02 JP JP2298708A patent/JP2823680B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-26 GR GR950402644T patent/GR3017526T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-15 BR BR1100289-1A patent/BR1100289A/pt active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-09 LU LU91071C patent/LU91071I2/fr unknown
- 2004-04-16 NL NL300147C patent/NL300147I1/nl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007527847A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-10-04 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | エンタカポンの改良製造方法 |
| JP2009525971A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | オリオン コーポレーション | エンタカポンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2238047A (en) | 1991-05-22 |
| JP2823680B2 (ja) | 1998-11-11 |
| FI905198A0 (fi) | 1990-10-23 |
| BR1100289A (pt) | 1999-10-05 |
| ES2075885T3 (es) | 1995-10-16 |
| ATE127447T1 (de) | 1995-09-15 |
| GB2238047B (en) | 1993-02-10 |
| LU91071I2 (fr) | 2005-06-21 |
| EP0426468A2 (en) | 1991-05-08 |
| DE69022166D1 (de) | 1995-10-12 |
| FI107149B (fi) | 2001-06-15 |
| GR3017526T3 (en) | 1995-12-31 |
| DE69022166T2 (de) | 1996-02-15 |
| DE122004000014I1 (de) | 2004-08-12 |
| US5135950A (en) | 1992-08-04 |
| DK0426468T3 (da) | 1995-10-23 |
| NL300147I1 (nl) | 2004-07-01 |
| EP0426468B1 (en) | 1995-09-06 |
| GB8924838D0 (en) | 1989-12-20 |
| EP0426468A3 (en) | 1992-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2823680B2 (ja) | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| CA2650658C (en) | Process for the synthesis of (+) and (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane | |
| CA2551791A1 (en) | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| EP0531078B1 (en) | (R)-3-Methoxy-4- 1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl -N-(2-methylsulphonyl)benzamide in crystalline form | |
| JP5952748B2 (ja) | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 | |
| US6235935B1 (en) | Method of manufacturing high purity oximes from aqueous hydroxylamine and ketones | |
| CN101321729B (zh) | 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法 | |
| JPH0475224B2 (ja) | ||
| JPS6261587B2 (ja) | ||
| JPS63297367A (ja) | ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法 | |
| SU973526A1 (ru) | Способ получени 1,1-бис /ациламино/ кетонов | |
| JPH0285237A (ja) | ３‐アミノクロトン酸メチルの製造方法 | |
| JPS6228797B2 (ja) | ||
| JP2683809B2 (ja) | １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン類の製造法 | |
| JPH1180151A (ja) | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| EP3875464A1 (en) | Process for the purification of etiocholenic acid | |
| JPS5916878A (ja) | ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法 | |
| JPH05286932A (ja) | インドール類の製造方法 | |
| NO750580L (ja) | ||
| JP2715693B2 (ja) | ナフトフタロシアニン誘導体の製造方法 | |
| CN119330831A (zh) | 一种绿原酸的晶型iv及其制备方法和药物组合物 | |
| JPS5953916B2 (ja) | ２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロフラン−３−オンの製法 | |
| JPH0325421B2 (ja) | ||
| JPS5951251A (ja) | ベンジルシアニド類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070904 Year of fee payment: 9 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070904 Year of fee payment: 9 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090904 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090904 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100904 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110904 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130904 Year of fee payment: 15 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |