JPH0317090A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物の異性体、こ
のような異性体の製造方法、および医薬としてのそれら
の使用に関する。

［従来の技術１ 欧州特許第３１９２２８号（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕ
ｐ　ｐ．１．ｃ．）　　（この特許の主題は参照により
ここに引用するものとする）は、式（Ｔ）： ？式中、 Ｒ＋はヒドロキシ、アミノ、クロロまたはＯＲ，であり
、ここで Ｒ，はＣ．一，アルキル、７エニルまたはフェニルＣ，
−，アルキル（フエニル部分はハロ、Ｃ．．アルキルま
たはＣ，■アルコキシから選ばれる１個または２１’Ｉ
ｌの置換基で置換されていてもよい）であり； Ｒ，はアミノであり、あるいはＲ，がヒドロキシまたは
アミノである場合、Ｒ，は水素であってもよく； Ｒ，は水素、ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチ
ルであり； Ｒ，は次式： Ｏ （式中、Ｒ，およびＲ．は独立に水素、Ｃ，−．アルキ
ルおよび場合により置換された７エニルから選ばれる）
の基であり；あるいは Ｒ，とＲ４は一緒になって次式： は星印が付けてある）．，今や、純粋な（Ｒ）一および
（Ｓ）一異性体が製造され、抗ウィルス活性をもつこと
が見いだされた。

［発明の構成１ 本発明は、式（ＩＡ）： （式中、Ｒ，は先に定義した通りである）の基を形或す
る１ で表される抗ウィルス化合物およびその薬学的に許容し
うる塩を開示している。

実施例６〜１０，１５およびｉ６には、Ｒ３が水素以外
である化合物の（Ｒ，Ｓ）ラセミ混合物が記載されてい
る（式（Ｔ）中の不斉炭素原子にＥ式中、 ＲＩ１はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ！＋はアミ
ノまｔ；は水素であり； Ｒ，１はヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチルで
あり・そして Ｒ，は式（１）に関して定義した通りであるコで表され
る化合物のＣＲ）一異性体または（Ｓ）一異性体、ある
いは混合物の４５重量％までのそれぞれ対応ずる（Ｓ）
一異性体または（Ｒ）一異性体が混じったその混合物を
提供する。

Ｒ，Ｉがヒドロキシで、Ｒ，ｌがアミノであるとき、式
（ＩＡ）の化合物はグアニン誘導体であり；Ｒ，ｌがア
ミノで、Ｒｆｆ＋が水素であるとき、式（■Ａ）の化合
物はアデニン誘導体であり；Ｒｌ’がヒドロキシで、Ｒ
！′が水素であるとき、式ＣＩＡ）の化合物はヒポキサ
ンチン誘導体であり：そして Ｒ，１およびＲ，一が両方ともアミノ基であるとき、式
（ＩＡ）の化合物は２．６−ジアミノプリン誘導体であ
る。

Ｒ，ｌがアシルオキシメチルであるときのアシル基の適
当な例は、カルボン酸のアシル、例えばＣ，一，アルカ
ノイルおよび７エニル環がＲｓ／Ｒｅについて以下で定
義するように場合により置換されたべ冫ゾイルである。

好適なアシル基にはアセチル、プロビオニル、ブチリル
、ヘブタノイル、およびヘキサノイルが含まれる。

Ｒ，およびＲ．の適当な例は水素；メチル、エチル、ｎ
　　ｉｉよびイソーグロビル、ｎ−ＳｅＣ−イソーおよ
び（一ブチル；１〜３個の、ハロゲン（　例．フルオロ
、クロロ、ブロモ）、ＣＩ−４アルキルおよびＣＩ−４
アルコキシ（アルキル部分はＲ，／Ｒ．について先に挙
げたものから選ばれる）から選ばれる基または原子で場
合により置換された７エニルである。

式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は、塩
酸、リン酸、硫酸のような薬学的に許容しうる酸により
形戊された酸付加塩である。さらに、薬学的に許容しう
る塩には、有機塩基（好ましくは、エタノールアミンや
ジアミンのようなアミン類）およびアルカリ金属（例．
ナトリウム、カリウム）により形戊された塩が含まれる
。

式（ＩＡ）の化合物がホスホネート基を含む場合、適当
な塩には金属塩、例えばアルカリ金属塩（例．ナトリウ
ム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例．カルシウ
ム、マグネシウム塩）；およびアンモニウムまたは置換
アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン塩（例．ト
リエチルアミン塩）、ヒドロキシ低級アルキルアミン塩
（例．２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロ
キンエチル）アミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）
アミン塩）が含まれる。

式（ＩＡ）の化合物（アルカリ金属塩を含む）は水和物
のような溶媒和物を形成することができ、本明細書中で
式（ＩＡ）の化合物またはその塩について言及１る場合
はいつもこれらを含めるものとする。

式（ＩＡ）においてＲ，Ｉがヒドロキシである場合、そ
の化合物は主として構造（ＩＢ）：（工Ｂ） の互変異性体として存在することが理解されるであろう
。

好ましくは、式（ＩＡ）の化合物のＣＲ）一異性体また
は（Ｓ）一異性体もしくは先に定義したその誘導体は、
それぞれ０〜４０％、０〜３０％、０〜２０％または０
〜ｌＯ％の対応する（Ｓ）異性体または（Ｒ）一異性体
を含む形態である。

より好ましくは、（Ｒ）一異性体または（Ｓ）異性体は
それぞれ０〜５％の対応する（Ｓ）一異性体または（Ｒ
）一異性体を含む形態である。最も好ましくは、（Ｒ）
一異性体または（Ｓ）一異性体はそれぞれ０％または検
出できない量の対応する（Ｓ）一異性体または（Ｒ）一
異性体を含む形態である。すべての百分率は重量基準に
よる混合物の百分率である。望ましくない異性体の存在
は、例えば所望の異性体混合物サンプルの旋光性と所望
の純粋な異性体サンプルの旋光性との比較により、ある
いはキラルシフト試薬またはキラル溶媒和剤の存在下で
の’ＩＴＮＭＲスペクトルにより、日常的に検出できる
。

また、本発明は ｉ）式（■）： して％Ｒｌ’がヒドロキシで、Ｒ２１がアミノである式
（ＩＡ）の化合物を得る：か、またはｉｉｉ　）式（■
）： ［式中、Ｘはイミダゾール環を形或すべく環化しうる基
、例えばアミノまたはホルミルアミノのようなアミノ誘
導体である］の化合物を閉環する；か、または ■）式（■）： ｛エエエ｝ ［式中、ＹはアミノまたはＣ１−．アルコキシである］
の化合物を、２　　Ｒ！’置換基をもつビリミジン環を
形或すべく環化しうる縮合剤により閉環Ｏｆｌ （工Ｖ） の化合物と式（Ｖ）： ＺＣＨ２−ＣＨＲ３　’ＯＲ４　’ （Ｖ） ［式中、２は離脱基であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）お
よび（Ｖ）において星印を付けた炭素原子はそのα体配
置の５５％以上が式（ＩＡ）の化合物の（Ｒ＞−ｉ％性
体または（Ｓ）一異性体をもたらす］の側鎖中間体とを
縮合させる； ただし、上記の式（ｒ１）〜（Ｖ）において、ＲＩ　　
　Ｒ！　　、Ｒｓ’およびＲ，ＩはそれぞれＲＲｆｆｉ
’、Ｒ３’およびＲ４であるか、またはそれらに転換し
うる基または原子である；その後、所望によりまたは必
要に応じて、Ｒ，Ｉ、Ｒｔ’ｓＲ３′および／またはＲ
，以外である場合のＲ．　　　Ｒ，Ｒ，Ｉおよび／また
はＲ，Ｉ　をそれぞれＲ，Ｉ、Ｒ，Ｉ、Ｒ，ｌおよび／
またはＲ，に転換し、かつ／またＲ，Ｉ、Ｒ，Ｉ、Ｒ，
ｌおよび／またはＲ，である場合のＲ　＋　　　Ｒ　！
　　　Ｒ　ｉ　’および／またはＲ４’を他のＲ，Ｉ％
Ｒ２’ＳＲ，１および／またはＲ４に転換ずる；ことか
ら或る式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩の製造方法を提供する。

方法ｉ）は、好ましくはＸがホルミルである場合に、環
化縮合剤（例えば、酢酸ジエトキシメチル、オルトギ酸
トリエチル）を使って又は縮合により行うことができる
。

方法ｌ）は好ましくは欧州特許公開第２４２４８２号に
記載の方法に従って実施され、この特許の主題は参照に
よりここに引用するものとする。

方法ｉｉ）は、Ｚが適当にはヒドロキシおよびクロロ、
ブロモ、ヨードのようなハロゲン（好ましくは、ヨード
）；まｌ；は求核試薬により容易に置換可能な他の基（
例えば、メシルオキシ、トシルオキシ）である場合に実
施することができる。この反応は好ましくは不活性溶媒
（例．ジメチルホルムアミド）中で０〜５０゜Ｃ（好ま
しくは、周囲温度）において実施する。Ｚがヒドロキシ
である場合、その反応はトリノエニルホスフィンの存在
下に脱水触媒（例．アゾジカルポン酸ジエチル）を用い
て行う。Ｚがハロゲンである場合、その反応は好ましく
は炭酸カリウムのような塩基の存在下で行う。

可変性基の転換反応の例は次の通りである：Ｒ．　　−
Ｒ． ａ）Ｒ，’ヒドロキシ基は、Ｎ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ　ａ
ｎｄ　Ｂ．Ｏｚａｎｓｋｉ　Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．．
　５９．　２６０１　（１９８１）に記載の方法に従っ
て、オキシ塩化リンのような試薬を用いて、好ましくは
ＣＨＩ，ＣＮ中で塩化テトラエチルアンモニＩクムｈよ
びジメチルアニリン（酸受容体）の存在下に還流温度で
塩素化することにより、Ｒｌ′　クロロに転換できる。

ｂ）Ｒｌ′クロロ基は、水性無機酸（例．塩酸）または
好ましくは有機酸（例．ギ酸）を用いて、昇温（適当に
は７０〜１５０゜Ｃ，好ましくは約ｌ００゜Ｃ）で加水
分解することにより、Ｒ，Ｉヒドロキシに転換できる。

ｃ）Ｒ，’クロロ基は、オートクレープを使って低級ア
ルカノール（例．エタノール、メタノール）中のアンモ
ニアにより１００℃で約７時間処理するか、またはジメ
チルホルムアミド中でアジ化ナトリウムにより処理し（
　Ｒ　＋　’　−　Ｎ　ｓの中間体を形戊する）、続い
てメタノール中でギ酸アンモニウム／活性炭担持パラジ
ウムを用いて還元することにより、Ｒ，Ｉアミノに転換
できる。

ｄ）Ｒ，’アルコキシ基、例えばメトキシ、はＤ．Ｒ．
ｌＩａｉｎｅｓ，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８７
．　３０．　９４３およびＫ．Ｋ．Ｏｇｉｌｖｉｅ　ａ
ｎｄ　ＩＩＲ．ＩＩａｎｎａ．　Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．　１９８＋Ｌ６２，　２７０２の方法により、Ｒ，ｌ
ヒドロキシに転換できる。

ｅ）Ｒ，’保護アミノ基、例えばトリチルアミノ、は昇
温（約８０℃）において水性酢酸（好ましくは、８０％
酢酸）で処理することにより、アミンに転換できる。ま
た、Ｒｌ’は７タルイミドであってもよく、これは不活
性溶媒（例．ジクロロメタン）中周囲温度でメチルヒド
ラジンまたはヒドラジンにより処理すると、アミノに転
換される。

Ｒ，　　−Ｒ， ａ）Ｒ，’はホルミルアミノのような保護アミノであり
得、これは加水分解によりＲ，Ｉアミノに転換される。

１？，　　−４， ａ）Ｒ，’ヒドロキシメグールは、慣用のアシル化法に
より、Ｒ３′アシルオキシメヂルに転換される。

ｂ）Ｒ３’は保護ヒドＵキシメチルであってもよく、こ
れは慣用の脱保護法によりＲ，ｌヒドロキシメチルに転
換される。

適当な＠護基の例およびそれらの除去は欧州特許公開第
２４２４８２号および同第３１９２２８号に記載の通り
である。好適な保護基は、周囲温度において水性酸（例
．トリ７ルオロ酢酸）で処理することにより除去できる
ｔ〜プチルジ７エニルシリル基である。

Ｒ　４　’　　　Ｒ　ａ ａ）Ｒ，中のＲＳｓよびＲ．が水素以外である場合、そ
れらはＣ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｎａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ．Ｃ
．Ｓ．Ｃｈａｍ．Ｃｏｍｍ．．ｌ９７９．　７３９に記
載されるように、周囲温度にて非プロトン性溶媒（例．
ジクロロメタン、ジメヂルホルムアミド）中で脱エステ
ル化試薬（例．臭化トリメヂルシリル）を使用すること
により、Ｒ　５／　Ｒ　，水素に転換される。

Ｒ，およびＲ．の一方の水素への選択的転換は、Ｒａｂ
ｉｎｏｗｉｔｚ，　ＪＡＣＳ　１９６０．　８２．　４
５６４に記載されるように、ヒドロキシドイオンで処理
することにより達戊できる。

ｂ）Ｒ．’は水素であってもよく、それはＱ　Ｒ　ａ（
ここでＱは離脱基であり、Ｒ４は先に定義した通り）で
処理することによりＲ４に転換される。

Ｑは好ましくはトシルオキシ基である。この反応の条件
は、ｉ）非プロトン性溶媒（例．ジメチルホルムアミド
）中で水素化ナトリウムのような塩基を用いるアルコキ
シドの予備形戊；■）周囲温度でのＱ　Ｒ　４との反応
；である。この反応はＡ．１１ｏ１ｙ　ｅＬａ＋．．Ｃ
ｏｌｌｅｃｌＣｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ−．１９
８２，４７．　３４４７に記載されている。

この場合、Ｒ，およびＲ．は好ましくは水素以外のもの
である。

ｃ）Ｒ．’は水素であってもよく、それはＲ，がヒドロ
キシメヂルである場合、Ａ．Ｉｌｏｌｙ　ｅｔ　ａｔ．
，Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．　１９８５．　５
Ｑ．　１５０７　；同書１９８７．旦．　２７７５に記
載の方法に従って、ｃ＋ｃｌＴ，ＰＣ　ｌ　ｔで処理し
、続いて塩基で処理し、その後ＯＲ，−で処理すること
により、Ｒ．＝ＣＩｒ．ＰＯ　（ＯＨ）（ＯＲｉ）に転
換される。

ｄ）Ｒｌが水素で、Ｒ，１がヒドロキシメヂルである場
合、それらは脱水触媒（例．Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシル
力ルポジイミド）の存在下でＮ，　Ｎ一ジシクロへキシ
ル−４−モルホリノカルボキザミジンと反応させること
により、Ｒ，ＩとＲ．が一緒に結合して式（Ｉ）で定義
したような環状ホスホネートを形戊している化合物に転
換できる。

上記の転換反応は、式（ＩＡ）の最終目的化合物を考慮
して、所望順序または必要な順序で行われることか理解
されるであろう。

式（ＴＩ）の中間体は、式（■）： 式（ｆｆ）の化合物は、５−アミノ基がホルミル化され
ている式（Ｖｒ）の化合物から、Ｒ．ＯＮＴｒ，（式中
Ｒ８は保護基）と反応させて式（■）：の対応化合物か
らＺがＯＨである式（Ｖ）の中間体を経て、欧州特許公
開第２４２４８２号に記載の方法に従って、すなわちＺ
が０１１である式（Ｖ）の化合物を７タルイミド才キシ
誘導体に転換し、続いてメヂルヒドラジンと反応させる
ことにより、製造することができる。

Ｒ，／がクロロで、Ｒ，′がアミノである式（ＶＩ）の
化合物は、Ｔｅｍｐｌｅ　ｅｔ　ａｌ．．　Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ，　４０　（２１），　３１４１．　１９７
５に記載されるように既知化合物である。

Ｒ，／がクロロで、Ｒ，／が水素である式（Ｖｆ）の化
合物は市販されている化合物である。

式（ＩＩ）の中間体は欧州特許公開８２４２４８２号に
記載される方法に従って製造できる。

の化合物を得、これを酢酸ジエトキシメチルにより環化
して０１ｉ基が保護されている式（ＩＴ）の化合物を得
ることにより製造できる。適当なＲ．には水素添加によ
り除去できるベンジル、および周囲温度において８０％
酢酸で処理すると除去できるテトラヒドロピラン−２−
イル基が含まれる。

Ｚがヒドロキシである式（Ｖ）の中間体は既知化合物で
あるか、または構造的に類似した既知化合物の製法と同
様の方法を用いて製造できる。

ｌがヒドロキシである式（Ｖ）の中間体は、Ｚが＠護ヒ
ドロキシでＲ，／が保護ヒドロキシメチルである中間体
の選択的脱保護を必要とすることが理解されるであろう
。例えば、（　Ｒ　）一異性体を希望する場合は、 次の反応式に従う。

注：　（Ｓ）一異性体を希望する場合は、休配置をすべ
て逆にする。

所定の立 式（Ｈ）、（ＴＩＴ）および（Ｖ）の中間体（ただし、
２はアミノオキシ基で茄換さｈ，Ｒ４’は式（１）で定
義した通りのＲ，である）は新規化合物と考えられ、本
発明の一面を構成する。

薬学的に許容しうる塩は慣用方法で、例えば酸付加塩の
場合には、適当な有機酸または無！！！酸と反応させる
と得られる。

本発明は、Ｒ，ｌが保護ヒドロキシメチルである式（Ｉ
Ａ）の対応化合物を脱保護することから或る、Ｒ，Ｉが
ヒドロキシメチルである式（ＩＡ）の化合物の製造方法
を提供することが理解されるであろう。好適な脱保護法
は先に述べた通りである。

本発明はさらに、Ｒ，およびＲ．が同一のアルキル基ま
たは場合により置換された７エニル基である式（ＩＡ）
の対応化合物を脱エステル化することから成る、Ｒ５ｈ
よびＲ．が両方とも水素である式（ＩＡ）の化合物の製
造方法を提供する。

本発明はさらに、式（ＩＡ）の化合物の（Ｒ）および（
Ｓ）一異性体の混合物を、分割画分が主として（Ｒ）一
異性体または（Ｓ）一異性体を含み、場合により分割画
分の４５重景％までの対応゛４る（Ｓ）一異性体または
（Ｒ）一異性体をそれぞれ含む程度にまで分割し；その
後場合によりその薬学的に許容しうる塩を形成する：こ
とから或る、混合物の４５重量％までの対応ずる（Ｓ）
異性体または（Ｒ）一異性体をそれぞれ含んでいてもよ
い、式（ＩＡ）の化合物の（Ｒ）一異性体または（Ｓ）
一異性体もしくはその薬学的に許容しうる塩の製造方法
を提供する。

ここで用いる“分割”なる用語は当分野で用いる実際的
な意味で使われ、化合物のｖｉ像体混合物（どのような
比でもよい）を、一方の画分が初期混合物に比べて１つ
の鏡像体に富むような２つの両分に分離する、いわゆる
部分分割を含むものとする。

式（ＩＡ）の化合物の（ｒｌ）一および（Ｓ）異性体の
混合物の分割は、その混合物をキラル誘導体化剤で誘導
体となし、式（ＩＡ）の化合物の誘導体のジアステレオ
マー混合物を形戊することにより、慣例的に行われる。

次に、その混合物の各成分は慣用方法により、例えば分
別結晶により分離される。分離は完全であっても部分的
であってもよく、こうして、所定の分ｌｌ１′！画分が
その画分の４５重量％までの（Ｓ）一異性体または（Ｒ
）異性体のジアステレオマー誘導体を含んでいてもよい
。その後、（Ｓ）一異性体または（Ｒ）異性体のジアス
テレオマー誘導体が場合により混じった、目的の（Ｒ）
一異性体または（Ｓ）一異性体のジアステレオマー誘導
体は、式（ＩＡ）の化合物の目的の異性体（４５重量％
までの他の異性体を含んでいてもよい）に転換される。

本発明方法における誘導体化は、好ましくは式（ＩＡ）
の化合物の（Ｒ）一および（Ｓ）一異性体の混合物をア
ルコール類を分割するのに適した光学活性試薬と反応さ
せることにより、前記混合物に対して実施される。この
ような試薬には光学的に活性な酸または酸誘導体（例え
ば、酸塩化物、酸無水物、またはインシアネート）が含
まれる。

塩および誘導体は先に述べた通りに製造することができ
る。

異性体のラセミ混合物は欧州特許公開第３１９２２８３
に記載の方法に従って製造される。

しかしながら、式（ＩＡ）の純粋な異性体の好適な製造
方法は、式（Ｖ）のキラル中間体を経由するものである
。

本発明化合物はウィルス、特に庖疹ウィルス（例．単純
庖疹ウィルスｌ型および２型、水痘一帯状庖疹ウィルス
）；エプスタインーバーウィルスおよびサイトメガロウ
ィルス；およびビスナウィルスのようなレンチウィルス
およびヒト免疫不全症ウィルス（１および２株）を含む
レトロウィルス、が原因で起こる感染症の治療に有用で
ありうる。

また、本化合物はＩｌｌ！瘍形或ウィルスの阻害剤であ
り得、かつ／また腫瘍性疾患、すなわち癌の治療に有用
でありうる。

本発明化合物は薬剤組戊物として使用すべく処方される
。こうして、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を製刑学的に許容しうる担体また
は賦形剤と共に含有してなる薬削組戊物を提供する。

ヒトに経口的に投与しうる組戒物はシロップ剤、錠剤ま
たはカプセル剤の形に調合される。木組戊物が錠刑の形
である場合、このような固体組成物を処方するのに適し
た担休はどれも使用することができ、例えばステアリン
酸マグネシウム、デングン、ラクトース、グルコース、
米粉、小麦粉および白亜が使用される。また、木組戊物
は本化合物を含む椿取可能なカプセル剤（例．ゼラチン
カプセル）の形、あるいはシロッグ剤、溶液剤または懸
濁剤の形であってもよい。適当な液状担休にはエチルア
ルコール、グリセリン、食塩水および水が含まれ、これ
らに香味剤または着色剤を加えてシロップ剤を調合する
ことができる。さらに、本化合物は注射用の無菌液状担
休と共に提供されてもよい。

木組戊物はまた皮膚あるいは眼への局所適用のために処
方される。

皮膚へ局所適用する場合、本組或物はクリーム剤、ロー
ション剤または軟膏の形でありうる。これらの処方は、
例えばＬｅｏｎａｒｄｌｌｉ　ＩＩ　Ｔｌｏｏｋｓによ
り発行されたＩｌａｒｒｙ’ｓ　ＣｏｓｍｅＬｉｃｏｌ
ｏｇｙおよび英国薬局方のような、医薬品および化粧品
に関する標準的な書物に記叙されるように、当分野でよ
く知られた処方でありうる。

眼に適用される組成物は当分野でよく知られた点眼組戊
物、または軟膏組戒物でありうる。

好ましくは、本発明組戊物は単位投薬形態または１回で
投与できる他の形態をしている。適当な投薬単位は５０
ｍｇ−１ｇ、例えばｔｏｅ−５００ｍｇの活性或分を含
む。前記用量は１日に１〜４回、一般的には１日に２ま
たは３回投与される。

本化合物の有効量は通常ｌ，０〜２０ｍｇ／ｋｇ休重／
日、好ましくは２．０　〜ｌＯｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
あるだろう。

前記の投薬レベルにおいて、許容できない毒性作用は現
れない。

本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の動物に有効無毒
性量の本発明化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することから成る、前記動物のウィルス感染症の治
療方法を提供する。

本発明はまた、活性治療物質として、特にウィルス感染
症の治療に、使用するための本発明化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を提供する。

本発明化合物はインターフェロンと共同して相乗的抗ウ
ィルス作用を示すと考えられる；従って、同一または別
の経路により連続的もしくは同時的に投与されるこれら
２種の化合物を含む組合せ製剤は、本発明の範囲内であ
る。

以下の実施例は本発明を例示し、以下の製造例は中間体
の製法を例示するものである。実施例１〜３は（Ｒ）一
異性体の例であり、実施例４〜６は（Ｓ）一異性体の例
である。

実施例２および５のように、式（ＩＡ）においてＲ３＋
とＲ４が結合する場合は、立体化学の優先規則に従って
、絶対配置の指定が逆になることが理解されるであろう
。

−記』Ｌ例」一 −ノレ 乾燥ＴＩＩＦ（７０ｍｊ！）中の（８０％水性酢酸を用
いて酸加水分解により（Ｓ）−４−ペンジルメチル−２
，２−ジメヂル−１．３−ジオキサン（ＦＬＵκ＾より
市販）からつくられた）（Ｒ）−３−ペンジルオキシプ
ロパン−１．２−ジオーノレ（８．３ｇ，　４７．２５
リモノレ）のｔ容液にイミダゾール（６．４２ｇ，　９
４．４ミリモル）を加えた．２分後、塩化し−プチルジ
フエニルシリル（１２．２８　ｄ、４７．２　１リモル
〉　を加えた．白色沈殿がただちに形威された．２時間
後、反応混合物をろ過しモしてろ液を蒸発させた．残留
物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を分離し、
飽和塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯｎ上で）乾燥さセ、ろ過
しモして草発させると無色抽状物を得た．（溶離剤とし
てジクロロメタンを用いて）シリカゲル上でその浦状物
をクロマトグラフイにかけると無色油状物として表題の
化合物（１７．７２ｇ　、９０％）を｛｝た．？Ｒ：　
　ｕｍａｘ（フイルム）３５８０，３０７０，２９４０
．２８６０　１５９５１４７５．１４５５，１４３０．
１３９５，１３６５，１３４５，１３１０，１２７０．
１２６５１２４０．１１１０，１０３０．１０１０．１
０００，９６０，９４０，８２８．８１０　　７４５７
１０　　　ｒｍ−’．’Ｈ　　　ＮＭＲ：　　δ　ＩＩ
Ｉ（ＣＤｓ）ｇｓ０１０．９７（９１１．ｓ，　　ｔ４
１ｕ），３．４　Ｊ．８５　（５１１，　＋１，　ＣＩ
ＩｇＣＩＩＣＩＩｇ）　．　４．５０　（２１１，　ｓ
，　ＯＣＩＩ　ｚＰｈ）４．８４（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ■５
．３１１ｚ，ＤｔＯ交換可能なＨ），７．２５−７．７
０（１５１１，ｍ，芳香族１１），ＣｘｉｌｌｓｘＯｓ
Ｓｉとして 理論値：Ｃ．７４，２４、Ｉ１，７．６７％実測｛直ｉ
Ｃ，７４．２７、　Ｉ＋　，　７　．　７　１　％ｍ／
ｚ：（Ｎｉｌｓ　　Ｃ．Ｉ．）　　４３８　　（ＭＮｔ
ｌ＊’　　，　８　　％　）（α）ｏ”（ＣＩＩＣＩ＊
）　　　１．７　　　　（　Ｃ　””０．９４）無水１
冨化カルシウム（７．５ｇ）を含有する乾燥ジクロ甲メ
タン（２０ａｆｆｉ）中の（Ｓ）−１−ベンジルシ オキシー３−（ｔ−ブチノ〆フエニルシリルオキシ）プ
ロパン−２−オール（４．２０６ｇ，　０．０１ξリモ
ル）およびバラホルム゜？ルデヒド（０．−３ｇ　、０
．０１ミリモル）の溶液中に１時間にわたって乾燥１｛
Ｃ１　を吹き込んだ。すべての残留する棋跡量の水を硅
酸マグ不ンウｌ、上二乾燥ずることにより除去した．溶
液をろ過しそして蒸発乾燥させると無色油状物を得た．
亜燐酸トリエチル（１．７１Ｉ１ｌ、０．Ｏｌミリモル
）を加えそして溶液を５時間１４０　゜Ｃに加熱し、次
に放置して周囲温度にまで冷却した。（溶離剤としてジ
クロロメタン：　メタノール（９９ｉ１）を用いて）　
シリカゲル上で反応生成物をクロマトグラフイにかりる
無色油状物（２．２５ｇ、４０％）として表題の化合物
を得た． ＩＲ：　　υｍａｘ（フイルム）３０６０，２９６０．
２！）３０，２９００．２Ｂ５０１４７５．　１４５５
，　１４３０．　１３９０．　１３６５，　１２６０，
　１１１５，　１０５５，１０３０．９６０，８２０，
８０５，７４０，７１０ｃ＠−’．’ｌｌ　ＮＭＲ：δ
■（ＣＤＣｌｘ）　　１．０３（９ｔｌ．ｓ，Ｌ−ロｕ
）．１．２８（２ｘ３１！，２ｘｔ，Ｊ−７１Ｉｚ（Ｏ
ＣＩＩｚＣＬＬ）ｔ　）．３．５−３．８５（５１１，
鶴．ＣＨバｕｃｎｉ），３．９６（２８，ｄ，　Ｊ−８
．９１１ｚ　，　ＯＣＩＩ　ｉＰ）　１４．　０５−４
．　２５（４Ｈ．Ｉｌ，　（ＯＣＩＩ！ＣＨ　ｘ）　ｔ
）４．５２（２１１，ｓ，ＯＣｉｊ３−Ｐｈ）　．７．
２５−７．７５（１５１１．ｍ，芳香族１１）．Ｃ３１
１１４３０６ＰＳｉ　として 理論（ａ　！　Ｃ，　６５．２４　、Ｈ．　７．５９％
実ｉｊｌ’ｌ値：Ｃ．　６５．４３　、Ｈ，　７．７０
％Ｉり：（ＮｌｈＣ．Ｉ．）　　５８８　　（門Ｎｌ＋
．’　　．３５　　％），５７１（旧｛゛１００　％〉
．（　α）　　Ｉｌ　”（ＣＩＩＣＩ３）−６．９　　
＠　（Ｃ＝１．０６）．きわめてわずかな蛋（１０滴）
のメタノール／ＩＩｃＩツェ：　／Ｉ／　，ＩＪ　）Ｌ
ｔオ２，，，ヶ７，）エ｝＄，），Ｊ＋／。｛乙ホスホ
ネート（１．９０ｇ　、３．３　　ミリモノレ）のｉ容
液にｌＯ％Ｐｄ−Ｃ　（１．２ｇ）を加えた。水素吸収
が完了しそしてｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯｘ　、ＣｌｈＣｌ
ｔ　　Ｈｅ’ｌｌ　（　９　５　：　５）が出発物質の
残留を示さなくなるまで周囲の温度および大気圧で水素
の雰囲気下混合物を振りまぜた．反応混合物をろ過し、
ろ液を蒸発させそして１１られたク１留物を（テ容離斉
１１としてジクロロメタンーメタノール（９５：５）　
を用いて）シリカゲル上でクロマトグラフイにかけると
無色油状物（１．３５ｇ、８４％）として表題の化合物
を得た． ＩＲ：　　υｓａｘ（フイルム）３４２０．３０８０．
３０６０．２９４５．２８７０１．０（！］ＩＩ　　ｓ
．Ｌ−Ｂｕ）＋１．２０（２＋３１ｌ．２ｘｔ，Ｊ＝７
．ｌＩ！ｚ，（ＯＣｌｌｚＣＩＩ３）！）　１３．４５
−３．６０　（３１１，ｍ．ＣＩｈＣ｝ｌ）　，３．６
５−３．８０（２＋＋　．　ｖ＊，　Ｃｌｌｚ）　，　
３．　９０−４．　１５（（ｉｌｌ，　ｍ，　ＯＣＩＩ
　ｔＰ　，（ＯＣＩＩＩＣＩ＋３）　！），４．６５（
ｌｔｌ，　ｔ，Ｊ−５．２１Ｉｚ，ＤｇＯ交換可能な０
１１　），７．３０−７．７５（１０１１，ｍ，芳香族
１ｌ）．ＣｚＨｓｖＯｉ　ＰＳｉ　　として 理論値：　　Ｃ，　５９．９７　　ＴＩ．　７．７６　
　％実測値：　　Ｃ，　６０．１１　　Ｈ，　７．８７
　　％＋Ｉ／Ｚ：（ＮＩＩ３　　Ｃ．！．）　　４’Ｊ
８　　（ＭＮＩｉｓ’　　、１５　　　％　），　　４
８１（Ｍｌ１’　　．ｌＯＯ％）　　　　　（　　α　
）　　Ｄ　　”（ＣＩ！Ｃｌｓ）　　　−１９．０’（
Ｃ＝０．４）． トリフルオ口酢酸／水（２　：　ｌ）（１２ｄ）中のジ
？チル（Ｓ）−　　（　（２−ヘンジルオキシーｌ（Ｌ
−プチルジフエニルソリルオキンメチル）エメ トキシ）グチルホスホネーｔ（３．０９ｇ　、５．４　
　ミリモル）の懸／鶏液を１時間周囲の温度でかきまぜ
た。

得られた冫容冫αをヘキサン（２ＸＩＯｍｌ）　でＩ山
出しそして水含有相を薫発乾燥させた。得られた残留物
を周囲温度で５分間エタノールＰＬアンモニア（５ｍｌ
　）で処理し、溶媒を蒸発さじそして溶離剤としてジク
ロ！、１メタン／メタノール（　９５　：　５）を用い
てシリカゲル上で残留物をクロマトグラフイにかけた．
坤色油状物（１．３５０、７５％）として表題の化合物
を得た． ＴＲ：　　υｍａｘ（フイルム）　３３８０．３０６０
，３０３０，２９８０．２９１０２８６０．　１４９５
．　１４Ｂ０．１４５０．　１３９０．　１３７０．　
１２５０．　１１６０，　１　１００１０７５，９７５
　　９１０．８９０，８２０，７８０，７４０．７００
　ｃｍ−’．’ｌｌＮＭＲ：δＩＩ　Ｉ（ＣＤｓ）　ｘ
ｓｏｌ　Ｉ．　２１，　１．　２２，　（２Ｘ３１１，
　２Ｘ　Ｌ．　Ｊ＝７１１２（ＯＣＩＩ！ＣＬＩ３）　
．３．　４−３．　６５　（５１１，　ｍ．　Ｃ１１■
Ｃｌｌ．ＣＩＩｚ），３．９４（２１１，ｄ，Ｊ−８．
５１ｌｚ，ＯＣｌ１．Ｐ），３．９７−４．１（４ｔｌ
，　ｖａ，（ＯＣＩＩｘＣＬ）　ｘ），４．５（２１１
．３，Ｃ１１■Ｐｈ）．４．６７（ＩＨ，Ｌ．Ｊ−５．
５１１２，ＤＸＯ交換可能な０１ｌ）．７．２０−７．
４０（５１１．ｓ，Ｐｈ）Ｃ＋ｓｌｌｚｓＯｉＰ　Ｏ．
３３１１ｔＯ　として理論　｛直：　　　Ｃ，　　５３
．２５　　、　　ｉ１，　　７．６４　　　　％実汀川
｛直：　　　Ｃ，　　５３．２０　　、　　Ｉ丁　，　
　７．７２　　　％ｍ／ｚ：ＣＩＳｌｈ５ＪＰ　として
、理論１ｔＩ　：　３３２．　１３８７実測値：３３２
．　１３ｆｌ３ （　　ａ　　）　　ｏ　　′ｓ　（ＣＩＩＣｈ）｝１６
．７　　　　　　（　　Ｃ　　＝１．０６）メトキシ　
ブロボキシ　グアニン ａ）窒素雰囲気下そして水冷した乾燥↑ＩＦ　（２０　
ｄ　）中のジエチル（Ｓ）−（１−（Ｌ−プチルジフエ
ニルンリルオキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシ）
メチルホスホネート（５４０　ｇ、１．１２ミリモル）
、１リフエニルホスフイン（４４０　ｍｇ’，　１．６
８ミリモノレ〉および（ＥＰ一八−３１９２２’８にお
いて記載されたとおりにしてつくられた）２−〔ビスー
（ｔブトキシ力ルボニル〉アミノ）−９−ヒドロキシ６
−メトキソプリン（４２８　ｍｇ，　１．１２ミリモル
）のかきまぜた混合物にアブジカルボン酸ジエチル（０
。２７　ｍｌ．　ｌ．（ｉ８５リモル〉　を滴下して加
えた。５分以内に完全な溶解が起ったそして水浴を除去
した。１時間後溶液を蒸発乾燥させそして得られた残留
物を（初！ｊ！′Ｉ溶離剤ヘキサン：酢酸エチル（２：
１）で、次に１：ｌ．．１：２、１：３の割合でのヘキ
サン：酢酸エチルで）シリカゲル上でグロマトグラフイ
にかけると熊龜ガラス状物（３１０ｍｇ、３２％）とし
て（Ｓ）−２−　（ビス＝（Ｌ−ブトキシカルポニル）
アミノ）−９−　（３−　１−プチルジフエニルシリル
オキシ）−２−（ジエトキソホスホリルメ１キシ）ブｌ
’ｌボキシ〕−６−メトキシプリンを生成した． ’ＩＩ　ＮＭＲ：　　δｎ［（ｃｏｘ）ｚｓｏｌ０．９
６（’ｌ，ｓ，レＢｕ）．１．１８１　．　１９（２ｘ
３１１，　２ＸＬ，　Ｊ−７１１２，　（ＯＣＩＩｔＣ
ｌｊ　ｓ）　＊．　１．　３７　（１８１１？ｒ．ｓ＋
２ｘ’　　口ｕ），３．７−４．１５（１２１１，ｍ，
ＣＩｌＣｌｌ．（ＯＣＨｇＣＩｈ）ｘＯＣ１１■Ｐ，Ｄ
Ｃ＋１Ｊ），４．４５−４．７０（２＋１．鋼，ＮＯＣ
ＩＩｔ）．７．２５−１７５（１０１１，ｍ．２ｘＰｂ
）　　８．７５（ＩＩＩ　　！ｌ．ｉ−８）ｍ／ｚ：Ｃ
　ＦＡｎ＋ｖｅイオン，チオグリセロール／ｌ！ＣＩ）
８４４（Ｍｌ１　’　．４　％），６４４（１００　％
）．ｂ）６７％水性トリフルオロ酢酸（３ｄ）　中の（
Ｓ）２−〔ビス−（Ｌ−プチルオキシカルボニル）アミ
ノ）−９−　（３−　（Ｌ−プチルジフエニルシリルオ
ートシ）−２−　（ジエ１・キシホスホリルメトキン）
プロボキシ）−６−メトキシプリン（３００ｔｎｇ、ｏ
．３６ミリモル）の溶液を３時間周囲温度で維持した．
その溶液をヘキサン（３Ｘ１０ｄ）　で洗浄しそして水
性相を蒸発乾燥させた．１１られた残留物を（溶離剤と
して９５：５、次に９０：１０　のジクロロメタン；メ
タノールを用いて）シリカゲル上でクロマトグラブイに
かけると淡黄色ガラス状物として（Ｉ？）−２−アミノ
ー’）−［２−（ジエトキシホ’ＩＩ　　ＮＭＲ：　　
δｌ１［（Ｃｌ）コ）！５０１　１．２３（６１１，Ｌ
．Ｊ賞７．１１１ｚ？ＯＣｌｈＣ１１．）■３．５−３
．６５（２１１，剛，Ｃ１１■）．３．７０−３．８０
（ｌｉｔ，ＩＩ，Ｃｌｌ）　．３．９６（３１１，ｓ，
ＱＣ！ｈ）．３．９８−４．１０（６１１，情，（ＯＣ
ＩｌｚＣｌｌ＊）ｆ＋　ＯＣｌｌ．Ｐ）．４．３１　（
ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２７１１２，Ｊ＝６．８７１
＋２，　　ＮＯＣＩＩＩ　　）．４．４５（Ｉｌｌ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２７１１ｚ，Ｊ−３．０２Ｉｌｚ，　Ｎ
ＯＣＩＩａ　）ｌ４．８５（１Ｎ，ｔ，Ｊ＝５．５０１
１ｚ，ＤｘＯ交換可能なＯｉｌ）　１６．６０（２１！
，３，ＤｔＯ交換可能なＮＨｔ）．８．　１４　（ＩＬ
　ｓ．Ｉ１−３）． ｍ／ｚ：（ＦＡＢＩｖｅイオン　チオグリセローノレ）
４０６（Ｍｌ１’　．ＬＯＯ％〉． Ｃ）乾燥ジメチルホルムアξド（　１　ｗｔｌ　）中の
（ｒ？）−２−アミノー９−（２−ジエ１・キシホスホ
リルメトキシ）−３−ヒドロキシプロポキゾ）６−メト
キシプリン（１００　ｍｇ，　０．２５ミリモル）の溶
液に臭化トリメチルシリル（０．５ｄ、３。８　ミリモ
ル〉を加えそしてその溶液を２時間周囲の屋度でかきま
ぜた。溶媒を減圧下除去しそして残留物をｌ；１　のア
セトンー水（×２）とともに共蒸発させた．１１られた
固体を熱水から結晶化させるとクリーム色固体（１６ｎ
ｒｇ、２０％）として表題の化合物を得た． ’ＩＩ　　ＮＭＲ：　　　δ　Ｉｆ　［（ＣＤｓ）ｚｓ
Ｏ］　３．５２　（２１１，ＩＩ．（：．！ｌｘＯＩＩ
）　１３．６０−３．８０（３１１，　ｖｉ，　ＯＣＩ
ＩｔＰ　，Ｃｌｌ）　，４．２５（ＩＩＩ，　ｄｄ，　
Ｊ＝　１１　．９１１２　，　Ｊ−７．ｌｌＩｚ，　　
ＮＯＣＩＩｗ　　），４．４０（１１１，ｄｄ，Ｊ＝１
１．９１Ｉｚ，Ｊ−３．３１ＩｚＮＯＣｌｌａ　），６
．６０（２１１，ｂｒ．ｓ＋Ｌｏ交喚可能なＮｌｌｍ）
．８．００（ｉｌｌ　ｓ，ＩＩ−８），１０．６５（Ｉ
ＩＩ，ｂｒ．ｓ，ＤｔＯ交換可能な１１１１），２．６
−４．１（３ｏ，広い，Ｄ８０交換可能なＯｆｆ，　Ｐ
Ｏ　（Ｏｉ！）　ｘ）＋ｓ＃：（Ｆ＾［ｌ＋ｖｅ　　ｆ
：４　ン，１〜オグリセ１１−ル）　，　３３Ｇ（Ｍａ
１’　　．２８　　％〉． １コホ９ネジ〕グアニン（０．２０ｇ　、０．６　　ミ
リモル）お−よびＮ，Ｎ　−ジシクロへキシル−４一モ
ルホリノカルボキシアミジン（０．１７５ｇ，　０．６
　　ミリモル）の溶液に３０分間にわたってｔ−ブタノ
ール（　１　５　ａｌｌ　）中のジシクロへキシルカル
ボジイミド（０．６１５ｇ、３．０　　ミリモル）の溶
液を滴下して加えた．反応混合物を５１／２時間還流加
熱し、放訛して周囲の温度に冷却しそして蒸発乾燥させ
た．水を残留物に酸トリエチルアンモニウム（ｐｌ１７
．５）で？８離してＤ［！＾Ｅ−セフ゛？デックス（Ｄ
Ｉ！＾Ｅ　−　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　（ＩＩｃＯｓ形）上
で得られた固体を清製した。関連する分画をエタノール
／水（３　：　ｌ）（Ｘ３）とともに共蒸発させること
により蒸発乾燥させてトリエチルＬ　：−ｌ．Ｌピ 換した．凍結乾燥後白色ｔ５】末として表題の化合物を
ｊ｝た（０．　１６ｇ、７９％〉 ＵＶ−　λｓ８ｗ（ＩｌｚＯ）２５３（εｌｌ，１８０
）ｎａ＋．ＩＲ：　　ｕｍａｘ（ＫＢｒ）　３４　１１
　，　３４００，　３１４４　，　２７５９，　１６９
６，　１６１７，　１５９１．　１４７６．１３Ｂ０．
　１３３０，　１２３９．　１２０９，　１１７４．　
１０Ｂ１，　１０４５．　１０１０，９ＧＯ．８１５，
７９６　ｃｍ−’．’ｌｌ　ＮＭＲ：δｎ　［（ｃｏｘ
）　ｔｓｏｌ　３．４０（ＩＩＩ　ｄｄ，Ｊ＝１２，９
１１ｚ，Ｊ＝３．３１ｌｚ，　ＯＣｌｌｇ　Ｐ）３．５
０（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９１１ｚ．Ｊ＝８１１ｚ
，ＯＣＩＩ＊　Ｐ），３．７４（ＩＩＩ，＊，Ｃｌｌ）
，３．９０（ｌｌＬｍ，Ｃｌｌｓ　０１’）Ｉ４．０−
４．３（３１Ｉ．ｍ，　Ｃｌｌａ　ＯＰ，ＮＯ（：ｌｌ
ｇ）６．７５（２１１，ｂｒ．ｉ，Ｄ，０交喚可能な旧
１ｘ），７．９０（ＩＩＩ，ｓｉｔ８）．１０．８１（
Ｉｌｌ，ｂｒ．Ｓ，Ｄ！Ｏ交喚可能なＮｌ１）．＠／ｚ
：（ＦＡ［ｌ．　　ヂオグリセロールマトリックス）３
４０（門１１゜）．（α）　Ｄ　”（１！ｔｏ）　　３
Ｂ．７゜（　ｃ　＝０．９３）　．メ　キシ　ブロボキ
シ　アー゛ニン ＮＦ｛２ ａ）窒素雰囲気下そして水冷された乾燥ＴＩＩＦ（２０
　ｄ　）中のジエチル（Ｓ）−　（１−　（ｔ−プチル
ジフエニルシリルオキシメチル）−２−ヒドロキシエト
キシ］メチルホスホネー｝　（１．０７ｇ　，２．２　
　ミリモル）　　トリフエニルホスフィン（０．７ｇ２
．７　　ミリモル）および（ＥＰ−＾−３１９２２８に
おいて記載ざれたとおりにしてつくられた）９−ヒド１
コキシ６−フタルイミドプリン（０．６３ｇ　、２．２
　壽リモル）のかきまぜた混合物にアゾジカルボン酸ジ
エチル（０．４２　ｔｒ＋ｌ、２．７　　ミリモル〉　
を滴下して加えた。

ｒ１囲温度で一夜得られた溶液をかきまぜ、蒸発乾燥さ
せそして溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）
　を用いてシリカゲル上で、得られた残留物をクルマト
グラフイにかけた．溶離剤を次のとおり： ヘキサン／酢酸エチル（１：ｌ）、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１　：　２）そして最後に酢酸エチルに変えるとク
リーム色泡状物（１．１ｇ、６６％として＜Ｓ＞１−　
（３−　（Ｌ−プチルジフエニルシリルオキン）−２−
（ジエトキシホスホリルメトキシ）ブロホ１キシ）−６
−Ｎ−フタルイミドプリンを得た．ｌＲ：ｍａｘ（　フ
イルム）　３０７０．２９３０，２８６０，　１７９５
，１６０３．１５８０　１４７０．１４５０　１４３０
．ｌ４０５．ｌ３６５，１３３０，１２５０．１１７５
，１１６０．　１１０５，　１０２０，　９７０，　８
８５，　８３５，　７９５，　７８０ｃｍ１１ＮＭＲ：
　　　δ　ｌｉ１（［：ロｓ）ｔｓＯｌｏ．９７（９１
１，３，Ｌ−　Ｂｕ），１　．１９１．２０（２ｘ３１
ｌ，２ｘｔ　Ｊ＝７１１２，　　（ＯＣｌ１ｇＣＩｈ）
ｚ，３．８−４．１５（９１１，ｍ．　（ＯＣＩｌｇＣ
ｌｈ）　ｚ，　ＯＣＩ＋２１”　，　（：ＩＩＣＩＩ２
）　．４　．　６５（ＩＩＩ　ｌｄｄ，Ｊｌ−１１　．
　５ｌｌｚ．Ｊ＝６．６１１ｚ，　ＮＯＣｌｌｗ　），
４．７８（１１ｌ，ｄｄ，Ｊ−１１．５１１ｚ．Ｊ−３
．ＯＩＩｚ　，　ＮＯＣＩＩＡ　）．７．３−７．７（
１０１１，ｍ，２ｘＰｈ）．８．０−８．１５（４１１
，ｍ，芳香族１１）．９．０４（ｌｉｔ，ｓ，ＩＩ−２
　ｏｒ　ｉｆ−８），９．０８（１１１．ｓ，ＩＩ−２
　ｏｒ　Ｉｆ−１１）Ｃ　ｓ，１１　Ｊｖ　Ｎ　ｓ　Ｏ
　ｓ　ＰＳｉ　として理論値：　　Ｃ，　５９．７．４
　、Ｈ，　５．６９、Ｎ．９．４１％実　ｄ覆り　｛直
　：　　Ｃ　、　５９．５１　　　　　１１　，　　５
．７Ｇ　、　　Ｎ，’ｌ’．４２　％ａｈ／ｚ　：　（
Ｆ八Ｌ　チオグリセローノレマトリノクス〉７４４（Ｍ
ｌｌ１ ｂ〉乾燥ジクロロメタン（１０ｆＩｌ）中の（Ｓ）〜９
（３−　（ｔ−プチルジフエニルシリルオキシ）−２−
（ジエｉキシホスホリルメトキソ）プロボキシ）−６−
Ｎ−フタルイミドプリン（０．９８ｇ、１．６　　ミリ
モル）のｉ８液を１時間室温でＮ−メチルヒドラジン（
０．９３ａ＋ｆ、１，７５ミリモル）ご処理した。

反応混合物をろ過し、ろ液を真空來縮しそして初！ｔＪ
！溶離剤としてジクロｒノメタンを用いてシリカゲル上
で残￥！物をクロマトグラフイにかｃｔた．冫容離ｍ＋
　ヲジクロロメタン／メタノール（９６：４）に変更さ
已て無色油状物（０．６１ｇ、７５％）として（Ｓ）−
９（３−（ｔ−−ブチルジフエニルシリルオキシ）−２
−　（ジエトキシホスホリルメトキシ）プロポキシ〕ア
デニンを得た． υｖ：　　λｗａｘ（Ｈｔ０１１）２６０（１３．６９
０）ｎｍ，ＩＲ：　　υｍａｘ（フイルム”）　３３２
２．３１７６．２９３０，２９０２．２８５７，１６４
３．　１５９４，　＋４７１　．　１４２７．　１４０
５．　ｉ３９Ｂ，　１３２５．　１２９２１２５１．＋
１１２．１０５１，１０２６．９７１，８２３，７９５
．７４１　　ｃｍＩＩ　　ｔ（ＭＲ：　　δＩｌｌ（Ｃ
Ｄｆｆ）ｒｓＯ］０．９４（’３１１，ｓＩｔ−Ｂｕ）
，Ｌ．ｌ９（２ｘ３１ｌ，　２ｘ　Ｌ，　Ｊ＝７１１ｚ
　，　（ＯＣｌｌｇＣＩＩｓ）　２）　，　３．　７−
４　．　１５（９１１，　ｍＣＩＩＣＩｌｚ，　ＯＣｌ
ｈＰ　，（ＯＣｌｈＣｌｈ）　ｚ）　．４　．　４８（
Ｉｌｌ，　ｄｄ．　Ｊヨ１１　．２７１１ｚＪ＝６１１
２　　ＮＯＣＩＩｓ　　）．４．６５（１１１．ｄｄ．
Ｊ＝Ｉ１．２７１１ｚ，Ｊ＝２．７５１１ｚＮＯＣＩＩ
Ａ　）７．３−７．７（１２１１．ｍ，２ｘＰｈ　｝　
Ｄ！Ｏ交換可能なＮ１１．）．８．１４（ＩＩＩ，ｓ，
＋１−２　　ｏｒ　　Ｉｆ−８Ｌ８．４１（ＩＩＩ，ｓ
，！！−２　　ｏｒ＋１−８）． Ｃｚ　ｑ　Ｉｔ　ｓ。Ｎ，ＯｂＰＳｉ　Ｏ．７５１１．
０　として理論値：　Ｃ，　５５．５３　、ＩＩ，　６
．６７、Ｎ．　１１．１６％実測１ｉｆ：　Ｃ、５５．
６５　、ＩＩ，　６．５２、Ｎ．　１１．２４　％ｓ／
ｚ：（ＦＡＩＩ．　　チオグリセロール゜？　Ｉ−　’
Ｊ　ソクス）６ｌ４（　Ｍｌ１”　）． ｃ）（Ｓ）−９　−　（３−　（ｔ−プチルジフエニル
シリルオキシ）−２−　（ジエ１・キシホスホリルメト
キシ）プロボキシ）アデニン（０．６１ｇ　　　１ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸／水（２：ｌ）（６　ｄ）中
に溶解しそして溶液を３時間周囲の温度でかきまぜた．
ヘキサン（１０　ｄ）　を加えそして混合物をふりまぜ
た。水性相を分離し、ヘキサン（１０　ｄ）でも？一度
洗浄しそして蒸発乾燥さ氾た．残留物を５分間Ｉ′Ｎｌ
聞の温度でエタノール杜アンモニア溶｝良（５ｍｌ）　
で処理しその後溶液を芦発乾燥さＱた．溶Ｌ＋ｆ剤とし
てジクロロメタン／メタノール（９０：１０）　を用い
てシリカゲル上で残留物をクロマトグラフイにかけると
無色油状吻（０．３ｇ　、１３０％）として（Ｒ）９−
　（２−　（ジエｌキシホスホリルメトキシ）３−ヒド
ロキソプロボキシ〕アデニンを得、これを長期間放阪し
た際自色釧状結晶（融点９８〜１０２°）として結晶化
した。

ＩＲ：　　ｕｍａｘ（フィルｊｘ　＞　３３４０．３２
１０．２９９５．２９３０，２９１０．　１６６０，　
１６４５．　１１１ｉ００．　１４７０．　１４４５，
１４１５，　１３９５，１３７０，　１３３０，　１３
００．　１２４０，　１２１０．　１１６５，　１１２
５，　１０４５．　１０２０９Ｂ０，８２５，７９５，
７３５　ｃ職’ＩＩＮＭＲ：　　δＩＩ　［（ＣＤ３）
　！Ｓｏｌ　１．２３　（Ｃｌｌｌ，　Ｌ，　Ｊ＝７１
１２（ＯＣＩＩｇＣＩＩｓ）　！）　．　３．　５−３
．７　（２１１，　ｌ＋　ｃｕ　ｔｏｌｌ）　，　３．
　７５−３．８５（ＩＩＩ，ｍ，Ｃｌｌ）　．３．９５
−４．１５（６１１，＋＋＋，　（ＯＣ１１■Ｃｌｌｉ
）ｘ．ＯＣｌｌｚＰ），４．３８（１１Ｉ，ｄｄ．Ｊ＝
１１．３１１ｚ．Ｊ＝６．Ｇｌｌｚ，ＮＯＣＩＩｓ　）
．４．５５（Ｉ１ｌ，ｄｄ，Ｊ−１１．３１１ｚ，Ｊ＝
３．０１１ｚ，ＮＯＣＩＩｓ　）１４．８８（ＩＩＩ，
ｌ，Ｊヨ５．５１ｌｚ，Ｄ＝Ｏ　交換可能な０１１），
７．３８（２１１，ｂｒ．ｓ，，ロ，０交換可能なＮ！
ｌｘ）．　８．１５（ＩＩＩ，ｓ，Ｉｆ−２　ｏｒ　Ｉ
Ｉ−８），８．４３（ｉｌｌ，ｓ．ＩＩ−２　　ｏｒ　
　１１８）　．ＣＩｌｌ＋！ｆＮＳＯ６ｒ’　１．２５
１１！Ｏ　として理論値：Ｃ，３９．２５、Ｉ＋，６．
２０、Ｎ，１７．６１％実１則値：Ｃ．　３９．２Ｇ、
Ｉ＋，６．０５、Ｎ，１７．３３％＋１／Ｚ：（ＦＡＩ
＋，　　チオグリセ口−１レマトリ・ノクス）３７６（
Ｍｌ＋　　’　　）． ｄ）乾燥ＤＭＦ（３ｍｆｆｉ）中の（Ｒ）−９−　（２
−（ジエトキシホスホリルメＩ・キシ）−３−ヒドロキ
シプロボキシ）アデニン（０．１６ｇ　、０．４３ミリ
モノレ）の溶液に臭化トリノチルシリル（０．５６　ｒ
ｘｌ、４．３　ミリモル）を加えそして４時間周囲温度
で溶液をかきまぜた．ｉ７ｆｉ圧Ｔ　？８媒を除去しそ
して残留物をア＜　｝　ン／水（１：１）（　ｘ３）と
ともに共蒸発させた．固体残留物をアセトン／水から結
晶化させた．（０．１ｇ，　７７％） 融点２００　〜２０５ Ｕｖ：　　λ−ａｘ（Ｅｔ０１ｌ），２６０（１１，８
００）ｎ＊，ＩＲ：　　　ＩＪＩＩＩＩＸ（κロｒ）３
４４９．３４００，３１９９，３１０５．２９５１　．
２８９７．１７１１＋６８０．　１６１２，　１５６９
．　１４６７　．　１４２０，　１３５５，　１３３０
．　１３０５．？２４４．１２１６．１１２８．１０８
０，９２４．８６６　　ｃｙａ’＋１　　ＮＭＲ：　　
δＩ１［（ＣＤｔ）ｚｓ０１３．５４（２１１，ｍ，Ｃ
，ｊｉｔｏｌＩ）　＋３．７０３．８５（３１１，ｍ，
ＯＣｌｌｚＰ，Ｃｌｌ）　Ｉ４．３６（１１１，ｄｄ．
Ｊ＝Ｉ１１１ｚＪ＝７１ｌｚ，ＮＯＣＩＩ＊　　）．４
．５５（Ｉｌｌ，ｄｄ．Ｊ＝１１１１ｚ　　，Ｊ＝３１
１ｚ，ＮＯＣＩＩＡ　），７．５１（２１１．ｂｒ．ｓ
，［１．０交換可能なＮ＋＋ｚ），８．１７（ＩＩＩ，
ｓ，Ｉｆ−２　　ｏｒ　　Ｉｆ−８１．８．５０（ｉｌ
ｌ，Ｓ，Ｉｆ−２　　ｏｒ　　ＩＩ−８），３．５０Ｈ ７．０　（３＋１，広い．ＰＯ（０１１）旨、Ｃａｌｌ
■Ｎｓｏｓｐ　１＋１１０　として１１ｌ！論１ａ：ｃ
．３２．０５、Ｉ１，４．７Ｕ、ｌ１．２０．７６　　
％実測値：Ｃ．３２．０７、Ｉ１，４．７３、Ｎ，２０
．４６％６１／Ｚ　：　（ＦＡ（１＋　　チオグリセロ
ールマトリックス）３２０（旧１　３　〉 Ｃ　（Ｘ　）　ｏ　”（０．ＩＭ　ＮａＯＩＩ）　　１
１．０５″（Ｃ＝０．２）メ　キシ　ブ口ボキシ　グア
ニン ａ）窒素雰囲気下そして氷冷した乾燥ＴＩＩＦ（２０ｄ
）中のジエチル（１？）−（２−ペンジルオキシー１（
ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチルホスホ不−｝　（
１．Ｏｇ　，　３　　ミリモル）　　トリフエニルホス
フイン（１．１８ｇ、４．５　　ミリモル）および（Ｅ
ｌ’−Ａ−３１９２２８におりるようにしてつくられた
）２−（ビス−（Ｌ−ブｌ・キシカルボニル）アミノ）
９−ヒドロキシ−６−メトキシプリン（１．１５ｇ　，
３　ミリモル）のかきまぜたｉ？７ｉｆｆ＋にアゾジカ
ルボン酸ジエチル（０．７１　ｄ，　４．５　　ξリモ
ル）を滴下して加えた．得られた溶液を放置してＩＩｉ
Ｉ囲の温度叫あたためそして１６時問かきまピながら放
置した．・・２ユ｝容媒を減圧下蒸発させそしてｔ８離
削としてヘキサン／酢酸エチル（２：ｌ）を用いてシリ
カゲル上で、？られた残留物をクロマトグラフイにかけ
た．ｉ８離剤を次のとおり ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：２）　　そして最後に酢酸エチルに変更さ一已
て無色油状物（１．８５ｇ、８８％）として（Ｓ）−２
〔ビス−（ｔ−ブｉキシカルボニル）アミノ〕９−（３
−ペンジルオキシ−２−（ジエトキシホスホリルメトキ
シ）ブロボキシ）−６−メトキシプリンを得た． ＩＲ：　　ｖ　ｗａｘ（フイノレム）　３０７０，２９
９０．２９４０，２９１０．１７９５１７５５．　１？
４０，　１５９５，　１４８０，　１４５５，　１４２
５，　１３９５，　１３７０，　１３２５１２５５，　
１１６０．　１１２０．目００．１０５０，　１０２５
．９７５，８５５．７９５７４０．７０５　ｃＩ１ ’ＩＩ　ＩＪＭＲ：　　δＩＩ　［（ＣＤ３）　ｔｓＯ
ｌ　１．２０（６１１，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，（ＯＣｌ
１ｇＣ１１＊）ｔ）．１．３８（１８１１，Ｓ．２ｘＬ
−Ｆｌｕ）．３．５−３．７５（２１１’，ｍ．ｃｌ１
■），３．９５−４．１（７＋１，Ｍ，ＯＣＩＩ■Ｐ，
ＣＩ＋（　ＯＣＩＩ　ｘｃｌｈ）　！）　．　４．　０
８　（３１Ｌ　３，　ＯＣＩｈ）　，　４．４５−４　
．６５　（２１１ｒａ，　ＮＯＣＩＩｚ）　，　４．　
５１　（２１１，　Ｓ，　ＯＣ！！！Ｐｈ）　，　７．
　２５−７．４０（５１１．　ｍｐｈ）８．７５（ｌｆ
ｔ，　３，　Ｉｆ−８）Ｃ　ｚ　＋　ＩＩ。Ｎｅｏ■ｐ
ｌｌｌｔｏ　としてエ甲　３余　｛直　：　Ｃ　＋　　
５　２　，１　７　、　　Ｉ＋，６．７７　、　　Ｎ．
９．ｌＩ１　　％実ホ１１｛直ＦＣ，５２．２７、　＋
１．６．７？、　Ｎ＋９．６５％ｍＨｚ：（Ｐ／ＩＩＩ
，ＴＤＩ！／Ｎａマトリノクス）７１８（３２％、＋１
＋Ｎａ’　　＞６９６（１３　　％，Ｍｌ＋”　　）ｂ
）乾燥ジクｎロメタン（３０ｍＮ）中の（Ｓ）　−２〔
ビスー（Ｌ−ブトキシカルボニル）アミノ］９−〔３−
ペンジルオキシ−２−（ジエトキシホス，ｋリルメトキ
シ）ブロボキシ〕−６−メトキシプリン（１．６５ｇ　
、２．３　　ミリモル）の氷冷した溶１夜にトリフルオ
ロ酢酸（２社〉　を加えそして得られた溶液を２時間放
置した．周ｖ打の温度にあたためた後、１０％Ｐｄ−Ｃ
（８００■）を加えそして２時間周囲の温度および圧力
で混合物に水素添加した．反応混合物をろ過し、触媒を
ジクロロメタン（２０　ｄ）で〆先浄し、ろ液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ
ｓ上で）乾燥しそして蒸発させると粘稠な無色の油状物
を残した．初期の溶離剤としてジクロ口メタン／メタノ
ール（９５４５）を用い次に溶離剤をジクロロメタン／
メタノール（９０：１０）に変更させてシリカゲル上で
その？Ｉｔｌ状物をクロマ１・グラフイにかけると黙色
油状物（０．６５ｇ、６７％）として（Ｓ）−２−アミ
ノー９〔２−（ジエトキシホスホリルメトキシ）−３ヒ
ドロキシプロボキシ〕−６−メトキシプリンを得た． ＩＲ：　　ｕｍａｘ（ｆｔｌｍ）３３６０．３２３０．
２９９０，２９４０．２９１０，１６２０．１５Ｂ５，
１５００．１４Ｂ５．１４５５．１３９０　１．３３５
．１２６５．１２４０．１１６５１１２０，　１０６０
，　１０２５，　９７５，　８２５．　７８５ｃＩ１＋
　−’ｌＩ　ＮＭＲ：　　δＩＩ　［（ＣＤｘ）　ｔｓ
Ｏｌ１．２３　（６１１，　ｔ，　Ｊ＝７１ｌ，’．，
（ＯＣｉｌｍＣＩＩｚ）　ｉ）　．３．４５−３．６０
（２Ｈ．ｍ，　ＤｘＯ交喚の際ｄに崩壊，　ＣＩ１！０
１１）　，　３．　７０−３．　８５　（Ｉｌｌ，　ｍ
，　Ｃｌｌ），　３．　９６　（３１ｔ，　ｓ，　ＯＣ
ｌｈ）３．　９１．　１５　（６！ｌ，　ｔａ．　（Ｃ
ＯＩＩｇＣＩＩｓ，　ＯＣＩＩｔＰ）　，４　．　３１
（ＩＩＩ，　ｄｄ．　Ｊ＝１１．３１！Ｚ，Ｊ＝６．９
１１７．．　ＮＯＣＩＩＩ　）．４．４５（Ｉｌｌ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．３１ＩｚＪ＝３１１Ｚ，Ｎｏ（：ＩＩＡ
　）　．４．８４（ＩＩＩ，　ｔ，Ｊ＝５．５１Ｉｚ，
ＤｚＯ交喚可能なＯｆｆ）．６．５９（２１１，ｂｒ．
ｓ，０１０９換可能なＮ１１ｔ）８．１４（３＋１３，
Ｈ〜８）． ｍ／ｚ：（ＦＡＢ，　　チオグリセロールマトリックス
）４０６（阿■４） Ｃ）乾燥ジメチルホルムアミド（５−〉中の（Ｓ）−２
−アミノー！Ｊ−　（２−（ジエトキシホスホリルメ１
キシ）−３−ヒ！′ロキシプｔコボキシ〕−６メトキン
プリン（０．５６ｇ　，　１．３８ミリモル）の溶液に
臭化トリメチルシリル（１．８２　ｍｌ，　１３．８ミ
リモル）を加えそして３時間にわたって周囲の温度でそ
の溶液をかきまぜた。溶媒を減圧下除去しそして残留物
をアセトン／水（１：１）　　（Ｘ２）とともに共葵発
させた．得られた白色固体を熱水から結晶化すると白色
固体（０．３０５ｇ、６６％）として表題の化合物を｛
｝た． ＩＲ：　　　ｃ＋ｍａｘ（Ｋ［ｔｒ）３３８０．３３２
０，３１６０．１？１５．１６４５，１６００１３８５
．１１８５，１１６０，１１００．ＩＯ６０．１０４５
，９２５，７７０　ｃｍ’ＩＩＮＭＲ：　　δｔｌ（Ｊ
Ｏ　＋　Ｎ１１ｓ）３．６１ＣＩＩＩ，ｄｄ．Ｊ＝１２
．１１Ｉｚ，Ｊ＝９．！１１１２，ＣＩｌＩ　Ｐ＞，３
．６５−３．７５（２＋１，ＩＩ，ＣＩＩＡ　Ｐ，ＣＬ
ＩＩ　Ｏｉ＋）３．８２−　３．８９（Ｉ１ｌ，ｍ．ｃ
１ｌ）．３．９３（１１１．ｄｄ．Ｊ・ｌ２．３１１ｚ
　Ｊ−３．６１１２，Ｃ！！Ａ　０１１），４．４６−
４．５３（２ｔｌ，ｍ，ＮＯＣＩ１ｘ）ｌ８．０３（Ｉ
ＩＩ３，Ｉｆ−８）Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３２．２４；ｌｌ
．４．１６；Ｎ．　２０．５９％Ｃｑｌ！＋ａＮｓＯｖ
Ｐ ｒｅｑｕｉｒｅｓ；ＣＪ’３２．２４；Ｉｆ．　４．２
１；Ｎ，２０．８９％ｍ　／　ｚ　：　（　Ｆ　Ａ　ｎ
　＋　　チオグリセロールマトリソクス）３３６（Ｍｌ
ド） Ｃ　α）ａ　　”（０．ＩＭ　　ＮａＯＩＩ）　　＋　
１２．８’　　（　　Ｃ　−０．４３　　）．Ｃ＊ＩＩ
．ＮｓＯｖＰとして 理論値：Ｃ．３２．２４，　Ｉ＋，４．２１、Ｎ．２０
．ｌ３９％実測値ｉｃ．３２．２４、ｌ＋．４．１６、
Ｎ．２０．５９％鋼／ｚ：（ＦＡＩＩ，　　チオグリセ
ロールマトリックス）！Ｉ３６（　Ｍｌド） （　ａ　）　ｏ　”（０．ＩＭ　ＮａＯｌｌ）　　＋１
２．Ｂ’　（　Ｃ　＝０．４３　）．キン　グアニン Ｏ ｈリ ５０％水性ｔ−ブタノール（３０ｍｆｆｉ）中の（Ｓ）
−９−〔３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ〕プ
ロボキシ〕グアニン（０．２０ｇ　，　０．６　　ミリ
モル）およびＮ，Ｎ−ジシクロへキシル−４一モルホリ
ノカルボキシアミジン（０．１７５ｇ　、０．６　　３
リモル）のｉ８？（ｌに３０分にわたってｔ−ブタノー
ル（１０ｍｊｔ）中のジシクロヘートシルカルボジイミ
ド（０．６１５ｇ　，３，０　ミリモル）の溶液を滴下
して加えた．反応混合物を４時間遠塊下加熱し、放置し
て周囲の温度に冷却しそして蒸発乾燥させた．残留物に
水を加えそして混合物をガラス繊維ろ紙に通過させてろ
過した．ろ液を蒸発させて乾燥しそして０．００１Ｍか
ら０．２５Ｍまでの線状勾配の水性重炭酸トリエチルア
ンモニウム（　ｐ　！！　７　．　．５　）で溶離して
ＤＥＡｌｌ！−セファデックス（ＤＩ！八Ｅ−Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ）上で、得られた固体を梢製した．関連する分
両を合併し、エタノール／水（３：１）（Ｘ２）ととも
に共蒸発させることにより蒸発乾燥させてずぺての残っ
ているトリエチルアミンを除去した，　Ｄｌ［！Ｘ　５
０Ｗ−Ｘ８（　Ｎａ’　形）を用いて生戊物をそのナト
リウム塩に変換した．凍結乾燥後白色固体（０．１２ｇ
、５９％）として表題の化合物を得た。

ＩＲ：　　υｍａｘ（Ｋ［１ｒ）３４００，３１４０，
１６！）０，１Ｇ１０．１４７５．１３Ｂ０，１２４０
，１２０８．１０７９，１０４０．１０１０，９６０，
７９０ｃ＋ｓＪＩ　　ＮＭＲ：　　δｌＩ［（ＣＤ３）
ｚｓ０１３．４２（１．１｛，ｄｄ，Ｊ＝１３．２１ｌ
ｚ，Ｊ＝３．３１１２，ＯＣＩＩ　　ｓ　　Ｐ），３．
５５（Ｉ１１，ｄｄ，Ｊ＝１３．２１ｌｚ，Ｊ＝８１１
ｚＯＣＩＩ　　Ａｒ’），３．７９（ＩＩＩ，ｍ，Ｃｌ
ｌ）．３．９２（ｌｉｔ，ｍ，　　Ｃｌｌａ　　ＯＰ）
ｏｑ ４４４−４．３２（３１１，ｍ，　　ＣＩＩＡ　　ＯＰ
，ＮＯＣｈ）．６．８６（２１１，ｂｒ．ｓＯ！０交喚
可能なＮｌｌｇ），７．　９０　（Ｉｌｌ．　ｓ，　Ｉ
ｆ−８）　，１０．　９７　（Ｉｌｌｂｒ．ｓ，０．０
交換可能なＮ１１） ＷＡ／ｚ：（ＰＡＲ．　　チオグリセロール）３１ＢＣ
Ｍ−Ｎａ＋２１Ｉ’　）３４０（Ｍｌ＋”　　）． ａ）窒素雰囲気下そして氷冷された乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ（１
５ｍＱ＞中のジエチル（Ｒ）−（２−ペンジルオキシー
ｌ−　（ヒドロキシメチル）エトキン）メチルホスホネ
−１−（０．９ｇ　、２．７　　ミリモル）　　トリフ
エニルホスフイン（１．０６ｇ、４ミリモル）および（
　Ｅ　ｒ’　−　Ａ−３１９２２８におけるとおりにし
てつくられた）９−ヒドロキシ−６−Ｎ−フタルイミド
ブ１Ｊン（０．７６ｇ　，　２．７　　ミリモル）のか
きまぜられた溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．６
ｍ，４ミリモル）を滴下して加えた．得られた溶液を放
置して周囲の温度にまであたためそして４時間かきま１
！゜た．，凍圧下溶媒を草発させそして初Ｍ溶離剤とし
てヘキサン／酢酸エチルｃｔ：ｌ）　を用いてシリカゲ
ル上で、｛１られた残留物をクロマトグラフイにかけた
．溶離削を酢酸エチルに変更して淡掲色油状物（１．　
１６ｇ、７２％）として（Ｓ）−９−　（３−ペンジル
オキシ−２−（ジエトキシホスホリルメトキソ）ブロボ
キシ）−（＋−Ｎ−フタルイミドプリンを得、これを直
接次の工程で用いた．ｂ）乾燥ジクロロメタン（ｌｏｄ
！）中の（Ｓ）−９＝〔３−ペンジルオキシ−２−（ジ
エトキシホスホリルメトキシ〉プロボキシ）−１３−Ｎ
−フタルイミドプリン（０．８３ｇ、１．３９ミリモル
）の溶７反を３時間周囲の温度でＮ−メチル巳ドラジン
（０．０８　ｍｌ、１．５３　Ｓリモル〉　で処ｒ１！
　Ｌた。反応混合物をろ過しろ液を真空濃縮しモして溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール（９８：２）を
用いてシリカゲル上で残留物をクロマ１〜グラフイにか
りると無色ゴム状物（０．２７ｇ、４【％）として（Ｓ
）−９−　（３−ペンジルオキシー２−（ジエトキシホ
スホリルメト４：シ）ブロボキシ）アニデンを得た。

［Ｒ：　　υｓａｘ（フイルム）３３２０．３１８０．
２９！）０．２９０５，　１６５０１５９５．　１４７
０．　１４５５，　１４１０，　１３９０．　１３７０
，　１２９５．　１２４５，　１１６０１０９５，　１
０５０　．　１０２５．　９７０　，　８２０，　７９
０，　７３０　．　７００　ｃＩＩ’ＩＩ　ＮＭＲ：　
　δｌｉｔ（ＣＤ３）ｔｓＯ１　１．２１（２ｘ３Ｌ２
ｘＬ，Ｊ＝７１１ｚ，（ＯＣＩＩｚＣ！ｉ　ｆｆ）　！
）　，　３　．　６Ｌ　３．　７２（２１１，　ｍ，　
Ｃｌｌ　ｘＯｃｌＩｔＰｈ）　，３．９６４．１２（７
＋１，鴎，Ｃｌｌ，ＯＣｈＰ，　（ＯＣ１１！Ｃｌｈ）
ｔ）．４．４０−４．５８８．４１（ＩＩＩ，ｓ，ＩＩ
−２．１１−８）．Ｃ）ジクロロメタン（　５　ｍｌ　
）およびトリフルオロ酢酸（　ｌ　ｍｌ　）巾の（Ｓ）
−９−　（３−ペンジルオキシ−２−（ジエトキシホス
ホリルメトキシ）プロボキシ〕アデニン（０．２１ｇ　
，　０．４５ミリモル）の溶液に１０％Ｉ’ｄ−Ｃ　（
５０■｝を加えそして５時間大気圧下および周聞の温度
で混合物に水素添加した．混合物をろ過し、ろ液を蒸発
させモして１｝られた残Ｗ物をエタノール性アンモニア
溶？Ｉｉ　（　５　ｄ　）　中に溶解した．１５分後溶
媒を蒸発させモして溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール（９０！１０）　を用いてシリカゲル上で残Ｗ９
Ｊをクロマトグラフイにかけた。生戒物ｔ．ｌ．ｃ．検
査は根跡量の非υＶ吸収性不純物を示し、ｙ８　ＥＭ剤
としてジクロロメタン／メタノール（８８：１２）を用
いて分取１１．ｃ．によりこの不純物を除去した。無色
ゴム状物として（Ｓ）−９（２−ジエトキシホスホリル
メトキシ）−３＝ヒドロキシブロボキシ〕アデニン（０
．１１ｇ、６５％）を｛１た． １１ＮＭＲ：　　δＩＩ　［（ＣＤ，）　ｘｓＯＩ　１
．　２３　（６１１，　ｔ，　Ｊ−７１Ｉｚ．（ＯＣｌ
ｌｘＣＩＩｓ）　ｔ）　，　３．５−３．　６５（２１
１．　１ＣＩＩｔ０１１）　，　３．　７５−３．　８
５（ＩＩＩ．　ｍ，　ＣＩ！）　，３．　９８−　４．
　１５　（６ｔｌ，　ｍ，　ＯＣｌｌｚＰ，　（ＯＣＨ
ｔＣＬ）　ｔ）　，４．３８（ＩＩＩ　　ｄｄ．ＪＪ．
６１１ｚ．　　Ｊ８１１．３１１ｚ，ＮＯＣＩ！　　ｍ
　　）Ｉ４．５４（ＩＩ１，ｄｄ，Ｊ−３１１ｚ．Ｊ−
１１．３Ｈｚ，ＮＯＣＩＩ　　Ａ　　），４．８８（Ｉ
ｌｌ，ｔ．Ｊ−５．５１Ｉｚ．Ｄ．ｏ交換可能な０１１
）１７．３８（２１１，ｂｒ，３，Ｄ＊Ｏｉｌｊ交換可
能なＮｌｌｚ）．　　　８．１５（ｌ｝Ｉ，ｓ，Ｉｆ−
２　　ｏｒ　Ｌ８），８．４３（ｌｉｌ，ｓ．ＩＩ−２
　　ｏｒ　　Ｉｆ−８）． ｍ／ｚ：（ＰＡＢ＋　　チオグリセロールマトリックス
）３７６（門Ｉ！’）． ｄ）乾燥ジクロロメタン（３−）中の（Ｓ）−９〔２−
（ジエトキシホスホリルメトキシ）−３−ヒドロキシプ
ロボキシ）アデニン（０．０９ｇ　，０．２４ミリモル
）の溶液に臭化トリメチルシリル（０．３１　ｄ、２．
４　　ξリモル）を加えそして４時間周囲の温度で溶液
をかきまぜた．溶媒を減圧下除去しそして残留物をアセ
トン／水（１目）（Ｘ３）とともに共蒸発させた．水／
アセトンから残留物を結晶化させると白色固体（０．０
６ｇ　、７８％）として表題の化合物を得た．融点１９
３〜１９８゜Ｃ１１　　ＮＭＲ＋　　δｕ［（ｃｏｚ）
ｔｓｏ１３．５５（２ｕ，鴎，Ｃ！！！Ｏｌ＋），３．
６５−３．８５（３１＋，ｓ，ＯＣｌｌｚＰ，Ｃｌｌ）
　，４．３６（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ブ＝１１Ｍ
！ＮＯＣＬ　）．４．５５（ＩＩｌ．ｄｄ，Ｊ−３１Ｉ
ｚ，Ｊ−１１ｔｌｚ，ＮＯＣＩｌ＾）ｌ７６１（２１１
，ｂｒ．ｓ，ＤｔＯ交喚可能なＮｌｌｘ）．８．１９（
ＩＩＩ，ｓ，ＩＩ−２ｏｒ　ＩＩ−８），８．５２（１
１Ｌｓ．ｌＩ−２　ｏｒ　ｔｌ−８），２．Ｌ５．５（
３１１，広い０ｇｏ交換可能なｌ’ｏ（０１１）ｆｆｉ
，Ｏｉ１）　．式（ＩＡ）の化合物の次の（Ｒ）一およ
び（Ｓ）異性体が、上に記載された方法に従って同様に
つくられた。

Ｂ 』ト ２，４−ジアミノプリン アデニン ２４−ジアミノプリン Ｈ 結合 結合 ｊＲ　　一 抗ウィルス活性 Ｌメ少実翳 ＶｅｒｏまたはＭｒｌＣ−５細胞を２４ウェルの多重培
養皿（ウェル直径−１．５ｃｍ）に全面生長させた．，
排水した細胞単胸のそれぞれに、リン酸緩衝溶液１００
μ１中の単純庖疹ウィルスＩ（■ＩｓＶ−１；ＩＩＦｒ
：Ｍ株）または単純庖疹ウィルス２（ＦＴＳＶ−２；Ｍ
３株）の感染性粒子約５０個を感染させた。ウィルスは
室温で１時間付着させた。

付Ｍ後、残留接種物を各・クエルから除き、５％ウシ新
生児血胛および０．９％アガロース（Ａ３７）を含むイ
ーグルＭＥＭＱ．５ｍｌを加えた。ひとたびアガロース
が固化したら、イーグルＭＥＭ（５％ウン新生児血胛を
含む）中に調製した試験化合物の希釈液を各ウェルに０
．５ｍｌの液体上層として加えた。試験化合物は次の一
連の濃度：２００、６０、２０、６　＝　＝　０　．　
０　６μｇ／ｍ　ｌを与えるように希釈した；従って、
検定での最終濃度は１００μｇ／ｍ　Ｉ　−０　．　０
　３μｇ／ｍ　ｌの範四であった。感染培養物は、プラ
ークが肉眼ではっきり范えるようになるまで（　Ｖｅｒ
ｏ細胞の場合は２．３日、Ｍ　Ｒ　Ｃ．　−　５細胞の
場合は通常１日）、５％ＣＯ，の湿潤雰囲気において３
７℃でインキユベートした。

２．水痘一帯状庖疹ウィルスに対するプラーク減乞失舅 ＭＲＣ−５細胞を２４ウェルの多重培養皿（ウェルＷ．
径−１．５ｃｍ）に全面生長させた。排水した細胞単層
のそれぞれに、リン酸緩衝溶液１００μ１中の水痘一帯
状庖疹ウィルス（ＶＺＶ；エレン株）の感染性粒子約５
０個を感染させた。ウィルスは室温で１時間付着させた
。付着後、残留接挿物を各ウェルから除き、５％熱不活
性化ウシ胎児血清および０．９％アガロース（Ａ３７）
を含むイーグルＭＥＭ　　０．５ｍｌを加えた。ひとた
びアガロースが固化したら、イーグルＭＥＭ　（５％熱
不活性化ウシ胎児血清を含む）中に調製した試験化合物
の希釈液を各ウェルに０．５ｍｔの液休上ｍとして加え
た。試験化合物は次の一連の濃度：２００、６０、２０
、６・・０．０６μｇ／ｍ１を与えるように希釈した；
従って、検定での最終濃度は１００μｇ／ｍ　ｌ　−０
　．　０　３ｕｇ／ｍ　１の範囲であった。感染培養物
は、プラークが肉眼ではっきり見えるようになるまで（
５．６日）、５％ＣＯ，のｉｇｌＩ！Ｉｌ雰囲気におい
て３７°Ｃでインキユベートした。

実験Ｉおよび２からの培養物は生理食鳴水中で固定して
、アガロース上層を注意しながら洗い落とし、そのｆ＆
　ｍ　＃　２１４層をカルボールフクシンで染色した。

立体ｉｌｆＩ＠Ｗを使ってプラークを数えた。

試験化合物のＩＣｓａ（形成されるプラークの数を、ウ
ィルス対照嚇層において覗察されたプラーク数に対して
５０％阻止する薬物の濃度）を算出した。

さらに、単屑は薬物により誘導される細胞毒性の証拠に
ついて調べられた；細胞毒性が生ずる最小濃度を記録し
た。

３　サイトメガロウィルスに対するグラーク減少憲警 ＭＲＣ−５細胞を２４ウエルの多重培養皿（ウェルｉ′
Ｅ！Ｉ：径−１．５ｃｍ）に全而生長させた．排水した
細胞単ｍのそれぞれに、リン酸緩衝溶液１００ｕ１中の
サイトメが口−ンイノレス（ＣＭＶ　：　ＡＤ１６９株
）の感染性粒子約５０個を感染させた。

ウィルスは室厖で１時間付着させたウ付着後、残留接種
物を各ウエルかも除き、１０％熱不活性化ウシ胎児血清
および０．９％アガロース（Ａ３７）を含むイーグルＭ
ＥＭ　　ｌ　．Ｏｍ　Ｉを加えた。ひとたびアガロース
が固化したら、イーグルＭＥＭ（１０％熱不活性化・ク
シ胎児向清を含む）中に調製した試験化合物の希釈液を
各ウェルにＩ．Ｏｍ１の液体上層として加えた。試験化
合物は次の一連の濃度＝２００、６０、２０、６・・０
．０６μｇ／ｍｌを与えるように希釈した；従って、検
定での最終濃度はｌ　０　０ｕｇ／ｍ　ｌ　−０　．　
０　３ｕｇ／ｍｌの範囲であった。感染培養物は、プラ
ークが肉眼ではっきり見えるようになるまで（約１２日
）、５％ＣＯ，の湿潤雰囲気において３７゜Ｃでインキ
ユベートした。培養物は生理食塩水中で固定して、アガ
ロース上層を注意しながら洗い落とし、その後細ＪａＭ
’１層をカルボール７クシンで染色した。立体顕微鏡を
使ってプラークを数えた。試験化合物のｒＣ，。（形成
されるプラークの数を、ウィルス対照単層において親察
されたプラーク数に対して５０％阻止する薬物の濃度）
を算出した。

さらに、甲ｉ　Ｆ！ｌは薬物により誘導される細胞毒性
の証拠について調べられた；細胞毒性が生ずる最小濃度
を記録した。

４．ヒト免疫不全症ウィルス（Ｉ［ＩＶ）に対する寒舅 ａ）細胞毒性実験 健康なボランティアの献血から密度勾配遠心により末梢
ヒトリンパ球を分離した。これらの献血の“バッ７イコ
ート（ｂｕｆｒｙ　ｃｏａｔ）　”画分は献『］【セン
ターから提供された。

バ７７｛コートを無閑リン酸緩衝溶液（１’ＢＳ；５０
ｍＭリン酸ナ１〜リウム、Ｉ）　ＴＴ　７。４、０．９
％塩化ナ１・リウム）でｊ：１に希釈し、その後７イコ
ールＥに眉状に代いた。遠心（４００Ｘｇで３０分）後
、上清を捨て、リンパ球を含む中間層を回収した。リン
パ球をＰＢＳで２回洗い、最１炎に細胞培狗基に汀遊さ
せた。

トリバンブルー色素一排除法を用いて生体染色を行った
。浮遊液中の細胞の湊度および生存細胞の百分率を求め
た。次いで、細胞汀遊液をＩＸＩ０７細胞／ｍｌの濃度
に調整した。この細胞浮遊液を組織培養７ラスコに移し
た・細胞浮遊液の３分の２は７イトへマグルチニン（最
終濃度５μｇ．ｍ！）の添加により多クローン的に活性
化した。

細胞浮遊液の３分の１は未！ｆｌｌｌｆｆｉのままであ
った。

リンパ球は定温落を用いて５％ＣＯ，を含む湿潤雰聞気
下に３７℃で４８〜６４時間培養した。

このインキュベーション期間後、細胞を遠心により同収
し、細胞培養基に再度浮遊させて、計数した。刺激およ
び未刺激細胞を２＝１の比で合わせ、ＩＯ単位／ｍｌの
ヒト組換えインターロイキン２をさらに含む細胞培養基
で２×ＩＯ＆細胞／ｍの濃度に調整した。

これらのリンパ球調製物のみをスクリー二冫グ試験に才
ノいて使用し、この試験では７０％以上の刺激リンパ球
がＣＤ２５抗原を発現し、４５％以上の刺激リンパ球が
ＣＩ’）４抗原を発現した。

このリンパ球浮遊液１００μｇは、ｌｏｏＩＩ’ｋ〜０
．１μＭの範囲で段階的に希釈した試験化合物を含むマ
イクロタイタープレー・トの各ウエルに加えた。その後
、マイクロタイタープレートを３７゜Ｃで４口間培養し
た。

化合物の存でＥ下で生育させたリンパ球の生存および増
殖は比色定量検定により測定した。色素ＭＴＴ　（３−
　（Ｃ　５−ジメチル手アゾールー２イル）−３．５−
ジ７エニルテトラゾリウム１の存花下で培狩される生存
細胞は、それらのミトフンドリアデヒドロゲナーゼの活
性により、この淡ｒｒ．ｆＰ！．基質を紫色のホルマザ
ンに変える。細胞数および代謝細胞活性の関数である生
成物の量を光度計を使って定量化した。この検定により
、リンパ球に対１る化合物のｍｌ胞毒性および静細胞作
用が正確に検出された。

マイク口タイタープレートは９００Ｘｇで５分間遠心し
た。−Ｉ二清を捨て、各ウェルの細胞は２ｍｇ／ｍ　ｌ
のＭ　Ｔ　Ｔを含む細胞培養基５０ｐ１に浮遊させた。

３７゜Ｃで４時間インキュベーンヨン後、各ウェルに溶
媒（０．０４Ｎ　　Ｉ丁Ｃ１および１０％（ｖ／ｖ）ト
リ１〜冫１００を含むインプロバノル）１００μ１を加
えた。マイク［１タイターグレー　トを振盪することに
より、ホノレマザンを可溶化した。その後、プレートは
二重波長ノＴ式（測定波長：５５０ｎｍ；基酬波長＋６
９０ｎｍ）のＥ［、ＩＳＡ光度計で評価した。

各ウエルについて、吸収の差（吸光度５５００ｍ−吸光
度６９０ｎｍ）を求めた。これらのデータは細胞毒性実
験を評価するだめの基礎を提供した。各化合物のおおよ
そのＣＤ！．（細胞毒性ｆ４ｉ量の名分）を求めた。

ｂ）ＩＩＩＶ抑制実験 末梢ヒ１・リンパ球は上記のようにｔＪＩ４製し、培養
し、回収した。リンパ球の表面マーカーを決定した後，
未刺激およびマイトジェン刺激細胞をｌ：２の比で合わ
せた。

安全な条件Ｆで、これらの細胞に漂＾ｑｙ＋ｒｖ調製物
を感染させる。細胞は遠心して沈降させる。

上前を捨て、和｝胞をＩｆ　Ｉ　Ｖ接挿物中に浮遊させ
た。

コノ接Ｍ．物は、プ口トコールに従って予備試験を行い
、ヒ１・リンパ球への感染ｆｉＦＴ目に１００ｎ　Ｋ　
／　ｍ　ｌ以｛−のウィルスファ蛋白ｐ２４の合成をも
たらす力価にＭ％した、ＴＩＩＶ−１株のウィルス浮遊
液である。

３ＸｌＯ’個のリンパ球をｒｉ　＋　ｖ接種物１ｍｌ中
に浮遊させ、３７゜Ｃで６０分間インキコ，ベートした
。その後、細胞は培養基５０ｍｌで２回洗い、１０弔位
／ｍｌのヒト組換えインターロイキン２を含む培養基に
再度汀遊させて２ＸＩＯ’細胞／ｍｌの細胞濃度とし、
た。この細胞浮遊液１００μＩは化合物の希釈溶液を含
むマイクロタイタープレートの各ウエルに加えた。マイ
クロタイターグレートは定温樫を用いて５％ｃｏ，を含
む湿潤雰囲気下に３７℃で培搾した。

同様に、リンパ球画分は感染に先立って（５６℃で３０
分）熱不活性化した同一のウィルス調製物を用いて擬似
感染させた。

感染後２、３および４Ｒ目に、３通り作製したマイクロ
タイタープレートの１つを用いてウィルスの複製につい
て調べた。ウィルスＲＮＡは細胞内のものを測定し、ウ
ィルスコア蛋白ｐ２４はリンパ球培養物の上清に含まれ
るものを検出した。

従って、上清１５０μ１を各ウエルから取り出し、５０
μ１／ウエルのＳＤＳ　（ドデシル硫酸ナトリウム，０
．０８％）を含むマイクロタイターグレートのウェルに
移した。これらのプレートは凍結保存した。各ウェル中
の残存細胞に停止溶液（１％　ＳＤＳ、２０ｍＭ酢酸ナ
トリウム、ｐ　ＩＴ５．０、および２００μｇ／ｍｌ　
　ヘバリン）５０μ１を加えた。これらのプレートは凍
結保存した。

Ｈ　Ｉ　Ｖ感染細胞により合成されたｐ２４の濃度はサ
ンドイッチＥＬｆＳＡにより測定し、ウィルスＲＮＡの
濃度はウィルスゲノムのｇａｇ／ｐｏｌ領域の′″Ｐ−
標識ＤＮＡグローブを用いて、核酸ハイブリダイゼーシ
ョンにより定量化した。薬物処理サンプルにむけるウィ
ルス抗ＷＨよびＲＮＡの絶対濃度は未処理のウィルス感
染対照と比較して、阻止百分率を求めた。

結果 実施例１、２、４および５の化合物はＴＴ　Ｓ　Ｖｌウ
ィルスに対して活性であり、それぞれ７、２１、２５Ｊ
ｉよび７３／／ｇ／ｍｌのＩＣｇａｌｆＲを示した。Σ
｛ＳＶ−２に対して試験した同一化合物はそれぞれ１０
、ｌ５、２３１３よび３６ｕｇ／ｍｌのＴＣｓｅ値を示
し、ｖＺＶに対してはそれぞれ１７、ｌ３、５２および
２４のＴＣ．。値を、そしてＣＭＶに対してはそれぞれ
３、３、２　９　ｓよびｌ７μｇ／ｍ　ＩのＩＣｓｅｌ
７１を示した。

ＩＴ　［　Ｖに対して、次の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、 Ｒ＿１＾１はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ＿２＾
   １はアミノまたは水素であり； Ｒ＿３＾１はヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチ
   ルであり； Ｒ＿４は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿５およびＲ＿６は独立に水素、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルおよび場合により置換されたフェニルか
   ら選ばれる）の基であり；あるいは Ｒ＿３＾１とＲ＿４は一緒になって次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿６は先に定義した通りである）の基を形
   成する］ で表される化合物の（Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性
   体、あるいは混合物の４５重量％までのそれぞれ対応す
   る（Ｓ）−異性体または（Ｒ）−異性体が混じったその
   混合物。 （２）Ｒ＿１＾１はヒドロキシで、Ｒ＿２＾１はアミノ
   である、請求項１記載の化合物。（３）Ｒ＿１＾１はア
   ミノで、Ｒ＿２＾１は水素である、請求項１記載の化合
   物。 （４）Ｒ＿３＾１はヒドロキシメチルである、請求項１
   〜３のいずれか１項記載の化合物。 （５）Ｒ＿５およびＲ＿６は両方とも水素である、請求
   項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 （６）Ｒ＾１＿３とＲ＿４が結合していない場合は（Ｒ
   ）−異性体であり、Ｒ＾１＿３とＲ＿４が結合している
   場合は（Ｓ）−異性体である、請求項１〜５のいずれか
   １項記載の異性体。 （７）０〜５％のそれぞれ対応する（Ｓ）−異性体また
   は（Ｒ）−異性体を含む形態の、請求項１〜６のいずれ
   か１項記載の（Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性体。 （８）（Ｒ）−９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノ
   メトキシ）プロポキシ］グアニン、 （Ｓ）−９−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４
   ，２−ジオキサホスホリナン−５−イル）メトキシ］グ
   アニン、 （Ｒ）−９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキ
   シ）プロポキシ］アデニン、 （Ｓ）−９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキ
   シ）プロポキシ］グアニン、 （Ｒ）−９−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４
   ，２−ジオキサホスホリナン−５−イル）メトキシ］グ
   アニン、または （Ｓ）−９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキ
   シ）プロポキシ］アデニン である、請求項１または７記載の異性体。 （９）請求項１記載の異性体の製造方法であって、ｉ）
   式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘはイミダゾール環を形成すべく環化しうる基
   、例えばアミノまたはホルミルアミノのようなアミノ誘
   導体である］の化合物を閉環する；か、または ｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ＹはアミノまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシで
   ある］の化合物を、２−Ｒ＿２′置換基をもつピリミジ
   ン環を形成すべく環化しうる縮合剤により閉環して、Ｒ
   ＿１＾１がヒドロキシで、Ｒ＿２＾１がアミノである式
   （ I Ａ）の化合物を得る；か、または ｉｉｉ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｚは離脱基であり、式（II）、（III）および
   （Ｖ）中の星印を付けた炭素原子はその立体配置の５５
   ％以上が式（ I Ａ）の化合物の（Ｒ）−異性体または
   （Ｓ）−異性体をもたらす］の側鎖中間体と縮合させる
   ； ただし、式（II）〜（Ｖ）において、Ｒ＿１′、Ｒ＿２
   ′、Ｒ＿３′およびＲ＿４′はそれぞれＲ＿１＾１、Ｒ
   ＿２＾１、Ｒ＿３＾１およびＲ＿４であるか、またはそ
   れらに転換しうる基または原子である；その後、所望に
   よりまたは必要に応じて、Ｒ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ
   ＿３＾１および／またはＲ＿４以外である場合のＲ＿１
   ′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′および／またはＲ＿４′をそれ
   ぞれＲ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ＿３＾１および／また
   はＲ＿４に転換し、かつ／またＲ＿１＾１、Ｒ３＿２＾
   １、Ｒ＿３＾１および／またはＲ＿４である場合のＲ＿
   １′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′および／またはＲ＿４′を他
   のＲ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ＿３＾１および／または
   Ｒ＿４に転換する；ことから成る上記方法。（１０）請
   求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、および製剤学
   的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。 （１１）活性治療物質として使用するための、請求項１
   〜８のいずれか１項記載の化合物。 （１２）ウィルス感染症または腫瘍性疾患の治療に使用
   するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物
   。 （１３）ウィルス感染症または腫瘍性疾患治療用の医薬
   の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の化
   合物の使用。