JPS6314705B2 - - Google Patents
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- JPS6314705B2 JPS6314705B2 JP56057047A JP5704781A JPS6314705B2 JP S6314705 B2 JPS6314705 B2 JP S6314705B2 JP 56057047 A JP56057047 A JP 56057047A JP 5704781 A JP5704781 A JP 5704781A JP S6314705 B2 JPS6314705 B2 JP S6314705B2
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- compound
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はプロパノール誘導体に関し、さらに詳
しくは、下記式（） 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 で表わされるプロパノール誘導体及びその塩、そ
の製造方法、並びに上記式（）のプロパノール
誘導体又はその塩を有効成分とする心臓選択性β
−遮断剤に関する。 従来から、交感神経β−受容体遮断（以下β−
遮断と呼ぶ）作用を有する化合物は多数提案され
ている。しかしながら、β−遮断剤の代表的薬剤
であるプロプラノロールはβ1（心臓のβ−受容体）
及びβ2（気管及び血管の平滑筋のβ−受容体）の
両遮断作用を有しており、例えば喘息患者にプロ
プラノロールを適用した場合、そのβ2−遮断効果
により気管支収縮を起こし、喘息症状をより悪化
させるという欠点を有している。 一方、英国特許第1069341号明細書には、下記
一般式 で表わされる一群のアルカノールアミン誘導体を
活性成分として、含有するβ−アドレナリン遮断
作用をもつ製薬学的組成物が開示されており、本
発明により提供される前記式（）で表わされる
プロパノール誘導体は上記一般式の広範な定義の
中に包含されている。しかしながら、該英国特許
明細書には、前記式（）で表わされるプロパノ
ール誘導体については何等具体的に開示されてい
ない。 しかも、本発明により提供される前記式（）
で表わされるプロパノール誘導体は、後記動物実
験の結果から明らかなとおり、該英国特許明細書
に具体的に開示されている構造類似の化合物から
は予測し得ない優れた心臓選択性β遮断作用を有
しており、この点で極めて特徴的である。 さらに、本発明により提供される前記式（）
で表わされる化合物は、心臓選択性β遮断剤の一
つであるアテノロールと比較し、その交感神経β1
−受容体遮断活性が、後述する薬理データに示す
通り、アテノロールの約６倍も強力である。しか
も、前記式（）で表わされる化合物は、アテノ
ロールと異なり、適度な内因性交感神経刺激様作
用（以下ISAと称す）を有している。ISAを有し
ていないβ−遮断剤は徐脈を引き起こし、よつて
心不全を引き起こす恐れがあることが知られてい
る。しかしながら、上記のとおり、前記式（）
で表わされる化合物は、適度なISAを有している
ので、アテノロールと異なり、心不全傾向を軽減
する作用をも兼備している点でも特徴的である。 しかして、本発明により提供される前記式
（）のプロパノール誘導体として １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノール、 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−メト
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール を挙げることができる。 また、本発明によれば上記したプロパノール誘
導体の酸付加塩もまた提供される。前記式（）
で表わされる化合物の酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の
無機酸；並びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられ、中で
も製薬学的に許容しうる酸付加塩が有利である。 本発明に従えば、前記式（）で表わされるプ
ロパノール誘導体又はその塩は、下記式（） 式中、Ｙは
しくは、下記式（） 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 で表わされるプロパノール誘導体及びその塩、そ
の製造方法、並びに上記式（）のプロパノール
誘導体又はその塩を有効成分とする心臓選択性β
−遮断剤に関する。 従来から、交感神経β−受容体遮断（以下β−
遮断と呼ぶ）作用を有する化合物は多数提案され
ている。しかしながら、β−遮断剤の代表的薬剤
であるプロプラノロールはβ1（心臓のβ−受容体）
及びβ2（気管及び血管の平滑筋のβ−受容体）の
両遮断作用を有しており、例えば喘息患者にプロ
プラノロールを適用した場合、そのβ2−遮断効果
により気管支収縮を起こし、喘息症状をより悪化
させるという欠点を有している。 一方、英国特許第1069341号明細書には、下記
一般式 で表わされる一群のアルカノールアミン誘導体を
活性成分として、含有するβ−アドレナリン遮断
作用をもつ製薬学的組成物が開示されており、本
発明により提供される前記式（）で表わされる
プロパノール誘導体は上記一般式の広範な定義の
中に包含されている。しかしながら、該英国特許
明細書には、前記式（）で表わされるプロパノ
ール誘導体については何等具体的に開示されてい
ない。 しかも、本発明により提供される前記式（）
で表わされるプロパノール誘導体は、後記動物実
験の結果から明らかなとおり、該英国特許明細書
に具体的に開示されている構造類似の化合物から
は予測し得ない優れた心臓選択性β遮断作用を有
しており、この点で極めて特徴的である。 さらに、本発明により提供される前記式（）
で表わされる化合物は、心臓選択性β遮断剤の一
つであるアテノロールと比較し、その交感神経β1
−受容体遮断活性が、後述する薬理データに示す
通り、アテノロールの約６倍も強力である。しか
も、前記式（）で表わされる化合物は、アテノ
ロールと異なり、適度な内因性交感神経刺激様作
用（以下ISAと称す）を有している。ISAを有し
ていないβ−遮断剤は徐脈を引き起こし、よつて
心不全を引き起こす恐れがあることが知られてい
る。しかしながら、上記のとおり、前記式（）
で表わされる化合物は、適度なISAを有している
ので、アテノロールと異なり、心不全傾向を軽減
する作用をも兼備している点でも特徴的である。 しかして、本発明により提供される前記式
（）のプロパノール誘導体として １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノール、 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−メト
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール を挙げることができる。 また、本発明によれば上記したプロパノール誘
導体の酸付加塩もまた提供される。前記式（）
で表わされる化合物の酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の
無機酸；並びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられ、中で
も製薬学的に許容しうる酸付加塩が有利である。 本発明に従えば、前記式（）で表わされるプ
ロパノール誘導体又はその塩は、下記式（） 式中、Ｙは
【式】又は
【式】
を表わし、Ｘはハロゲン原子である、
の化合物を下記式（）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物と反応させ、そして必要に応じて得られ
る遊離の生成物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 上記式（）の化合物と（）の化合物の反応
は、溶媒の存在下又は不活性溶媒中にて、上記両
者の反応成分を接触せしめることにより行うこと
ができる。用いる不活性溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ピリジン、コリジ
ン等の有機塩基類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式（）
の出発原料の種類等に応じて変えうるが、一般に
は少なくとも20℃、好ましくは約50℃乃至反応混
合物の還流温度間の温度において該反応を行うの
が有利である。 式（）の化合物に対する式（）の化合物の
使用量もまた臨界的ではなく、式（）の化合物
の種類や反応条件などに応じて変えることができ
るが、一般に式（）の化合物１モルに対して、
式（）の化合物は少なくとも１モル、好ましく
は約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜３モ
ルの範囲内で用いるのが有利である。 反応時間は式（）の化合物の種類や反応温度
などによつて異なるが、通常は約２〜約５時間程
度で反応を終了せしめることができる。 かくして、上記反応により、式（） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 のプロパノール誘導体が好収率で得られる。 このプロパノール誘導体は、それ自体公知の方
法、例えば抽出、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、再結晶等の手段により反
応混合物より分離し、精製することができる。 該式（）のプロパノール誘導体は、さらに必
要に応じて、それ自体公知の方法により、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸；並びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳
酸、酒石酸等の有機酸で処理することにより、対
応する塩に変えることができる。 本発明により提供される前記式（）で表わさ
れるプロパノール誘導体は、優れたβ1遮断効果を
有する、すなわち心臓選択性のβ遮断剤としての
薬理学的特徴を有するものであり、しかも徐脈も
伴わず治療学的に極めて有用である。 本発明の式（）で表わされるプロパノール誘
導体が優れたβ1遮断効果を有する心臓選択性のβ
−遮断剤であることは、以下の動物実験により立
証することができる。 実験方法 ペントバルビタールソーダ（60mg／Kgi.p.）に
より麻酔したラツト（〓、Wister；体重300〜
400ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカ
ニユーレを圧トランスジユーサに接続して直接的
に測定する。一方、心拍数は血圧脈波より算出す
る。 β−遮断作用は一群３〜５匹のラツトにイソプ
レナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心
拍数及び血圧を測定記録する。その際の心拍数及
び血圧の測定値をそれぞれH1及びP1とする。次
に下記表に示す化合物Ａは0.01N塩酸水溶液に、
化合物Ｂは生理食塩液に溶解し、ラツトの大腿静
脈内にカニユーレを通して投与し、３分後に再び
イソプレナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投与し、直
ちに心拍数及び血圧を測定記録する。その際の心
拍数及び血圧の読みをそれぞれH2及びP2とする。
それぞれの測定値から下記式に従つて心拍数及び
血圧下降の抑制率を算出する。 心拍数の抑制率（％）＝100−H2／H1×100 血圧下降の抑制率（％）＝100−P2／P1×100 被験化合物の投与量を累積的に増して上記操作
を繰り返すことにより、用量−反応曲線を作成
し、この曲線から心拍数の抑制率が50％になつた
時の被験化合物の用量（ID50）を決定する。その
結果を下記第１表に示す。尚、比較化合物として
下記第１表に示す化合物Ｃ〜Ｇを同様に測定して
得られた結果も併せて示す。
る遊離の生成物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 上記式（）の化合物と（）の化合物の反応
は、溶媒の存在下又は不活性溶媒中にて、上記両
者の反応成分を接触せしめることにより行うこと
ができる。用いる不活性溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ピリジン、コリジ
ン等の有機塩基類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式（）
の出発原料の種類等に応じて変えうるが、一般に
は少なくとも20℃、好ましくは約50℃乃至反応混
合物の還流温度間の温度において該反応を行うの
が有利である。 式（）の化合物に対する式（）の化合物の
使用量もまた臨界的ではなく、式（）の化合物
の種類や反応条件などに応じて変えることができ
るが、一般に式（）の化合物１モルに対して、
式（）の化合物は少なくとも１モル、好ましく
は約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜３モ
ルの範囲内で用いるのが有利である。 反応時間は式（）の化合物の種類や反応温度
などによつて異なるが、通常は約２〜約５時間程
度で反応を終了せしめることができる。 かくして、上記反応により、式（） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 のプロパノール誘導体が好収率で得られる。 このプロパノール誘導体は、それ自体公知の方
法、例えば抽出、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、再結晶等の手段により反
応混合物より分離し、精製することができる。 該式（）のプロパノール誘導体は、さらに必
要に応じて、それ自体公知の方法により、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸；並びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳
酸、酒石酸等の有機酸で処理することにより、対
応する塩に変えることができる。 本発明により提供される前記式（）で表わさ
れるプロパノール誘導体は、優れたβ1遮断効果を
有する、すなわち心臓選択性のβ遮断剤としての
薬理学的特徴を有するものであり、しかも徐脈も
伴わず治療学的に極めて有用である。 本発明の式（）で表わされるプロパノール誘
導体が優れたβ1遮断効果を有する心臓選択性のβ
−遮断剤であることは、以下の動物実験により立
証することができる。 実験方法 ペントバルビタールソーダ（60mg／Kgi.p.）に
より麻酔したラツト（〓、Wister；体重300〜
400ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカ
ニユーレを圧トランスジユーサに接続して直接的
に測定する。一方、心拍数は血圧脈波より算出す
る。 β−遮断作用は一群３〜５匹のラツトにイソプ
レナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心
拍数及び血圧を測定記録する。その際の心拍数及
び血圧の測定値をそれぞれH1及びP1とする。次
に下記表に示す化合物Ａは0.01N塩酸水溶液に、
化合物Ｂは生理食塩液に溶解し、ラツトの大腿静
脈内にカニユーレを通して投与し、３分後に再び
イソプレナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投与し、直
ちに心拍数及び血圧を測定記録する。その際の心
拍数及び血圧の読みをそれぞれH2及びP2とする。
それぞれの測定値から下記式に従つて心拍数及び
血圧下降の抑制率を算出する。 心拍数の抑制率（％）＝100−H2／H1×100 血圧下降の抑制率（％）＝100−P2／P1×100 被験化合物の投与量を累積的に増して上記操作
を繰り返すことにより、用量−反応曲線を作成
し、この曲線から心拍数の抑制率が50％になつた
時の被験化合物の用量（ID50）を決定する。その
結果を下記第１表に示す。尚、比較化合物として
下記第１表に示す化合物Ｃ〜Ｇを同様に測定して
得られた結果も併せて示す。
【表】
第１表の結果から、本発明の化合物Ａ及びＢ
は、対照の化合物Ｃ〜Ｇ、特にプロプラノロール
及びアテノロールより効力が強く、しかもID50値
における血圧下降の抑制率が非常に小さく、優れ
た心臓選択性β−遮断作用を有する化合物である
ことがわかる。 また、レセルピン（３mg／Kgi.p.2日間）処置
し、ペントバルビタール麻酔後、両側頚部迷走神
経切断、副腎摘除したラツトに上記第１表に示す
本発明の化合物Ａ又はＢを4μｇ／Kg以上投与す
ると、適度な心拍数増加作用を示し、従つて、内
因性交感神経刺激様作用（ISA）を有しているこ
とがわかつた。これに対し、プロプラノロール及
びアテノロールはISAが全くないことは既に知ら
れている。 かくして、本発明の式（）で表わされるプロ
パノール誘導体は、心臓選択性β−遮断剤とし
て、人間その他の温血動物の心臓疾患、殊に狭心
症及び不整脈或いは高血圧症の治療、処置及び予
防のために、経口又は非経口投与（例えば筋注、
静注、皮下投与、直腸投与、舌下投与など）する
ことができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤など）及び液体形態（注
射剤、乳剤、懸濁剤、シロツプなど）のいずれか
の製剤形態に調製することができる。しかして、
使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えば
でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マル
トース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プ
ロピレングリコール、ワセリン、カーボワツク
ス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられ
る。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医者
の診断等により広範に変えることができるが、一
般に１目当り、0.02〜30mg／Kg、好適には0.05〜
10mg／Kgとすることができる。しかし、上記の如
く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記
範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量
を投与することももちろん可能である。上記投与
量は１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。
尚、NMRの測定はテトラメチルシラン又は２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン
酸ナトリウムを内部標準として用いた。 実施例 １ ２，３−エポキシ−１−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン（2.0ｇ）、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール（3.0ｇ）およびメタノール
（30ml）の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解
し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、１−
（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プロパ
ノール（1.64ｇ、融点：70.0〜71.0℃）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.06（6H、一重線）、2.22
（3H、一重線）、2.57〜3.00（5H、多重線）、3.34
（2H、一重線）、3.98（3H、巾の広い一重線）、
6.66〜7.32（4H、多重線）。 実施例 ２ ２，３−エポキシ−１−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン（1.0ｇ）、２−メトキシ−１，１−
ジメチルエチルアミン（1.5ｇ）およびメタノー
ル（10ml）の混合物を５時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去して得られた粗生成物をクロロホルム
に溶解し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた油状物を少量のエタノー
ルに溶解し、少過剰の塩酸含有エーテルを滴加し
て析出した結晶を取乾燥後、エタノール−エー
テルで再結晶して、１−（２−メチルフエノキシ）
−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル
アミノ）−２−プロパノール塩酸塩（0.73ｇ、融
点：109.0〜110.0℃）を得た。 NMR（D2O）δ；1.40（6H、一重線）、2.27
（3H、一重線）、3.14〜3.50（2H、多重線）、3.42
（3H、一重線）、3.52（2H、一重線）、3.96〜4.51
（3H、多重線）、6.82〜7.56（4H、多重線）。 実施例 ３ 実施例１において、２，３−エポキシ−１−
（２−メチルフエノキシ）プロパンの代りに、１
−（２−メチルフエノキシ）−３−クロル−２−プ
ロパノールを用いる以外、実施例１と全く同様に
して、１−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−
２−プロパノールを得た。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例 Ａ 錠 剤 １錠当り５mg及び20mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ；５mg錠 mg／錠 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール ５ 乳 糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ステアリン酸マグネシウム １ 200.0mg 処方１−ｂ；20mg錠 mg／錠 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−メトキ
シ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プロ
パノール塩酸塩 20 乳 糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ステアリン酸マグネシウム １ 200.0mg 製造方法の詳細は以下の通りである。 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノール又は１−（２−メチルフエノキシ）−
３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルア
ミノ）−２−プロパノール塩酸塩の結晶を粉砕し、
それに乳糖、でんぷん及びカルボキシメチルセル
ロースカルシウムを加えて良く混合する。10％の
でんぷんのりを上記の混合体に加え、撹拌混合
し、顆粒を製造する。乾燥後、粒径840ミクロン
前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠した。 実施例 Ｂ カプセル剤 処方２；２mgカプセル mg／カプセル １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール 20 乳 糖 57.8 でんぷん 30ステアリン酸マグネシウム 2.2 110.0mg １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノールの結晶をよく粉砕し、乳糖、でんぷ
ん及びステアリン酸マグネシウムをそれに混合
し、よく混ぜ合せた後５号カプセルに充填した。
は、対照の化合物Ｃ〜Ｇ、特にプロプラノロール
及びアテノロールより効力が強く、しかもID50値
における血圧下降の抑制率が非常に小さく、優れ
た心臓選択性β−遮断作用を有する化合物である
ことがわかる。 また、レセルピン（３mg／Kgi.p.2日間）処置
し、ペントバルビタール麻酔後、両側頚部迷走神
経切断、副腎摘除したラツトに上記第１表に示す
本発明の化合物Ａ又はＢを4μｇ／Kg以上投与す
ると、適度な心拍数増加作用を示し、従つて、内
因性交感神経刺激様作用（ISA）を有しているこ
とがわかつた。これに対し、プロプラノロール及
びアテノロールはISAが全くないことは既に知ら
れている。 かくして、本発明の式（）で表わされるプロ
パノール誘導体は、心臓選択性β−遮断剤とし
て、人間その他の温血動物の心臓疾患、殊に狭心
症及び不整脈或いは高血圧症の治療、処置及び予
防のために、経口又は非経口投与（例えば筋注、
静注、皮下投与、直腸投与、舌下投与など）する
ことができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤など）及び液体形態（注
射剤、乳剤、懸濁剤、シロツプなど）のいずれか
の製剤形態に調製することができる。しかして、
使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えば
でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マル
トース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プ
ロピレングリコール、ワセリン、カーボワツク
ス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられ
る。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医者
の診断等により広範に変えることができるが、一
般に１目当り、0.02〜30mg／Kg、好適には0.05〜
10mg／Kgとすることができる。しかし、上記の如
く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記
範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量
を投与することももちろん可能である。上記投与
量は１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。
尚、NMRの測定はテトラメチルシラン又は２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン
酸ナトリウムを内部標準として用いた。 実施例 １ ２，３−エポキシ−１−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン（2.0ｇ）、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール（3.0ｇ）およびメタノール
（30ml）の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解
し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、１−
（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プロパ
ノール（1.64ｇ、融点：70.0〜71.0℃）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.06（6H、一重線）、2.22
（3H、一重線）、2.57〜3.00（5H、多重線）、3.34
（2H、一重線）、3.98（3H、巾の広い一重線）、
6.66〜7.32（4H、多重線）。 実施例 ２ ２，３−エポキシ−１−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン（1.0ｇ）、２−メトキシ−１，１−
ジメチルエチルアミン（1.5ｇ）およびメタノー
ル（10ml）の混合物を５時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去して得られた粗生成物をクロロホルム
に溶解し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた油状物を少量のエタノー
ルに溶解し、少過剰の塩酸含有エーテルを滴加し
て析出した結晶を取乾燥後、エタノール−エー
テルで再結晶して、１−（２−メチルフエノキシ）
−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル
アミノ）−２−プロパノール塩酸塩（0.73ｇ、融
点：109.0〜110.0℃）を得た。 NMR（D2O）δ；1.40（6H、一重線）、2.27
（3H、一重線）、3.14〜3.50（2H、多重線）、3.42
（3H、一重線）、3.52（2H、一重線）、3.96〜4.51
（3H、多重線）、6.82〜7.56（4H、多重線）。 実施例 ３ 実施例１において、２，３−エポキシ−１−
（２−メチルフエノキシ）プロパンの代りに、１
−（２−メチルフエノキシ）−３−クロル−２−プ
ロパノールを用いる以外、実施例１と全く同様に
して、１−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−
２−プロパノールを得た。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例 Ａ 錠 剤 １錠当り５mg及び20mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ；５mg錠 mg／錠 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール ５ 乳 糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ステアリン酸マグネシウム １ 200.0mg 処方１−ｂ；20mg錠 mg／錠 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−メトキ
シ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プロ
パノール塩酸塩 20 乳 糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ステアリン酸マグネシウム １ 200.0mg 製造方法の詳細は以下の通りである。 １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノール又は１−（２−メチルフエノキシ）−
３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルア
ミノ）−２−プロパノール塩酸塩の結晶を粉砕し、
それに乳糖、でんぷん及びカルボキシメチルセル
ロースカルシウムを加えて良く混合する。10％の
でんぷんのりを上記の混合体に加え、撹拌混合
し、顆粒を製造する。乾燥後、粒径840ミクロン
前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠した。 実施例 Ｂ カプセル剤 処方２；２mgカプセル mg／カプセル １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−プ
ロパノール 20 乳 糖 57.8 でんぷん 30ステアリン酸マグネシウム 2.2 110.0mg １−（２−メチルフエノキシ）−３−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−
プロパノールの結晶をよく粉砕し、乳糖、でんぷ
ん及びステアリン酸マグネシウムをそれに混合
し、よく混ぜ合せた後５号カプセルに充填した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 の化合物又はその塩。 ２ 式 式中、Ｙは
【式】 を表わし、Ｘはハロゲン原子である、 の化合物を式 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて得られ
る遊離の生成物を対応する塩に変えることを特徴
とする式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物又はその塩の製造方法。 ３ 式 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
成分とする心臓選択性β−遮断剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56057047A JPS57171944A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Propanol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56057047A JPS57171944A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Propanol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57171944A JPS57171944A (en) | 1982-10-22 |
| JPS6314705B2 true JPS6314705B2 (ja) | 1988-04-01 |
Family
ID=13044529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56057047A Granted JPS57171944A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Propanol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57171944A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6389754A (ja) * | 1986-09-30 | 1988-04-20 | ド−エイ外装有限会社 | 外壁における水切り構造 |
-
1981
- 1981-04-17 JP JP56057047A patent/JPS57171944A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6389754A (ja) * | 1986-09-30 | 1988-04-20 | ド−エイ外装有限会社 | 外壁における水切り構造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57171944A (en) | 1982-10-22 |
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