JPH0569817B2 - - Google Patents

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JPH0569817B2
JPH0569817B2 JP63043277A JP4327788A JPH0569817B2 JP H0569817 B2 JPH0569817 B2 JP H0569817B2 JP 63043277 A JP63043277 A JP 63043277A JP 4327788 A JP4327788 A JP 4327788A JP H0569817 B2 JPH0569817 B2 JP H0569817B2
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Henrii Chaaruzu Rants Roorensu
Fuinchi Harii
Neiraa Aran
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Glaxo Group Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、β2アドレノ受容体（β2−
adrenoreceptors）において刺激作用を有するフ
エネタノールアミン（phenethanolamine）化合
物、その製法、それらを含有する薬剤組成物およ
び医学におけるそれらの用途に関する。 或る種のフエネタノールアミン化合物は、βア
ドレノ受容体において刺激作用または遮断作用の
いずれかを有することが既知である。例えば、英
国特許第1200886号明細書は、一般構造式
【式】 （式中、なかんずく、X1はヒドロキシアルキル
であり、R1およびR2は各々水素原子であり、そ
してR3は直鎖または分枝鎖C1〜6アルキル、アラ
ルキルまたはアリールオキシアルキルである） の一群のこのようなフエネタノールアミンを記載
している。この特定の群内からの１化合物は、臨
時用途用に開発されている。これは、現在、気管
支喘息および慢性気管支炎のような状態の治療用
に広く処方されているサルブタモール〔（α2−
tert−ブチルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−
ｍ−キシレン−α1，α3−ジオール；X1＝
CH2OH、R1＝−Ｈ、R2＝−Ｈ、R3＝ｔ−ブチ
ル〕である。サルブタモールの成功は、β2アドレ
ノ受容体における選択的刺激作用と結合した作用
プロフイル、特にその効力から生ずる。 臨床診療で現在使用されるすべてのβ2刺激剤
は、吸入法によつて投与した場合に比較的短い作
用期間しか有していないという不利をこうむる。
それ故、比較的長い作用期間を有するβ2刺激剤
は、気管支喘息および関連疾病の治療において有
意の進歩を提供するであろう。 有利な性質を有する新しいβ刺激剤の研究にお
いて、本発明者等は、英国特許第1200886号明細
書に記載の群の化合物とは構造的に異なり、本発
明者等の試験においてはβ2アドレノ受容体におけ
る力強い選択的刺激作用を示しており、そして更
に有利な作用プロフイルを有する新規の一群のフ
エネタノールアミン誘導体を今や見い出してい
る。 このように、本発明は、一般式（）
〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12であり；Arは場合によつてハロゲン原子、C1〜3アルキル基およびC1〜3アルコキシ基から選択される置換基１個または２個により、または式−Ｏ（CH2）pＯ−（式中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキシ基により置換されたフエニル基であり；そしてR1およびR2は各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は４以下である〕
の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩お
よび溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。 但し、R1およびR2はともに水素を表わし、ｍ
は５を表わし、ｎは４を表わし、そしてArが非
置換フエニル基を表わす一般式（）の化物物を
除く。 以下本明細書で、一般式（）で表わされる化
合物という場合には、上述の化合物、即ち４−ヒ
ドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブトキシ）
ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼン
ジメタノール、を除くこととする。 一般式（）の化合物は、不斉炭素原子、即ち
【式】基の炭素原子、の１個または２個およ び、R1およびR2が異なる基の場合にこれらの基
が結合されている炭素原子を有することが認識さ
れるであろう。 このように、本発明に係る化合物は、すべての
鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの
混合物、例えばラセミ化合物を包含する。
【式】基内の炭素原子がＲ配置内にある化合物 が好ましい。 一般式（）において、−（CH2）n−鎖は、例え
ば−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−
（CH2）6−または−（CH2）7−であることができ、
そして−（CH2）o−鎖は、例えば−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−または−
（CH2）6−であることができる。 好ましくは、−（CH2）n−鎖および−（CH2）o−
鎖内の炭素数の総和は、６〜12であり、そして例
えば７、８、９または10であることができる。ｍ
＋ｎの総和が７、８または９である化合物が、特
に好ましい。 一般式（）の好ましい化合物は、ｍが３であ
り、そしてｎが６であるもの、またはｍが４であ
り、そしてｎが３、４または５であるもの、また
はｍが５であり、そしてｎが２、３、４または５
であるもの、またはｍが６であり、そしてｎが２
または３であるものである。 R1およびR2の一方がプロピル基またはイソプ
ロピル基であるならば、他方が水素原子またはメ
チル基である以外、R1およびR2は、例えば各々
メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプ
ロピル基であることができる。このように、例え
ば、R1は水素原子またはメチル基、エチル基ま
たはプロピル基であることができる。R2は、例
えば水素原子まはメチル基であることができる。 R1およびR2は、好ましくは各々水素原子また
はメチル基である。 好ましい群の化合物は、R1およびR2が両方と
も水素原子であるものである。別の好ましい群の
化合物においては、R1は水素原子であり、そし
てR2はC1〜3アルキル基、特にメチル基である。
なお別の好ましい群の化合物においては、R1お
よびR2は、両方ともメチル基である。 一般式（）内の
【式】鎖 は、例えば−（CH2）4O（CH2）4−、−（CH2）5O
（CH2）2−、−（CH2）5O（CH2）3−、−（CH2）5O
（CH2）4−、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中、R1はメチル、エチルまたはプロピルで
ある）であることができる。 Arによつて表わされるフエニル基上に場合に
よつて存在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ
素原子または特に塩素原子またはフツ素原子、ま
たはメチル基、エチル基、メトキシ基またはエト
キシ基である。一般に、Arは好ましくは非置換
フエニル基である。別の好ましさによれば、Ar
は１個の置換基、特にフツ素原子または塩素原子
またはメトキシ基またはメチル基によつて置換さ
れたフエニル基である。 一般式（）の化合物の好適な生理学上許容可
能な塩は、例えば無機酸および有機酸から誘導さ
れた酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、
２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロ
ロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸
塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、例えば
１−ヒドロキシ−または３−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸塩、またはオレイン酸塩であ
る。化合物は、好適な塩基との塩も生成できる。
このような塩の例は、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカ
ル土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグ
ネシウム塩）である。 本発明に係る化合物は、β2アドレノ受容体にお
ける選択的刺激使用を有し、更に特に有利なプロ
フイルを有する。刺激作用は、化合物はPGF2〓−
収縮分離（contracted isolated）気管の弛緩を
生じさせることが示されたモルモツトにおいて実
証された。別の試験においては、本発明の化合物
は、吸入法により、または意識のあるモルモツト
での経口投与により投与した場合にヒスタミン惹
起気管支狭窄に対する保護を与えることが示され
た。両試験において、本発明に係る化合物は、特
に長い作用期間を示している。本発明の化合物の
選択的作用は、ラツトまたはモルモツトにおいて
実証された。化合物は、PGF2〓収縮分離気管の弛
緩を生ずる濃度において、分離ラツトまたはモル
モツトの左室（β1アドレノ受容体組織）に対して
ほとんどまたは全く何の影響も有していないこと
が示された。本発明に係る化合物は、感作された
ヒトの組織、例えば肺フラグメントからのスパス
マゲン（spasmagens）およびインフラマゲン
（inflammagens）のアナフイラキシー離脱を抑
制することも示されている。 本発明に係る化合物は、可逆気道閉鎖
（reversible airways obstruction）に関連する
病気、例えば喘息および慢性気管支炎の治療に使
用できる。 本発明に係る化合物は、早期分娩、うつ病およ
びうつ血性心麻痺の治療用に使用でき、そして炎
症性およびアレルギー性皮膚病、乾癬、増殖皮膚
病、緑内障の治療用に有用と示され、そして特に
胃潰瘍化および消化性潰瘍化において胃の酸性を
低下させるという利点がある状態の治療において
有用であるとも示されている。 試験において示されている有利に長い作用期間
によつて特に重要な群の化合物は、式（ａ）
【化】 （式中、R1およびR2は一般式（）の場合に定
義され、ｍは３〜６の整数であり、ｎは２〜６の
整数であり、そしてArはフエニルであるか、メ
トキシ基またはメチル基、または更に好ましくは
フツ素原子または塩素原子によつて置換されたフ
エニルである） を有する化合物およびそれらの生理学上許容可能
な塩および溶媒和物であり、各場合において−
（CH2）n−鎖および−（CH2）o−鎖内の炭素数の総
和は７〜10の整数、特に７、８または９である。 式（ａ）の好ましい群の化合物は、R1およ
びR2が各々水素原子であるものである。 式（ａ）の別の好ましい群の化合物において
は、R1は水素原子またはメチル基であり、そし
てR2はメチル基である。 式（ａ）の更に別の群の化合物においては、
R1およびR2は各々水素原子であり、そしてArは
フエニルであるか、メトキシ基、または更に好ま
しくはフツ素原子または塩素原子によつて置換さ
れたフエニルである。 特に好ましい群の化合物は、式（ａ）（式中、
R1およびR2は各々水素原子またはメチル基であ
り、ｍは４または５であり、ｎは２、３または４
であり、そしてArはフエニルであるか、塩素原
子またはフツ素原子またはメトキシ基またはメチ
ル基によつて置換されたフエニルである）の化合
物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物である。 特に重要な化合物は、４−ヒドロキシ−α1
〔〔〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、
およびその生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキ
シ−α1−〔〔〔６−（２−フエニルエトキシ）ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタ
ノール、およびその生理学上許容可能な塩；４−
ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（４−フエニルブトキ
シ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール、およびその生理学上許容可能
な塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−６
−（２−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、およ
びその生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキシ−
α1−〔〔〔１−メチル−５−（３−フエニルプロポキ
シ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール、およびその生理学上許容可能
な塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５
−（４−フエニルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、およ
びそのの生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキシ
−α1−〔〔〔１−エチル−６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール、およびそのの生理学上許容可
能な塩；α1−〔〔〔１，１−ジメチル−６−（２−フ
エニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノー
ル、およびそのの生理学上許容可能な塩；α1−
〔〔〔６−〔２−（４−フルオロフエニル）エトキシ〕
−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、お
よびそのの生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキ
シ−α1−〔〔〔６−〔３−（４−メトキシフエニル）
プロポキシ〕−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノールおよびそ
のの生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキシ−α1
−〔〔〔１−メチル−６−（４−フエニルブトキシ）
ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼン
ジメタノール、およびそのの生理学上許容可能な
塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メ
チルフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、および
そのの生理学上許容可能な塩；α1−〔〔〔６−〔２−
（３−クロロフエニル）エトキシ〕アミノ〕メチ
ル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタ
ノールおよびそのの生理学上許容可能な塩；４−
ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メトキシフ
エニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕
−１，３−ベンゼンジメタノール、およびそのの
生理学上許容可能な塩；α1−〔〔〔６−〔３−（４−
フルオロフエニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼ
ンジメタノール、およびそのの生理学上許容可能
な塩である。 従つて、本発明は、ヒトまたは動物被検体の可
逆気道閉塞に関連する病気の治療または予防に使
用する式（）の化合物およびそれらの生理学上
許容可能な塩および溶媒和物を更に提供する。ま
た、本発明は、ヒトまたは動物被検体の可逆気道
閉塞に関連する病気の治療または予防における用
途用の指図に関連する式（）の化合物およびそ
れらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物およ
びそれらを含有する組成物を提供する。 本発明に係る化合物は、好都合な方法で投与用
に処方できる。それ故、本発明は、その範囲内
に、ヒトまたは獣医学で使用するために処方され
た少なくとも１種の式（）の化合物またはその
生理学上許容可能な塩または溶媒和物を含有する
薬剤組成物を包含する。このような組成物は、生
理学上許容可能なキヤリヤーまたは賦形剤、場合
によつて補足薬物と一緒に使用するために提供で
きる。 化合物は、吸入法または通気法による投与用、
または経口投与、頬投与、非経口投与、局所投与
（例えば、鼻投与）または直腸投与用に好適な形
態で処方できる。吸入法または通気法による投与
が、好ましい。 吸入法による投与の場合、本発明に係る化合物
は、好適な推進薬、例えばジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な
ガスを使用した加圧パツクから、または噴霧器か
らのエアゾールスプレー物の形態で好都合に供給
される。加圧エアゾールの場合には、投薬単位
は、弁を設けて所定量を与えることによつて決定
できる。 或いは、吸入法または通気法による投与の場合
には、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、
例えば化合物と好適な粉末スベース、例えばラク
トースまたはデンプンとの粉末混合物の形態を取
ることができる。粉末組成物は、例えばゼラチン
のカプセルまたはカートリツジ、または粉末が吸
入器または空気吸入器の助けによつて投与できる
プリスターパツク内で単位投薬形態で提供でき
る。 経口投与の場合、薬剤組成物は、例えば、通常
の手段により許容可能な賦形剤で調製された錠
剤、カプセル、粉末、溶液、シロツプまたは懸濁
液の形態をとることができる。 頬投与の場合、組成物は、常法で処方された錠
剤、ドロツプまたはロゼンジの形態をとることが
できる。 本発明の化合物は、非経口投与用に処方でき
る。注射用処方物は、添加防腐剤を有するアンプ
ル内または多投薬容器内で単位投薬形態で提供で
きる。組成物は、油性また水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳濁液のような形態をとることが
でき、そして処方剤、例えば懸濁化剤、安定剤お
よび（または）分散剤を含有できる。或いは、活
性成分は、使用前に好適なヒビクル、例えば発熱
物質を含まない無菌水で再構成される粉末形態で
あることができる。 局所投与の場合、薬剤組成物は、常法で例えば
水性または油性ベースを使用し、一般に好適な増
粘剤および（または）溶媒を添加して処方された
軟骨、ローシヨンまたはクリームの形態をとるこ
とができる。鼻適用の場合、組成物は、例えば水
溶液または懸濁液として、または好適な推進剤を
使用してエアゾールとして処方されたスプレーの
形態をとることができる。 本発明の組成物は、直腸用組成物、例えば通常
の座薬ベース、例えばココアバターまたは他のグ
リセリドを含有する座薬または保持浣腸剤でも処
方できる。 薬剤組成物が経口投与、頬投与、直腸投与また
は局所投与について前に記載されている場合に
は、これらは制御離脱形態と関連する常法で提供
できる。 ヒトの治療の場合に活性化合物の提案日用量
は、0.0005mg〜100mgであり、１回または２回の
投薬で好都合に投与できる。使用される正確な投
与量は、勿論、患者の年齢および状態および投与
法に依存するであろう。このように、吸入法によ
る投与の場合に好適な投与量は0.0005mg〜10mgで
あり、経口投与の場合に好適な投与量は0.02mg〜
100mgであり、そして非経口投与の場合に好適な
投与量は0.001mg〜２mgである。 ｍ、ｎ、Ar、R1およびR2が特にことわらない
限り一般式（）の場合に定義された通りである
本発明に係る化合物は、以下に記載のように多数
の方法によつて生成できる。以下に記載の一般法
(1)〜(3)においては、反応の最終工程は、保護器の
除去であることができる。好適な保護基およびそ
れらの除去は、以下の一般法(4)において記載され
る。 １つの一般法(1)によれば、一般式（）の化合
物は、アルキル化によつて生成できる。通常のア
ルキル化法が使用できる。 このように、例えば、１方法(a)においては、
R1が水素原子である一般式（）の化合物は、
一般式（）
【化】 （式中、R3、R5およびR6は各々水素原子または
保護基であり、そしてR4は水素原子である） のアミンをアルキル化し、その後存在する場合に
は如何なる保護基も除去することによつて生成で
きる。 アルキル化反応(a)は、一般式（）
【化】 （式中、Ｌは脱離基（leaving group）（以下
「リービング基」という）、例えばハロゲン原子、
例えば塩素、臭素またはヨウ素、またはヒドロカ
ルビルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ
を表わす） のアルキル化剤を使用して実施できる。 アルキル化は、好ましくは好適な酸スカベンジ
ヤー、例えば無機塩基、例えば炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、有機塩基、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリ
ジン、またはアルキレンオキシド、例えばエチレ
ンオキシドまたはプロピレンオキシドの存在下で
実施される。反応は、好都合には室温と溶媒の還
流温度との間の温度において溶媒、例えばアセト
ニトリルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノン
またはメチルイソブチルケトン、置換アミド、例
えばジメチルホルムアミドまたは塩素化炭化水
素、例えばクロロホルム中で実施される。 アルキル化法の別の例(b)によれば、R1が水素
原子を表わす一般式（）の化合物は、R4が水
素原子または反応条件下でそれに転化できる基で
ある以外は前記の通りである一般式（）のアミ
ンを還元剤の存在下で一般式（） R2CO（CH2）n−Ｏ−（CH2）oAr （） の化合物でアルキル化し、その後必要な場合には
如何なる保護基も除去することによつて生成でき
る。 水素原子に転化できるR4によつて表わされる
好適な基の例は、アリールメチル基、例えばベン
ジル、α−メチベンジルおよびベンズヒドリルで
ある。 好適な還元剤は、常温または高温および常圧ま
たは高圧、例えば20〜100℃お１〜10気圧におい
て反応溶媒としてアルコール、例えばエタノール
またはエステル、例えば酢酸エステルまたはエー
テル、例えばテトラヒドロフラン、または水、ま
たは溶媒混合物、例えば２種以上の前記溶媒の混
合物を使用して、支持体、例えば木炭上の金属触
媒、例えば白金、酸化白金、パラジウム、ラニー
ニツケルまたはロジウムの存在下における水素を
包含する。 或いは、R3およびR4の一方または両方が水素
原子である場合には、還元剤は、水素化物、例え
ばジボランまたは金属水素化物、例えばナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドまたは水素化アルミニウムリチウムであ
ることができる。これらの還元剤を使用した反応
の場合に好適な溶媒は、使用される特定の水素化
物に依存するであろうが、アルコール、例えばメ
タノールまたはエタノール、またはエーテル、例
えばジエチルエーテルまたtert−ブチルメチルエ
ーテル、またはテトラヒドロフランを包含するで
あろう。 R3およびR4が両方とも水素原子である式（）
の化合物が使用される場合には、式（）
【化】 （式中、R6およびR5は式（）の場合に定義し
た通りである） の中間体イミンが、生成できる。 前記条件を使用してイミンを還元し、その後必
要な場合には如何なる保護基も除去することは、
一般式（）の化合物を与える。 一般式（）の保護中間体を使用することが望
ましい場合には、水素およびこれらの還元条件下
で水素原子に転化できる保護基R3、R5およびR6
を有する前記のような金属触媒を使用するのが特
に好ましく、それによつて別個の保護基除去工程
の必要性を回避することができる。この種の好適
な保護基は、例えばアリールメチル基、例えばベ
ンジル、ベンズヒドリルおよびα−メチルベンジ
ルである。 第二の一般法(2)においては、一般式（）の化
合物は、還元によつて生成できる。このように、
例えば、一般式（）の化合物は、一般式（）
【化】 （式中、R5は一般式（）の場合に定義した通
りであり、そしてＸ、X1、X2、X3およびX4の少
なくとも１つは還元基を表わし、そして他のもの
（１または２以上）は次のような適当な意味をと
り、即ちＸはCH2OR6であり、X1は−CH（OH）
−であり、X2は−CH2NR3であり、X3は−
CR1R2（CH2）n-1−であり、そしてX4は−（CH2）o
−１−である） の中間体を還元し、その後必要な場合には如何な
る保護基も除去することによつて生成できる。 好適な還元基は、例えばＸが−CO2R7基（式
中、R7は水素原子、またはアルキル基、アリー
ル基またはアラルキル基を表わす）または−
CHO基であり、X1は−Ｃ＝Ｏ基であり、X2は−
CH2NY−基（式中、Ｙは接触水素添加によつて
水素に転化できる基、例えばアリールメチル基、
例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチ
ルベンジルを表わす）、またはイミン（−CH＝
Ｎ−）基または−CONH−基であり、そしてX3
は−CO（CH2）n-1基または−CR1R2X5（式中、X5
はC2〜7アルキレンまたはC2〜7アルキニレンであ
る）であり、またはX2−X3−は−CH2N＝CR2
（CH2）n-1基であり、そしてX4はC2〜6アルケニレ
ンまたはC2〜6アルキニレンであるものである。還
元法の１つの好都合な面においては、R5基は、
使用された還元条件下で水素に転化できる基であ
ることができ、そして例えばアリールメチル基、
例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチ
ルベンジルであることができる。 還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、
ケトン、イミン、アミド、エチレン系列、アセチ
レン系列および保護アミンの還元の場合に好都合
に使用さる還元剤を使用して実施できる。このよ
うに、例えば、一般式（）内のＸが−CO2R7基
または−CHO基を表わす場合には、これは、０
℃から還流までの温度において溶媒、例えばエー
テル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチル
エーテル、またはハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン中で水素化物、例えばジボランまた
は複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、ナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムハイドライド、ナトリウムボ
ロハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドまたはリチウムトリエチルボロハイドラ
イドを使用して−CH2OH基に還元できる。 一般式（）内のX1が−Ｃ＝Ｏ基を表わす場
合には、これは、方法(1)のパート(b)の場合に既述
のような金属触媒の存在下において水素を使用し
て−CH（OH）−基に還元できる。或いは、還元
剤は、例えば、水素化物、例えばジボランまたは
金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイド
ライドまたは水素化アルミニウムであることがで
きる。反応は、溶媒、適当な場合にはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール、または
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で実
施できる。 一般式（）内のX2がCH2基または−CH＝Ｎ
−基を表わすか−X2−X3が−CH2N＝CR2（CH2）
n-1を表わす場合には、これは、方法(1)のパート
(b)の場合に既述のように金属触媒の存在下で水素
を使用して−CH2NH−基または−
CH2NHCHR2（CH2）n-1基に還元できる。或い
は、X2または−X2−X3が−CH＝Ｎ−基または
−CH2N＝CR2（CH2）n-1基である場合には、これ
は、X1が−Ｃ＝Ｏ基を表わす場合のX1の還元の
場合に記載されたような還元剤および条件を使用
して−CH2NH−基またはCH2NHCHR2（CH2）n
−１基に還元できる。 一般式（）内のX2またはX3が−CONH−基
または−CO（CH2）n-1−基を表わす場合には、こ
れは、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテル中で水素化物、
例えばジボランまたは複雑な金属水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムまたはナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイ
ドライドを使用して−CH2NH−基または−CH2
（CH2）n-1に還元できる。 一般式（）内のX3が−CR1R2X5−基を表わ
す場合には、これは、常温または高温および常圧
または高圧において溶媒、例えばアルコール、例
えばエタノールまたはメタノール、またはエステ
ル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、例えば
テトラヒドロフラン中で支持体、例えば木炭上の
触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下にお
いて水素を使用して−CR1R2（CH2）n-1−に還元
できる。 X4がC2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレ
ンである場合には、これは、前記のような触媒お
よび水素を使用して−（CH2）o-1−に還元できる。
還元法のこの面においては、式（）の好適な出
発材料は、例えばCR1R2X5および（または）X4
が各々１つの−Ｃ＝Ｃ−結合または−Ｃ≡Ｃ−結
合を含有するものである。両方が不法和結合を含
有する場合には、これらは同一または異種である
ことができる。 還元法の特定例は、−（CH2）n−が−（CH2）5−
を表わす一般式（）の化合物が、−（CH2）n−が
−CH＝CH（CH2）3−、−Ｃ≡Ｃ（CH2）3−、−
（CH2）2CH＝CHCH2−または−（CH2）2≡CCH2
−を表わす対応化合物から生成されるものであ
る。更に他の例においては、−（CH2）o−が−
（CH2）4−または−（CH2）3−を表わす一般式
（）の化合物は、−（CH2）o−が−CH2CH＝
CHCH2−、−CH2C≡CCH2−、−CH2CH2CH≡
CH−、−CH2CH2CH≡Ｃ−、−CH2CH＝CHま
たは−CH2C≡Ｃ−を表わす一般式（）の対応
化合物の還元によつて生成できる。 前記還元法においては、式（）の化合物内の
Ｘ基およびR5基は、好都合には一緒に
【式】基（式中、R8およびR9は同一ま たは異種であることができ、各々水素原子または
アルキル基またはアリール基を表わす）を表わす
ことができる。還元が完了した後、常温での溶
媒、例えば水中で例えば希薄酸を使用して、この
基を開裂すると式（）の化合物を生成する。 更に他の一般法(3)によれば、一般式（）の化
合物は、一般式（）
【化】 （式中、Ｚは
【式】基または
【式】 基を表わし、Ｌ、R5およびR6は前記の通りであ
る） の化合物を一般式（）
【化】 （式中、Y1は水素原子または接触水素添加によ
つてそれに転化できる基である） のアミンと反応させ、その後存在する場合には後
述のように如何なる保護基も除去することによつ
て得られる。 水素原子に転化できる好適なY1基は、例えば
アリールメチル基、例えばベンジル、ベンズヒド
リルまたはα−メチルベンジルである。 反応は、室温から還流までの温度において好適
な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、
ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、置換
アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはエー
テル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンの存在下において、場合によつて塩基、例えば
有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン
または無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下
において実施できる。 一般式（）の中間体アミンおよびそれらの酸
付加塩は、新規化合物であり、そして本発明の更
に別の面を構成する。一般式（）の特に好まし
い群のアミンは、
【式】および（CH2）oによつて表わされる 基内の合計炭素数が７〜13であるものである。 別の一般法(4)においては、一般式（）の化合
物は、一般式（）
【化】 （式中、R3、R5およびR6の少なくとも１つが保
護基である以外、R3、R5およびR6は前記の通り
である） の保護中間体の保護基除去によつて得られる。 保護基は、例えば「有機化学における保護基」、
J.F.W.マクオミー編（プレナム・プレス、1973）
に記載のような如何なる通常の保護基でもあるこ
とができる。R5およびR6によつて表わされる好
適なヒドロキシル保護基の例は、アラルキル基、
例えばベンジル、ジフエニルメチルまたはトリフ
エニルメチル、およびテトラヒドロピラニルであ
る。R3によつて表わされる好適なアミノ保護基
の例は、アラルキル基、例えばベンジル、αメチ
ルベンジル、ジフエニルメチルまたはトリフエニ
ルメチルおよびアシル基、例えばトリクロロアセ
チルまたはトリフルオロアセチルである。 一般式（）の化合物を生成するための保護基
除去は、通常の技術を使用して実施できる。この
ように、例えば、R5、R6および（または）R3が
アラルキル基である場合には、これは、金属触媒
（例えば、木炭上のパラジウム）の存在下におけ
る水素化分解によつて開裂できる。R5および
（または）R6がテトラヒドロピラニルである場合
には、これは、酸性条件下での加水分解によつて
開裂できる。R3によつて表わされるアシル基は、
例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分
解によつて除去でき、またはトリクロロアセチ
ル、またはトリフルオロアセチルのような基は、
例えば亜鉛および酢酸での還元によつて除去でき
る。 保護基除去法(4)の特定の具体例においては、
R5およびR6は一緒に一般式（）
【化】 （式中、R8およびR9は前記の通りである） の化合物におけるような保護基を表わすことがで
きる。 一般式（）の化合物は、式（）の化合物を
常温または高温において溶媒、例えば水またはア
ルコール、例えばエタノール中で希薄酸、例えば
希塩酸で処理することによつて得られる。 前記一般法(1)〜(4)においては、得られた式
（）の化合物は、塩の形態、好都合には生理学
上許容可能な塩の形態であることができる。所望
ならば、このような塩は、常法を使用して対応の
遊離塩基に転化できる。 一般式（）の化合物の生理学上許容可能な塩
は、一般式（）の化合物を好適な溶媒、例えば
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸
エチルまたはアルコール、例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールの存在下におい
て適当な酸または塩基と反応させることによつて
生成できる。 生理学上許容可能な塩は、常法を使用して一般
（）の化合物の他の塩、例えば他の生理学上許
容可能な塩からも生成できる。 １つの不斉炭素原子を有する一般式（）の化
合物の特定の鏡像異性体が、必要である場合に
は、これは、常法を使用して一般式（）の対反
応化合物の鏡像異性体の混合物の鏡像異性体の混
合物の分割によつて得られる。 このように、一例においては、適当な光学活性
酸は、一般式（）の化合物の鏡像異性体の混合
物を有する塩を生成するのに使用できる。異性体
塩の生成混合物は、例えば分別結晶によつてジア
ステレオ異性体塩に分離でき、このジアステレオ
異性体塩から一般式（）の化合物の所要の鏡像
異性体が、所要の遊離塩基への転化によつて単離
できる。 或いは、１つの不斉炭素原子を有する一般式
（）の化合物の鏡像異性体は、本明細書に記載
の一般法のいずれかを使用して適当な光学活性中
間体から合成できる。 式（）の化合物が２つの不斉炭素原子を含有
する場合には、特定のジアステレオ異性体または
それらの鏡像異性体は、適当な不斉出発材料から
得られるか、前記技術を使用して異性体の適当な
混合物を分離することによつて得られる。 前記一般法で使用される中間体化合物の好適な
製法は、後述される。以下の説明において、Ar、
ｍ、ｎ、R1、R2、R3、R3、R4およびY1、Ｚ、
Ｘ、X1、X2、X3おおびＬは、特にことわらない
限り、前記の通りである。「Hal」は、ハロゲン
原子を表わす。保護された水酸基および（また
は）アミノ基を有する中間体が望ましい場合に
は、これは、通常の保護法、例えばマクオミーに
よつて記載のもの（前記方法(4)参照）を使用して
得られる。 一般式（）の中間体化合物は、一般式（XI） Ar（CH2）oOH （XI） のアルコールを沸点までの温度において、場合に
よつて溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミド中で一般式（XII） LCH2（CH2）nL1 （XII） （式中、L1はＬの場合に前で定義された通りで
あり、そしてＬおよびL1は同一または異種であ
ることができる） のジ置換アルカンと反応させることによつて生成
できる。反応は、例えばナトリウム、水素化ナト
リウムまたは強塩基、例えば水酸化ナトリウムお
よび相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウ
ムサルフエートを添加することにより一般式
（XI）のアルコールの陰イオンを先ず発生するこ
とによつて実施される。場合によつて、溶媒、例
えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン
が、添加できる。反応は、常温または高温で実施
できる。 一般式（XI）および（XII）の化合物は、既知化
合物であるか、既知化合物の生成用に使用された
方法と類似の方法によつて生成できる。 一般式（）（式中、R2は水素原子を表わす）
の中間体アルデヒドは、一般式（） Ar（CH2）oＯ（H2）nCH2OH （） のアルコールを溶媒、例えばハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン中で酸化剤、例えばピ
リジニウムクロロクロメートで酸化することによ
つて生成できる。式（）のアルコールは、例
えば酢酸ナトリウムと反応させた後、生成物を例
えば水酸化ナトリウムで加水分解させることによ
つて、式（）の化合物から生成できる。 式（）（式中、R2はアルキル基を表わす）の
中間体ケトンは、式（XI） Ar（CH2）oＯ（CH2）nHal （XI） のハロゲン化物のグリニヤール錯体を溶媒、例え
ばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロヒラン中でアシルハライドR2COClまた
は無水物（R2CO）2Oと反応させることによつて
生成できる。式（）のハロゲン化物は、式
（）の化合物の生成の場合に既述のように式
（XI）のアルコールを式Ｌ（CH2）nHalのジ置換ア
ルカンでアルキル化することによつて生成でき
る。 Ｌ（CH2）nHal化合物は、既知化合物であるか、
既知化合物の生成の場合に使用された方法と類似
の方法によつて生成できる。 一般法(2)で使用する一般式（）の中間体化合
物は、多数の方法によつて生成できる。 このように、例えばX1が−Ｃ＝Ｏ基である一
般式（）の中間体は、一般式（）のアミンと
の反応によつて式（）
【化】 のハロケトンから生成できる。反応は、冷または
熱溶媒、例えばテトラヒドロフラン、tert−ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはケ
トン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケ
トンまたはエステル、例えば酢酸エチル中で、好
ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、または他の酸スカベンジヤ
ー、例えばプロピレンオキシドの存在下において
実施できる。式（）のアミン内の−（CH2）nお
よび（または）−（CH2）o−が不飽和結合を含有す
る場合には、X3が−CR1R2X5−であり、かつ
（または）X4がC2〜6アルケニンまたはC2〜6アルキ
ニレンである式（）の中間体は、この方法で得
られる。 X1が−Ｃ＝Ｏ基である一般式（）の中間体
は、例えば、溶媒、例えばエタノール中で金属水
素化物、例えばナトリウムボロハイドライドを使
用して、X1が−CH（OH）−基である対応中間体
に還元できる。 一般式（）のイミノケトン、即ちX2が−CH
＝Ｎ−であるものは、還流までの温度において溶
媒、例えばベンゼン、テトラヒドロフランまたは
アルコール、例えばエタノール中で、Y1が水素
原子を表わす式（）のアミンと反応させること
によつて式（）
【化】 のフエニルグリオキサール誘導体から得られる。
式（）のフエニルグリオキサール誘導体は、
ジアルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホ
キシドの作用によつて式（）のハロケトンか
ら得られる。 式（）のグリオキサール内のＸおよびR5
が、一緒に
【式】に表わす場合には、 この方法の使用して生成された式（）のイミノ
ケトンは、次いで溶媒、例えばエタノール中で金
属水素化物、例えばナトリウムボロハイドライド
を使用して還元されて式（）の化合物を生成で
きる。 X3が−CO（CH2）n−基である一般式（）の
中間体は、式（） Ar（CH2）oＯ（CH2）nCO2H （） の酸のエステルまたは活性化誘導体を使用して式
（）
【化】 のアミンをアシル化することによつて生成でき
る。 好適な活性化誘導体は、例えば酸塩化物、無水
物またはイミダゾリドである。反応は、場合によ
つて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼ
ンまたはクロロホルム中で、場合によつて塩基、
例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下
において実施できる。カツプリング剤、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミドが添加されるなら
ば、酸（）が直接使用できる。 式（）の酸は、一般式（）のアルコー
ルを溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で好適
な酸化剤、例えばピリジニウムジクロメートで処
理することによつて得られる。 −X2−X3が−CH2N＝CR2（CH2）n-1を表わす
式（）の中間体は、R3が水素原子である式
（）のアミンを溶媒、例えばアセトニトリル
中で式（）の化合物と反応させることによつて
得られる。 X2が−CONH−である式（）の中間体は、
式（）のアミンをカツプリング剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下において 式（）
【化】 の酸と反応させることによつて生成できる。 Ｚが
【式】を表わす式（）の化合物 は、溶媒、例えばエタノール中で例えば金属水素
化物、例えばナトリウムボロハイドライドを使用
して還元することによつて式（）
【化】 のハロケトンから生成できる。 ハロゲン原子は、置換されてＺが
【式】 基 （式中、Ｌはハロゲン原子以外のリービング基で
ある）である一般式（）の他の化合物を生成で
きる。 Ｚが
【式】を表わす式（）の化合物は、 溶媒、例えばエタノール中で塩基、例えば一般式
（）の化合物であることができるアミン、また
は無機塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理する
ことによつて、Ｚが
【式】である対応化合 物から生成できる。 Y1が水素に転化できる基であり、かつR1およ
びR2が両方とも水素原子である一般式（）の
アミンは、R2が水素原子である一般式（）の
化合物をアミンYNH2と反応させることによつて
生成できる。反応は、０℃と還流との間の温度に
おいて溶媒、例えばケトン、例えばブタノンまた
はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばテ
トラヒドロフランまたは置換アミド、例えばジメ
チルホルムアミドの不存在下または存在下におい
て、場合によつて塩基、例えば炭酸ナトリウムま
たは有機アミン、例えばトリエチルアミンまたは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に
おいて実施できる。所望ならば、溶媒、例えばア
ルコール、例えばエタノール中で金属触媒、例え
ば白金の存在下における水素との後反応は、Y1
が水素原子である式（）の化合物を生成する。 或いは、R1が水素原子である式（）のアミ
ンは、アミンY1NH2（式中、Y1は水素に転化で
きる基である）を式（）の化合物で還元アルキ
ル化し、必要ならばその後前記のようにY1基を
水素原子に転化することによつて生成できる。 反応は、溶媒、例えばアルコール、例えばエタ
ノールの不存在下または存在下において金属触
媒、例えば白金またはパラジウムを使用して水素
により、またはアルコール、例えばエタノール中
で複雑な金属水素化物、例えばナトリウムボロハ
イドライドまたはナトリウムシアノボロハイドラ
イドを使用することにより実施できる。 R1およびR2が両方ともアルキル基である（）
のアミンを与える方法は、式（XI）
【化】 の酸を使用する。 酸は、クルチウム反応によつて、その塩化物お
よびアジドを経て、Y1が水素原子である式（）
のアミンに転化される。反応は、アジドのイソシ
アネートへの熱転位を包含し、このイソシアネー
トは場合によつて溶媒、例えばエタノール中で無
機塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理する
ことによつて加水分解される。 式（XI）の酸は、式（XII）
【化】 の酸を低温、例えば０℃から室温において溶媒、
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中
で、そのジリチオ誘導体を経て式（）のアル
キル化剤でアルキル化することによつて生成でき
る。 式（）、（）、（）、（）、（）、
（
XI）および（XII）の化合物は、既知化合物であ
るか、既知化合物の生成の場合に使用される方法
に類似の方法によつて得られる。 以下の例は、本発明を説明する。 温度は℃である。薄層クロマトグラフイー
（T.l.c.）がSiO2上で実施され、そして「乾燥」は
特にことわつた場合以外硫酸マグネシウムを使用
しての乾燥を意味する。 以下の略称が使用される：DMF−ジメチルホ
ルムアミド；THF−テトラヒドロフラン；EA−
酢酸エチル；ER−ジエチルエーテル；CX−シク
ロヘキサン；HX−ヘキサン；BR−ブライン；
フラツシユカラムクロマトグラフイー〔FCS〕−
シリカ上〔FCTS〕−トリエチルアミン失活シリ
カ上；T.l.cEN−トリエチルアミン失活SiO2上で
のt.l.c.。 クロマトグラフイーおよびt.l.c.用に使用された
溶離剤は次の通りである：〔Ａ〕−CX−ER（19：
１）；〔Ｂ〕−CX−ER（９：１）；〔Ｃ〕−ER−CX
−トリエチルアミン（60：40：１）；〔Ｄ〕−CX−
ER（１：４）；〔Ｅ〕−CX−EA（19：１）；〔Ｆ〕−
CX−ER（４：１）；〔Ｇ〕−ER；〔Ｈ〕−EA；〔Ｉ〕
−EA−メタノール−トリエチルアミン（９：
１：0.1）；〔Ｊ〕−CX−ER（７：３）；〔Ｋ〕−CX
−EA（９：１）；〔Ｌ〕−CX−ER（３：１）；〔Ｍ〕
−EA−CH3OH−NH3（９：１：0.1）；〔Ｎ〕−EA
−CH3OH（９：１）；〔Ｏ〕−CX−ER（１：１）。 中間体１ 中間体１は、α1−（アミノメチル）−４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゼンジメタノールである。 中間体２ 〔２−〔（６−プロモヘキシル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン 50％ｗ／vNaOH溶液（100ml）中のフエネチ
ルアルコール（20ｇ）、１，６−ジプロモヘキサ
ン（195ｇ）および重硫酸テトラブチルアンモニ
ウム（3.0ｇ）の混合物を、65〜70℃で４時間加
熱した。冷却した反応混合物を、H2O（400ml）
に注加し、そしてCX（２×300ml）で抽出した。
乾燥した抽出物を真空下で蒸発すると黄色の液体
が得られ、この黄色の液体を減圧下で蒸留によつ
て精製すると、沸点110°／0.1mmの無色の液体
（26ｇ）として標記化合物が得られた。T.l.c.
（EA）Rf0.62。 中間体４ 中間体４は、α1−〔〔ビス（フエニルメチル）ア
ミノ〕メチル−１，３−ベンゼンジメタノールで
ある。 中間体５ ３−〔〔（６−プロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル〕ベンゼン ３−フエニルプロパノール（3.00ｇ）および
１，６−ジプロモヘキサン（16.10ｇ、10.2ml）
が、室温で硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（0.5ｇ）および12.5M水性NaOH（16ml）と
一緒に30時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（80ml）で希釈され、ER（３×100ml）で抽出
され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（80ml）、BR（80ml）で洗浄された。乾燥抽
出物は蒸発され、そして残留油は〔FCS〕によつ
て精製され、CXで溶離した後（１カラム）EA−
CX（１：20）で溶離して無色の油として標記化合
物（5.35ｇ）を与えた。 分析：実測地C60.25；H7.8；Br26.45 C15H23BrOは、C60.2；H7.75；Br26.7％を必
要とする。 中間体６ １−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブ
チル〕−２−メトキシベンゼン NaH（油中46％分散液；1.36ｇ）が、THF（50
ml）中の２−メトキシベンゼンブタノール（5.0
ｇ）および１，６−ジプロモヘキサン（13.8ｇ）
の溶液に少しずつ添加された。懸濁液は、20時間
還流され、そしてH2O（20ml）で慎重に処理され
た。得られた乳濁液は、ER（２×50ml）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を
残した。油は、シリカ〔メルク（Merck）9385、
600ml〕のカラム〔Ａ〕上で精製されて無色の油
（5.6ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｂ〕
Rf0.2。 中間体７ ベンゼンヘキサノール THF（75ml）中の（３−プロモプロピル）ベン
ゼン（20ｇ）が、穏やかな還流を維持する速度で
マグネシウム（2.43ｇ）に一滴ずつ添加された。
混合物は、室温で２時間撹拌され、そしてオキセ
タン（10ｇ）が、一滴ずつ添加された。得られた
懸濁液は、室温で２時間撹拌され、還流において
16時間撹拌され、そして飽和水性NH4Cl（100ml）
に注加された。混合物は、ER（３×75ml）で抽出
さ、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を
残した。油を蒸留し、沸点100〜105℃／0.4mmHg
で無色の液体（6.05ｇ）として標記化合物を得
た。T..c.
〔０〕Rf0.3。 中間体８ ２−〔〔４−クロロブチル）オキシ〕テトラヒド
ロピラン ジヒドロピラン（15.5ｇ）が、室温において４
−クロロブタノール（20ｇ）と塩酸（18M、１
滴）との混合物に一滴ずつ添加された。混合物
は、30分間撹拌され、そしてH2O（100ml）、水性
NaHCO3（1M、50ml）、BR（50ml）で洗浄され
た。乾燥液体は、減圧下で加熱されて無色の液体
（31.9ｇ）として標記化合物を残した。T.l.c.〔Ｌ〕
Rf0.5。 中間体９ ２−〔〔４−〔（６−フエニルヘキシル）オキシ〕
ブチル〕オキシ〕テトラヒドロピラン NaH（3.85ｇ）が、中間体25（5.5ｇ）、中間体８
（30ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｇ）およびTHF（50
ml）の混合物に少しずつ添加された。混合物は、
28時間還流され、そしてH2O（100ml）で慎重に
処理された。得られた乳濁液は、ER（３×100ml）
で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄
色の油を残した。過剰の中間体８が、80°／0.4mm
Hgで混合物から蒸留され、そして残留物は、シ
リカ（300ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製されて無
色の油（2.7ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.
c〔Ｂ〕Rf0.25。 中間体10 ４−〔６−フエニルヘキシル）オキシ〕ブタン
−１−オール メタノール（20ml）および80％酢酸（10ml）中
の中間体９（2.65ｇ）の溶液が、室温において20
時間撹拌された。溶液は、水性NaOH（2M）で
塩基性化された。混合物は、２時間還流され、そ
してメタノールは、蒸発された。得られた乳濁液
は、ER（２×50ml）で抽出され、そして乾燥抽出
物は、蒸発されて無色の油（2.0ｇ）として標記
化合物を残した。T.l.c.〔Ｏ〕Rf0.3。 中間体11 ４−〔（６−フエニルヘキシル）オキシ〕ブタン
−１−オールメタンスルホネート メタンスルホニルクロリド（0.4ｇ）が、
CH2Cl2（５ml）中の中間体10（0.8ｇ）およびトリ
エチルアミン（0.5ｇ）の溶液に０℃で一滴ずつ
添加された。混合物は、室温で25分間撹拌され、
そして過された。液は、飽和水性NaHCO3
（20ml）、BR（20ml）で洗浄された。乾燥された
（Na2SO4）有機相は、蒸発されて黄色の油（1.0
ｇ）として標記化合物を残した。 中間体12 ２−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕−１，３−ジメチルベンゼン NaH（油中46％分散液；4.2ｇ）が、窒素下で
THF（50ml）中の２，６−ジメチルベンゼンエタ
ノール（6.0ｇ）および１，６−ジブロモヘキサ
ン（19.52ｇ）の溶液に少しずつ添加された。混
合物は、18時間還流され、そしてH2O（20ml）で
慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER（３×
100ml）で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発
されて黄色の油を残した。過剰の１，６−ジブロ
モヘキサンが、減圧下で除去され、そして残留物
は、シリカ（300ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製さ
れて沸点110〜115°／0.4mmHgの無色の油（6.6ｇ）
として標記化合物を与えた。 以下の中間体は、中間体５と同様の方法で調製
された。 中間体13 １，６−ジブロモヘキサン（８ｇ）および４−
（４−メトキシフエニル）ブタノール（２ｇ）か
ら沸点180〜190°／0.5torrの４−〔〔（６−ブロモヘ
キシ）オキシ〕ブチル〕−１−メトキシベンゼン
（3.3ｇ）。 中間体14 １，５−ジブロモペンタン（8.5ｇ）およびベ
ンゼンペンタノール（２ｇ）から沸点185〜
195°／0.3torrの５−〔〔（５−ブロモペンチル）オ
キシ〕ペンチル〕ベンゼン（3.2ｇ）。 中間体15 １，６−ジブロモヘキサン（8.65ｇ）および４
−クロロベンゼンエタノール（3.0ｇ）から沸点
169°／0.8torrの１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル−４−クロロベンゼン（4.0ｇ）。 中間体16 １，６−ジブロモヘキサン（8.82ｇ）および中
間体2.4（2.0ｇ）から沸点170°／0.7torrの１−〔３
−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼン（2.22ｇ）。 中間体17 １，８−ジブロモオクタン（13.4ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（20ｇ）からT.l.c.〔Ｂ〕Rf0.3
の〔２−〔（８−ブロモオクチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（4.3ｇ）。 中間体18 １，６−ジブロモヘキサン（9.0ｇ）およびベ
ンゼンペンタノール（2.0ｇ）からT.l.c.〔Ｂ〕
Rf0.3の〔５−〔６−（ブロモヘキシル）オキシ〕
ペンチル〕ベンゼン（2.7ｇ）。 中間体19 １，６−ジブロモヘキサン（9.8ｇ）および４
−エチルベンゼエタノール（2.0ｇ）からT.l.c.
〔Ｂ〕Rf0.25の１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル〕−４−エチルベンゼン（2.6ｇ）。 中間体20 １，７−ジブロモヘプタン（3.83ｇ）および３
−フエニルプロパノール（1.08ml）から〔３−
〔（７−ブロモヘプチル）オキシ〕プロピル〕ベン
ゼン（2.05ｇ）。 分析：実測値、Ｃ 62.6；Ｈ 8.4 C16H25BrOは、Ｃ 61.35；Ｈ 8.05％を必要
とする。 中間体21 1.6−ジブロモヘキサン（9.5ｇ）および中間体
26（2.5ｇ）からT.l.c.（CX−EA4：１）Rf0.43の
５−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソラン（3.2ｇ）。 中間体22 １，６−ジブロモヘキサン（11.71ｇ）および
３−クロロベンゼンエタノール（2.5ｇ）からT.l.
c.（ER−HX1：79）Rf0.16の１−〔２−〔（６−ブ
ロモヘキシル）オキシ〕エチル〕−３−クロロベ
ンゼン（4.12ｇ）。 中間体23 １，６−ジブロモヘキサン（14.28ｇ）および
３−（２−フルオロフエニル）−１−プロパノール
（3.0ｇ）からT.l.c.（ER−CX1：79）Rf0.22の１
−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル〕−２−フルオロベンゼン（4.71ｇ）。 中間体24 ４−フルオロベンゼンプロパノール グリニヤール試薬は、THF（40ml）中の４−ブ
ロモ−１−フルオロベンゼン（8.0ｇ）、マグネシ
ウム削り屑（1.10ｇ）およびヨウ素（１つの小さ
い結晶）から調製された。THF（10ml）中のオキ
セタン（2.3ｇ）が、室温で添加され、そして反
応混合物は、還流において一夜加熱された。冷却
溶液は、水性飽和NH4Cl（100ml）に注加され、
ER（２×150ml）で抽出され、そして一緒にされ
た乾燥（Na2SO4）抽出物は、蒸発された。残留
油は、ER−CX（１：５→１：３）で溶離するシ
リカゲル（メルク9285、幅5.0cmのカラム）上で
のフラツシユクロマトグラフイーによつて精製さ
れた。得られた油は、更に蒸留によつて精製され
て沸点150°／0.8torrの無色の油として標記化合物
（3.15ｇ）を与えた。 中間体25 （Ｅ／Ｚ）−４−〔１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル〕−３−ブテノール（Ｅ：Ｚ＝３：
２） HX（1.6M、6.5ml）中のｎ−ブチルリチウムの
溶液が、窒素下、0°で、乾燥THF（25ml）中の
〔３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）プロ
ピル〕−トリフエニルホスホニウムプロミド（4.8
ｇ）の撹拌懸濁液に５分間にわたつて添加され
た。混合物は、0°で45分間撹拌され、乾燥THF
（５ml）中のピペロナール（1.2ｇ）の溶液で処理
され、そして0°〜23°で１時間にわたつて撹拌さ
れた。ER（70ml）が添加され、混合物はシリカを
通して過され、そして液は、真空下で蒸発さ
れて黄色の油を与え、この黄色の油は、THF−
H2O−2M塩酸25：５：１の混合物（31ml）に溶
解され、そして0.5時間23°に保持された。混合物
は、８％NaHCO3（30ml）で希釈され、ER（２×
50ml）で抽出され、そして抽出物は、BR（50ml）
で洗浄され、乾燥され、そして真空下で蒸発され
て黄色の油（1.05ｇ）（Ｅ：Ｚ比３：２）として
標記アルコールを与えた。T.l.c.〔Ｏ〕Rf0.22。 中間体26 １，３−ベンゾオキソール−５−ブタノール 無水エタノール（50ml）中の中間体25（3.5ｇ）
の溶液が、室温および大気圧においてカーボン上
の10％パラジウム触媒（200mg）上で水素添加さ
れた。水素吸収（392ml）は、45分後止み、溶液
は、過され、そして液は真空下で蒸発されて
無色の油（3.5ｇ）として標記アルコールを与え
た。T.l.c.（EA−CX3：２）Rf0.49。 以下の中間体は、中間体５と同様の方法で調製
された。 中間体27 １，４−ジブロモブタン（8.6ｇ）およびベン
ゼンプタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.68の
〔４−（４−ブロモブトキシ）プチル〕ベンゼン
（2.44ｇ）。 中間体28 １，４−ブロモブタン（7.89ｇ）およびベンゼ
ンペンタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.58の
〔５−（４−ブロモブトキシ）ペンチル〕ベンゼン
（2.46ｇ）。 中間体29 １，７−ジブロモヘプタン（10.5ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（50ｇ）からT.l.c.（CX−
ER40：１）Rf0.29の〔２−〔（７−ブロモヘプチ
ル）オキシ〕エチル〕ベンゼン（6.2ｇ）。 中間体30 １，５−ジブロモペンタン（7.5ｇ）および４
−エチルベンゼンエタノール（1.7ｇ）からT.l.c.
〔Ｋ〕Rf0.48の１−〔２−〔（５−ブロモペンチル）
オキシ〕エチル〕−４−エチルベンゼン（2.19
ｇ）。 中間体31 １，６−ジブロモヘキサン（24.2ｇ）および４
−メチルベンゼンエタノール（4.5ｇ）からT.l.c.
〔Ｋ〕Rf0.56の１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル〕−４−メチルベンゼン（8.51
ｇ）。 中間体32 １，４−ジブロモブタン（10.6ｇ）およびベン
ゼンエタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.41の
〔２−（４−ブロモブトキシ）エチル〕ベンゼン
（2.85ｇ）。 中間体33 １，５−ジブロモペンタン（11.3ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.46
の〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（3.8ｇ）。 中間体34 １，５−ジブロモペンタン（10.2ｇ）およびベ
ンゼンプロパノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕
Rf0.44の〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕
プロピル〕ベンゼン（2.8ｇ）。 中間体35 〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕ブチ
ル〕ベンゼン ４−フエニルブタノール（5.80ｇ）が、１，５
−ジブロモペンタン（52ml）および5NNaOH溶
液（50ml）中で撹拌され、そして重硫酸テトラブ
チルアンモニウム（0.87ｇ）が添加され、そして
反応混合物は、室温で72時間撹拌された（42時間
後、NaOH層は、新鮮な溶液によつて取り替え
られた）。２層は分離され、そして水相は、ER
（３×50ml）で抽出された。一緒にされた有機相
は、乾燥され（Na2SO4）、そして蒸発されて透
明液体を与えた。過剰の１，５−ジブロモペンタ
ンは、60°、1.00Hgでの蒸留によつて除去された。
残留物は、標記化合物が得られるまでCXを溶離
剤として使用してシリカ（70〜230メツシユ、30
ｇ）のカラム上で、ERを徐々に増量しながらク
ロマトグラフに付した。それは、蒸発時に、無色
の油（3.26ｇ）を与えた。T.l.c.（CX−ER（99：
１））Rf0.15。 中間体26 １−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕−４−メトキシベンゼン ４−メトキシベンゼンエタノール（5.0ｇ）お
よび１，６−ジブロモヘキサン（23.7ｇ）が、室
温において重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（0.94ｇ）および12.5M水性NaOH（30ml）と
一緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（125ml）で希釈され、ER（３×150ml）で抽
出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（125ml）、BR（125ml）で洗浄され、乾燥さ
れ、そして蒸発されて油（24.6ｇ）を与えた。油
は、ER−CXで溶離する（０：100→４：96）
〔FCS〕によつて精製されて無色の油（8.30ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.（CX−ER
（40：１））Rf0.33。 中間体37 ７−〔２−（フエニルエトキシ）〕−２−ヘプタノ
ン ER（15ml）中の中間体33（2.0ｇ）の溶液が、マ
グネシウム（0.18ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、１時間還流され、冷却され、そして−
78°で40分間でER（10ml）中の無水酢酸（1.4ｇ）
に添加された。懸濁液は、−78°で２時間撹拌さ
れ、−10°に加温され、そして飽和水性NH4Cl（20
ml）で処理された。混合物は、ER（２×25ml）で
抽出され、そして抽出物は、５％NoOH（20ml）、
BR（20ml）で洗浄された。乾燥抽出物は、蒸発
され、そして残留物は、シリカ（100ml）のカラ
ム〔Ｌ〕上で精製されて無色の油（0.70ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 中間体38 中間体35（3.0ｇ）および無水酢酸（２ｇ）から
７−〔４−フエニルブトキシ）〕−２−ヘプタノン
（1.15ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 中間体39 中間体45（3.5ｇ）および無水酢酸（2.6ｇ）か
ら６−（３−フエニルプロポキシ）−２−ヘキサノ
ン（1.3ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 中間体40 中間体27（3.0ｇ）および無水酢酸（2.3ｇ）か
ら６−（４−フエニルブトキシ）−２−ヘキサノン
（1.3ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.35。 中間体41 中間体33（7.0ｇ）および無水プロピオン酸
（6.53ｇ）から８−（２−フエニルエトキシ）−３
−オクタノン（4.35ｇ）。T.l.c.（CX−ER7：１）
Rf0.22。 中間体42 中間体33（5.0ｇ）および無水酪酸（6.75ｇ）か
ら９−（２−フエニルエトキシ）−４−ノナノン
（2.25ｇ）。T.l.c.〔Ｂ〕Rf0.2。 中間体43 中間体46（6.0ｇ）および無水酢酸（4.2ｇ）か
ら沸点172°／0.7Torrの７−〔２−（４−フルオロ
フエニル）エトキシ〕−２−ヘプタノン（1.88
ｇ）。 中間体44 中間体47（5.5ｇ）および無水酢酸（3.66ｇ）か
ら７−〔３−（４−メトキシフエニル）プロポキ
シ〕−２−ヘプタノン（2.17ｇ）。T.l.c.〔Ｆ〕
Rf0.18。 中間体45 〔〔３−（４−ブロモプトキシ）〕プロピル〕ベ
ンゼン ３−フエニルプロパノール（２ｇ）、重硫酸テ
トラブチルアンモニウム（0.5ｇ）、１，４−ジブ
ロモブタン（9.5ｇ）および50％NaOH（11ml）の
混合物が、室温で22時間撹拌され、H2O（250ml）
で希釈され、そしてER（250ml）で抽出された。
有機相は、順次H2O（250ml）、BR（250ml）で洗
浄され、乾燥され、そして減圧下で蒸発されて無
色の油を与えた。CXで溶離した後〔Ｋ〕で溶離
する〔FCS〕〔120ｇ〕によつて精製した結果、無
色の油（2.72ｇ）として標記化合物を得た。T.l.
c.〔CX−EA1：９〕Rf0.51。 中間体46 １−〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エ
チル〕−４−フルオロベンゼン ４−フルオロベンゼンエタノール（10.0ｇ）、
１，５−ジブロモペンタン（29ml）、硫酸水素テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム（3.2ｇ、９ミリ
モル）、および水性12.5MNaOH（109ml）が、室
温で一夜強烈に撹拌された。混合物は、H2O
（400ml）で希釈され、ER（３×200ml）で抽出さ
れ、そして一緒にされた有機抽出物は、蒸発され
た。残留油は、CX−ER（100：０→100：６）で
溶離する〔FCS〕によつて精製されて無色の油
（14.37ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
（ER−CX19：１）Rf0.22。 中間体47 １−〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕プ
ロピル〕−４−メトキシベンゼン ４−メトキシベンゼプロパノール（7.5ｇ）お
よび１，５−ジブロモペンタン（30.5ｇ）が、室
温において重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（1.02ｇ）および12.5M水性NaOH（36ml）と
一緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（170ml）で希釈され、ER（３×200ml）で抽
出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（170ml）、BR（170ml）で洗浄され、乾燥さ
れ、そして蒸発されて油（34.8ｇ）を与えた。油
は、ER−CX（０：100→４：96）で溶離する
〔FCS〕によつて精製されて無色の油（8.83ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.（CX−ER79：
１）Rf0.1。 中間体48 １，１−ジメチル−５−（３−フエニルプロポ
キシ）−２−ペンチンアミン １，１−ジメチルプロパルギルアミン（8.5ｇ）
が、液体アンモニア（100ml）中のリトアミド
〔リチウム（1.7ｇ）から〕の懸濁液に−33°で一
滴ずつ添加された。混合物は、90分間撹拌され、
そしてER（30ml）中の〔３−（２−ブロモエトキ
シ）プロピル〕ベンゼン（21.5ｇ）の溶液が一滴
ずつ添加された。懸濁液は、４時間撹拌され、そ
してアンモニアは、一夜蒸発させられた。残留物
は、H2O（100ml）で処理され、そしてER（３×
100ml）で抽出された。乾燥抽出物は蒸発され、
そして残留物は蒸留されて沸点160〜165°／0.2mm
Hgの無色の油（3.0ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.（Ｅ）Rf0.3。 中間体49 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−５−（３−フエニル
プロポキシ）−２，Ｅ−ペンテニル〕アミノ〕
メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼジ
メタノール EA（50ml）中の５−（ブロモアセチル）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（3.3ｇ）、中間体48（2.9
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（1.55ｇ）の溶液が、３時間還流され、過され、
そして蒸発された。残留物は、ER（50ml）に溶解
され、過され、そして窒素下、0°で、ER（100
ml）中のLiAlH4（２ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加
された。混合物は、0°で１時間、室温で１時間撹
拌され、そしてH2O（10ml）で慎重に処理され
た。混合物は、塩酸（2M）でPH１に酸性化され、
そして固体KHCO3でPH８に塩基性化された。ER
層は、デカンテーシヨンされ、そして水性スラリ
ーは、CHCl3（３×500ml）で抽出された。乾燥抽
出物は、蒸発されてオレンジ色の油を残した。油
は、EA−メタノール−トリエチルアミン（93：
７：１）で溶離されるシリカ（300ml）のカラム
上で精製されて、融点108〜109°の白色の固体
（0.88ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕
Rf0.25。 中間体50 １，１−ジメチル−７−（２−フエニルエトキ
シ）ヘプタン酸 HX（1.6M；172ml）中のｎ−ブチルリチウム
が、−78°で窒素下でTHF（40ml）中のジイソプロ
ピルアミン（27.5ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、0°に加温され、45分間撹拌され、そして
イソ酪酸（12.0ｇ）が、一滴ずつ添加された。得
られた懸濁液は、室温で４時間撹拌され、そして
中間体33（25.0ｇ）が、一滴ずつ添加された。混
合物は、室温で16時間撹拌され、塩酸（2M；350
ml）でゆつくり処理され、そしてER（２×250ml）
で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして
残留物は、シリカ（メルク9385；300ml）のカラ
ム〔Ｂ〕上で精製されて無色の油（17.0ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.35。 中間体51 １，１−ジメチル−６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキシルカルバミド酸のフエニルメチルエ
ステル アセトン（10ml）中のクロロギ酸エチル（3.26
ｇ）が、アセトン（100ml）およびH2O（10ml）
中の中間体50（8.0ｇ）およびトリエチルアミン
（3.03ｇ）の溶液に0°で添加された。混合物は、0°
で40分間撹拌され、そしてH2O（25ml）中のナト
リウムアジド（2.25ｇ）が、一滴ずつ添加され
た。得られた懸濁液は、室温で30分間撹拌され、
H2O（200ml）で希釈され、そしてトルエン（２
×200ml）で抽出された。乾燥された（Na2SO4）
抽出物は、半分の容量に蒸発され、70〜80°で２
時間加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去
された。ベンジルアルコール（20ml）中の生成イ
ソシアネートは、80〜83°で60時間加熱され、そ
してベンジルアルコールは、減圧下（1Torr）で
除去された。残留物は、CX−ER（17：３）で溶
離されるシリカ（メルク9385；300ml）のカラム
中で精製されて、無色の油（7.45ｇ）として標記
化合物を与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 中間体52 １，１−ジメチル−６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキサンアミン エタノール（100ml）中の中間体51（6.8ｇ）の
溶液が、木炭上の10％パラジウム（0.5ｇ）の上
で40分間水素添加され、過され、そして蒸発さ
れて無色の油（4.3ｇ）として標記化合物を与え
た。 中間体53 ５−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（フエニルメトキシ）安息香酸メ
チル ジメチルアミン（エタノール中33％、156ml）
が、無水エタノール（１）およびTHF（１）
中の５−（ブロモアセチル）−２−（フエニルメト
キシ）安息香酸メチル（105.8ｇ）の撹拌懸濁液
に添加された。得られた溶液は、室温で２時間撹
拌され、NaBH4（25ｇ）で処理され、そして室温
で一夜撹拌された。溶媒が真空下で除去され、そ
してH2O（500ml）が、残留物に添加された。混
合物は、EA（２×500ml）で抽出され、一緒にさ
れた抽出物は、H2O、BRで洗浄され、乾燥され
（Na2SO4）、そして真空下に濃縮された。生成物
は、EA−メタノール−トリエチルアミン（80：
20：１）で溶離される〔FCS〕によつて２回精製
されて、融点79〜81°の淡黄褐色の固体（59.8ｇ）
として標記化合物を与えた。 中間体54 (R)−メチル−５−〔２−（ジメチルアミノ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−（フエニルメトキ
シ）ベンゾエート〔Ｓ−（Ｒ☆ ，Ｒ☆ ）−２，３
−ビス〔（４−メチルベンゾイル）オキシ〕ブ
タンジオエート（１：１）（塩） 熱メタノール（250ml）中の中間体53（50ｇ）
が、熱メタノール（250ml）中の（−）−ジ−ｐ−
トルオイル酒石酸一水和物（60ｇ）と混合され
た。得られた沈殿は、過によつて捕集され、そ
してメタノール（25ml／ｇ）から３回再結晶され
て白色の針状晶（16.4ｇ）として標記化合物を与
えた。融点169〜170°、〔α〕18.2° Ｄ−103.3°
（CH3OH中C0.51）。 中間体55 (R)−５−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（フエニルメトキシ）安息香
酸メチル 中間体54（16.4ｇ）は、EA（175ml）とH2O（175
ml）中の6N水酸化アンモニウム（8.4ml）との間
で分配された。有機層は、８％NaHCO3（２×
100ml）、BRで洗浄され、乾燥され、（Na2SO4）、
そして真空下で濃縮されて粘稠油（7.9ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.（EA−メタノール
−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝0.23。 中間体56 (R)−β−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（フエニル
メトキシ）ベンゼンエタンアミニウムヨウ化合
物 アセトン（55ml）中の中間体55（7.85ｇ）およ
びヨウ化メチル（17.5ml）が、還流において窒素
下で３時間撹拌された。アセトンが、真空下で除
去され、そしてCHCl3（100ml）が、残留物に添加
された。得られた沈殿は、過によつて捕集さ
れ、そして真空下で乾燥された（12.2ｇ）。メタ
ノールからの再結晶は、融点85〜120°、〔α〕20.2 D
−30.2°（DMSO中C0.7）の黄白色の固体（4.5ｇ）
として標記化合物を与えた。 中間体57 (R)−５−オキシラニル−２−（フエニルメトキ
シ）安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（200ml）中の中間体56の
加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオ
リド−ビ−メタノール溶媒和物（5.5ｇ）で処理
され、そして留出物を連続的に除去しながら還流
で2.5時間撹拌された。冷却反応混合物は、過
され、そして液は、真空下で半固体に濃縮され
た。乾燥ER（100ml）が添加され、そして混合物
は再過された。液は、油に濃縮され、この油
は、CX−EA−トリエチルアミン80：20：１で溶
離する〔FCS〕によつて精製されて無色の油
（1.98ｇ）として標記化合物を与えた。 〔α〕23.3° Ｄ＋19.9°（ベンゼン中C0.86）、T.l.c.
（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝
0.14 中間体58 (R)−５〔１−ヒドロキシ−２〔（フエニルメチル）
〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキシル〕ア
ミノ〕エチル〕−２−（フエニルメトキシ）安息
香酸メチル メタノール（50ml）中の中間体57（1.9ｇ）およ
び中間体22の遊離塩基（2.17ｇが、還流において
窒素下で６時間撹拌された。溶媒は真空下で除去
され、そして残留油はCX−EA−トリエチルアミ
ン75：25：１で溶離する〔FCS〕によつて精製さ
れて、淡黄色の油（2.1ｇ）として標記化合物を
与えた。〔α〕26° Ｄ−62.4°（CHCl3中C0.74）、T.l.c.
（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝
0.12。 中間体59 (R)−β−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４（フエニルメ
トキシ）ベンゼンエタンアミニウムヨウ化物 アセトン（55ml）中の中間体55（7.85ｇ）およ
びヨウ化メチル（17.5ml）が、還流において窒素
下で３時間撹拌された。アセトンが真空下で除去
され、そしてCHCl3（100ml）が残留物に添加され
た。得られた沈殿は、過によつて捕集され、そ
して真空下で乾燥された（12.2ｇ）。メタノール
から再結晶して、融点85〜120°、〔α〕20.2 D−30.2°
（DMSO中C0.7）の黄白色の固体（4.5ｇ）として
標記化合物を得た。 中間体60 (R)−５−オキシラニル−２−（フエニルメトキ
シ）安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（200ml）中の中間体59の
加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオ
リド−ビ−メタノール溶媒和物（5.5ｇ）で処理
され、そして留出物を連続的に除去しながら還流
で2.5時間撹拌された。冷却反応混合物は、過
され、そして液は、真空下で半固体に濃縮され
た。乾燥ER（100ml）が添加され、そして混合物
は再過された。液は、油に濃縮され、この油
はCX−EA−トリエチルアミン80：20：１で溶離
する〔FCS〕によつて精製されて、無色の油
（1.98ｇ）として標記化合物を与えた。〔α〕23.3° Ｄ
＋19.9°（ベンゼン中C0.86）、T.l.c.（CX−EA−ト
リエチルアミン80：20：１）Rf＝0.14 中間体61 (R)−５〔１−ヒドロキシ−２〔（フエニルメチル）
〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキシル〕ア
ミノ〕エチル〕−２−（フエニルメトキシ安息香
酸メチル メタノール（50ml）中の中間体57（1.9ｇ）およ
び中間体63の遊離塩基（2.17ｇが、還流において
窒素下で６時間撹拌された。溶媒は真空下で除去
され、そして残留油はCX−EA−トリエチルアミ
ン75：25：１で溶離する〔FCS〕によつて精製さ
れて、淡黄色の油（2.1ｇ）として標記化合物を
与えた。〔α〕26° Ｄ−62.4°（CHCl3中C0.74）、T.l.c.
（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝
0.12。 中間体62 (R)−（−）−４−（フエニルメトキシ）−α1−
〔〔（フエニルメチル）〔６−（３−フエニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 乾燥THF（40ml）中の中間体61（2.0ｇ）が、室
温において窒素下で乾燥THF（40ml）中の
LiAlH4（300mg）の撹拌懸濁液に添加された。反
応混合物は、油浴に入れられ、80°に予熱され、
そして還流において５分間撹拌された。冷却混合
物は、H2O（40ml）、ER（40ml）で慎重に処理され
た。相は分離され、そして水相はER（50ml）で再
抽出された。一緒にされた有機相は、H2O、ER
で洗浄され、乾燥され（Na2SO4）、そして真空
下で濃縮された。溶離剤としてCX−EA−トリエ
チルアミン66：33：１を使用する〔FCS〕によ
り、透明無色の油（1.70ｇ）として標記化合物を
得た。〔α〕21.2 D−64.6°（CHCl3中C0.6）、T.l.c.（
CX
−EA−トリエチルアミン66：33：１）Rf＝0.15。 中間体63 臭化水素酸Ｎ−〔６−（３−フエニルプロポキ
シ）ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン 中間体５（317ｇ）が、115〜125°の温度におい
て撹拌下窒素下でベンジルアミン（1116ml）に添
加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下での
蒸留によつて除去された。残留物はメチルイソブ
チルケトン（1280ml）で処理され、温度は50°に
調整され、そしてH2O（800ml）中の47％ｗ／ｖ
臭化水素酸（115ml）が50〜55°で添加された。水
相は除去され、そして有機溶液は、50°において
水（３×800ml）で洗浄された。減圧下での蒸留
によつて溶媒を除去し、プロパン−２−オールか
ら残留物を結晶化して、融点135〜136°の臭化水
素酸塩（318ｇ）を得た。 例 １ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（２−フエニルエ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール水和物 中間体１（0.93ｇ）、中間体２（1.6ｇ）、ピリジ
ン（１ml）およびDMF（25ml）の混合物が、室温
で２週間放置された。得られた溶液は蒸発され、
そして残留物はシリカ（メルク9385；250ml）の
カラム〔〕上で精製されて黄色の油を得た。油
はERで摩砕されて、融点89〜91°のクリーム固体
（0.20ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕
Rf0.1。 例 10 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（３−フエニルプ
ロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール 中間体１（0.84ｇ）、中間体５（1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（0.706ｇ、0.95
ml）およびDMF（7.3ml）の混合物が、80°で１時
間加熱された。褐色の透明溶液は、H2O（75ml）
で希釈され、2N塩酸でPH４に酸性化され、次い
で固体KHCO3でPH８に塩基性化された。曇つた
水相は、EA（２×75ml）抽出され、そして一緒に
された抽出物は、順次H2O（75ml）、BR（35ml）
で洗浄された。一緒にされた乾燥（Na2SO4）抽
出物は蒸発され、そして残留油は〔FCS〕〔〕
によつて精製されて、ER（25ml）での摩砕後に融
点77〜78°の白色の固体として標記化合物（0.279
ｇ）を与えた。T.l.c.〔〕Rf0.13。 例 11 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（３−フエニルプ
ロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール、サルフエート
（２：１）塩 エタノール（５ml）中の濃硫酸（0.3ｇ）の溶
液が、エタノール（10ml）中の例10の塩基（2.4
ｇ）の加温溶液に添加された。標記塩は、融点
111〜112°の白色の固体（1.9ｇ）として沈殿し
た。 例 12 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔４−（２−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体６（2.0ｇ）が、DMF（50ml）中の中間体
１（2.13ｇ）、トリエチルアミン（５ml）、および
ヨウ化カリウム（0.95ｇ）の70°の溶液に一滴ず
つ添加された。溶液は、70〜75°で１時間加熱さ
れ、そしてH2O（800ml）に添加された。得られ
た乳濁液は、EA（３×200ml）で抽出され、そし
て乾燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油を残し
た。油はシリカ（150ml）のカラム〔〕上で精
製されて無色の油を残した。この油は、EAから
結晶されて融点52〜54°の黄白色の固体（0.80ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 例 13 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔４−〔（６−フエニル
ヘキシル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕
−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体11（1.0ｇ）が、DMF（30ml）中の中間体
１（1.2ｇ）およびトリエチルアミン（２ml）の溶
液に60°で一滴ずつ添加された。溶液は60〜70°で
４時間撹拌され、そしてH2O（500ml）に添加さ
れた。得られた乳濁液はEA（３×150）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の油を残
した。油はシリカ（メルク9385；150ml）のカラ
ム〔〕上で精製されて黄色のゴムを残した。ゴ
ムはEA−メタノール（93：７）で溶離されるシ
リカ（メルク9385、50ml）のカラム上で再精製さ
れて無色の油を残した。ER（10ml）で油を摩砕す
ると、融点75〜77°の白色の固体（0.07ｇ）とし
て標記化合物が得られた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.15。 例 14 α1−〔〔〔６−〔２−（２，６−ジメチルフエニル）
エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−４−ヒドロキ
シ−１，３−ベンゼンジメタノール1/2水和物 中間体12（2.0ｇ）が、DMF（60ml）中の中間体
１（２，34ｇ）、ヨウ化カリウム（0.9ｇ）および
トリエチルアミン（４ｇ）の溶液に60°で一滴ず
つ添加された。溶液は60〜70°で１時間撹拌され、
そしてH2O（800ml）に添加された。乳濁液は蒸
発されて黄色の油を残した。シリカ（100ml）の
カラム〔〕上で油を精製すると、無色の油が得
られた。この油をER（25ml）で摩砕すると、白色
の固体が得られ、この固体をEAから結晶させる
と融点83〜86°の白色の固体（0.43ｇ）として標
記化合物が得られた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.15。 以下の化合物は、例10の場合に記載の方法と同
様の方法で、中間体１および下表に示された他の
中間体から調製された。 例 15 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔４−（４−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 例 16 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−〔（５−フエニル
ベンチル）オキシ〕ベンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 例 17 α1−〔〔〔６−〔２−（４−クロロフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 18 α1−〔〔〔６−〔３−（４−フルオロフエニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 19 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔８−〔（２−フエニルエ
トキシ）オクチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 例 20 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔（５−フエニル
ベンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 例 21 α1−〔〔〔６−〔２−（４−エチルフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 22 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔７−（３−フエニルプ
ロポキシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール 例 23 α1−〔〔〔６−〔４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼン
ジメタノール 例 24 α1−〔〔〔６−〔２−（３−クロロフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 25 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（フエニルメトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベ
ンゼンジメタノール 例 26 α1−〔〔〔６−〔３−（２−フルオロフエニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 27 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔（４−フエニルプトキ
シ）プチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール 例 28 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔〔４−（５−フエニル
ペンチル）オキシ〕プチル〕アミノ〕メチル〕
−１，３−ベンゼンジメタノール 例 29 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔７−〔（２−フエニルエ
トキシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 例 30 α1−〔〔〔５−〔２−（４−エチルフエニル）エト
キシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 例 31 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メチ
ルフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル−１，３−ベンゼンジメタノール 例 32 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔４−（２−フエニルエ
トキシ）プチル〕アミノ〕メチル〕−1.3−ベン
ゼンジメタノール 例 33 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（２−フエニルエ
トキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール塩酸塩 例 34 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（３−フエニルプ
ロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール塩酸塩
【表】 ル〓ベンゼン
例 35 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（４−フエニルプ
トキシ）ベンチル〕アミノ〕−１，３−ベンゼ
ンジメタノール 中間体１（1.15ｇ）、DMF（10ml）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（1.2ｇおよび中間体
35（0.9ｇ）の混合物が、75°で２時間加熱された。
混合物は、H2O（150ml）で希釈され、2M塩酸で
PH４に酸性化され、固体KHCO3でPH８に塩基性
化され、そしてEA（２×80ml）で抽出された、抽
出物は、H2O（50ml）、BR（50ml）で洗浄され、
乾燥され（Na2SO4）、そして真空下で蒸発され
て油を与え、この油は、溶離剤としてEA−メタ
ノール−トリエチルアミン（85：15：１）を使用
する〔FCTS〕によつて精製されて油として生成
物を与えた。これは、加温EA（15ml）に溶解さ
れ、そして冷却されて融点117〜119°の黄白色の
固体（0.35ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.
c.EN（EA−CH3OH17：３）Rf0.32。 例 36 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メト
キシフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール DMF（モレキユラーシープ乾燥、11ml）中の中
間体１（０，95ｇ）、中間体36（1.50ｇ）およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.35ml）の混
合物が、80°において窒素下で１時間加熱された。
褐色の透明溶液は、８％NaHCO3溶液（36ml）
で塩基性化され、そして曇つた混合物は、EA（３
×110ml）で抽出された。一緒にされた有機抽出
物は、順次H2O（110ml）、BR（50ml）で洗浄さ
れ。乾燥され（Na2SO4）、そして蒸発された。
得られた油（2.43ｇ）は、〔FCS〕〔〕によつて
精製されて固体を与え、この固体は、ER（25ml）
での摩砕時に融点101〜102°の白色の固体（0.582
ｇ）として標記化合物を与えた。 分析：実測値C68.65；H8.55；N3.35 C24H35NO5は、C69.05；H8.45；N3.35％を必要
とする。 例 37 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−６−（２
−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（40ml）中の中間体４（0.94ｇ）お
よび中間体37（0.6ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.25ｇ）および木炭上の５％白金
（0.25ｇ）上で20時間水素添加され、過され、
そして蒸発された。残留物は、シリカ（メルク
9385、50ml）のカラム〔〕上で精製されて無色
の油を与えた。ER（10ml）での油の摩砕は、融点
68〜76°の白色の固体（0.3ｇ）として標記化合物
を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 例 38 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−６−（４
−フエニルプトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（40ml）中の中間体４（1.39ｇ）お
よび中間体38（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.2ｇ）および木炭上の５％白色（0.2
ｇ）上で26時間水素添加され、過され、そして
蒸発された。残留物は、シリカ（メルク9385；
100ml）のカラム〔〕上で精製されて融点57〜
60°の白色の固体（0.62ｇ）として標記化合物を
与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 例 39 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−（３
−フエニルプロボキシ）ペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（60ml）中の中間体４（1.6ｇ）およ
び中間体39（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パラ
ジウム（0.3ｇ）および木炭上の５％白色（0.3
ｇ）上で20時間水素添加され、過され、そして
蒸発された。残留物は、シリカ（メルク9385；90
ml）のカラム〔〕上で精製されて無色の油を与
えた。ER（20ml）での油の摩砕は、融点86〜93°
の白色の固体（0.8ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.25。 例 40 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−エチル−６−（２
−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 無水エタノール（60ml）中の中間体41（1.0ｇ）
および中間体４（2.19ｇ）の溶液が、室温および
大気圧においてカーボン上のパラジウム触媒
（200mg）とカーボン上の白金触媒（200mg）との
混合物上で水素添加された。18時間後、混合物
は、過され、そして液は、真空下で蒸発され
て黄色の固体を与えた。溶離剤としてEA−メタ
ノール−トリエチルアミン（95：５：１）を使用
した〔FCTS〕（120ｇ）により精製は、融点82〜
84°の白色の固体（480mg）として標記化合物を与
えた。T.l.c.EN（EA−メタノール）（19：１）
Rf0.37。 例 41 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−（４
−フエニルプトキシ）ペンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（60ml）中の中間体４（1.45ｇ）お
よび中間体40（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.3ｇ）および木炭上の５％白金（0.3
ｇ）上で20時間水素添加され、過され、そして
蒸発された。残留物は、シリカ（メルク9385；
100ml）のカラム〔〕上で精製されて無色の油
を与えた。ER（20ml）での油の摩砕は、融点64〜
66°の白色固体（0.9ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 例 42 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（２−フエニルエ
トキシ）−１−プロピルペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール安息香
酸塩 エタノール（120ml）中の中間体４（2.77ｇ）お
よび中間体42（2.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.25ｇ）および木炭上の５％白金
（0.45ｇ）上で22時間水素添加され、過され、
そして蒸発された。残留物は、EA−メタノール
−トリエチルアミン（19：１：0.1）で溶離され
るシリカ（メルク9385；150ml）のカラム上で精
製されて無色の油（0.5ｇ）を与えた。CHCl3（５
ml）中の油が、CHCl3（５ml）中の安息香酸（0.2
ｇ）に添加され、そしてCHCl3は、蒸発された。
残留物は、ER（３×25ml）で摩砕されて融点67〜
69°の白色の固体（0.36ｇ）として標記化合物を
与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.35。 例 43 α1−〔〔〔６−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
トキシ〕−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメ
タノール エタノール（20ml）中の中間体43（623mg）およ
び中間体４（896mg）が、水素の摂取が止むまで、
予め還元された炭素上の５％酸化白金（0.3ｇ）
および炭素上の10％酸化パラジウム（H2Oで50
％ペースト、0.35ｇ）上で水素添加された。触媒
は、過〔ハイフロ（Hyflo）〕によつて除去さ
れ、そして残留物は、EA−メタノール−トリエ
チルアミン（94：５：１→89：10：１）で溶離す
る〔FCS〕によつて精製されて、ERでの摩砕後
に融点60〜62°のクリーム固体（652mg）として標
記化合物を与えた。 分析：実測値C68.75；H8.45；N3.25 C24H34FNO4は、C68.7；H8.15；N3.35％を必要
とする。 例 44 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔３−（４−メト
キシフエニル）プロボキシ〕−１−メチルヘキ
シル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジ
メタノール 酢酸（0.311ｇ）およびメタノール（22ml）中
の中間体１（1.45ｇ）および中間体４（0.954ｇ）
の溶液が、室温においてナトリウムシアノボロハ
イドライド（0.228ｇ）で処理された。混合物は、
16時間撹拌され、そして８％水性NaHCO3（30
ml）に注加され、そしてEA（３×30ml）で抽出さ
れた。一緒にされた乾燥（Na2SO4）抽出物は、
蒸発されて油（1.06ｇ）を与え、この油は、
〔FCS〕〔〕によつて精製された。得られた油
は、ER（25ml）で摩砕され、そして蒸発されて融
点75°〜77°の白色の固体（0.713ｇ）として標記化
合物を与えた。T.l.c.〔〕Rf0.19。 例 45 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−５−（３−フエニル
プロボキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−４
−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（35ml）中の中間体49（0.70ｇ）の
溶液が、木炭上の５％白金（0.2ｇ）上で30分間
水素添加され、過され、そして蒸発された。残
留物は、CX−ER9：１で摩砕されて融点67〜69°
の白色の固体（0.51ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.3。 例 46 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−６−（２−フエニル
エトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール EA（40ml）中の５−（ブロモアセチル）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（2.2ｇ）、中間体52（2.0
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（1.16ｇ）の溶液が、３時間還流され、過され、
そして蒸発された。ER（50ml）中の残留物は、
過されそして液は、ER（100ml）中のLiAlH4
（1.6ｇ）の懸濁液中に0°で一滴ずつ添加された。
混合物は、室温で２時間攪拌され、H2O（10ml）
で慎重に処理され、塩酸（2M）でPH１に酸性化
され、そして固体K2CO3でPH８に塩基性化され
た。得られたスラリーは、CHCl3（４×200ml）で
抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発された。残
留物は、シリカ（メルク9385；150ml）のカラム
上で精製されて、融点68〜71°のベージユ色の固
体（0.3ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
〔Ｍ〕Rf0.2。 例 47 (R)−（−）−４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（３−
フエニルプロボキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体62（750mg）が、無水エタノール（60ml）
中において、予め還元されたカーボン上の10％酸
化パラジウム（50％ペースト、150mg）上で水素
添加された。２時間後、水素（70ml）の摂取は止
んだ。触媒は、ハイフロを通しての過によつて
除去され、そして液は、真空下で濃縮された。
粗生成物は、溶離剤としてEA−メタノール−ト
リエチルアミン80：20：１を使用する〔FCS〕に
よつて精製されて、非常に粘稠な油（270mg）と
して標記化合物を与えた。 比旋光度〔α〕21 589＝−25.7°（ｃ＝0.3CHCl3）T.
l.c.（EA−メタノール−トリエチルアミン80：
20：１）Rf＝0.22。 分析：実測値C71.44；H8.34；N3.40 C24H35NO4は、C71.79；H8.79；N3.49％ を必要とする。 本発明の化合物のβ2アドレノ受容体における刺
激作用は、以下のものを使用して決定された。 モルモツト気管ストリツプ標品 気管輪は、そそぎかけ（superfusion）装置内
に装着され、そして37°で２ml／分の速度におい
て、インドメタシン（２×10-6M）およびアトロ
ピン（４×10-7M）を含有する酸素化生理（クレ
ツプの）溶液が連続的にそそぎかけられた。標品
の張力変化は、等長ひずみゲージを使用して測定
された。標品は、プロスタグランジンF2〓（2.9×
10-6M）をそそぎかけた流体に配合することによ
つて試験期間収縮された。標準イソプレナリン
（１×10-12〜１×10-9モル）に対する２つの巨丸
服量効果曲線が、累積法で各試験の開始時に得ら
れた、次の増分がなされる前に、各々の場合で得
られる弛緩をその自己の最大に到達させた。この
服量効果曲線の完成時に、組織を回復するのに十
分な時間（15〜30分）が考慮された。その後、連
続濃度効果曲線が、先ずイソプレナリンに対して
作成され、次いで試験化合物に対して作成され
た。これらは、次の通り作成された。得られた応
答がその最大に到達するまで、低濃度（イソプレ
ナリン３×10-10M；試験化合物１×10-10M）
が、注入され、次いで注入は停止され、そして組
織は最大30分間回復させられた。この期間後、前
記方法は、アゴニストの漸進的に増大する濃度を
使用して繰り返され、そしてこのようにして全濃
度効果曲線が得られた。効力は、このようにして
作成された濃度効果曲線をイソプレナリンの場合
に予め得られたものと比較することによつて決定
され、そして等効力濃度（イソプレナリン＝１）
として表示され、即ちEC50試験化合物／EC50イソプレナ
リンが計 算された。 作業期間も、各応答に対して測定され、そして
それは注入を停止した時から50％回復までにかか
る時間である。グラフは、応答の大きさに対する
持続時間について描かれ、そしてこれらから50％
最大応答に対する持続時間が決定された。 ヒスタミン惹起気管支狭窄に対する保護を与え
る本発明の化合物の能力は、以下の試験を使用し
て実証された。 意識のあるルモツト試験 方法の原理は、気管支狭窄が呼吸気容量の減少
をもたらし、従つて呼吸速度（respiratory
rate）の増大をもたらすことである。モルモツト
は、全身プレチスモグラフ（whole body
plethysmograph）に入れられ、即ちカラー
（collar）によつて２つの部分、即ち頭用室およ
び体用室に分離された室に入れられた。体用室の
圧力変化は、低圧変換器によつて監視され、この
変換器から呼吸速度の連続線記録が、チヤート記
録計に接続された瞬時レートメーターによつて得
られた。頭用室は、膨張室に連結され、この膨張
室内にはヒスタミンエアゾールが設定濃度（通
常、５mg／ml）の溶液から所定期間（通常、10〜
15秒）供給された。この期間の終りに、エアゾー
ルは、供給停止されるが、呼吸速度が40％だけ増
大するまで、または合計４分間（どちらでも早い
方）、モルモツトは、膨張室内に依然として存在
するエアゾール化ヒスタミンと接触させたままに
しておいた。気管支狭窄の度合は、呼吸速度曲線
の下の面積によつて表示された。それらの呼吸速
度応答が一定になるまで、モルモツトは、間隔を
おいて挑戦させられ、次いでエアゾールまたは経
口ルートのいずれかによつて試験化合物服量が与
えられ、そしてヒスタミンに対する応答は、先ず
投薬30分後において再評価され、次いで投薬24時
間後の間間隔をおいて再評価された。試験化合物
の所定範囲の服量を試験することによつて、最大
保護における服量関係は、決定され、そしてヒス
タミン挑戦に対する応答が予備試験化合物の保護
水準に戻るのにかかる時間（24時間まで）が、測
定された。各試験化合物の各服量は、少なくとも
４匹の動物において試験された。 下表１は、前記モルモツト気管ストリツプ標品
（tracheal strip preparation）試験を使用して測
定された本発明に係る化合物の効力（等効力濃度
として表示、イソプレナリン＝１）を記録する。 表 １ 効力例番号の化合物 （イソプレナリン＝１） １ 0.9 10 2.8 12 7.9 13 13.0 14 14.5 16 6.9 17 4.9 18 2.6 20 11.2 23 16.0 24 2.6 26 4.7 29 6.3 31 2.0 34 10.0 35 1.2 36 0.7 37 0.09 38 2.2 39 1.0 40 1.7 41 0.65 42 7.7 43 0.37 44 1.1 46 2.4 一般的に、本発明に係る化合物は、治療上有用
な服量において毒性ではない。このように、例え
例10の化合物は、10mg／Kgの服量でモルモツトに
経口投与した場合に副作用を生じなかつた。 以下の例は、本発明の化合物の好適な処方物の
例である。「活性成分」なる用語は、本発明の化
合物を表わすのに本明細書で使用される。 例 48 錠 剤 これらは、常法、例えば湿式造粒または直接圧
縮によつて調製できる。 Ａ 直接圧縮 mg／錠剤 活性成分 2.0 ミクロクリスタリンセルロースUSP 196.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、
賦形剤とブレンドされ、そし直径７mmのパンチ
を使用して圧縮される。 他の強度の錠剤は、活性成分対ミクロクリス
タリンセルロースの比率または圧縮重量を変
え、かつ適したパンチを使用することによつて
調製できる。 Ｂ 湿式造粒 mg／錠剤 活性成分 2.0 ラクトースBP 151.5 デンプンBP 30.0 前ゼラチン化コーンスターチBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、
そしてラクトース、デンプンおよび前ゼラチン
化コーンスターチとブレンドされる。好適な容
量の精製水が添加され、そして粉末は造粒され
る。乾燥後、粒状物は、篩分けられ、そしてス
テアリン酸マグネシウムとブレンドされる。次
いで、粒状物は、直径７mmのパンチを使用して
錠剤に圧縮される。 他の強度が錠剤が、活性成分対ラクトースの
比率または圧縮重量を変え、かつ適したパンチ
を使用することによつて調製できる。 Ｃ 頬投与用 mg／錠剤 活性成分 2.0 ラクトースBP 94.8 スクロースBP 86.7 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、
そしてラクトース、スクロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとブレンドされ
る。好適な容量の精製水が、添加され、そして
粉末は、造粒される。乾燥後、粒状物は、篩分
けられ、そしてステアリン酸マグネシウムとブ
レンドされる。次いで、粒状物は、好適なパン
チを使用して錠剤に圧縮される。 錠剤は、標準技術を使用して好適なフイルム
形成材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースで被覆されたフイルムであることがで
きる。或いは、錠剤は、被覆された糖であるこ
とができる。 カプセル mg／錠剤 活性成分 2.0 デンプン1500☆ 97.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ☆ 直接圧縮可能なデンプンの形態 活性成分は、篩分けられ、そして賦形剤とブ
レンドされる。混合物は、好適な機械を使用し
てサイズNo.２硬質ゼラチンカプセル内に充填さ
れる。他のドーズは、充填重量を変え、かつ必
要ならば適したカプセルサイズに変化させるこ
とによつて調製できる。 シロツプ これは、スクロースを含むもの、またはスクロ
ースを含まないもののいずれかであることができ
る。 Ａ スクロースを含むシロツプ mg／５ml服量 活性成分 2.0 スクロースBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剤、フレーバー、着色剤、防腐剤 所要量 精製水BPを適量添加して5.0mlとする。 活性成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤およ
び防腐剤が、若干の水に溶解され、そしてグリ
セリンが添加される。水の残部が加熱されてス
クロースを溶解し、次いで冷却される。２種の
溶液が、一緒にされ、所定容量に調整され、そ
して混合される。調製されたシロツプは、過
によつて清澄される。 Ｂ スクロースを含まないシロツプ mg／５ml服量 活性成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP（粘
度タイプ4000） 22.5mg 緩衝剤、フレーバー、着色剤、防腐剤、甘味料
所要量 精製水BPを適量添加して5.0mlとする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、熱
水に分散され、冷却され、次いで活性成分およ
び処方物の他成分を含有する水溶液と混合され
る。得られた溶液は、所定容量に調整されたシ
ロツプは、過によつて清澄化される。 座 薬 活性成分 2.0mg ☆ ワ イテツプゾル（Witepsol）H15で1.0ｇとする。 ☆ Adeps Solidus ph.Eur.の専売等級 溶融ワイテツプゾル中の活性成分の懸濁液が調
製され、そして好適な機械を使用して１ｇサイズ
の座薬モールド内に充填される。 静脈内投与用注射液 mg／ml 活性成分 0.5mg 塩化ナトリウムBP 所要量 注射用水をBPを適量添加して1.0mlとする。 塩化ナトリウムを添加して溶液のトニシテイー
（tonicity）を調整し、そしてPHは、酸またはア
ルカリを使用して最適安定性のPHに調整でき、か
つ（または）活性成分の溶解を容易にすることが
できる。或いは、好適な緩衝剤塩が使用できる。 溶液は、調製され、清澄化され、そしてガラス
の融解によつてシールされる適当な大きさのアン
プル内に充填される。注射液は、許容可能なサイ
クルの１つを使用してオートクレープ内で加熱す
ることによつて減菌される。或いは、溶液は、
過によつて減菌され、そして無菌条件下で減菌ア
ンプル内で充填できる。溶液は、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で包装できる。 吸入カートリツジ mg／カートリツジ 微粉化された活性成分 0.200 ラクトースBP残部 25.0 活性成分は、高エネルギーミキサー内の通常の
錠剤等級ラクトースとブレンドする前に、流体エ
ネルギーミル内で微細粒径範囲に微粉化される。
粉末ブレンドは、好適なカプセル化機械No.３硬質
ゼラチンカプセル内に充填される。カートリツジ
の内容物は、粉末吸入器、例えばグラクソ・ロー
タハラー（Glaxo Rotahaler）を使用して投与さ
れる。 計量服量加圧エアゾール Ａ 懸濁液エアゾール mg／計量服量 カン当たり 微粉化された活性 成分 0.100 26.40mg オレイン酸BP 0.010 2.64mg トリクロロフルオ ロメタンBP 23.64 5.67mg ジクロロジフルオ ロメタンBP 61.25 14. 70mg 活性成分は、流体エネルギーミル内で微細粒
径範囲に微粉化される。オレイン酸が、10〜15
℃の温度においてトリクロロフルオロメタンと
混合され、そして微粉化薬物が、高剪断ミキサ
ーを使用して溶液に混入される。懸濁液は、ア
ルミニウム製エゾールカンに計量供給され、そ
して懸濁液85mgを押出する好適な計量弁が、カ
ン上にクリンプ（crimp）、そしてジクロロジ
フルオロメタンが、弁を通してカン内に加圧充
填される。 Ｂ 溶液エーロゾル mg／計量服量 カン当たり 活性成分 0.100 24.0mg エタノールBP 7.500 1.80ｇ トリクロロフルオ ロメタンBP 18.875 4.53mg ジクロロジフルオ ロメタンBP 48.525 11.65ｇ オレイン酸BP、または好適な界面活性剤、
例えばスパ（Span）85（ソルビタントリオレエ
ート）も、配合できる。 活性成分は、使用するならばオレイン酸また
は界面活性剤と一緒にエタノールに溶解され
る。アルコール性溶液が好適なエアゾール容器
に計量供給され、その後トリクロロフルオロタ
ンが計量供給される。好適な計量弁が容器上に
クリンプされ、そしてジクロロジフルオロメタ
ンが弁を通して容器内に加圧充填される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１
    〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12で
    あり；Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およ
    びC1〜3アルコキシ基から選択される設置基１個ま
    たは２個により、または式−Ｏ（CH2）pＯ−（式
    中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキ
    シ基にり置換されるか非置換であることができる
    フエニル基を表わし；そしてR1およびR2は同一
    または異種であることができて各々水素原子また
    はC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内
    の炭素数の総和は４以下である〕 の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩お
    よび水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）。 ２ ｍが３であり、そしてｎが６であり；または
    ｍが４であり、そしてｎが３、４または５であ
    り；またはｍが５であり、そしてｎが２、３、４
    または５であり；またはｍが６であり、そしてｎ
    が２または３である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３ ｍ＋ｎの総和が７、８、９または10である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R1およびR2は同一または異種であることが
    でき、各々水素原子またはメチル基である特許請
    求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の
    化合物。 ５ Arが非置換フエニル基を表わすか、塩素原
    子およびフツ素原子、メトキシ基およびメチル基
    から選択される置換基１個によつて置換されたフ
    エニル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第４項
    のいずれか一項に記載の化合物。 ６ 一般式（ａ） 【化】 （式中、R1およびR2は同一または異種であるこ
    とができて各々水素原子またはC1〜3アルキル基を
    表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は４
    以下であり；ｍは３〜６の整数であり、そしてｎ
    は２〜６の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は７〜
    10であり；そしてArはフエニルであるか、メチ
    ル基またはメトキシ基またはフツ素原子または塩
    素原子によつて置換されたフエニルである） の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩お
    よび水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ７ R1が水素原子であり、そしてR2が水素原子
    またはメチル基である特許請求の範囲第６項に記
    載の一般式（ａ）の化合物。 ８ R1およびR2は同一または異種であることが
    でき、各々水素原子またはメチル基であり、ｍが
    ４または５であり、ｎが２、３または４であり、
    そしてArがフエニルであるか、塩素原子または
    フツ素原子またはメトキシ基またはメチル基によ
    つて置換されたフエニルである特許請求の範囲第
    ６項に記載の一般式（ａ）の化合物。 ９ ４−ヒドロキシ−α1〔〔〔６−（３−フエニルプ
    ロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
    −ベンゼンジメタノール；４−ヒドロキシα1−
    〔〔〔６−（２−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミ
    ノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール；
    ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（４−フエニルブト
    キシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベ
    ンゼンジメタノール；４−ヒドロキシ−α1−
    〔〔〔１−メチル−６−（２−フエニルエトキシ）ヘ
    キシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジ
    メタノール；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチ
    ル−５−（３−フエニルプロポキシ）ペンチル〕
    アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノー
    ル；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−
    （４−フエニルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕メ
    チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール；４−ヒ
    ドロキシ−α1−〔〔〔１−エチル−６−（２−フエニ
    ルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，
    ３−ベンゼンジメタノール；α1−〔〔〔１，１−ジ
    メチル−６−（２−フエニルエトキシ）ヘキシル〕
    アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベ
    ンゼンジメタノール；α1−〔〔〔６−〔２−（４−フ
    ルオロフエニル）エトキシ〕−１−メチルヘキシ
    ル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３
    −ベンゼンジメタノール；４−ヒドロキシ−α1−
    〔〔〔６−〔３−（４−メトキシフエニル）プロポキ
    シ〕−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
    １，３−ベンゼンジメタノール；４−ヒドロキシ
    −α1−〔〔〔１−メチル−６−（４−フエニルブトキ
    シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
    ゼンジメタノール；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６
    −〔２−（４−メチルフエニル）エトキシ〕ヘキシ
    ル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタ
    ノール；α1−〔〔〔６−〔２−（３−クロロフエニル
    ）
    エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒ
    ドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール；４−
    ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メトキシフ
    エニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕
    −１，３−ベンゼンジメタノール；α1−〔〔〔６−
    〔３−（４−フルオロフエニル）プロポキシ〕ヘキ
    シル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，
    ３−ベンゼンジメタノール；およびそれらの生理
    学上許容可能な塩から選択される特許請求の範囲
    第１項記載の一般式（）の化合物。 １０ 少なくとも１種の一般式（） 【化】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１
    〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12で
    あり；Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およ
    びC1〜3アルコキシ基から選択される置換基１個ま
    たは２個により、または式 −Ｏ（CH2）pＯ−（式中、ｐは１または２である）
    のアルキレンジオキシ基により置換されるか非置
    換であることができるフエニル基を表わし；そし
    てR1およびR2は同一または異種であることがで
    きて各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わ
    し、但しR1およびR2内の炭素数の総和は４以下
    である〕 の化合物またはそれらの生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）並びに生理学上許容可能
    なキヤリアーまたは賦形剤からなることを特徴と
    するβ2−アドレノ受容体刺激剤組成物。 １１ 一般式（） 【化】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１
    〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12で
    あり；Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およ
    びC1〜3アルコキシ基から選択される設置基１個ま
    たは２個により、または式−Ｏ（CH2）pＯ−（式
    中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキ
    シ基により置換されるか非置換であることができ
    るフエニル基を表わし；そしてR1およびR2は同
    一または異種であることができて各々水素原子ま
    たはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2
    内の炭素数の総和は４以下である〕 の化合物またはそれらの生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）を製造するにあたり、一
    般式（）（式中、R1は水素原子である）の化合
    物を得るために、一般式（） 【化】 （式中、R3、R5およびR6は各々水素原子または
    保護基を表わし、そしてR4は水素原子である） のアミンを一般式（） 【化】 （式中、ｍ、ｎ、R2およびArは一般式（）に
    定義の通りであり、そしてＬはハロゲン原子また
    はヒドロカルビルスルホニルオキシ基である）の
    アルキル化剤でまたは一般式（） R2CO（CH2）n−Ｏ−Ｂ（CH2）oAr （） （式中、R2、ｍ、ｎおよびArは一般式（）に
    定義の通りである） の呼化合で還元剤の存在下でアルキル化し、保護
    基が存在する場合にはそのいずれかを除去し、そ
    して所望ならば、一般式（）の生成化合物をそ
    の生理学上許容可能な塩円または水和物に転換す
    ることを特徴とする、一般式（）の化合物また
    はその生理学上許容可能な塩または水和物の製
    法。 １２ 一般式（） 【化】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１
    〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12で
    あり；Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およ
    びC1〜3アルコキシ基から選択される置換基１個ま
    たは２個により、または式−Ｏ（CH2）pＯ−（式
    中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキ
    シ基にり置換されるか非置換であることができる
    フエニル基を表わし；そしてR1およびR2は同一
    または異種であることができて各々水素原子また
    はC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内
    の炭素数の総和は４以下である〕 の化合物またはそれらの生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）を製造するにあたり、 一般式（） 【化】 （式中、ｎおよびArは一般式（）に定義の通
    りであり、R5は水素原子または保護基であり、
    X1は＞Ｃ＝Ｏ、またはX2は−CH2NR3−、また
    はX3は−CR1R2X5−（ここで、X5はC2-7アルケニ
    レン）を表わし、そして他の１以上の基は次の意
    味を有し、即ちＸは−CH2OR6であり、X1は−
    CH（OH）−であり、X2は−CH2NR3−であり、
    そしてX3は−CR1R2（CH2）n-1であり、そしてX4
    は−（CH2）−o-1であり、そしてR3およびR6は同
    一または異種であることができて、各々水素原子
    または保護基を表わし、R2、R1およびｍは一般
    式（）に定義の通りである）の中間体を触媒存
    在下に水素であるいは水素化物で還元し、その後
    保護基が存在する場合にはそのいずれかを除去
    し、そして所望ならば、一般式（）の生成化合
    物をその生理学上許容可能な塩または水和物に転
    換することを特徴とする、一般式（）の化合物
    またはその生理学上許容可能な塩または水和物の
    製法。 １３ 一般式（） 【化】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１
    〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12で
    あり；Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およ
    びC1〜3アルコキシ基から選択される置換基１個ま
    たは２個により、または式−Ｏ（CH2）pＯ−（式
    中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキ
    シ基により置換されるか非置換であることができ
    るフエニル基を表わし；そしてR1およびR2は同
    一または異種であることができて各々水素原子ま
    たはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2
    内の炭素数の総和は４以下である〕 の化合物またはそれらの生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物（但しR1およびR2がともに水素原子
    を表わし、ｍが５を表わし、ｎが４を表わし、そ
    して、Arが非置換フエニル基を表わす一般式
    （）の化合物を除く）を製造するにあたり、 一般式（） 【化】 （式中、R1、R2、ｍ、ｎおよびおよびArは一般
    式（）に定義の通りであり、そしてR3、R5お
    よびR6は各々保護基または水素原子であり、但
    し少なくとも１つは保護基である） の保護誘導体を金属触媒存在下の水素化分解によ
    り、酸性条件下での加水分解によりあるいは塩基
    条件下での加水分解により脱保護し、そして所望
    ならば、一般式（）の生成化合物をその生理学
    上許容可能な塩または水和物に転換することを特
    徴とする、一般式（）の化合物またはその生理
    学上許容可能な塩または水和物の製法。
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