JPH03190883A - 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物
を有効成分とする抗菌剤に関する。

さらに詳しくは、下式（Ｉ） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされるキ
ノリンカルボン酸誘導体。

（２）下式（１） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされるキ
ノリンカルボン酸誘導体を有効成分とする抗菌剤。

（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる新
規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分
とする抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

合成抗菌剤としてナリジクス酸が発見されて以来、抗菌
活性の向上を目脂して種々のキノリンカルボン酸誘導体
が検討され、縮合４環性化合物についても検討されてい
る。即ち、ヨーロッパ公開特許公報２８６０８９号には
、９，１−エポキシメタノ−５Ｈ−チアゾロ　［３，２
−ａ］キノリン骨格を有する縮合４環性化合物、例えば
下記化合物Ｘが開示されている。

化合物Ｘ （発明が解決しようとする課題） 本発明者等は優れた抗菌活性を有する新規な縮合４環性
化合物を見出すべく鋭意検討を行フた。

本発明の目的は、優れた抗菌活性を有する新規縮合４環
性化合物およびそれを含有する抗菌剤を提供することに
ある。

（課題を解決するための手段〕 種々検討の結果、本発明者等は下式（Ｉ）で表わされる
新規な９．１−（メチルイミノ）メタノ−５Ｈ−チアゾ
ロ　［３，２−ａｌ　キノリン骨格を有する縮合４環性
化合物の合成に成功し、該化合物が優れた抗菌活性、特
にダラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有し、しかも
低毒性であることを確認して本発明を完成した。

本発明の化合物には式（１）で示される化合物の薬学的
に許容される塩も包含される。

本発明の化合物（Ｉ）は下記方法により製造（式中、Ｒ
は低級アルキル基を示す。）（ＩＩ） （ＩＩＩ） （Ｖｒ） （■） （Ｘ） （式中、Ｒは前記の通りであり、Ｘはハロゲン原子を示
す。） 即ち、公知化合物（ＩＩ）（ヨーロッパ公開特許公報２
８６０８９号参照）にクロロホルム、塩化メチレンある
いは低級アルコール等の有機溶媒中で１．３−ジクロロ
アセトンを反応させてＮ−（２，３，４−１−リフルオ
ロフェニル）ジチオカルバミド酸３−クロロ−２−オキ
ソプロピルエステル（ＩＩＩ　）を得る。

次いで化合物（ＩＩＩ　）をメタノール、エタノール、
酢酸エチル等の溶媒中で塩化水素、硫酸等の無機酸と反
応させて、４−クロロメチル＝３−（２，３，４−トリ
フルオロフェニル）＝２　（３Ｈ）−１，３−チアゾー
ルチオン（ＩＶ）を得る。

次にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルな
どの有機溶媒中で化合物（ＩＶ）とメチルアミンとを反
応させて５−メチル−６゜７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ
−チアゾロ［３゜４−ａ］キノキサリン−１−チオン（
Ｖ）を得（１） る。

次にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
エタノール等の極性有機溶媒中で化合物（Ｖ）とヨウ化
低級アルキルとを反応させ、１−低級アルキルチオキノ
キサリノ［１２−ｃ］デアゾリウムヨーシト誘導体（Ｖ
ｌ）を得る。

次にテトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中で
、マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化すｌ・リウ
ムより調製したマロン酸ジ低級アルキルエステル　すト
リウムと、化合物（Ｖｌ）とを反応させて（５−メチル
−６，７ジフルオローＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３，４ａ
］キノキサリン−１−イリデン）マロン酸ジ低級アルキ
ルエステル誘導体（■）を得る。

なお、化合物（■）は、トルエン、ベンゼン等の不活性
溶媒中で化合物（Ｖ）にホスゲンあるいはトリクロロメ
チルクロロホルメートを反応させ、次いでこの生成物に
例えばアセトニトリル等の極性溶媒中でマロン酸ジ低級
アルキルエステルをトリエチルアミン等の３級アミンの
存在下に反応させて製造することも出来る。

次に化合物（■）をポリ燐酸、ポリ燐酸エチルエステル
などの縮合剤と共に加熱することにより９．１−（メチ
ルイミノ）メタノ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ミコキノ
リン骨格を有する新規縮合４環性化合物の低級アルキル
エステル（■）を製造することができる。反応温度は通
常８０℃〜１３０℃、好ましくは８５℃〜１００℃であ
り、反応時間は３時間から１５時間である。

次に化合物（■）を濃硫酸中で加熱することにより９．
１−（メチルイミノ）メタノ−５Ｈ−デアゾロ［３，２
−ミコキノリン−４−カルボン酸誘導体（ＩＸ）を製造
することが出来る。反応温度は５０℃〜１３０℃、好ま
しくは６０℃〜１００℃であり、反応時間は通常５時間
から２２時間である。

なお、上記化合物（■）は単離することなく加水分解し
、化合物（ＩＸ）を得ることも出来る。

続いてジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の極性有機溶媒中で、化合物（ＩＸ）に、化合
物（ＩＸ）に対して当モル量あるいは過剰量のピペラジ
ンまたはその酸付加塩を酸捕捉剤の存在下に反応させる
ことにより９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フル
オロ−８−（１−ピペラジニル）−５−オキソ５Ｈ−デ
アゾロ［３，２−ａコキノリン−４カルボン酸（Ｘ）を
製造することが出来る。

酸捕捉剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類あ
るいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、あ
るいはピペラジンを用いることが出来る。過剰のピペラ
ジンを酸捕捉剤として使用する場合は化合物（■）１モ
ルに対して通常ピペラジン３〜７モルを用いて反応を行
なう。

酸捕捉剤として３級アミンあるいは無機塩基を用いる場
合には化合物（■）１モルに対して通常ピペラジンまた
はその酸イ１加塩１〜１，５モルと酸捕捉剤２〜６モル
とを用いて反応を行なう。

最後にジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジチルポルムア
ミド等の極性有機溶媒中で、化合物（Ｘ）と、化合物（
Ｘ）に対して当モル量ないし過剰量のハロメチルカルボ
ニル化合物、例えばブロモアセトン等を酸捕捉剤の存在
下に反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を製造す
ることが出来る。

酸捕捉剤としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基あるい
はトリエチルアミン等の３級アミンを用いることができ
る。反応温度は＝１０℃〜８０℃、好ましくは５℃〜室
温付近であり、反応時間は、通常２時間〜３０時間であ
る。

上記方法で生成する本発明の化合物Ｎ）は通常の精製手
段、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーある
いは再結晶により単ｉ１を精製される。

本発明の化合物（■）は後述する通り優れた抗菌活性を
示し、かつ低毒性であり抗菌剤として有用である。

本発明の化合物Ｎ）は抗菌剤として経口または例えば注
射等の非経口でヒトに投与される。

経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤
、硬カプセル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤、軟カ
プセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤は常法によっ
て製造され、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤は、本発明の
化合物（１）と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の通常の医
薬添加物とを混合して製造され、硬カプセル剤は上記の
細粒剤、散剤を適宜カプセルに充填して製造される。

また、シロップ剤は白糖、カルボキシメチルセルロース
等を含む水溶液に本発明の化合物（Ｉ）を溶解または懸
濁して製造され、軟カプセル剤は脂質賦形剤、例えば植
物油、油性エマルジョン、グリコール類等に本発明の化
合物（Ｉ）を溶解または懸濁し、軟カプセルに充填して
製造される。

注射剤は本発明の化合物（Ｉ）を生理食塩水あるいは例
えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等の脂質
賦形剤に溶解または乳化させ無菌的にアンプルあるいは
バイヤルに封入することによって製造される。

本発明の抗菌剤の投与量は、患者の年齢、体重あるいは
症状等により異なるが、一般には化合物（１）として０
．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは２〜２０　
ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または１日
２〜４回に分けて投与する。

〔発明の効果〕

本発明の化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を有しているが
とりわけダラム陽性菌に対する抗菌活性が強く（後記試
験例１参照）また、臨床由来の耐性黄色ブドウ球菌に対
する抗菌活性も強い（後記試験例２参照）。

１ ２ さらに、本発明の化合物（１）は黄色ブドウ球菌に感染
した実験動物を用いて試験を行なったところ優れた感染
治療効果を示すことが確かめられた（後記試験例３参照
）。

一方、本発明の化合物（１）の毒性は低い。

例えば実施例１の化合物を２０００　ｍｇ／ｋｇの割合
でマウスに経口投与しても死亡例は認められない（後記
試験例４参照）。

従って本発明の化合物（１）は、各種感染症特にダラム
陽性菌に起因する感染症の優れた予防および治療薬にな
り得る。

以下に試験例を挙げて本発明を説明する。

〔試験例１〕抗菌活性（最小発育阻止濃度：ＭＴＣ）１
、試験化合物 ・実施例１の化合物　・・・・９．１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（４−（２−オキソプロ
ピル）−１ ピペラジニル〕−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸 ・公知化合物Ｘ・・・９，１−エポキシメタノ−７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸・塩酸塩 ２、試験方法 実施例１の化合物を０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、５０００μｇ／ｍｌ溶液を調製した。公知化合
物Ｘは滅菌精製水に溶解し、５０００μｇ／ｍｌ溶液を
調製した。

次に、上記溶液をそれぞれ滅菌精製水で希釈して各試験
化合物の濃度が１０００μｇ／ｍｌの標準液を調製した
。その後は、日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ。

２９．７６〜７９（１９８１）、　ＴＯＫＹＯ）に従っ
て行った。

３、試験結果 第１表に示す。

５ １６ 〔試験例２〕臨床分離メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に
対する最小発育阻止濃度 １、試験化合物 試験例１の場合に同じ。

２、試験方法 実施例１の化合物は０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、公知化合物Ｘは滅菌精製水に溶解し、それぞれ
５０００μｇ／［Ｉｌ溶液を調製した。次に、上記溶液
をそれぞれ滅菌精製水で希釈して各試験化合物の濃度が
１０００　ｐｇ／ｍｌの標準液を調製した。その後は、
日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅ−ｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ、２９．７６〜７９（１９８１）、ＴＯＫＹＯ）に
従って、臨床分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（スタヒロコッカス・アウレウス）５４株に対する最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、これら耐性菌株に対
する試験化合物のＭＩＣの範囲（ＭＩＣｒ、、ｎｇａ）
、５０％の菌株の発育を阻止する最小濃度（ＭＩ［；５
０　）および９０％の菌株の発育を阻止する最小濃度（
ＭＩＣ９ｏ　） ３、試験結果 第２表に示す。

第２表 を求めた。

（試験例３）黄色ブドウ球菌（スタヒロコツカス・アウ
レウス）による全身感染症に対する治療効果 １、試験化合物 試験例１の場合に同じ。

２、試験菌と接種菌量 ・スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ　、　ａｕｒｅｕ
ｓ）ＩＩＤ　　８０３　　、　２．　３　　Ｘ　　１　
０’ＣＦＵ／マウス３、試験方法 試験菌をトリプトソーヤブイヨン（日水製薬株式会社製
）中、３７℃で１８時間静置培養した後、ＰＢＳ（Ｄｕ
ｌｂｅｃｃｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ−ｅ
ｄ　５ａｌｉｎｅ）で希釈し、等量の１０％（Ｗ／Ｖ）
　Ｍｕｃｊｎ［ＢＡｃＴＯＭＩＩＣＩＮ　　ＢＡＣＴＥ
ＲＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　　（Ｄｉｆｃ。

社製）］と混合し菌液を調製した。この菌液をｄｄＹ系
雄性マウス（５週齢、体重２５〜２８ｇ、−群５匹）の
腹腔内へ０．５ｍｌずつ接種し感染させた。感染直後に
、０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液に懸濁させた実施例１の化合物あるいは滅
菌精製水に溶解させた公知化合物Ｘを経口投与した。そ
れより１週間後のマウスの生存数をもってＷｅｆｔ法に
より５０％有効量４、試験結果 第３表に示す。

第３表 〔試験例４〕急性毒性試験 １、試験方法 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−（２−オキソプロピル）−１ピペラジニル〕−５
−オキソ−５Ｈ−デアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸（実施例１の化合物）を０　、５’＊　（
Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液
に懸濁させ、この懸濁液を１８時間絶食させたｄｄＹ系
雄性マウス（５週齢、体重２０〜２５ｇ、−群５匹）に
２０００　ｍｇ／Ｋｇの割合で経口投与した。その後１
週間目までのマウスの死亡数を観察したが死亡例は認め
られなかった。

　９ 〔実施例〕 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

火五億」 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−（２−オキソプロピル）−１ピペラジニル〕−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔式（１）において、Ｒがメチル基である
化合物〕の合成： 以下の９工程により標記化合物を合成した。

第１工程 Ｎ−（２，３，４−１−リフルオロフェニル）ジチオカ
ルバミド酸３−クロロ−２−オキソプロピルエステル〔
式（ＩＩＩ　）の化合物〕１．３−ジクロロアセトン２
．０ｇを塩化メチレン１００ｍ１に加え攪拌しながら２
〜５℃で、Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）
ジチオカルバミド酸トリエチルアンモニウム（ヨーロッ
パ公開特許公報２８６０８９号参照）５０ｇを加えた。

その後６０分間攪拌し、３Ｏ Ｎ塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残漬をヘキサン
−酢酸エヂルーエーテルの混合溶媒から結晶化して標記
化合物４．２ｇを得た。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　＋　３１３　（Ｍ　”″）
第２工程 ４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフ
ェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン〔式（ＩＶ）
の化合物〕　： Ｎ−（２，３，４，−１−リフルオロフェニル）ジチオ
カルバミド酸３−クロロ−２−オキソプロピルエステル
４．０ｇを３０％塩化水素メタノール溶液１５ｍ１に加
え３時間加熱還流した。

次いで減圧下に溶媒を留去し、残渣に冷水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残漬
をシクロヘキサンから再結晶して淡黄色結晶と１ノで標
記の化合物２．６ｇを得た。

融点、１２７〜１３０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩａ　　）　　δ：　　４．１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）、４．２（ｕ＋、ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）、　　６．ａ（ｕ＋、ｓ）、　　７．２（２８，
ｍ）。

Ｉ　Ｒ（Ｈｒ）　　１ｌｍａ。ｃｍ−’　　：　３０７
２，１５１Ｂ、１５０４．１３１４１２８０．１１０２ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨａ　ＮＳ２　Ｆ３　ＣＩとして）
計算値（％）　Ｃ，４０，６１，Ｈ，１，７０，Ｎ、４
．７４分析値（％）　Ｃ，４０，５９，Ｈ，１，８０，
Ｎ、４．７１第３工程 ５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ４Ｈ−チアゾロ
［３，４−ａ］キノキサリン１−チオン〔式（Ｖ）の化
合物〕 ４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフ
ェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン２．５ｇをア
セトニトリル２５ｍ１に溶解し、これにメチルアミンの
４０％メタノール溶液３．３ｇを加え５０℃で１６時間
攪拌した。

反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
淡黄色結晶として標記化合物２．０ｇを得た。

融点・１６５〜１６７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）δ：　３．０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ−２，５）ＩＺ）、４．０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）
、　６．４（ＩＨ，ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、６．９（ＩＨｃ
ｌｔ、Ｊ＝ｌｌＨｚ、Ｊ−９，５Ｈｚ＞、　９．３（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ−２，５Ｈ２Ｊ・５ｌ−１ｚ、Ｊ−９，
５Ｈｚ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｕ、、Ｘｃｍ−’　：　１５０２，
１４９２，１３０６．１２９０１０３２゜ 元素分析値（Ｃ＋＋Ｈ６Ｎ　２　Ｓ　２　Ｆ　２として
）計算値（％）　Ｃ，４８，８７；ｌ−１，２，９８，
Ｎ、１０．３６分析値（％）　Ｃ，４９，０４，Ｈ，２
，９６，Ｎ、１０．４１第４工程 ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−メチルチオ−４
Ｈ−キノキサリノ［１，２−ｃ］チアゾリウムヨーシト
〔式（Ｖｌ）においてＲがメチル基の化合物〕 ５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ。

４Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−３ １−チオン０．４ｇとヨウ化メチル０．４ｇを、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、室温で４０時
間暗所に放置した。析出物を濾取しアセトニトリル、エ
ーテルで順次洗浄して黄色結晶として標記の化合物０．
５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＱ−ｄ６）　　δ：　　３．０（３
Ｈ，ｄ、Ｊ−４，０Ｈｚ）３．１（３Ｎ、ｓ）、４．４
（２８，ｓ）、７．３（ＩＨｄｔ　Ｊ−８Ｈｚ９．５Ｈ
ｚ）、７．９（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ　　Ｊ−５Ｈ
ｚＪ”９．５Ｈｚ）、８．０（ＩＬｓ） 第５工程 （５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ４Ｈ−チアゾ
ロ［３，４−ａ］キノキサリン１−イリデン）マロン酸
ジエチルエステル（式（■）においてＲがエチル基の化
合物〕油性水素化ナトリウム（含有率約６０　ｗ／ｗ９
６）５４ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、２
０℃でマロン酸ジエチル０２ｇを滴下し、２０分間攪拌
した。次に５−メチル−６７ジフルオロー１−メチルチ
オ−４Ｈ−キノキサ　４ リノ　［１，２−ｃコチアゾリウムヨージド０．５ｇを
１０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を
減圧下に乾固し、冷水を加え、不溶物を濾取し、水洗、
乾燥の後、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶
して黄色結晶として標記化合物０．３４ｇを得た。融点
１４６〜１４８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）δ：　１．２（６Ｈ，ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ）、　３．１（３）１゜ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）　
、３．９　（４Ｈ，ｑ、Ｊ・７Ｈ７）、　４．０（２Ｈ
，ｓ）。

８．５（ｌＨ，ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、　６．８（ＩＨ，ｄ
ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、　Ｊ−９Ｈｚ）　、　７．３　（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ−２ｆｌｚ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−９１−１
ｚ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｕｌｌ、、　ｃｍ−’：１７００，１
６４２，１５０８，１４２６゜１２９４．１１８８．１
０８２゜ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮ２０４　Ｓ　Ｆ２として）
：計算値（ＩＣ，５４，５４；Ｈ，４，５８；Ｎ、７．
０７分析値（９６）　Ｃ，５４，４５，ｌ−１，４，Ｂ
１．Ｎ、８．８９第６エ程 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３゜２−ａコキノソン
ー４−カルボン酸エチルエスチル〔式（■）においてＲ
がエチル基の化合物） （５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ４Ｈ−チアゾ
ロ［３，４−ａ］キノキサリン１−イリデン）マロン酸
ジエチルエステル１．２ｇとポリ燐酸１０ｇの混合物を
１００’Ｃで５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え
クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残
渣をクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶し
淡黄色結晶として標記化合物０．６ｇを得た。

融点：２８５℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）６　１．３（３＋１．
ｔ、Ｊ−７１−ＩＺ）、　３．２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−５，
５Ｈｚ）、　４．３（２）１．ｑ、Ｊ−７１−１ｚ）、
　４．５（２）１．ｄ、Ｊ−１１−１ｚ）、７．３（１
）１．ｓ）、　７．４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−７，５Ｈｚ、Ｊ−１０，５Ｈｚ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｂ、、ｘｃｌ−’：３０６０，１７０
８，１５７４．１４９６１４７８　１４５６　１０５０ ０５分析値（Ｃ１６ＨＩ２Ｎ２０３５　Ｆ２として）・
計算値（％）　Ｃ，５４，８５；Ｈ，３，４５；Ｎ　８
．００分析値（％）　Ｃ，５４，６５，ｌ（３，５９・
Ｎ　７．９７第７エ程 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸〔式（ＩＸ）の化合物〕 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７８−ジフルオロ−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸エチルエステル１．６ｇ１ｌ：濃硫酸１
８ｍ１を加え８５℃で６時間攪拌した。木片を加え、生
じた沈殿物を濾取、水洗して粗生成物１２５ｇを得、こ
れをジメチルスルホキシド−エタノールの混合溶媒から
再結晶して標記化合物１．０ｇを得た。

融点・２６２℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ）、４．６（２Ｈｓ）、　７．５（１）１
．ｓ）、　７．６（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｊ−９Ｈ
ｚ）１５．６（ＩＩＩ、ｂＳ） ７ ＩＲ（にＢｒ）νＩＩａＸ　ｃｍ−’　　＋１６９［１
，１５５２，１５０６，１４８０１４７２，１４５６，
１４０４ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１ｌ　Ｎ２０３Ｓ　Ｆ２として）
：計算値（％）　Ｊ５２．１７．）１．２．５０．Ｎ、
８．６９分析値（％）　Ｃ，５２，０７；Ｈ，２，７７
；Ｎ、８．４７第８工程 ９．１．−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８
−（１−ピペラジニル）−５−オキソ５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａ］キノリン−４カルボン酸〔式（Ｘ）の化合
物〕 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７，８ジフルオロ−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸０．９ｇおよびピペラジン・６水和物１
８３ｇをジメチルスルホキシド２５＋ｎｌに加え８０℃
で２５時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、水、エタ
ノールで順次洗浄した。これをジメチルスルホキシドか
ら再結晶し、橙色結晶として標記化合物１．１ｇを得た
。

融点＝２５５℃付近で分解 　８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　＋　　Ｃ２０）　　δ：
２．８（３）１．Ｓ）、２．８〜２．９　　（４Ｈ，ｍ
）、３．３〜３．４（４Ｈ，ｍ）、４．４（２１１，ｓ
）。

７．５　（１）１．Ｓ）　、７．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１３Ｈ２）Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖｌＩ、１．ｃｍ−
’＋１６９９．１ｆｉ１２，１４８９４４６６゜元素分
析値 （Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ４０３Ｓ　Ｆ・１／２Ｈ２０として）
計算値（％）　Ｃ，５４，４０；Ｈ，４，５７；Ｎ、１
４．１０分析値（％）　Ｃ，５４，５２；Ｈ，４，４７
，Ｎ、１４．０４第９工程 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−（２−オキソプロピル）−１ピペラジニル〕−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔式（Ｉ）においてＲがメチル基の化合物
〕９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８
−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン４−カルボン酸０５ｇ、炭酸水
素カリウム０１４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍ１に懸濁しブロモアセトン０．２２ｇをン尚下した
。滴下後、さらに１０時間室温で攪拌した後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をクロロホルム８０ｍ１
に溶解し、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸すｌ・リ
ウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロホルム−
エタノールの混合溶媒から再結晶し標記化合物ｏ、１ｓ
ｇを得た。

融点・２４２℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５）６２．２　（３Ｈ，ｓ）　、
２．６〜２．７　（４）１．ｍ）２．８（：０１．ｓ）
、　３．３（２Ｈ，ｓ）、　３．５〜３．６（４１（、
ｍ）４．３（２Ｎ、ｓ）、　７．０（ＩＨ，ｓ）、　７
．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２，５８Ｚ）　、１５．５　（
ＩＨ，ｓ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｕ、、、　ｃｍ−’＋１７１６．１７
００，１４８８．１４６８元素分析値（Ｃ２＋Ｈ２＋Ｎ
４０４Ｓ　Ｆとして）計算値（％）　Ｃ，，５Ｂ、７５
．）１，４．７ｆｉ、Ｎ、１２．６１分析値（％）　Ｃ
，５Ｂ、４８．Ｈ，４，７７、Ｎ、１２．５９夫徹■久
　錠剤の製造 以下にしめす方法により１錠中に９．１−（メチルイミ
ノ）メタノ−７−フルオロ−８−（４−（２−オキソプ
ロピル）−１−ピペラジニル〕−５−オキソ−５Ｈ−チ
アゾロ［３２−ａ］キノリン−４−カルボン酸（実施例
１の化合物）１００ｍｇを含有する錠剤を得た。

［ｆｉ方］ 広芳　　　　　　　　　　配合量 主薬（実施例１の化合物）　　　　１００重量部コーン
スターチ　　　　　　　　　４６重量部微結晶セルロー
ス　　　　　　　　９８重量部ヒドロキシプロピルセル
ロース　　　２重量部ステアリン酸マグネシウム　　　
　　４重量部［操作］ 生薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースを混合し
、これに水５０重量部に溶解したヒドロキプロピルセル
ロースを加えて充分練合した。この練合物を篩に通し顆
粒状に造粒して乾燥した後、得られた顆粒にステアリン
酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打錠した。

２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体。
2. （２）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体を有効成分とす
   る抗菌剤。