JPH0319233B2 - - Google Patents
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- JPH0319233B2 JPH0319233B2 JP59018502A JP1850284A JPH0319233B2 JP H0319233 B2 JPH0319233 B2 JP H0319233B2 JP 59018502 A JP59018502 A JP 59018502A JP 1850284 A JP1850284 A JP 1850284A JP H0319233 B2 JPH0319233 B2 JP H0319233B2
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発明は活性成分としてピリミジン系の複素環
状有機化合物を用いる薬剤、生物に影響を与え病
気を治療する組成物とその使用法に関する。 関連技術は次の構造式： （式中ｎは４又は５を表わし、ＷとＹは異なり
１方がCHであり他方がＮを表わし、R1とR2は各
無関係に他の部分の間で水素とハロゲンより成る
置換基から選ばれたものとする）をもつもので示
される。 ウらは、J.Med.Chem.15／５、477−479（1972）
と1973年２月20日公告の米国特許第3717634号に
上記構造をもつ精神安定性化合物を発表してい
る。また５−置換ピリミジニル誘導体３種を発表
している。これらは上記式中ＷがＮでＹがＣ−
NO2、Ｃ−NHSO2C4H9およびＣ−OHである化
合物に相当する。５−ハロゲノピリミジンについ
ては特に発表されていないし又は特許請求されて
いない。 次の文献は関係はあるが余り適切なものではな
い。 1975年９月23日公告のウらの米国特許第
3907801号は上記のＷらの特許第3717634号の一部
分である。米国特許第3907801号は、ピリジニル
化合物を主とする物質（例えばＷとＹが両方共
CH）を特許請求している。 1976年８月24日公告のウらの米国特許第
3976776号も上と同様一部分でこれらの化合物の
精神安定用途を特許請求している。 1980年１月８日公告のカステンらの米国特許第
4182763号は不安治療用の上記系の特定化合物、
式(2)： をもつバスピロンの用途を発表し特許請求してい
る。 ウの1968年８月20日公告米国特許第3398151号
はピリミジン環が置換（例えばハロゲン）された
又は非置換のフエニル基で置換された関連化合物
を発表し特許請求している。 ウらは、J.Medicinal Chem.12／４、876−881
（1969）にこれらフエニル同族体をもつものにつ
いて報告している。しかし実施例にもどの表にも
フルオロ置換フエニル誘導体は挙げていない。 結局、1981年12月28日出願の特許出願第06／
334688号に注意が向けられる。この出願は便利な
精神安定性を示す４−位置に２−ピリミジニル置
換基をもつ１−〔４−（４，４−ジアルキル−26−
ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕ピペラジ
ン系を発表し特許請求している。この化合物系の
ピリミジン環は非置換でもフルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシル、又はトリフルオロメチル置換基１を
もつものでいづれでもよい。 本発明には従来合成されなかつた化合物８−
〔４−〔４−（５−フルオロ−ピリミジンン−２−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４，５〕−デカン−７，９−ジオンが長期
に作用する精神病治療活性をもつという発見が含
まれている。この薬理学的活性は本発明を上記文
献の関連ピリミジニル化合物とは別にする。この
文献化合物は主として不安解消剤として働らくが
精神病治療作用は僅少であり持続時間も短かい。 ８−〔４−〔４−（５−フルオロ−ピリミジン−
２−イル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン
（．以後MJ 14594ともいう）とその製薬上許容
される塩は良い作用持続時間をもつ便利な精神病
治療活性をもつている。この化合物は次の構造式
（）をもつ： 式化合物MJ 14594の製造に数実施法（Ａ、
ＢおよびＣ）を包含する単一法が使用できる。少
しちがう方法で同じ方法を生成する種々の方法も
この技術分野の知識をもつ者には明瞭であろう。
実施例には好ましい実施態様の特定例が記述され
るであろう。 上式においてＷはＯ，NH、又はＮ−
（CH2）4−Ｘでよい。ＹはH2N−（CH2）4−、Ｘ−
（CH2）4−、
状有機化合物を用いる薬剤、生物に影響を与え病
気を治療する組成物とその使用法に関する。 関連技術は次の構造式： （式中ｎは４又は５を表わし、ＷとＹは異なり
１方がCHであり他方がＮを表わし、R1とR2は各
無関係に他の部分の間で水素とハロゲンより成る
置換基から選ばれたものとする）をもつもので示
される。 ウらは、J.Med.Chem.15／５、477−479（1972）
と1973年２月20日公告の米国特許第3717634号に
上記構造をもつ精神安定性化合物を発表してい
る。また５−置換ピリミジニル誘導体３種を発表
している。これらは上記式中ＷがＮでＹがＣ−
NO2、Ｃ−NHSO2C4H9およびＣ−OHである化
合物に相当する。５−ハロゲノピリミジンについ
ては特に発表されていないし又は特許請求されて
いない。 次の文献は関係はあるが余り適切なものではな
い。 1975年９月23日公告のウらの米国特許第
3907801号は上記のＷらの特許第3717634号の一部
分である。米国特許第3907801号は、ピリジニル
化合物を主とする物質（例えばＷとＹが両方共
CH）を特許請求している。 1976年８月24日公告のウらの米国特許第
3976776号も上と同様一部分でこれらの化合物の
精神安定用途を特許請求している。 1980年１月８日公告のカステンらの米国特許第
4182763号は不安治療用の上記系の特定化合物、
式(2)： をもつバスピロンの用途を発表し特許請求してい
る。 ウの1968年８月20日公告米国特許第3398151号
はピリミジン環が置換（例えばハロゲン）された
又は非置換のフエニル基で置換された関連化合物
を発表し特許請求している。 ウらは、J.Medicinal Chem.12／４、876−881
（1969）にこれらフエニル同族体をもつものにつ
いて報告している。しかし実施例にもどの表にも
フルオロ置換フエニル誘導体は挙げていない。 結局、1981年12月28日出願の特許出願第06／
334688号に注意が向けられる。この出願は便利な
精神安定性を示す４−位置に２−ピリミジニル置
換基をもつ１−〔４−（４，４−ジアルキル−26−
ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕ピペラジ
ン系を発表し特許請求している。この化合物系の
ピリミジン環は非置換でもフルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシル、又はトリフルオロメチル置換基１を
もつものでいづれでもよい。 本発明には従来合成されなかつた化合物８−
〔４−〔４−（５−フルオロ−ピリミジンン−２−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４，５〕−デカン−７，９−ジオンが長期
に作用する精神病治療活性をもつという発見が含
まれている。この薬理学的活性は本発明を上記文
献の関連ピリミジニル化合物とは別にする。この
文献化合物は主として不安解消剤として働らくが
精神病治療作用は僅少であり持続時間も短かい。 ８−〔４−〔４−（５−フルオロ−ピリミジン−
２−イル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン
（．以後MJ 14594ともいう）とその製薬上許容
される塩は良い作用持続時間をもつ便利な精神病
治療活性をもつている。この化合物は次の構造式
（）をもつ： 式化合物MJ 14594の製造に数実施法（Ａ、
ＢおよびＣ）を包含する単一法が使用できる。少
しちがう方法で同じ方法を生成する種々の方法も
この技術分野の知識をもつ者には明瞭であろう。
実施例には好ましい実施態様の特定例が記述され
るであろう。 上式においてＷはＯ，NH、又はＮ−
（CH2）4−Ｘでよい。ＹはH2N−（CH2）4−、Ｘ−
（CH2）4−、
【式】又はＨでよい。ＷとＹ
の関係は次のとおりである：
【表】
Ｘは適当置換基、例えばクロライド、ブロマイ
ド、アイオダイド、サルフエイト、ホスフエイ
ト、トシレイト、又はメシレイトを表わす。実際
中間化合物ｂは容易に単離できる唯一の種類
b′に容易に転化する。中間体として使うには２化
合物は同等である。 方法Ａの縮合法はピリジン又はキシレンの様な
乾燥不活性反応媒質中の反応体の還流によつて行
なう。方法ＢとＣの方法は第２級アミンのアルキ
ル化により第３級アミンを製造する反応条件のも
とで行なう。反応体を適当する有機液体中酸結合
剤の存在において約60乃至150℃に加熱する。ベ
ンゼン、ジメチルホルムアミド、エタノール、ア
セトニトリル、トルエン、およびｎ−ブチルアル
コールは有機反応液体媒質の好ましい例である。
好ましい酸結合剤は炭酸カリウムであるが、他の
無機および第３級有機塩基、他のアルカリおよび
アルカリ土金属炭酸塩、重炭酸塩、又は水素化物
および第３級アミンなども使用できる。これら３
方法はすべてウらの上記特許および文献に記載さ
れており、これらは全部本明細書に参考として加
えておく。 同じ化合物を少しちがつた方法で生成する変法
の例としてＮ−置換〔４−（４−ピペラジニル）−
ブチル〕アザスピロデカンジオン（）を適当ピ
リミジン系と反応させて次のとおり式をもつ化
合物とすることができる： この変法は下記するの好ましい製法から導き出
される。 式をもつ中間体スピログルタル酸無水物又は
イミドは上記文献に見られるとおり市販されてい
るか又は本明細書記載かいづれかである。 ピリミジニルピペラジン中間体（）は上記ウ
らの特許又は文献に記載されている。これらの方
法は特に本明細書には記載されていないが本発明
の中間体として必要な５−フルオロピリミジニル
ピペラジン中間体の製造に使用できるが、更に例
証のため実用例としてｃの代表的合成法を示
す。中間体ａとｂはウらの示す標準法によつ
てｃから容易にえられる。 この合成法は５−プルオロウラシルを使つて始
め既知反応によつて進め望むピペラジン中間体に
至る。カルベトキシピペラジンを経る方法もある
が、副成物なくｃのより高収率がえられるので
幾分優秀である。 実際には次の反応式に示すとおりとから
を製造することが好ましいとわかつた： MJ 14594によつて表わされる特異のサイコト
ロピツクな傾向は次の審査試験の結果決定され
る。MJ14594は上記ウらの特許と文献に記載の方
法による条件付回避応答試験においてバスピロン
の約３倍も効力がある。 この試験法は断食したねずみに経口投与し、一
般に精神病治療化合物から精神安定剤を必ずしも
区別することなく精神安定活性を反映する。更に
興味あることはMJ14594を35mg／Kg経口投与した
とき100mg／Kgのバスピロンを経口投与したとき
と比較して約３倍の長期にわたり効力あることが
わかつたのである。 精神病治療効果のより決定的な試験は断食しな
いねずみにおけるアポモルフイン常同症行動試験
である。この試験は中心的活性化合物のアポモル
フインによつておこされた常同症行動を防ぐ能力
を決定する。この予備臨床試験は効力ある精神病
治療効化の便利な指示となる（ジヤンセンらの
Arzneimittel‐Farsch.，17、841（1966））。
MJ14594はアポモルフインステレオトピイ試験の
この反転においてバスピロンと大体効力が同じで
あるが、この試験においてバスピロンが１−２時
間の活性持続に対しこの活性は６時間も持続し
た。 精神病治療薬はポストシナプテイツク
（postsynaptic）ドパミン受体抑制剤として働ら
くことにより精神病症候学を調節すると信じられ
る。ステレオトピイ反転試験はドパミン抑制活性
の反映であるから、２薬剤の作用持続期間の比較
はMJ14594の抑制成分（精神病治療作用）が長も
ちするがバスピロンのそれは急速に消滅すること
を示している。 更にMJ14594を精神病治療剤として分類する理
由は放射受容体結合研究からえられる。放射受容
体結合試験は種々のニユーロナール（neuronal）
的に活性な分子の結合抑制を測定するもので特に
精神安定活性測定に使われる。MJ14594はドパミ
ナージツク（dopaminergic）受容体に対するバ
スピロンの結合親和力の僅か10−20％しか持たな
いが、その性質はずつと抑制剤らしく思われる。
バスピロンの〔H3〕スピペロン−札付き受容体
における結合親和力は5μMグアニン トリホス
フエイト（GTP）の存在で減少するが、MJ
14594のそれは本質的に不変である。この結合に
おけるGTPによる変化はアゴニスト活性を示す
が変化ないのは抑制作用と共同する。ドパミン受
容体結合試験とその精神病治療活性の反映に関連
する文献は次のものがある：バート、クリースお
よびスナイダーのMolecular Pharmacolgy.12、
800（1976）；バート、クリーズおよびスナイダー
のScience，196、326（1977）；クリーズ、バート
およびスナイダーのScience，192、481（1976）；
クリーズ、プロツサーおよびスナイダーのLife
Science，23、495（1978）；クリーズおよびスナイ
ダーのEuropean Journal of Pharmacology，
50、459（1978）；クリーズ、アスジンおよびスナ
イダーのNature，278、577（1979）。 MJ 14594のねずみフオーゲルモデル不安解消
行動例の試験はこの化合物が５mg／Kg以下の投薬
量では活性がないことを示すが、この不安解消審
査試験で1.0mg／Kg量のバスピロンは活性を示す。
ねずみフオーゲルモデルは不安解消剤試験用の信
頼できる闘争法であるフオーゲル闘争試験の変法
である（フオーゲル、ビーヤおよびクロデイー
Psychopharmacologia（Berl）21、１−７
（1971））。 他のCNS審査法において比較試験から更にデ
ータがえられている。MJ14594は70mg／Kgまでの
投薬量（より高投薬量では毒性をおこす）では強
硬症を示さないが、バスピロンはちがつてトリフ
ルオペラジンによつておきた強硬症を解消しな
い。最近開発された猿モデル（コバシツク、ドミ
ノのJ.Clin.Psychopharmacol．，２、305−307
（1982）に記載のモデル）における標準精神病治
療剤に対し試験した場合MJ14954は錐体外路症候
の様な臨床的副作用発展に対し効力がないと思わ
れた。したがつてMJ14594は殆んどの従来の精神
病治療剤よりも著しく治療特性がある様である。
MJ14594はバスピロンに似ているがバスピロンよ
りもよい効力を示す猫中枢脳電図型を示す。 総合して、MJ14594の生体内効力、作用の長期
持続と抑制剤様の結合性はこの精神病治療性化合
物の薬理的活性がバスピロンその他関連化合物と
ちがうことを明らかに示している。 上記試験により確立された薬理学的性質によれ
ば式（）をもつ本化合物は精神病治療剤として
たのもしい効力をもつている。故に本発明の他の
形態は精神病治療を要する哺乳動物に式（）を
もつ化合物又はその製薬上許容される酸付加塩の
体重キログラム当り約0.01乃至40mgの有効薬量を
全身投与することより成る上記哺乳動物の精神病
治療法に関する。 本明細書において全身的投与とは経口、直腸お
よび非経口（即ち筋肉内、静脈および皮下）投与
法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与した
場合、それは好ましい方法であるが、非経口投与
で与える少量と同じ効果を生ずるにより多量の活
性薬剤を要する。臨床の実際には有害又は厄介な
副作用をおこすことなく有効な精神病治療効果を
生ずる濃度で本発明化合物を投与すればよい。 一般治療において本発明化合物はMJ14594又は
その製薬上許容される酸付加塩の精神病治療有効
量および製薬上許容される担体より成る調剤組成
物として提供される。単位服用量当り活性成分約
１乃至500mgを含む調剤組成物が好ましく錠剤、
口腔錠、カプセル、粉末、水性と油性懸濁液、シ
ロツプ、エリキシール剤、および水溶液として便
利につくられる。 好ましい経口組成物は錠剤とカプセルであり普
通の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロツプ、ア
カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
タ、又はポリビニル ピロリドン）、増量剤（乳
糖、砂糖、コンンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）
および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）
等を含んでいてもよい。MJ14594と普通の製薬賦
形剤の溶液又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋
肉内注射用油懸濁液の様な非経口組成物に使用で
きる。望む透明性、安定性および非経口用途への
適合性をもつこの組成物は水又はグリセリン、プ
ロピレングリコール、およびポリエチレングリコ
ール又はその混合物の様な多価脂肪族アルコール
より成る賦形剤中に活性化合物0.1乃至10重量％
をとかしてえられる。ポリエチレングリコールは
水と有機液体の両方にとけまたは約200乃至1500
の分子量をもつ非揮発性通常液状のポリエチレン
グリコール混合物より成る。 本発明を構成する化合物とその製法は次の実施
例から十分に明らかになるであろう。実施例は例
証目的のみのもので本発明の範囲を限定するもの
と解釈すべきではないのである。特定しない温度
はすべて摂氏度（℃）である。 核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は比較標
準としたテトラメチルシラン（TMS）に対する
ppmで表わした化学シフト（δ）をいう。プロト
ンNMRスペクトルデータの種々のシフトに対し
報告された比較面積は分子内の特定官能型水素原
子数に相当する。多数性に関するシフトの性質は
巾広１重項（bs）、１重項（ｓ）、多重項（ｍ）又
は２重項(d)として報告されている。使用記号は
DMSO−d6（デユテロジメチルズルフオキシド）、
CDCl3（デユテロクロロホルム）でその他は普通
である。赤外線（IR）スペクトル記述は官能基
同定値をもつ吸収波数（cm-）のみである。IR測
定は稀釈剤として臭化カリウム（KBr）を用い
て行なつた。元素分析は重量％として報告してい
る。 実施例 １ 中間体合成 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メ
チルチオピリミジン−２−オン（） ５−フルオロ−４−チオウラシル ジオキサン500ml中に５−フルオロウラシル26
ｇ（0.12モル）と５硫化りん45ｇ（0.2モル）の
混合物を３時間還流加熱した。熱反応混合物を
過し真空濃縮した。残渣を水650mlにとかし活性
炭５ｇと共に加熱し過した。冷却し晶出した固
体を過捕集し５−フルオロ−４−チオウラシル
25.4ｇ（88％）をえた。融点269−272℃。 ５−フルオロ−４−メチルチオピリミジン−２
−オン 0.15N NaOH350ml中に５−フルオロ−４−チ
オウラシル25.4ｇ（0.174モル）の溶液によう化
メチル59.4ｇ（0.348モル）を滴加した。混合物
を室温で２時間撹拌後氷で冷却し過した。えた
固体をメタノールとすりつぶして生成物18.5ｇ
（66％）をえた。融点205−207℃。 ５−フルオロ−４−メチルチオピリミジン−２
−オン21.1ｇ（0.132モル）、オキシ塩化りん126.4
ｇ（0.824モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン27.0ｇ（0.224モル）の混合物を２時間還流加
熱した。混合物を氷浴中で冷却しながら氷を添加
した後エーテルで抽出した。エーテル抽出液を
MgSO4で乾燥し蒸発した残渣を熱スケリーB100
ml×２にとりスケリーＢ上澄液を流して不溶物を
除いた。液を活性炭で処理し過し濃縮して
20.8ｇ（88％）をえた。 実施例 ２ ８−〔４−（ピペラジニル）ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン〔〕 トルエン500ml中にテトラメチレングルタルイ
ミド50.2ｇ（0.3モル）、１，４−ジブロモブタン
130ｇ（0.6モル）、および無水K2CO36.7ｇ（0.7モ
ル）の混合物を20時間還流加熱し過し真空濃縮
した。残渣を蒸留し（165−170℃／0.01mM）８
−〔４−（１−ブロモ）ブチル〕−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオン64.1ｇをえた。こ
れをトルエン900ml中にピペラジン90.4ｇ（1.05
モル）およびK2CO3 145.5ｇ（1.05モル）と混合
し18時間還流加熱した。これを過し真空濃縮し
残渣を蒸留（180−200℃／0.01mM）してV52.7
ｇ（82％）をえた。 実施例 ３ ８−〔４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジン〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン水化物
（．MJ14594−３） 4.47ｇ（0.025モル）、7.7ｇ（0.025モル）、
K2CO310.37ｇ（0.07モル）およびKI（接触量）を
アセトニトリル100ml中に混合し18時間還流加熱
した。混合物を過し真空濃縮し残渣を230ｇシ
リカゲル上クロマトグラフにかけ２％エタノール
−クロロホルムで溶離した。溶媒除去して８−
〔４−〔４−〔５−フルオロ−４−（メチルチオ）−
２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオ
ン9.0ｇ（80％）をえた。 エタノール70ml中化合物3.5ｇ（0.008モル）と
湿ラネイニツケル触媒（1.5tsp）を３時間還流加
熱した。これを過し溶媒を蒸発して残渣をアセ
トニトリルと加熱し過し真空濃縮した。この残
渣を水蒸気浴上でスケリーＢと加熱し不溶物から
上澄液を傾瀉し冷却しての化合物1.8ｇ（59％）
をえた。融点83−85℃。 C21H30FN5O2・0.1H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、62.23；Ｈ、7.51；Ｎ、17.28 測定値：Ｃ、62.17；Ｈ、7.46；Ｎ、16.88。 実施例 ４ MJ14594の塩酸塩 上記の方法の修正法によつての塩酸塩をえ
た。即ち８−〔４−〔４−〔５−フルオロ−４−（メ
チルチオ）−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン9.0ｇ（0.02モル）とライネニツ
ケル10−15ｇをエタノール200ml中で６時間還流
加熱し過濃縮した。水50mlを加え混合物を50％
NaOHでアルカリ性としエーテルで抽出した。
抽出液をMgSO4で乾燥し残渣をエタノール20ml
にとかし7Nエタノール性HCl 2.15mlを加え
MJ14594塩酸塩5.6ｇ（64％）をえた。融点224−
226℃。 C21H30FN5O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、57.34；Ｈ、7.12；Ｎ、15.92。 測定値：Ｃ、57.42；Ｈ、7.15；Ｎ、15.66。 NMR（DMSO−d6）：1.50（12、ｍ）；2.61（４、
ｓ）；3.02（４、ｍ）；3.50（４、ｍ）；3.64
（２、ｔ〔6.9Hz〕）；4.54（２、ｍ）；8.51（２、
ｓ）；11.70（１、bs）。 IR（KBr）：790，1110，1250，1350，1490，
1560，1670，1750，2600，2935および2950
cm-1。
ド、アイオダイド、サルフエイト、ホスフエイ
ト、トシレイト、又はメシレイトを表わす。実際
中間化合物ｂは容易に単離できる唯一の種類
b′に容易に転化する。中間体として使うには２化
合物は同等である。 方法Ａの縮合法はピリジン又はキシレンの様な
乾燥不活性反応媒質中の反応体の還流によつて行
なう。方法ＢとＣの方法は第２級アミンのアルキ
ル化により第３級アミンを製造する反応条件のも
とで行なう。反応体を適当する有機液体中酸結合
剤の存在において約60乃至150℃に加熱する。ベ
ンゼン、ジメチルホルムアミド、エタノール、ア
セトニトリル、トルエン、およびｎ−ブチルアル
コールは有機反応液体媒質の好ましい例である。
好ましい酸結合剤は炭酸カリウムであるが、他の
無機および第３級有機塩基、他のアルカリおよび
アルカリ土金属炭酸塩、重炭酸塩、又は水素化物
および第３級アミンなども使用できる。これら３
方法はすべてウらの上記特許および文献に記載さ
れており、これらは全部本明細書に参考として加
えておく。 同じ化合物を少しちがつた方法で生成する変法
の例としてＮ−置換〔４−（４−ピペラジニル）−
ブチル〕アザスピロデカンジオン（）を適当ピ
リミジン系と反応させて次のとおり式をもつ化
合物とすることができる： この変法は下記するの好ましい製法から導き出
される。 式をもつ中間体スピログルタル酸無水物又は
イミドは上記文献に見られるとおり市販されてい
るか又は本明細書記載かいづれかである。 ピリミジニルピペラジン中間体（）は上記ウ
らの特許又は文献に記載されている。これらの方
法は特に本明細書には記載されていないが本発明
の中間体として必要な５−フルオロピリミジニル
ピペラジン中間体の製造に使用できるが、更に例
証のため実用例としてｃの代表的合成法を示
す。中間体ａとｂはウらの示す標準法によつ
てｃから容易にえられる。 この合成法は５−プルオロウラシルを使つて始
め既知反応によつて進め望むピペラジン中間体に
至る。カルベトキシピペラジンを経る方法もある
が、副成物なくｃのより高収率がえられるので
幾分優秀である。 実際には次の反応式に示すとおりとから
を製造することが好ましいとわかつた： MJ 14594によつて表わされる特異のサイコト
ロピツクな傾向は次の審査試験の結果決定され
る。MJ14594は上記ウらの特許と文献に記載の方
法による条件付回避応答試験においてバスピロン
の約３倍も効力がある。 この試験法は断食したねずみに経口投与し、一
般に精神病治療化合物から精神安定剤を必ずしも
区別することなく精神安定活性を反映する。更に
興味あることはMJ14594を35mg／Kg経口投与した
とき100mg／Kgのバスピロンを経口投与したとき
と比較して約３倍の長期にわたり効力あることが
わかつたのである。 精神病治療効果のより決定的な試験は断食しな
いねずみにおけるアポモルフイン常同症行動試験
である。この試験は中心的活性化合物のアポモル
フインによつておこされた常同症行動を防ぐ能力
を決定する。この予備臨床試験は効力ある精神病
治療効化の便利な指示となる（ジヤンセンらの
Arzneimittel‐Farsch.，17、841（1966））。
MJ14594はアポモルフインステレオトピイ試験の
この反転においてバスピロンと大体効力が同じで
あるが、この試験においてバスピロンが１−２時
間の活性持続に対しこの活性は６時間も持続し
た。 精神病治療薬はポストシナプテイツク
（postsynaptic）ドパミン受体抑制剤として働ら
くことにより精神病症候学を調節すると信じられ
る。ステレオトピイ反転試験はドパミン抑制活性
の反映であるから、２薬剤の作用持続期間の比較
はMJ14594の抑制成分（精神病治療作用）が長も
ちするがバスピロンのそれは急速に消滅すること
を示している。 更にMJ14594を精神病治療剤として分類する理
由は放射受容体結合研究からえられる。放射受容
体結合試験は種々のニユーロナール（neuronal）
的に活性な分子の結合抑制を測定するもので特に
精神安定活性測定に使われる。MJ14594はドパミ
ナージツク（dopaminergic）受容体に対するバ
スピロンの結合親和力の僅か10−20％しか持たな
いが、その性質はずつと抑制剤らしく思われる。
バスピロンの〔H3〕スピペロン−札付き受容体
における結合親和力は5μMグアニン トリホス
フエイト（GTP）の存在で減少するが、MJ
14594のそれは本質的に不変である。この結合に
おけるGTPによる変化はアゴニスト活性を示す
が変化ないのは抑制作用と共同する。ドパミン受
容体結合試験とその精神病治療活性の反映に関連
する文献は次のものがある：バート、クリースお
よびスナイダーのMolecular Pharmacolgy.12、
800（1976）；バート、クリーズおよびスナイダー
のScience，196、326（1977）；クリーズ、バート
およびスナイダーのScience，192、481（1976）；
クリーズ、プロツサーおよびスナイダーのLife
Science，23、495（1978）；クリーズおよびスナイ
ダーのEuropean Journal of Pharmacology，
50、459（1978）；クリーズ、アスジンおよびスナ
イダーのNature，278、577（1979）。 MJ 14594のねずみフオーゲルモデル不安解消
行動例の試験はこの化合物が５mg／Kg以下の投薬
量では活性がないことを示すが、この不安解消審
査試験で1.0mg／Kg量のバスピロンは活性を示す。
ねずみフオーゲルモデルは不安解消剤試験用の信
頼できる闘争法であるフオーゲル闘争試験の変法
である（フオーゲル、ビーヤおよびクロデイー
Psychopharmacologia（Berl）21、１−７
（1971））。 他のCNS審査法において比較試験から更にデ
ータがえられている。MJ14594は70mg／Kgまでの
投薬量（より高投薬量では毒性をおこす）では強
硬症を示さないが、バスピロンはちがつてトリフ
ルオペラジンによつておきた強硬症を解消しな
い。最近開発された猿モデル（コバシツク、ドミ
ノのJ.Clin.Psychopharmacol．，２、305−307
（1982）に記載のモデル）における標準精神病治
療剤に対し試験した場合MJ14954は錐体外路症候
の様な臨床的副作用発展に対し効力がないと思わ
れた。したがつてMJ14594は殆んどの従来の精神
病治療剤よりも著しく治療特性がある様である。
MJ14594はバスピロンに似ているがバスピロンよ
りもよい効力を示す猫中枢脳電図型を示す。 総合して、MJ14594の生体内効力、作用の長期
持続と抑制剤様の結合性はこの精神病治療性化合
物の薬理的活性がバスピロンその他関連化合物と
ちがうことを明らかに示している。 上記試験により確立された薬理学的性質によれ
ば式（）をもつ本化合物は精神病治療剤として
たのもしい効力をもつている。故に本発明の他の
形態は精神病治療を要する哺乳動物に式（）を
もつ化合物又はその製薬上許容される酸付加塩の
体重キログラム当り約0.01乃至40mgの有効薬量を
全身投与することより成る上記哺乳動物の精神病
治療法に関する。 本明細書において全身的投与とは経口、直腸お
よび非経口（即ち筋肉内、静脈および皮下）投与
法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与した
場合、それは好ましい方法であるが、非経口投与
で与える少量と同じ効果を生ずるにより多量の活
性薬剤を要する。臨床の実際には有害又は厄介な
副作用をおこすことなく有効な精神病治療効果を
生ずる濃度で本発明化合物を投与すればよい。 一般治療において本発明化合物はMJ14594又は
その製薬上許容される酸付加塩の精神病治療有効
量および製薬上許容される担体より成る調剤組成
物として提供される。単位服用量当り活性成分約
１乃至500mgを含む調剤組成物が好ましく錠剤、
口腔錠、カプセル、粉末、水性と油性懸濁液、シ
ロツプ、エリキシール剤、および水溶液として便
利につくられる。 好ましい経口組成物は錠剤とカプセルであり普
通の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロツプ、ア
カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
タ、又はポリビニル ピロリドン）、増量剤（乳
糖、砂糖、コンンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）
および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）
等を含んでいてもよい。MJ14594と普通の製薬賦
形剤の溶液又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋
肉内注射用油懸濁液の様な非経口組成物に使用で
きる。望む透明性、安定性および非経口用途への
適合性をもつこの組成物は水又はグリセリン、プ
ロピレングリコール、およびポリエチレングリコ
ール又はその混合物の様な多価脂肪族アルコール
より成る賦形剤中に活性化合物0.1乃至10重量％
をとかしてえられる。ポリエチレングリコールは
水と有機液体の両方にとけまたは約200乃至1500
の分子量をもつ非揮発性通常液状のポリエチレン
グリコール混合物より成る。 本発明を構成する化合物とその製法は次の実施
例から十分に明らかになるであろう。実施例は例
証目的のみのもので本発明の範囲を限定するもの
と解釈すべきではないのである。特定しない温度
はすべて摂氏度（℃）である。 核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は比較標
準としたテトラメチルシラン（TMS）に対する
ppmで表わした化学シフト（δ）をいう。プロト
ンNMRスペクトルデータの種々のシフトに対し
報告された比較面積は分子内の特定官能型水素原
子数に相当する。多数性に関するシフトの性質は
巾広１重項（bs）、１重項（ｓ）、多重項（ｍ）又
は２重項(d)として報告されている。使用記号は
DMSO−d6（デユテロジメチルズルフオキシド）、
CDCl3（デユテロクロロホルム）でその他は普通
である。赤外線（IR）スペクトル記述は官能基
同定値をもつ吸収波数（cm-）のみである。IR測
定は稀釈剤として臭化カリウム（KBr）を用い
て行なつた。元素分析は重量％として報告してい
る。 実施例 １ 中間体合成 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メ
チルチオピリミジン−２−オン（） ５−フルオロ−４−チオウラシル ジオキサン500ml中に５−フルオロウラシル26
ｇ（0.12モル）と５硫化りん45ｇ（0.2モル）の
混合物を３時間還流加熱した。熱反応混合物を
過し真空濃縮した。残渣を水650mlにとかし活性
炭５ｇと共に加熱し過した。冷却し晶出した固
体を過捕集し５−フルオロ−４−チオウラシル
25.4ｇ（88％）をえた。融点269−272℃。 ５−フルオロ−４−メチルチオピリミジン−２
−オン 0.15N NaOH350ml中に５−フルオロ−４−チ
オウラシル25.4ｇ（0.174モル）の溶液によう化
メチル59.4ｇ（0.348モル）を滴加した。混合物
を室温で２時間撹拌後氷で冷却し過した。えた
固体をメタノールとすりつぶして生成物18.5ｇ
（66％）をえた。融点205−207℃。 ５−フルオロ−４−メチルチオピリミジン−２
−オン21.1ｇ（0.132モル）、オキシ塩化りん126.4
ｇ（0.824モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン27.0ｇ（0.224モル）の混合物を２時間還流加
熱した。混合物を氷浴中で冷却しながら氷を添加
した後エーテルで抽出した。エーテル抽出液を
MgSO4で乾燥し蒸発した残渣を熱スケリーB100
ml×２にとりスケリーＢ上澄液を流して不溶物を
除いた。液を活性炭で処理し過し濃縮して
20.8ｇ（88％）をえた。 実施例 ２ ８−〔４−（ピペラジニル）ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン〔〕 トルエン500ml中にテトラメチレングルタルイ
ミド50.2ｇ（0.3モル）、１，４−ジブロモブタン
130ｇ（0.6モル）、および無水K2CO36.7ｇ（0.7モ
ル）の混合物を20時間還流加熱し過し真空濃縮
した。残渣を蒸留し（165−170℃／0.01mM）８
−〔４−（１−ブロモ）ブチル〕−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオン64.1ｇをえた。こ
れをトルエン900ml中にピペラジン90.4ｇ（1.05
モル）およびK2CO3 145.5ｇ（1.05モル）と混合
し18時間還流加熱した。これを過し真空濃縮し
残渣を蒸留（180−200℃／0.01mM）してV52.7
ｇ（82％）をえた。 実施例 ３ ８−〔４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジン〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン水化物
（．MJ14594−３） 4.47ｇ（0.025モル）、7.7ｇ（0.025モル）、
K2CO310.37ｇ（0.07モル）およびKI（接触量）を
アセトニトリル100ml中に混合し18時間還流加熱
した。混合物を過し真空濃縮し残渣を230ｇシ
リカゲル上クロマトグラフにかけ２％エタノール
−クロロホルムで溶離した。溶媒除去して８−
〔４−〔４−〔５−フルオロ−４−（メチルチオ）−
２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオ
ン9.0ｇ（80％）をえた。 エタノール70ml中化合物3.5ｇ（0.008モル）と
湿ラネイニツケル触媒（1.5tsp）を３時間還流加
熱した。これを過し溶媒を蒸発して残渣をアセ
トニトリルと加熱し過し真空濃縮した。この残
渣を水蒸気浴上でスケリーＢと加熱し不溶物から
上澄液を傾瀉し冷却しての化合物1.8ｇ（59％）
をえた。融点83−85℃。 C21H30FN5O2・0.1H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、62.23；Ｈ、7.51；Ｎ、17.28 測定値：Ｃ、62.17；Ｈ、7.46；Ｎ、16.88。 実施例 ４ MJ14594の塩酸塩 上記の方法の修正法によつての塩酸塩をえ
た。即ち８−〔４−〔４−〔５−フルオロ−４−（メ
チルチオ）−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン9.0ｇ（0.02モル）とライネニツ
ケル10−15ｇをエタノール200ml中で６時間還流
加熱し過濃縮した。水50mlを加え混合物を50％
NaOHでアルカリ性としエーテルで抽出した。
抽出液をMgSO4で乾燥し残渣をエタノール20ml
にとかし7Nエタノール性HCl 2.15mlを加え
MJ14594塩酸塩5.6ｇ（64％）をえた。融点224−
226℃。 C21H30FN5O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、57.34；Ｈ、7.12；Ｎ、15.92。 測定値：Ｃ、57.42；Ｈ、7.15；Ｎ、15.66。 NMR（DMSO−d6）：1.50（12、ｍ）；2.61（４、
ｓ）；3.02（４、ｍ）；3.50（４、ｍ）；3.64
（２、ｔ〔6.9Hz〕）；4.54（２、ｍ）；8.51（２、
ｓ）；11.70（１、bs）。 IR（KBr）：790，1110，1250，1350，1490，
1560，1670，1750，2600，2935および2950
cm-1。
Claims (1)
- １ 化合物８−［４−［４−（５−フルオロ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８
−アザスピロ［4.5］デカン−７，９−ジオンま
たはその製薬上許容される酸付加塩。
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|---|---|
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Legal Events
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