JPH03197466A - アンギオテンシン２拮抗剤としての置換ピリミジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧の治療、うっ血性心不全の治療及び高眼
内圧の治療に際してアンギオテンシン■拮抗剤として有
用な新規置換ピリミジノン化合物及びその誘導体に関す
る。このため、本発明の置換ピリミジノン化合物は降圧
剤として有用である。

レニンーアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は正常血圧の調
節に関して中心的役割を果たし、高血圧の進行及び維持
並びにうっ血性心不全に高度に関与しているらしい。オ
クタペプチドホルモンのアンギオテンシンｎ（ＡＩ［）
は肺、腎臓及び他の器官の血管内皮細胞に局在するアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシ
ンエの開裂で主に血液中に産生されるが、ＲＡＳＡＩＩ
の最終産物は細胞膜上に存在する特異的レセプターと相
互作用することでその作用を発現する強力な動脈血管収
縮物質である。ＲＡＳを制御する上で可能な様式の１つ
はアンギオテンシン■レセプター拮抗である。ＡＩ［の
いくつかのペプチドアナログはそのレセプターを競合的
に遮断することでこの１ ２ ホルモンの効果を阻害することが知られているが、但し
それらの実験的及び臨床的適用は部分的な作動活性及び
経口吸収性の欠如によって制限されていたＣＭ、アント
ナッシオ、クリニカル・アンド・エクスペリメンタルー
ハイパーテンション、第Ａ４巻、第２７−４６頁、１９
８２年（Ｍ、　Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ、　Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎ。

Ａ４．２７−４６　（１９８２））；　Ｄ；Ｈ，Ｐ、ス
トリーテン（Ｄ、　Ｈ。

Ｐ、５ｔｒｅｅｔｅｎ）及びＧ、　Ｈ，アンダーソン、
　Ｊｒ、　（Ｇ、Ｈ。

Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｊｒ、　）　、高血圧ハンドブッ
ク：降圧剤の臨床薬理、編集Ａ、　Ｅ、ドイル　（Ａ、
Ｅ、　Ｄｏｙｌｅ）第５巻、第２４６−２７１頁、エル
スピア−・サイエンス出版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）　、アムステルダム、
オランダ、１９８４年〕。

最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡｎ拮抗剤として
記載された。かかる化合物の例としては米国特許第４．
２０７．３２４号、第４．３４０．５９８号、第４、５
７６、９５８号、第４．５８２．８４７号及び第４．８
８０．８０４号明細書、欧州特許出願第２８．８３４号
、第２４５．６３７号、第２５３．３１０号、第２９１
．９６９号、第３２３．８４１号及び第３２４．３７７
号明細書並びにＡ、　Ｔ、チュー（Ａ、Ｔ。

Ｃｈｉｕ）ら〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイ
テイクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１５７巻、第
１３−２１頁、１９８８年〕及びｐ、　ｃ、ウォン（Ｐ
、Ｃ，Ｗｏｎｇ）ら〔ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス
、第２４７巻、第１−７頁、１９８８年ハイパーテンシ
ョン（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１３巻、第４８
９−４９７頁、１９８８年〕による論文で開示されたも
のがある。すべての米国特許明細書、欧州特許出願第２
８．８３４号及び第２５３．３１０号明細書並びに２つ
の論文では、通常低級アルキル架橋を介して置換フェニ
ルに結合された置換イミダゾール化合物について開示し
ている。欧州特許出願第２４５、６３７号明細書では降
圧剤として４．　５．　６゜７−テトラヒドロ−２Ｈ−
イミダゾＣ４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸及び
そのアナログの誘導体について開示している。

３ ４ 本発明はうっ血性心不全の治療及び高眼内圧の治療に際
してアンギオテンシン■拮抗剤及び降圧剤として有用な
新規置換ピリミジノン化合物及びその誘導体に関する。

本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）を有するニ ア Ｊは　−Ｃ’（−Ｍ）−又は−Ｃ−である。

７ には　−Ｃ（−Ｍ）−又は−Ｃ−である：但しＪ及びＫ
の一方のみが−Ｃ（−Ｍ）である ＭはＯ又はＮＲ”である； ａ及びｂの一方は二重結合であるが、但しＪがＣ（−Ｍ
）−である場合にはｂが二重結合であり、Ｋが−Ｃ（＝
Ｍ）−である場合にはａが二重結合である； Ｒ１は（ａ）　　−Ｃｏ２Ｒ’ （ｂ）　　−３Ｏ３Ｒ” （Ｃ）　　−ＮＨ３Ｏ□ＣＦ３ （ｄ）　　　ＰＯ（ＯＲ５）２ （ｅｌ　　−３ｏ、−ＮＨ−Ｒ９ （ｆ）　　−Ｃ０ＮＨＯＲ’ ＨＯ （ｇ）　−Ｃ−Ｐ−ＯＲ５ Ｒ９，０Ｒ５ （ｈ）　　−ＣＮ （ｉ）　　−ＰＯ（ＯＲ５）Ｒ’ ５ ６ （ホ）　−ＣＯＮＨＮＨ３Ｏ、ＣＦ　３ＣＯＮＩＳＯ２
Ｒ′１ ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２ ＳＯ２ＮＨ−へテロアリール ５Ｏ２ＮＨＣＯＮＨＲ２ −ＣＨ２ＳＯ，ＮＨ−へテロアリール ＣＨ２５Ｏ２ＮＨＣＯＲ２ ＣＨ２Ｃ０ＮＨ５Ｏ２Ｒ” ＮＨ３０□ＮＨＣＯ−Ｒ２ ＝ＮＨＣＯＮＨ３Ｏ２−Ｒ”である （上記においてへテロアリールは非置換、−置換又は二
置換５又は６員芳香族環であって、場合によりＯ，Ｎ又
はＳからなる群より選択されるヘテロ原子１〜３を含む
ことができ、置換基は−ＯＨ，−３Ｒ，−ローＣ４アル
キル、−Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ハロ（ＣＩ　Ｂｒ、Ｆ
、Ｉ）、−ＮＯ□、ＣＯ□Ｈ１，−ｃｏ、−ｃ、−、ｃ
、アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ，（Ｃ１−０４アルキル）
及び−Ｎ（Ｃｔ　　Ｃ４アルキル）２からなる群より選
択される）； Ｒ，ｌ−及びＲｉ　ｌ゛は各々独立して（ａ）　　、Ｈ （ｂ）　　ハロゲン （Ｃ）ＮＯ□ （ｄ）　　ＮＨ。

（ｅ）　　ＣＩ　　Ｃ４アルキルアミノげ）　ジ（ＣＩ
　　Ｃ４アルキル）アミノ（ｇ）　　Ｓｏ□ＮＨＲ’ （ｈ）　　Ｃ，Ｆ。

（１）、　　Ｃ，−Ｃｏアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニ
ル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル又は ８ （ｊ）　　ＣＩ−Ｃ４アルコキシである。

Ｒｌｏは （ａ）　　Ｈ （ｂ）　　ハロ（ＣＩ、Ｂｒ、■、Ｆ）（Ｃ）　　Ｃｌ
−Ｃ６アルキル （ｄ）　　ｃ＋−ｃｏアルコキシ （ｅ）　　Ｃｌ−Ｃ６アルコキシーｃ、−ｃ、フルキル
テある Ｒ４１゛は （ａ）　　Ｈ （ｂ）　　ハロ（ＣＬ　Ｂｒ、　　Ｌ　Ｆ）（Ｃ）　　
Ｎｏ。

（ｄ）　　Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル ｆｅ）　　Ｃ，−ｃ６アシルオキシ ＋ｆ）　　Ｃｌ−Ｃ６シクロアルキル （ｇ）Ｃ１−０６アルコキシ （ｈ）　　−ＮＨ３Ｏ２Ｒ’ （１）　　ヒドロキシ−〇＋　　Ｃ４アルキル（ｊ）　
　アリール−ＣＩ　　Ｃ４アルキル（ｋ）　　Ｃ，−Ｃ
，＋アルキルチオ （１）　　Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルフィニル（ホ）ＣＩ
　　Ｃ４アルキルスルホニル（ｎ）　　ＮＨ。

ｔｏ）　　ＣＩ　　Ｃ４アルキルアミノ（ｐ）　　Ｃｌ
−Ｃ４ジアルキルアミノ（Ｑ）　　ペルフルオロ−〇＋
　　Ｃ４アルキル（ｒ）　　−３Ｏ２−ＮＨＲ９ （Ｓ）　　アリール又は ＋１）　　フリルである （上記においてアリールは７１０（ｍ、　Ｂｒ、　　Ｉ
、Ｆ）、場合によりＮ（Ｒ’）２、Ｃ０２Ｒ’、Ｏｆ（
、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ，Ｒ２５（０）＊　Ｒ”（ｘはθ〜２
である）からなる群より選択される基で置換されたＣＩ
　　Ｃ４アルキル、ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ、Ｎｏ、　
１．　ＣＦ、　、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＯＨ，ＮＨ
２、−ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ＣＩ　　Ｃ４
アルキル）２、−ＣＯ□Ｈ１−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アル
キル、−Ｎ（Ｒ’　）ＣＯ２Ｒ２１及び９ ０ からなる群より選択される１又は２の置換基で場合によ
り置換されたフェニルである）Ｒ“はＨ１場合により前
記と同義のアリールで置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ＋　
　Ｃｏアルキルである； Ｒ″°はＣ，−Ｃ，アルキル、アリール又はアリール−
ＣＨ２−である（アリールは前記と同義である）： Ｒ’　　　　Ｏ Ｒ５はＨｌ−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ’“であるＥは単結合、
−ＮＲ”（ＣＨ２）Ｓ−１５（０）Ｘ（ＣＨ２）Ｓ（Ｘ
は０〜２、ＳはＯ〜５である）、 ＣＨ（ＯＨ）−−−０−−Ｃｏ−であるＲ［は （ａ） （ｂ） 前記と同義のアリール 直鎖又は分岐鎖Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ２Ｃ５アルケニ
ル又はＣ２Ｃ４アルキニル（それらの各々は前記と同義
のアリール、 Ｃ３’　　Ｃ７シクロアルキル、ハ０　（ＣＬ　Ｂｒ、
１　、　Ｆ）　　ＯＨ，ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＣｌ
３、−ＮＨ，、−ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ
Ｉ−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−３ｏ□Ｒ４、Ｃ０ＯＲ
’　、−３Ｏ２ＮＨＲ９、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ＣＩ
　　Ｃ４アルキル−８からなる群より選択される置換基
で場合により置換されていてもよい） （Ｃ）　　非置換、−置換又は二置換へテロ芳香族５又
６員環（これはＮ、○、Ｓからなる群より選択される１
又は２の原子を含むことができ、置換基は一０Ｈ１−３
Ｈ１Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−＝Ｃ４アルコキシ、Ｃ
Ｆ＋　、ハｏ　’（ＣＬ　Ｂｒ、　　Ｉ　、　Ｆ）　、
ＮＯ＋、Ｃ０２Ｈ１’Ｃ０２ＣＩ　　Ｃ４アルキル、−
ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）　、−Ｎ（ＣＩ−
Ｃ４アルキル）２からなる群より選択される基である） （ｄ）　　Ｃ３，−Ｃ７シクロアルキルである・Ｒ７及
びＲ８は各々独立して （ａ）　　Ｈ （ｂ）　　アリール−ＣＩ　　Ｃ４アルキル１ ２ ヘテロアリール−ＣＩ　　Ｃ４アルキルＯＨ，−ＮＨ２
、グアニジノ、Ｃ Ｃ４アルコキシ、−５（０）ｘＲ”、ＣＩ　　Ｃ４アル
キルアミノ、Ｃ，−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ
’　　　−ＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ”、０ＣＯＮ（Ｒ’　）Ｒ
”、−□−ＣＯＲ’、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−Ｎ
（Ｒ’　）ＣＯＮ（Ｒ’　）Ｒ２Ｎ（Ｒ’）ＣＯＯＲ”
　、−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’　）３０２Ｒ２
１からなる群より選択される置換基で場合により置換さ
れ たＣＩ　　Ｃ４アルキル Ｃ２Ｃ４アルケニル 前記と同義の−ＣＯ−Ｃジール Ｃ３Ｃ７シクロアルキル ハｏ　（ＣＬ　Ｂｒ、　　Ｉ、Ｆ） ０Ｈ ＯＲ” ペルフルオロ−ＣＩ−０４アルキル Ｈ ３（０）ｘＲ”　（ｘは前記と同義であＨＯ ＣＯ２Ｒ’ ＳＯ，Ｈ Ｎ（Ｒ’）２ −ＮＨＣＯ□Ｒ２ 一３Ｏ□ＮＲ’Ｒ２ ＣＨ２０ＣＯＲ’ Ｎ（Ｒ’１−３Ｏ，−Ｃ１−Ｃ４アルキル１つの窒素原
子を含みかつ場合に よりＮ、Ｏ又はＳから選択される他 の１つのへテロ原子を含んだピロリ ジン、モルホリン又はピペラジンの ような５又は６員飽和へテロ環 前記と同義のアリール 前記と同義のヘテロアリール ３ ４ アルキル （ａａ）　　Ｃ０ＮＩＳＯ２Ｒ’ （ｂｂ）−５０２ＮＩＣＯＲ２ （ｃｃ）前記と同義の一８０２ＮＨ−へテロアリール （ｄｄ）前記と同義の−３（０）ｘ−アリール（ｅｅ）
前記と同義の−３（０）ＸＣＨ２−アリール （ｆｊ）　　Ｃ０Ｎ（Ｒ’）２である；Ｒ９はＨ，Ｃ，
−Ｃ５アルキル、フェニル又はベンジルである； Ｒｌ　＋１はＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキルである・Ｒｌ　ｌ
はＨ，Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルケニル、Ｃ
Ｉ　　Ｃ４アルコキシアルキル又はＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ”
である； Ｒ１２は−ＣＮ、−Ｎ０２又は−ＣＯ２Ｒ’であるＲ　
ｌ　、３はＨ，Ｃ，−Ｃ４アシル、ＣＩ　　Ｃａアルキ
ル、アリル、Ｃａ　　Ｃ６シクロアルキル、フェニル又
はベンジルである； Ｒｌ　ｌはＨ，Ｃ，−Ｃ８アルキル、ＣＩ　　Ｃｓペル
フルオロアルキル、Ｃ３Ｃｅシクロアルキル、フェニル
又はベンジルである； Ｒｌ　５はＨ，ＣＩ　　Ｃｅアルキルである：ＲＩ　Ｉ
はＨ，Ｃ，−Ｃａアルキル、Ｃ３Ｃｅシクロアルキル、
フェニル又はベンジルであるＲ　ｌ　＋は−ＮＲ’Ｒ”
　　−ＯＲ”　　−１１ＪＨＣＯＮＨ，、ＮＨＣ３ＮＨ
２、 Ｒｌ　ｇ及びＲ＋　９は各々独立してＣＩ　　Ｃ４アル
キルであるか又は−緒になって−（ＣＨ２）Ｑ（ｑは２
又は３である）である。

Ｒ２ＵはＨｌ−ＮＯ，、−ＮＨ，、−ＯＨ又はＯＣＨ３
である； Ｒ４１は（ａ）　　前記と同義のアリール（ｂ）　　前
記と同義のへテロアリール（Ｃ）　　前記と同義のアリ
ール、前記と同義のへテロアリール、−０Ｈ１ ５ ６ −ＮＨ，、−ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ＣＩ　
　Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ□Ｈ１ＣＯ２Ｒ’　、ハ０
（Ｃ１、Ｂｒ、　Ｆ、１）、−ＣＦ、からなる群より選
択される 置換基で場合により置換されたＣ１ −Ｃ＠アルキル （ｄ）　　Ｃｓ　　Ｃ５シクロアルキルである；Ｘは （ａ）　　炭素−炭素単結合 （ｂ）　　−Ｃ０ （Ｃ）　　−０ （ｄ）−８ （ｅ）−Ｎ 　ｌ　３ （ｆ）−ＣＯＮ １８ （ｇ）−ＮＧＯ １５ （ｈ）　　−０ＣＨ２− （＋）　　　ＣＨ２Ｏ ＣＨ２ Ｈ２Ｓ− Ｎ１（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ”　） Ｒ９５Ｏ２ ＳＯ□ＮＲ”− Ｃ（Ｒ９）（Ｒ”　）ＮＨ− ＣＨ＝ＣＨ，− −ＣＦ＝ＣＦ ＣＨ＝ＣＦ− ＣＦ＝ＣＨ Ｈ２ＣＨ２ Ｆ２ＣＦ２ ７ ８ Ｒ１７ ｔｙ）−ｃ−又は ｒはｌ又は２である〕 及びその薬学上許容される塩。

式（Ｉ）の化合物の一態様は下言己場合の化合物である
： Ｊは＝Ｃ（＝Ｍ）−である； ７ には＝Ｃ−である； ｂは二重結合である； Ｒ１は （ａ）　　Ｃ０ＯＨ （Ｃ）Ｏ Ｐ−Ｒ’ ＯＲ’ （ｄ）　　−ＮＨ−３Ｏ２ＣＦ３ （ｅ）　　−ＣＯ２Ｒ’ （ｆ）　　Ｃ０ＮＨ３０□Ｒ２ （ｇ）　　ＳＯ，ＮＨＣＯＲ’ （ｈ）　　−３Ｏ２ＮＨ−へテロアリール（＋）　　　
５Ｏ２ＮＨＣＯＮＨＲ’ （ｊ）　　　ＣＨ２５Ｏ□ＮＨ−へテロアリール（ｋ＋
　　−ＣＨ２５Ｏ□ＮＨＣＯ−Ｒ’（１）　　−ＣＨ２
ＣＯＮＨ−３ｏ２Ｒ’（ホ）−ＮＨ３Ｏ□ＮＨＣＯ−Ｒ
２ （ｎ）　　−ＮＩＣＯＮＩＳＯ□−Ｒ”である；Ｒ２“
及びＲ２ｂはＨ，Ｆ、　Ｃｌ５ＣＦ３又はＣ１Ｃ６アル
キルである： Ｒ３°はＨである； Ｒ３ｂはＨＳＦ、ＣＩ、ＣＦ３、ＣＩ　　Ｃｏアルキル
、Ｃｓ　　Ｃｏシクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ３、Ｃ０
０Ｃ２Ｈ，、−３ｏ□−ＣＩ（、、ＮＨ＋、Ｎ（ＣＩ　
　Ｃ４アルキル）２又は−ＮＨ−５Ｏ２ＣＨ３である； Ｅが単結合、−〇−又は−８−である；０ Ｒ６は （ａ）　　ＣＩ７．　ＣＦ２　、ＣＣｌ２２、−０−Ｃ
Ｈ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｓ　　ＣＨ＊、　Ｓ　　Ｃ２Ｈ５及
びフェニルからなる群より選択される 置換基で場合により置換されたＣＩ　　Ｃ５アルキル （ｂ）　　Ｃ２Ｃ６アルケニル又はＣ２Ｃ６アルキニル
である Ｒ７及びＲ８は各々独立して （ａ）　　Ｈ （ｂ）　　Ｃ１−Ｃ４アルキル （Ｃ）　　Ｃ２−Ｃ４アルケニル （ｄ）−ＯＨ （ｅ）　　−ＣＨ２０ＣＯＲ’ げ）　　　−ＮＨ２ ＮＨ−Ｃ−０−０１ ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ −ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２ −Ｎ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）２ Ｃ，アルキル ハロ（ＣＬ　Ｆ、　Ｂｒ） ＣＦ。

Ｃ０２Ｒ’ ＣＨ２−ＯＨ １つの窒素原子を含みかつ場合によ り、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される他の １つのへテロ原子を含んだピロリジン、モルホリン又は
ピペラジンのような５ 又は６員飽和へテロ環 前記と同義の−ＣＯ−Ｃツール ５（０）ｘ　　ＣＩ　　Ｃ，アルキル ＳＯ□−ＮＨ−Ｃ，−Ｃ４アルキル 前記と同義の一３Ｏ２−ＮＨ−アリールＮＨ−３ｏ２Ｃ
Ｈ。

前記と同義のアリール 前記と同義のヘテロアリール １ ２ この態様の一クラスは下記場合の化合物である： Ｅが単結合又は−Ｓ−である； ｒカ月である： Ｒ”、Ｒｔｂ、　Ｒ１１及びＲ３ｂは各々Ｈである；Ｒ
６がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ，：ＣＨ２ＣＨ
３又は−ＣＨ，−３−ＣＨ，である；Ｒ７は−ＮＩＳＯ
□ＣＦ、、−ＣＩ２０Ｈ、−ＣＨ２０ＣＯＲ’、−ＣＯ
□Ｒ’　　　Ｎ（ＣＨ３）２、−　ＮＨＣＯ□−ＣＩ　
　Ｃ４Ｈ１Ｃ，Ｃ４アルキル、前記と同義のアリール又
は５もしくは６員飽和へテロ環である； Ｒ８はＨ，−Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール、ヘテロア
リール、ＣＬ　Ｆ、　ＣＦｌである；Ｒ’は （ａｌ　　−Ｃ００Ｈ （Ｃ）　　０ Ｐ−Ｒ’ ＯＲ’ （ｄ）　　−ＮＨ−３Ｑ、−ＣＦ３ （ｅ）　　Ｃ０ＮＨ３０□Ｒ’ （ｆ）　　５Ｏ２ＮＨＣＯＲ’ （ｇ）　　−３Ｏ７ＮＨ−へテロアリール（ｈ）　　−
３ｏ□ＮＨＣＯＮＨＲ’ （ｉ）　　−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−へテロアリール（ｊ）
　　−ＣＨ２ＳＯ２ＮＩＣＣＩ−Ｒ２（ｋ）　　　ＣＨ
２Ｃ０ＮＨＳＯＲ’ ｍ　　−ＮＨ３Ｏ□ＮＨＣ（］−Ｒ２ （ホ）　−ＮＨＣＯＮＨ３Ｏ□−Ｒ２１であるＸは単結
合である ビフェニルメチル置換基を有する式（１）の化合物を命
名する場合、下記化合物（ｉ）に関する下記２つの命名
法は同等であると考えられることに留意すべきである： ４ ３ （１）　　２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ
−イソブチルオキシカルボニルアミノ）メチル３−　［
：２’　−（テトラゾール−５−イル）ビフ工二−４−
イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈンオン　又は （２）２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−イ
ソブチルオキシカルボニルアミノ）メチル３−Ｃ［２’
＝（テトラゾール−５−イル）［：１．１〕　ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
。

前記クラスの例としては下記化合物がある：ｆｌ）２−
ｎ−ブチル−１−［２’−、（テトラゾール−５−イル
）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（ＩＨ）
−オン； （２）　　２−ｎ−ブチル−１−〔２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル−５，６−
シメチルピリミジンー４（ＩＨ）−オン；（３）２−ｎ
−ブチル−１−〔２’＝（テトラゾール−５−イル）ビ
ワエニー４−イル〕メチルー〇−ヒドロキシメチル−５
−フェニルピリミジン−４（ＩＨ）−オン； （４）　　２−ｎ−ブチル−１−［：２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２
−クロロ）フェニル−６−ｔ：Ｆロキシメチルピリミジ
ン−４（ＬＨ）−オン； （５）２−ｎ−ブチル−１−［：２’−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−クロロ−
６−ヒドロキシメチルピリミジン４（ＬＨ）−オン： （６）　２−ｎ−ブチル−１−（２’、−（テトラゾー
ル−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル−５ ６ ローカルボエトキシピリミシンー４（ＬＨ）−オン （７）２−ｎ−ブチル−１−（２’　−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル６−カルポエ
トキシー５−（２−クロロ）フェニルピリミジン−４（
ＬＨ）−オン （８）２−ｎ−ブチル−１−［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２，５−
ジクロロ）フェニル−６−ヒドロキシメチルピリミジン
ー４（ＩＨ）−オン（９１２−ｎ−ブチル−１−［２’
−（テトラゾール−５−イル）ピッエニー４−イル〕メ
チル６−アセドキシメチルー５−（２−クロロ）フェニ
ルピリミジン−４（ＬＨ）−オン （１０）２−ｎ−ブチル−１−（２，’　−Ｃテトラゾ
ール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２
−カルボエトキシ）フェニルピリミジン−４（ＩＨ）−
オン； Ｑｌ）２−ｎ−ブチル−１−（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２−カル
ボエトキシ）フェニル−６−メチルピリミジン−４（Ｉ
Ｈ）−オン； αり　２・−ｎ−ブチル−１，−［’２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２
−カルボキシ）フェニル−６−メチルピリミジン−４、
（ｌ　Ｈ，）−オン α３２−ｎ−ブチル−１−（２’　−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル−５−（２−カ
ルボキシ）フェニル−６−シメチルアミノピリミジンー
４（ＬＨ）−オン （１４）２−ｎ−ブチル−１−［：２′−（カルボキシ
）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（ＩＨ）
−オン； α四　２−ｎ−ブチル−１−Ｃ２，’−Ｃカルボキシ）
ビワエニー４−イル〕メチル−６−（テトラゾール−５
−イル）ピリミジン−４（、ＩＨ，）−オン Ｑｅ２．−ｎ−ブチル−１−Ｃ２’　−（カルボキシ）
ビワエニー４−イル〕メチルー５〜メチル６−（テトラ
ゾール−５−イル）ピリミジン−４７ ８ （ＩＨ）−オン； Ｃ７）　　２−ｎ−ブチル−１−（２’−（カルボキシ
ビワエニー４−イル）メチル）−５−（２−クロロ）フ
ェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリミジン−
４（ＬＨ）−オン； αＢ　　２−ｎ−ブチル−１−（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２−ク
ロロ）フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリ
ミジン−４（ＩＨ）−オン；α９２−ブチル−６−カル
ボキシ−５−（２クロロ）フェニル−１−（２’−（Ｎ
−（１，３゜５−トリアジン−２−イル）スルファミド
〕ビフ工二−４−イル）メチルピリミジン−４（ＩＨ）
オン・ 翰　２−ブチル−６−カルボメトキシ−５（２−クロロ
）フェニル−１−（２’　−［Ｎ（１，３，５−トリア
ジン−２−イル）スルファミド〕ビフェニー４−イル）
メチルピリミジン４（ＬＨ）−オン； （２１）２−ブチル−６−カルボキシ−５−（２クロロ
）フェニル−１−（２’　−［Ｎ−（ピリミジン−２−
イル）スルファミド〕ビフェニー４イル〕メチルピリミ
ジン−４（ＩＨ）−オン（２２）Ｉ　−（２’　−（Ｎ
−アセチルスルファミド）ビワエニー４−イル）メチル
−２−ブチル−６カルポキシー５−（２−クロロ）フェ
ニルピリミジン−４（ＩＨ）−オン； （２３）ｌ　−Ｃ２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルファミ
ド）ビワエニー４−イル）メチル−２−ブチル６−カル
ボキシ−５−（２−クロロ）フェニルピリミジン−４（
ＩＨ）−オン； （２４）２−ブチル−６−カルポキシー５−（２−クロ
ロ）フェニル−１−Ｃ２’−（Ｎ−）リフルオロアセチ
ルスルファミド）ピッエニー４−イル〕メチルピリミジ
ン−４（ＬＨ）−オン （２５）２−ブチル−６−カルボキシ−５−（２クロロ
）フェニル−１−Ｃ２’−Ｃ（Ｎ−メチルスルホニル）
カルボキサミド〕ビフェニー４−イル〕メチルピリミジ
ン−４（ＩＨ）−オン：（２６）２−ブチル−６−カル
ボキシ−５−（２９ ０ クロロ）フェニル−１−Ｃ２’　−（（Ｎ−フェニルス
ルホニル）カルボキサミド〕ビフェニー４イル〕メチル
ピリミジン−４（ＩＨ）−オン；（２７）２−ブチル−
６−カルボキシ−５−（２−クロロ）フェニル−１−〔
２’−（（Ｎ−モルホリン−４−フェニルスルホニル）
カルボキサミド〕ビフエニー４−イル〕メチルピリミジ
ン−４（ＩＨ）オン・ （２８）２−ブチル−６−カルポキシー５−（２−クロ
ロ）フェニル−１−（２’　−（（Ｎ−（ジメチルアミ
ノ）スルホニル）カルボキサミド〕ビフェニー４−イル
〕メチルピリミジン−４（ＬＨ）オン　及び （２９）６−カルボキシ−２−シクロプロピル−５（２
−クロロ）フェニル−１−［２’　−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４
（ＩＨ）−オン； 第二の態様は下記場合の式（Ｉ）の化合物である： には−Ｃ（＝Ｏ）−である； ７ Ｊは−Ｃ＝である： ａは二重結合である； Ｒ１は （ａ）　　−ＣＯＯＨ （Ｃ）０ −Ｐ−Ｒ’ ＯＲ’ ＮＨ−３ｏ、ＣＦ３ ＣＯ□Ｒ４ Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ’ ５Ｏ２ＮＨＣＯＲ２ 一３ｏ２ＮＨ−へテロアリール ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ” ＣＨ２５Ｏ□ＮＨ−ヘテロアリール ＣＨ，ＳＯ□ＮＨＣＯ−Ｒ２ Ｉ ２ （１）　　−ＣＨ２ＣＨ３Ｈ−３Ｏ□Ｒ２（ホ）　−Ｎ
ＩＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ２ （ｎ）　　−ＮＩＣＯＮＩＳＯ，−Ｒ２１である；Ｒ２
ｍ及びＲ２１１はＨ，Ｆ、　ＣＩ、ＣＦ、　、Ｃｌ−Ｃ
ｅアルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ２Ｃｏアルキニ
ルである ＲｌｏはＨ，Ｆ又はＣ１である Ｒ　３ｂはＨ，Ｆ、　ＣＬ　ＣＦ、　、Ｃ，−Ｃ６アル
キル、Ｃ２Ｃ６アルケニル、Ｃ２−、Ｃ，アルキニル、
Ｃｓ　　Ｃｓシクロアルキル、　ＣＯＯＣＨ３、−ｃｏ
ｏｃ２旧、−３Ｏ□−Ｃ１，、−ＮＣＲ’）２又は−Ｎ
Ｈ−８Ｏ□ＣＨ３である Ｅは単結合、−〇−又は−８−である；Ｒ６は （ａｌ　　Ｃｌ５ＣＦ、、ＣＣｌ３、−０−ＣＨ，、−
ＣＯ２旧、−３−Ｃ１，−１Ｓ　　Ｃ２Ｈ６又はフェニ
ルからなる群より選択される置換基で場合により置換さ
れたＣ、−Ｃ５アルキル （ｂ）　　Ｃ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２Ｃ１ｌアルキ
ニル（Ｃ）　　Ｃｓ　　Ｃｓシクロアルキルである（ａ
）　　Ｈ （ｂ）　　　Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”　、５（０）ｘＲ”
、アリール、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’
　）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ２ＣＯＮ（Ｒ’　）Ｒ”で場合に
より置換されたＣｌ−０４アルキル Ｃ２Ｃ４アルケニル ＣＨ ＣＨ２０ＣＯＲ’ ＮＨ。

Ｎ（Ｒ’　）ＣＯＯＲ２ Ｃｌ　　Ｃａアルコキシ −ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル） −Ｎ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）２ ハロ（ＣＬ　Ｆ、　Ｂｒ） −ＣＦ。

−ＣＯ２Ｒ’ ＣＨ２０Ｈ 前記と同義の５又は６員飽和へテロ環 前記と同義の−ＣＯ−アリール ３ ４ （Ｑ）　　−３（０）Ｘ−ＣＩ−Ｃ４アルキル（ｒ）　
　−３Ｑ２−ＮＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキル（Ｓ）　　前記
と同義の−ＳＯ□−ＮＨ−アリール（ｔ）　　−ＮＨ−
３ｏ□ＣＨ３ （ｕ）　　前記と同義のアリール （ｖ）前記と同義のへテロアリール ＸはＣ−Ｃ単結合又は−〇〇−である；及びｒは１であ
る この態様の一クラスは下記場合の式（Ｉ）の化合物であ
る： Ｅは単結合又は−８−である； ｒが１である； Ｒ’　は（ａ）　　−ＣＯ２Ｒ’ （ｂ）　　−ＣＨ２０ＣＯＲ’ （Ｃ）　　−ＮＨ３０２ＣＦ。

（ｄｌ　　−３Ｏ２ＮＩＣＯＲ” （ｅ）−３０２ＮＨ−へテロアリール Ｒ２°及びＲ２ｂはＨ，Ｆ、ＣＬ　ＣＦ３、ＣＩ−Ｃｅ
アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ２Ｃ６アルキニル
である； Ｒ３°はＨ，Ｆ又はＣＩである； Ｒ１１′はＨ，Ｆ、ＣＬ　Ｃ，Ｆｌ、Ｃｌ　　Ｃ６アル
キル、Ｃ２Ｃ６アルケニル、Ｃ２Ｃ６アルキニル、Ｃｓ
　　Ｃ。

シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、
−３ｏ２−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ’）２又は−ＮＨ−３Ｏ７
ＣＨ，である； Ｒ６はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、　ＣＨ２ＣＨ３、シ
クロプロピル又はシクロプロピルメチルである Ｘは単結合又は−〇〇−である。

このクラスの例としては下記化合物がある：（１）２−
ｎ−ブチル−３−Ｃ２’　−（テトラゾール−５−イル
）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）
−オン； （２）２−ｎ−ブチル−３−［２’　−Ｃテトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル−５，６−シ
メチルピリミジンー４（３Ｈ）−第１　　　　である； ５ ６ ン （３）２−ｎ−ブチル−３−［：２’−（テトラゾール
−５−イル）ヒフエニー４−イル〕メチル５−エトキシ
カルボニル−６−フェニルピリミシン−４（３Ｈ）−オ
ン； （４）２−ｎ−ブチル−３−［２’　−（テトラゾール
−５−イル）ヒフエニー４−イル〕メチル５−エトキシ
カルボニル−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
； （５）２−ｎ−ブチル−３−（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル６−（２−クロ
ロ）フェニル−５−ヒドロキシメチルピリミジン−４（
３Ｈ）−オン；（６）２−ｎ−ブチル−３−［２’−（
テトラソール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル
６−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリミジン４（３Ｈ
）−オン； （７）２−ｎ−ブチル−３−［２’　−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル６−シメチル
アミノー５−ヒドロキシメチルピリミジン−４（３Ｈ）
−オン： ｆ８）２−ｎ−ブチル−１［２’　−、（テトラソール
−５−イル）ヒフエニー４−イルコメチル６−シメチル
アミノー５−エチルピリミジン４（３Ｈ）−オン （９）２−ｎ−ブチル−３−（２’　−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル６−アセドキ
シメチルー５−（２−クロロ）フェニルピリミジンー４
　（３Ｈ）−オン；ａＯ）２＝ｎ−ブチル−３−１：２
’　−（テトラゾール−５−イル）ヒフエニー４−イル
〕メチル６−ニチルー５−フェニルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン。

Ｃ１）２−ｎ−ブチル−３−［２’　−（テトラゾール
−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−エチル−
６−、−（２−クロロ）フェニルピリミジンー４（３Ｈ
）−オン； （１ａ２−ｎ−ブチル−Ｌ−［２’＝（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２−カル
ボキシ）フェニル−６−エチル７ ピリミジン−４（３Ｈ）−オン； α艷　２＝ｎ−ブチル−３−Ｃ２′−（テトラソール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル５−（２−カル
ボエトキシフェニル）−６−エチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン： （１４）２−ｎ−ブチル−３−、［２’−（カルボキシ
）ビワエニー４−イル〕メチル−５−　（２−　（テト
ラゾール−５−イル）〕〕フェニルー６ーニチルビリミ
ジンー４３Ｈ）−オン； Ｑ５２−ｎ−ブチル−３−［２’　−　（テトラゾール
−５−イル〕ビフェニー４ーイル〕メチル５−　（２−
（テトラゾール−５−イル）〕〕フェニルー６ーニチル
ピリミジンー４３Ｈ）−オン （ｌＧ　、、　２−ｎ−ブチル−３−　（２’　−　（
テトラゾール−５−イル〕ビフェニー４ーイル〕メチル
５−（テトラゾール−５−イル）−６−エチルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン； Ｃ７）、２−ｎ−ブチル−３−（２’−力ルポキシビフ
ェニー４ーイル）メチル−５−（テトラゾール−５−イ
ル）−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン； （１１１９　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニ
ル６−メチル−３−Ｃ２’　−　（Ｎ−　（フェニルス
ルホニル）カルボキサミド〕ビフェニー４ーイル〕メチ
ルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；α９　２−ブチル−
５−（２−クロロ）フェニル６−メチル−３−　Ｃ’２
’−（Ｎ−　（メチルスルホニル）カルボキサミド〕ビ
フェニー４ーイル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン （２■　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル６−
メチル−３−　［：２’　−　ＣＮ−（トリフルオロメ
チルスルホニル）カルボキサミド〕ビフェニー４ーイル
〕メチルピリミジン−４　（３Ｈ）オン； （２１）　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル
−６−メチル−３−　Ｃ２’　−　（Ｎ−　（モルホリ
ン−４−イル）スルホニルカルボキサミド〕ビフェニ−
４−イルコメチルピリミジン−４　（３Ｈ）オン ９ ０ （２２）　　３−　（２’−（Ｎ−アセチルスルファミ
ド）ヒフエニー４−イル〕メチルー２−ブチル−５（２
−クロロ）フェニル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ
）−オン； （２３）　　３−　［２’　＝（Ｎ−ベンゾイルスルフ
ァミド）ヒフエニー４−イル〕メチルー２−ブチル５−
（２−クロロ）フェニル−６−メチルピリミジン−４（
３Ｈ）−オン （２４）　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル
６−メチル−３−（２’−（Ｎ−１リフルオロアセチル
スルフアミド）ヒフエニー４−イル〕メチルピリミジン
−４（３Ｈ）−オン；（２５）　　２−ブチル−５−（
２−クロロ）フェニル６−メチル−３−［２’　−ＣＮ
−（ピリミジン−２−イル）スルファミド〕ビフェニー
４イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２６）
　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル６−メチ
ル−３−［２’　−（Ｎ　−（１，３゜５−トリアジン
−２−イル）スルファミド〕ビフエニー４−イル〕メチ
ルピリミジン−４（３Ｈ）オン （２７）　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル
−６−メチル−３−Ｃ２’　−（Ｎ−（１，２゜４−オ
キサジアゾール−３−イル）スルファミド〕ビフェニー
４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン； （２８）　　３−［５’−アリル〜２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ヒフエニー４−イル〕メチルー２−ブチ
ル−５−（２−クロロ）フェニル−６メチルピリミジン
ー４（３Ｈ）−オン；（２９）　　２−ブチル−５−（
２−クロロ）フェニル６−メチル−３−（５’−プロピ
ル−２′（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イ
ル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；（３０）　
　５．−（２−クロロ）フェニル−２−シクロプロピル
−６−メチル−３−［：５’−プロピル２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニ４−イル〕メチルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン； （３１）　　２−ブチル−３−（４’−クロロ−２′１ ２ （テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチ
ル−５−（２−クロロ）フェニル−６−メチルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン：（３２）　　２−ブチル−５−
（２−クロロ）フェニル６−メチル−３−［：５’−フ
ェニル−２′（テトラゾール−５−イル）ヒフエニー４
−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；（３３
）　　２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル６−メ
チル−３−［５’　−＝　（４−メチル）フェニル−２
′−（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕
メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン； （３４）　　５−（２−クロロ）フェニル−２−シクロ
プロピル−６−メチル−３−［５’　−（４−メチル）
フェニル−２′−（テトラゾール−５イル）ヒフエニー
４−イル〕メチルピリミジン４（３Ｈ）−オン； （３５）　　５−（２−クロロ）フェニル−２−シクロ
プロピル−６−メチル−３−（５’−プロピル２′−〔
（Ｎ−ベンゾイル）スルホンアミド〕ビフエニー４−イ
ル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン・ （３６）　　２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−
Ｎ−イソブチルオキシカルボニルアミノ）メチル−６−
メチル−３−（２’　−（テトラゾール５−イル）ビワ
エニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
； （３７）　　２−ｎ−ブチル−５−（２−（Ｎ−ｎ−ブ
チル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルアミノ）〕〕エ
チルー６−メチルー３−（２’　−（テトラゾール−５
−イル）ヒフエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（
３Ｈ）−オン；（３８）　　２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ
−ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルアミノ
）メチル−！−［２’　−（テトラゾール−５−イル）
ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−
オン・ （３９）　　２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−（３−
フェニル）プロピル−３−（２’　−（テトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチル３ ４ ピリミジン−４（３Ｈ）−オン （４０）　　２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
イソブチルオキシカルボニルアミノ）メチル−６−メチ
ル−３−（２’　−（テトラゾール−５−イル）ビフヱ
ニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン； （４１）　　５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルオキ
シカルボニルアミノ）メチル−６−メチル−２−ｎ−プ
ロピルー：３−　［２’　−（テトラゾール５−イル）
ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−
オン； （４２）　　５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチルオ
キシカルボニルアミノ）メチル−６−メチル２−ｎ−プ
ロピル−３−［２’　−（テトラゾール−５−イル）ビ
ワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン； （４３）　　５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ブタノイルア
ミノ）メチル−６−メチル−２−ｎ−プロピル３−〔２
′−（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕
メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン （４４）　　５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルオキ
シカルボニルアミノ）−６−メチル−２−ｎブチル−３
’−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４
−イル〕メチルピリミジン４（３Ｈ）−オン； （４５）　　３−　［２’　−（Ｎ−ベンゾイルスルホ
ンアミド）ビワエニー４−イル〕メチル−５−（Ｎ−ｎ
−ブチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルアミノ）メ
チル−６−メチル−２−ｎ−プロピルピリミジン−４（
３Ｈ）−オン （４６）２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎブチル
カルボキサミド）メチル−６−メチル−１−（２’　−
（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチ
ルピリミジン−４（３Ｈ）−オン； （４７）２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎブチル
カルボキサミド）メチル−６−メチル−３−（２’　−
（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン５ ６ 及び （４８）　　２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎブ
チルカルボキサミド）メチル−５−メチル−３−Ｃ２’
　−（テトラゾール−５−イル）ビフ二二−４−イル〕
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。

第三の態様は下記場合の式（Ｉ）の化合物である Ｋは−Ｃ（−ＮＲ”）である； ７ Ｊは−Ｃ−である； ａは二重結合である Ｒ１は （ａ）　　−ＣＯＯＨ （Ｃ１０ −Ｐ−Ｒ’ ＯＲ” （ｄ）　　−ＮＨ−３ｏ、ＣＦ３ （ｅ）　　Ｃｏ□Ｒ’ げ）　　Ｃ０ＮＨ３０□Ｒ２ （ｇ）　　５Ｏ２ＮＨＣＯＲ２ （ｈ）　　−３０□ＮＨ−へテロアリール（ｉ）　　　
５Ｏ２ＮＨＣＯＮＨＲ’ （Ｊ）　　　ＣＨ２５ＯＪＨ−へテロアリール（ｋ）　
　−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ２（１）　　−ＣＨ２５
ＯＪＨ−３ｏ２Ｒ’（ホ）−ＮＨ３ＯＪＨＣＯ−Ｒ２ （ｎ）　　−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２−Ｒ”であるＲ”及び
Ｒ！ｂはＨ，Ｆ、　ＣＩ、ＣＦ３、ＣＩ　　Ｃｏアルキ
ル、Ｃ２Ｃ６アルケニル、Ｃ２Ｃ６アルキニルである； Ｒ３°はＨ，Ｆ又はＣＩである； Ｒ３ｂはＨ，Ｆ、引、ＣＦｌ、　ＣＩ　　Ｃｏアルキル
、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ’２　　Ｃ６アルキニル、
Ｃｓ　　Ｃ８８ ７ シクロアルキル、−ｃｏｏｃｏａ、−ＣＯＯＣＪ５．５
Ｑ２−ＣＨ３、ＮＨ，、−Ｎ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２
、ＮＨ−３Ｏ７ＣＨ３である Ｅは単結合、−〇−又は−Ｓ−である；Ｒ６は （ａｌ　　ＣＩ、　ＣＦ、、ＣＣｌ３、−〇−ＣＩ、、
−０ＣＪ、、５−ＣＨ，−１−Ｓ　７Ｃ２Ｈ５又はフェ
ニルからなる群より選択される置換基で場合により置換
されたＣＩ　　Ｃ５アルキル （ｂ）　　Ｃ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２Ｃ５アルキニ
ルＲ７及びＲＲは各々独立して （ａ）　　Ｈ （ｂ）　　ＣＩ　　Ｃ６アルキル ＦＣ＋　　’Ｃ２Ｃ６アルケニル ｆｄ）　　−０Ｈ （ｅ）　　　ＣＨ２０ＣＯＲ’ （ｆ）　　−ＮＨ。

１ （ｇ）　　−ＮＨ−Ｃ−０−Ｃ，−Ｃ４アルキル（ｈｌ
　　　ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ −ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４アルキル） Ｎ（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）２ ハｏ　（ＣＩ、　Ｆ、　Ｂｒ） ＣＦ。

Ｃ０２Ｒ’ ＣＨ，−ＯＨ 前記と同義の５又は６員飽和へテロ環 前記と同義の−ＣＯ−Ｃクール ５（０）ｘ−Ｃ，−Ｃ，アルキル Ｓｏ、−ＮＨ−Ｃ，−Ｃ４アルキル 前記と同義の−３０，−ＮＨ−アリール−ＮＨ−５ｏ２
ＣＨ３ 前記と同義のアリール 前記と同義のヘテロアリール ＸはＣ−Ｃ単結合又は−ｃｏ−である；及びｒは１であ
る。

この態様の一クラスは下記場合の式（Ｉ）の化合物であ
る。

９ ０ Ｅは単結合又は−８−である； ｒはｌである； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、　Ｒ”及びＲｌ　ｂは各々ＨであるＲ
６はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ，又はＣＨ２Ｃ
Ｈ３である； Ｒ７及びＲ’は各々独立してＨ，Ｃ，−Ｃ６アルキル、
−ＣＬ　ＣＩ　　Ｃａアルコキシ、−Ｆ、−ＣＨ２０Ｈ
１ＮＯ，、−（１：Ｑ、Ｒ’−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ，−Ｃ
，アルキル、ＣＦ、、　ＣＨ２０ＣＯＲ’、−ＮＨ２、
−ＮＨ（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）、Ｎ（ＣＩ　　Ｃ４ア
ルキル）２、前記と同義のアリール又は５もしくは６員
飽和ペテロ環から選択される： Ｘは単結合又は−ＣＯ−である。

このクラスの例としては下記化合物がある。

（１）Ｎ−メチル　２−ブチル−５−（２−クロロ）フ
ェニル−６−メチル−３−Ｃ２’−テトラゾール−５−
イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン； （２）Ｅ−エチル　２−ブチル−５−（２−クロロ）フ
ェニル−６−メチル−３−［５′−プロピル−２′−（
テトラゾール−５−イル）ビフエニ４−イル］メチルピ
リミジン−４（３Ｈ）−イミン； （３）Ｎ−プロピル　２−シクロプロピル−６−メチル
−３−（２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエニ
ー４−イル〕メチル−５−（２−）リフルオロメチル）
フェニルピリミジン−４（３Ｈ）イミン； （４）Ｎ−フェニル　２−ブチル−５−（２−クロロ）
フェニル−６−メチル−１−（２’−テトラソール−５
−イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（
３Ｈ）−イミン。

（５）Ｎ−ベンジル　２−ブチル−５−（２−クロロ）
フェニル−６−メチルー：３−　（２’　−（テトラゾ
ール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−イミン；（６）Ｎ−カルボキシメチル
　２−ブチル−５（２−クロロ）フェニル−６−メチル
−３１ ２ （２′−（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イ
ル〕メチルピリミジン−４（３Ｈ）−イミン ＋７）Ｎ−（ピリミジン−２−イル）５−（２クロロ）
フェニル−２−シクロプロピル−６メチルー３−　［５
’　−（４−メチル）フェニル−２’　−（テトラゾー
ル−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン
−４（３Ｈ）イミン・及び （８）Ｎ−シクロプロピル　３−　Ｃ２’　−［Ｎ−ベ
ンゾイル）スルホンアミド〕　ビワエニー４−イル〕メ
チルー２−ブチル−５−（２−クロロ）フェニル−６−
メチルピリミジン−４（３Ｈ）イミン。

用いられる略号の表 試薬： ＮＢＳ　　　Ｎ−ブロモスクシンイミドＡＩＢＮ　　ア
ゾ（ビス）イソブチロニトリルＤＤＱ　　　ジクロロジ
シアノキノン ＡＣ２０無水酢酸 トリエチルアミン ４−ジメチルアミノピリジン トリフェニルホスフィン トリフルオロ酢酸 トリメチルシリルクロリド イミダゾール チオ酢酸カリウム ｐ−トルエンスルホン酸 ＥＡ ＭＡ　Ｐ Ｐｈ３ ＥＡ ＭＳ−ＣＩ ｍ ｃＳＫ −ＴｓＯＨ 溶媒 ＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ）　　酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ）酢酸エチル Ｈｅｘ　　　　ヘキサン ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン ＤＭＳ　ＯジメチルスルホキシＩ・ ＭｅＯＨメタノール １ＰｒＯＨイソプロパツール その他 ｒｔ　　　　室温 ＴＢＤＭＳ　　　ｔ ブチルジメチルンリル ３ ４ ＯＴ　ｆ　　　　０３０２ＣＦ。

ＯＴ　ｓ　　　０３Ｏ２−（４−メチル）フェニルＯＭ
　ｓ　　　　０３０２ＣＨ３ Ｐｈ　　　　フェニル ＦＡＢ−ＭＳ　（ＦＡＢＭＳ）高速原子衝突質量スペク
トル測定 ＮＯＥ　　　核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ□　　　シリカゲル トリチル　トリフェニルメチル ドロー４−オキソピリミジン３を得る。

本発明の化合物を製造するためのプロセス及び方法は下
記反応経路で示されている。

１、　２．　５及び６位で置換されたピリミジノン類（
Ｊは−Ｃ（０）−である）は経路１で示されるように合
成される。Ｒ６置換基を有するアミジン類はβ−カルボ
ニルエステルと反応せしめられ、４ヒドロキシピリミジ
ンを生じる。ヒドロキシ基からクロリドしかる後アミン
への変換は、最初４ヒドロキシピリミジンをＰＯＣｊ２
３Ｌかる後アンモニアで処理することにより行われる。

′　４−アミノピリミジンと適切なアルキルハライドと
の反応しかる後水性水酸化物との処理で１，４−ジヒ５ ６ 経路・１ ベンジルハライド類３は更に好ましいアルキル化剤（経
路２の９ａ、９ｂ及び９ｃ）を含めて欧州特許出願第２
５３．３１０号、第２９１．９６９号明細書及びそこで
引用された参考文献で記載されているように製造するこ
とができる。しかしながら、Ｎ１（０）又はＰｄ（０）
触媒交差カップリング反応を用いてビフェニル前駆体８
ａ、８ｂ及び８ｃを製造する好ましい方法［Ｅ、ネギシ
、Ｔ、タカハシＡ、０．キング（Ａ、　０．　Ｋｉｎｇ
）、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）　、第６６巻、第６７頁、１９８７年
〕は反応経路２で示されている。反応経路２で示されて
いるように、ｔ−ＢｕＬｉによる４−ブロモトルエン（
４）の処理しかる後Ｚｎｔ、Ｌ溶液の添加で有機亜鉛化
合物（６）を得る。次いで化合物（６）はＮ１（ＰＰｂ
ｓ　）ＣＩ！２触媒存在下で７ａ又は７ｂとカップリン
グされ、所望のビフェニル化合物８ａ及び８ｂを生じる
（ｐｐｈｓ＝　）リフェニルホスフィン）。

同様に、１−ヨード−２−二トロベンゼン（７Ｃ）はＰ
ｄ（ＰＰｈ、）、触媒（Ｃ１２ｚＰｄ（ＰＰｂ＋　）２
を（ｉ−Ｂｕ）２ＡＡ’　Ｈ（２当量）で処理すること
により製造される〕存７ ８ 柱下で有機亜鉛化合物６とカップリングされ、ビフェニ
ル化合物８ｃを生じる。次いでこれらの前駆体８ａ、８
ｂ及び８ｃは欧州特許出願第２５３．３１０号及び第２
９１．９６９号明細書で記載された操作に従いハロメチ
ルビフェニル誘導体９ａ、９ｂ及び９ｃに各々変換され
る。

経路２ 九Ｒ’＝　−ｃ焦（’％）ｉ ８ａＨＲ’＋　−Ｃα”ＣＣＨ３’）。

９ 第二のフェニル環（Ｒ”、Ｒ２ｂ−水素）上に更に置換
基が存在している場合、Ｐｄ（０）触媒交差カップリン
グ反応を用いてビフェニル前駆体８ｄ及び８ｅを製造す
る好ましい方法ＣＪ、に、スタイル（Ｊ。

Ｋ、５ｔｉｌｌｅ）　、アンデワンテ・ケミ−・インタ
ーナショナル・エデイジョン・イン・イングリッシュ（
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｉｎＥｎｇｌｉｓｈ）
、第２５巻、第５０８頁、１９８６年〕は反応経路２ａ
で示されている。反応経路２ａで示されるように、ｐ−
トリルトリメチルスズ（６ａ）はＰｄ（ＰＰｈ３）、　
　５モル％存在下還流トルエン中で７ｄ又は７ｅとカッ
プリングされ、所望のビフェニル化合物８ｄ及び８ｅを
生じる。第１表はこのプロトコールの合成利用例につい
て示している。化合物８　ｄ　（Ｒ２＝ＮＯ２）及び８
ｅ　（Ｒ２＝ＮＯ２）は接触還元、ジアゾ化及び塩化銅
（Ｉ）処理でそれらの各クロリドに変換される。フルオ
ロアリールプロミドへの直接カップリングで得られない
ビフェニルフルオリド類は還元テトラフルオロホウ酸ジ
アゾニウム塩の形成及び熱分解により８ｄ　（Ｒ２＝Ｎ
Ｏ２）及び８ｅ（Ｒ２＝ＮＯ□）から製造された。次い
でこれらの前駆体８ｄ　（Ｒ２＝ＮＯ，、Ｆ又はＣβ）
及び８ｅ　（Ｒ２＝ＮＯ＋、Ｆ又はＣ１）は欧州特許出
願箱２５３．３１０号及び第２９２、９６９号明細書で
記載された操作に従い各々ハロメチルビフェニル誘導体
９ｄ及び９ｅに変換される。

１ ２ 経路２ａ Ｒ７ヨ弓又はＦ Ｒ’　＝　ｙ６、　　Ｆ又はＣ１ ９１９：　Ｒ”　ｍ　ＣＮ４−　ＣＰｈ５ｉ真榎３、　
　Ｆ又はＣユ ＣＩ４　　　　代 一　＝ｚシー＝＝ロー＝＝ ＆１８乙８８８邑乙 ｘ１占占占己占占己 経路３は異性体（Ｋは−Ｃ（０）−である）　２．　３
゜５及び６−置換ピリミジノン類が合成される方法につ
いて示している。β−カルボニルエステルはアンモニア
でその対応β−アミノクロトン酸エステルに変換される
。３次いでこれはＲ６含有アシルクロリド（Ｒ’ＣＯＣ
β）でアシル化され、１．３−オキサジン−４−オン１
０に環化される。１，３−才キサジン−４−オンがビフ
ェニルアミン１１と反応せしめられる場合には、所望の
全置換ピリミジノン１２が生じる。

経路３ ５ 一方、経路４はＲ６イミデート１３がビフェニルアミン
１１と共にアミジン１４に変換されしかる後適切な置換
β−カルボニルエステルで処理されて所望のピリミジノ
ン１２を生じる方法について示している。

経路４ 第三の代替法は経路５で示されている。単純なＲ６アミ
ジン１５は適切な置換β−カルボニルエステルと反応せ
しめられ、３−非置換１．　４−ジヒドロ−４−オキソ
ピリミジン１６を生じる。次いでこれはメタノール中Ｋ
ＯＨ（又はＤＭＦ中ＮａＨ）存在下適切な置換アルキル
ハライド３で３位においてアルキル化され、１２を生じ
る。

経路５ ７ ７ 経路６はＥ＝Ｓであるピリミジノン類の一般的合成につ
いて示している。チオ尿素はβ−カカルニルエステルと
縮合された場合に２−チオウラシル１７を生じる。これ
はへキサメチルジシラザンを用いてビストリメチルシリ
ル化され、次いでＨフォルブルッゲン（Ｈ，Ｖｏｒｂｒ
ｕｇｇｅｎ）及びＰ、ストレーク（Ｐ、　５ｔｒｅｈｌ
ｋｅ）により開発された化学を用いて１位窒素しかる後
イオウ上で連続的にアルキル化される。にの方法によっ
て、Ｊが一〇（０）−でＥがＳである化合物２０を得る
ことができる。

９ 異性体２，３−ジアルキル化チオウラシル類は経路７で
示されるように合成される。チオウラシルは適切な置換
β−カルボニルエステルと縮合され、５，６−二置換−
２−チオウラシル２１を生じる。７次いでこれはイオウ
上Ｒ６ハライドでしかる後窒素上適切な置換アルキルハ
ライド３で連続的にアルキル化され、所望の四置換ピリ
ミジノン２３を生じる。

■ 経路６ ００ 経路７ 一方、経路８で示されるように、イソチオシアネート２
４はアンモニアの添加でチオ尿素２５に変換される。８
次いでこれは適切な置換β−カカルニルエステルと縮合
され、３．　５．　６−三置換２−チオウラシル２６を
生じる。９次いで塩基及びＲ６ハライトによるイオウ原
子のアルキル化で所望のピリミジノン２３を得る。

　０３ 経路９は２−アルコキシ−１−アルキルピリミジノン類
２９が合成される方法について示している。適切な置換
β−ケトアミド１０はカルポニルジイミダソールと環化
され１′、生成物２３は適切な置換−級アミン３との処
理で対応ウラシル２８に変換される。１次いでウラシル
はＲ６オルトエステルで２−アルコキシ−１−アルキル
ピリミジノン２９に変換される。日一方、経路１０はヴ
イッテンプルグ（Ｗｉｔｔｅｎｂｕｒｇ）の方法１６が
同一の変換を行うためとのように用いられるかについて
示している。

０５ ０４ 経路１０ 経路１１は異性体２−アルコキシ−３−アルキルピリミ
ジノン類３３が製造される方法について示している。−
級アミン１１はそのイソシアネート３０に変換され１５
、しかる後アンモニアで対応尿素３１に変換される。適
切な置換β−ケトエステルによる尿素の反応で３−置換
ウラシル３２を得る。１ｆｉウラシルから対応２−アル
コキシピリミジノン３３への変換はＲＩオルトエステル
を用いて行われる。１７一方、β−アミノクロトン酸エ
ステル３４は経路１２で示されるようにイソシアネトと
反応せしめられ、１８シかる後Ｒ６オルトエステルでア
ルコキシル化される。

前記経路て用いられるβ−ケトエステルは経路Ｉ３で示
されるようにマロン酸水素エチル及びＲ７酸クロリドか
ら容易に合成することができる。Ｒ７はアルキルでも又
はアリールであってもよい。Ｒ８アルキルハライドによ
るこの物質のアルキル化はＤＭＳＯ中て水素化すトリウ
ムを用いるか又は他の古典的方法によって行われる。Ｒ
８は必要であればＮａＨと反応しないよう適切に保護さ
れたアルキル又はアリールアルキルである。経路１４は
５アルコキシ力ルボニル誘導体３５及び対応５アミノ誘
導体３６の製法について示している。

経路１１ ■ ９ ■ ■ 経路１２ 経路１４ １ｌ Ｒ１が一〇〇Ｎｌ５Ｏ７Ｒ２１（Ｒ２１はアルキル、ア
リール又はへテロアリール）である式Ｉの化合物は経路
１５で示されるように対応カルボン酸誘導体３７から製
造される。経路１〜１４で記載された方法を用いて製造
されたカルホン酸３７は還流塩化チオニルとの又は好ま
しくは低温下塩化オキサリル及び触媒量のジメチルホル
ムアミドとの処理で対応酸クロリドに変換することがで
きる（Ａ、　Ｗ、バーグスターラー（Ａ、　Ｗ、　Ｂｕ
ｒｇｓｔａｈｌｅｒ）、　Ｌ、　０．ウェイゲル（Ｌ、
　Ｏ，Ｗｅ　ｉｇｅ　１　）及びＣ，Ｇ、シェフｙ　−
（Ｃ，Ｇ、　５ｈａｅｆｅｒ）。

シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第７６７頁、１９
７６年〕。

次いで酸クロリドはＲ”　５ｏ２ＮＨ２のアルカリ金属
塩で処理され、所望のアシルスルホンアミド３８を形成
する。一方、これらのアシルスルホンアミド類はＮ、　
Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物中間体を用いてカル
ボン酸からも製造されるＣＦ、　Ｊ、ブラウン（Ｆ、　
Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ）らの欧州特許出願第１９９５４３号
明細書、に、Ｌ、シェパード（Ｋ、　Ｌ、　５ｈｅｐａ
ｒｄ　）及びＷ、ハルクゼンコ（Ｗ、　Ｈａｌｃｚｅｎ
ｋｏ）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
スリト−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１６巻、第３２１頁、
１９７９年〕。好ましくはカルボン酸はアシルイミダゾ
ール中間体に変換され、しかる後適切なアリールもしく
はアルキルスルホンアミド及びジアザビシクロウンデカ
ン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）で処理され、所望のアシルスルホンア
ミド３８を生じる（Ｊ、Ｔ。

ドルモンド（Ｊ、　Ｔ、　Ｄｒｕｍｍｏｎｄ）及びＧ、
ジョンソン（Ｇ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、第２９巻、第１６
５３頁、１９８８年〕。

経路１５ １３ １４ ＊代替法： ａ）　　（ｉ　）　ＳＯＣｌ２．還流（ｕ　）　Ｒ”Ｓ
Ｏ２ＮＨＭ”（ＭはＮａ又はＬｉである） ｂ）　　（ｉ　）　（ＣＯＣＩ）２−ＤＭＦ、　−２０
°Ｃ（ｉｉ）Ｒ”ＳＯ□ＮＨ”ｃ）　　（ｉ）Ｎ−（Ｎ
、Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピリジニウムクロリド
／Ａｑ、　ＮａＯＨ水溶液（ｕ　）　Ｒ”５ＯＪＨＭ＋ Ｒ１が一８Ｏ□ＮＨＣＯＲ”である式■の化合物は経路
１６で示されるように製造される。ニトロ化合物８ｃ（
経路２で記載のように製造される）は対応アミン化合物
に還元され、芳香族ジアゾニウムクロリド塩に変換され
、しかる後嗣（ｎ）塩存在下で二酸化イオウと反応せし
められ、対応アリールスルホニルクロリド３９を形成す
るＣ１．メールパイン（Ｈ，Ｍｅｅｒｗｅ　ｉｎ　）、
Ｇ、ディット？−（Ｇ、Ｄｉｔｔｍａｒ）、Ｒ，ボルナ
−（Ｒ，Ｇｏｌ　１ｎｅｒ）、Ｋ、　ハフナー（Ｋ、　
Ｈａｆｎｅｒ）、Ｆ、メンシュ（Ｆ８Ｍｅｎｃｈ　）及
び０．スタイフォート（Ｏ３ｔｅｉｆｏｒｔ　）、ケミ
ッシェ・ベリヒト（ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔ
ｅ）、第９０巻、第８４１頁、１９５７年；Ａ、　Ｊ、
プリンセン（Ａ、　Ｊ、　Ｐｒ１ｎｓｅｎ）及びＨ，サ
ーフオンティン（Ｈ，Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ）、リキュ
イル（Ｒｅｃｕｅｉｌ）、第８４巻、第２４頁、１９６
５年、Ｅ、Ｅ、キルバード（Ｅ、Ｅ、Ｇ１１ｂｅｒｔ）
、シンセシス、第３巻、１９６９年及びそこで引用され
た参考文献〕。スルホニルクロリドは水溶液又は不活性
有機溶媒中でアンモニアとＣＦ、　Ｈ，、バーゲイム（
Ｆ、　Ｈ，Ｂｅｒｇｈｅｉｍ）及びＷ、ベーカ−（Ｗ、
　Ｂａｋｅｒ　）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル−ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、第６６
巻、第１４５９頁、１９４４年〕又は乾燥粉末炭酸アン
モニウムとＣＢ、　Ｈ，ハントレス（Ｅ、　Ｈ，Ｈａｎ
ｔｒｅｓｓ）及びＪ、　Ｓ、オーテンリース（Ｊ、　Ｓ
、　Ａｕｔｅｎｒｉｅｔｈ）、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第６３巻、第３４４６
頁、１９４１年、Ｅ、Ｈ，ハントレス及びＦ、　Ｈ，カ
ーテン（Ｆ、　Ｈ，Ｃａｒｔｅｎ）、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第６２巻、第５
１１頁、１９４０年〕反応せしめられ、スルホンアミド
４０を形成する。ペンシルプロミド４２ｂは経路１６で
示されるようにスルホンアミド４０から製造され、しか
る後適切なペテロ環化合物のアルカリ金属塩と反応せし
められ、キーのスルホンアミド４３を形成する。スルホ
ンアミド４３は経路１７で示されるようにアリールアミ
ン４７から製造される芳香族スルホニルクロリド４８か
ら製造してもよい。適切なアシルクロリド（又はアシル
イミダゾール類もしくは他のアシル化剤）による４３の
アシル化で所望のアシルスルホンアミド４４を得る。

経路１６ １７ １８ ５ｏ２ＮＨＲ”　（Ｒ”はヘテロアリールである）とし
てＲ１を有する化合物４９は経路１７で示されるように
芳香族スルホニルクロリド４８を適切なヘテロアリール
アミンと反応させて製造される。スルホニルクロリド４
８がこのクラスの化合物の合成にとって好ましい中間体
である。芳香族スルホニルクロリド類は芳香族スルホン
酸のナトリウム塩をＰｉ、又はＰＯＣＡ、と反応させて
製造してもよい［Ｃ，Ｍ、スーター（Ｃ，Ｍ、５ｕｔｅ
ｒ）　、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー＆サンズ
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ）　、第４５９頁
、１９４４年〕。芳香族スルホン酸前駆体はクロロスル
ホン酸による芳香族環のクロロスルホニル化から製造さ
れる（Ｅ、Ｈ，ハントレス及びＦ、　Ｈ，カーテン、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、
第６２巻、第５１１頁、１９４０年）。

経路１７ ７ 一方、ビアリールスルホンアミド４１ａ及び４１ｂ　（
経路１６で記載される）は経路１８で示されるように適
切なアリール−有機スズ前駆体のパラジウム（０）触媒
交差カップリング反応を用いて製造してもよい（Ｊ、　
Ｋ、スタイル、ピュア・アンド・アプライド・ケミスト
リー（Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　ＡｉｌｌｐｌｉｅｄＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、第５７巻、第１７７１頁、１９８５年、
Ｔ、Ｒ，ベイリー（Ｔ、　Ｒ，Ｂａ１ｅｌｙ）、テトラ
ヘドロン・レターズ、第２７巻、第４４０７頁、１９８
６年；Ｄ、　Ａ、ウイドーソン（Ｄ、　Ａ、　Ｗｉｄｄ
ｏｗｓｏｎ）及びｙ、　ｚ、ジャン（Ｙ、　Ｚ、　Ｚｈ
ａｎｇ）　、テトラヘドロン、第４２巻、第２１１１頁
、■９８６年〕。芳香族前駆体５０から得られる有機ス
ズ化合物５１　　［Ｓ、Ｍ、モアレイン（Ｓ、　Ｍ、　
Ｍｏｅｒｌｅｉｎ）、ジャーナル・オブ・オルガノメタ
リック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａ
ｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第３
１９巻、第２９頁、１９８７年〕は触媒としてＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）、又は（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｊ２　、を用いア
リールスルホンアミド５３及び５４とカップリングされ
、ビアリールスルホンアミド４１ａ及び４１ｂを生じる
が、これらは代わりに経路１９で示されるようにＰｄ（
０）触媒交差カップリング反応を用いて適切な有機スズ
前駆体５７からも製造される。

２１ ２２ 経路１８ 経路１９ ４１ａ　　（Ｒ”＝　−ＣＭｅ、） ４１ｂ　　（Ｒ−−ＣＰｈ、） ａ、崩、５ｎＣ１ ｂ、　　（ｉ）　ＮａＮ）、／ＨＣＩ　　（ｉｉ）　Ｓ
Ｏ２，ＣｕＣ１゜ｃ、　　Ｐｄ（ＰＰｈ、）、、　トル
エ、又ホ、　（ＰＰｈ、）２Ｐｄｅｌ、、Ｄｊｆ、　　
９０’ＣＲ’　＝　−ＣＨ２Ｃ０２ＮＨＣＯＲ２１及び
−ＣＨ２ＳＯ□ＮＨＲ”を有する化合物は経路２０で示
されるように製造される。キー前駆体アリールメタンス
ルホニルクロリド６７はアリールメチルマグネシウムク
ロリド６６（対応ベンジルクロリド６３から得られる）
とスルフリルクロリドとの反応（Ｓ、Ｎ、バッタチャリ
ア（Ｓ、　Ｎ、　Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ）、Ｃ，ア
ーボーン（Ｃ８Ｅａｂｏｒｎ）及びり、　Ｐ、　Ｍ、ウ
オルトン（Ｄ、　Ｐ、　Ｍ、　Ｗａｌｔｏｎ）、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・Ｃ（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｃ，）
　、第１２６５頁、１９６８年〕又は痕跡量の水存在上
塩素によるアリールメチルチオ酢酸エステル６５（ベン
ジルプロミド６４から得られる）の酸化〔バグニー（Ｂ
ａｇｎａｙ）及びトランシュ（Ｄｒａｎｓｃｈ）　、ケ
ミッシェ・ベリヒト、第９３巻、第７８４頁、１９６０
年〕のいずれかで製造される。一方、アリールメチルチ
オ酢酸エステル６５は無水酢酸存在下塩化スルフリルで
酸化されてアリールメチルスルフィニルクロリドを形成
しくＳ、テア（Ｓ、Ｔｈｅａ）及びＧ、セバス：］　（
Ｇ、　Ｃｅｖａｓｃｏ）、テトラヘドロン・レターズ、
第２８巻、第５１９３頁、１９８７年〕、更にこれは適
切な酸化剤で酸化されてスルホニルクロリド６７を生じ
る。化合物６９はスルホニルクロリド６７を適切なアミ
ン類と反応させて得られる。化合物６８は一級スルホン
アミド（化合物６８ａ、ＲＹ＝Ｈ）のアシル化によって
製造される。

　２５ ２６ 経路２０ ６１１　（ｐ”＝ｃｏＦ？’） 土（Ｒ１・す ６９（Ｒ’よヘテロアリール） １ ０ ２９ Ｒ’−−ＮＨ３０□Ｎｆ（Ｒ”の化合物は経路２１で示
されるように適切な一級アミン類とスルファミド７１と
の反応により製造される［：Ｓ、Ｄ、マクダーモット（
Ｓ、　Ｄ、　ＭｃＤｅｒｍｏ　ｔ　ｔ　）及びＷ、　Ｊ
、スピラン（Ｗ、　Ｊ、　５ｐｉｌｌａｎｅ）、シンセ
シス、第１９２頁、１９８３年〕。化合物７１は無水ト
リフルオロ酢酸との処理後に対応Ｎ−１−ブチルスルフ
ァミド７０から得られるが［’Ｊ、Ｄ、キャット（Ｊ、
　Ｄ、　Ｃａｔｔ）及びＷ、　Ｌ、　マチアー（Ｗ、　
Ｌ。

Ｍａｔｉｅｒ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３９巻、第５６６頁、１９
７４年〕、これは芳香族アミン４７とｔ−ブチルスルフ
ァモイルクロリドとの反応で製造される［Ｗ、Ｌ、マチ
アー、Ｗ、　Ｔ、コマ−（Ｗ、　Ｔ、　Ｃｏｍｅｒ）及
びり、ドイチュマン（Ｄｅｉｔｃｈｍａｎ）、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、第１５巻、第５３８頁、１９７２年〕。

経路２２は５−メチレンカルバモイルピリミジノン７５
及び７６が共通誘導方法を用いて対応５力ルボアルコキ
シ誘導体７３からどのように製造されるかについて示し
ている。

経路２２ ｂフ ３０ ＊Ｙ、タニガワら、テトラヘドロン・レターズ、第４７
１頁、１９７５年 Ｓ、ピラード（Ｓ、　Ｐｉ　１ａｒｄ）ら、テトラヘド
ロン・レターズ、第２５巻、第１５５５頁、１９８４年
Ｇ、　Ｗ、　Ｊ、フリ・−ト（Ｇ、　Ｗ、　Ｊ、　Ｆｌ
ｅｅｔ　）ら、テトラヘドロン・レターズ、第２７巻、
第３０５７頁、１９８６年 ■、に、ブツシュ（Ｋ、　Ｗｕｎｓｃｈ）、Ａ、　Ｊ、
ボールトン（Ａ、　Ｊ。

Ｂｏｕｌｔｏｎ）、アトパンセス・イン・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第８巻、
第３２６−９頁、１９６７年及びその中の参考文献 ２、　　Ｄ、Ｊ、ブラウン（Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ）　、
Ｅ、ホーガー（Ｅ。

Ｈｏｅｒｇｅｒ　）、Ｓ、　Ｆ、メーソン（Ｓ、Ｆ、Ｍ
ａｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィ、第４０３５頁、１９５５年 ３、Ｖ、ブレログ（Ｖ、　Ｐｒｅｌｏｇ）ら、ベリヒト
、第２８巻、第１６８４頁、１９４５年 ４、　　Ｈ，Ｂ、ケーガン（Ｈ，Ｂ、　Ｋａｇａｎ）　
、Ｍ、　Ｙ、　ｔ（、スーエン（Ｍ、　Ｙ、　Ｈ，５ｕ
ｅｎ）、ブレチン・デ・う・ソシェテ・キミーク・デ・
フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｄｅ　Ｉａ　Ｓｏｃｉｅ
ｔｅＣｈｉｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ）　、第１
８１９頁、１９６６年Ｗ、年子。リッチ（Ｗ、　Ｓｔｅ
ｇｌｉｃｈ）、Ｅ、ブツシュマン（Ｅ、Ｂｕｓｃｈｍａ
ｎｎ）　、０．ホリザー（０，Ｈｏ１ｌｉｔｚｅｒ）、
アンゲワンテ・ケミ−、インターナショナル・エデイジ
ョン・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗａｎｄ　ｔｅ
Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ）、第１３巻、第５３３
頁、１９７４年 ｐ、エイデン（Ｆ、Ｅｉｄｅｎ）　、Ｂ、Ｓ、ネガ−（
Ｂ、、　Ｓ、　Ｎａｇａｒ）、ナツールヴイッセンシャ
フテン （Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）　、第５
０巻、第４３頁、１９６３年 Ａ、フランツ（Ａ、　Ｋｒａｎｔｚ）、Ｂ、ホップ（Ｂ
、　Ｈｏｐｐｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル中ソサエティ、第９７巻、第６５９０頁、１９７
５年５、Ａ、ジット（Ａ、５ｉｔｔｅ）　、Ｈ，ポール
（Ｈ，Ｐａｕｌ）、ケミッシェ・ベリヒト、第１Ｑ２巻
、第６１５頁、１９６９年 ６、Ｈ，フォルブルッゲン、Ｐ、ストレーク、ケミッシ
ェ・ベリヒト、第１０６巻、第３０３９頁、１９７３年 ？、　　Ｄ、Ｊ、ブラウン、ピリミジン類、１９６２年
、ジョン・ウィリー＆サンズ、第３００頁８、　Ｄ、　
Ｊ、ブラウン、ピリミジン類、１９６２年、ジョン・ウ
ィリー＆サンズ、第４３７頁９、　　Ｒ，Ｇ、デーゾ（
Ｒ，Ｇ、　Ｄａｖｅ　）、Ｇ、　Ｓ、メヮダ（Ｇ、　Ｓ
。

Ｍｅｗａｄａ）　、Ｇ、Ｃ，アミン（Ｇ、　Ｃ，Ａｍ１
ｎ）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソ
サエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、第３７巻、第５９５
頁、１９６０年 Ｍ、サノ、ケミカル・アンド・ファーマキューテイカル
・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ）　、第１０巻、第
３１３頁、１９６２年Ｃ，ピアンタドシ（Ｃ，Ｐｉａｎ
ｔａｄｏｓｉ）、Ｖ、　Ｇ、スクラソン（Ｖ、　Ｇ、　
５ｋｕｌａｓｏｎ）、Ｊ、　Ｌ、アービン（Ｊ、　Ｌ、
　Ｉｒｖｉｎ）、Ｊ、Ｍ、ポーウェル（Ｊ、　Ｍ、　Ｐ
ｏｗｅｌｌ）、Ｌ、ホール（Ｌ、Ｈａｌｌ）、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリ、第７巻、第３３
７頁、１９６４年 １０、　Ｍ、に、ジエイン（Ｍ、　Ｋ、　Ｊａｉｎ）、
インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
　、第１巻、第２７４頁、１９６３年ｐ、　ｃ、クズマ
（Ｐ、Ｃ，ＫｕＺｍａ）　、Ｌ、Ｅ、ブラウン、Ｔ。

１１１１、ハリス（Ｔ、Ｍ、Ｈａｒｒｉｓ）、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第４９巻、第
２０１５頁、１９８４年 １１、、　Ｓ、デ・パーナート（Ｓ、Ｄｅ　Ｂｅｒｎａ
ｒｄｏ）　、Ｍ、ウェイゲル（Ｍ、Ｗｅｉｇａｌｅ）　
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第
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、第３４４頁、１９８３年１８、　Ｒ，ベレツト（Ｒ，
Ｂｅｈｒｅｎｄ）　、Ｆ、　Ｃ，ツイヤ−（Ｆ、　Ｃ。

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ｌｚ）、リービッヒス・アン・ケム（Ｌｉｅｂｉｇｓ　
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、１９０１年 １９、　Ｗ、ヴイーレンガ（Ｗ、　Ｗｉｅｒｅｎｇａ）
、　Ｈ，１，；ｚ、クルニック（Ｈ，１，５ｋｕｌｎｉ
ｃｋ）、オーガニック・シンセシス、第６１巻、第５頁
、１９８３年 これらの合成で用いられる保護基が後の反応条件と適合
するように選択されることは当業者にとって明らかであ
ろう。最終的に、それらは式（Ｉ）の活性化合物を得る
ため除去される。例えばカルボキシルとしてのＲ１はそ
のｔ−ブチルエステルとして多くは保護され、最後のス
テップでトリフルオロ酢酸との処理により除去される。

−夜用いられる水性酢酸がトリチル保護基を除去してＲ
テトラゾール基を遊離させる好ましい方法である。

基と塩を形成するが、これも本発明の範囲内に属する。

このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム及び
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基と
の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン、アルギニン、リジンのようなアミノ酸
との塩等がある。同様に、有機及び無機酸、例えばＨＣ
ｌ２　、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ，、Ｈ３Ｐ０．　、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸
、ショウノウスルホン酸との塩も製造してよい。無毒性
の生理学上許容される塩が好ましいが、但し他の塩も例
えば生成物を単離又は精製する上で有用である。

塩は、塩が不溶性の溶媒もしくは媒体中で又は減圧下も
しくは凍結乾燥で除去される水のような溶媒中で生成物
の遊離酸又は遊離塩基体を１当量以上の適切な塩基又は
酸と反応させるかあるいは存在する塩の陽イオンを適切
なイオン交換樹脂上で他の陽イオンと交換するような常
法で形成することができる。

アンギオテンシンＩＩ（ＡＩ［）は強力な動脈血管収縮
物質であって、それ・は細胞膜上に存在する特異的レセ
プターと相互作用することでその作用を発現する。本発
明で記載された化合物はレセプターにおけるＡ′ｆＩの
競合的拮抗剤として作用する。

ＡＩＩ拮抗剤を確認しかつインビトロでそれらの効力を
調べるため、下記２つのりガント−レセプター結合アッ
セイが確立された。

ウサギ大動脈膜を用いるレセ・ブター結合アッセイ３つ
の凍結ウサギ大動脈〔ペルーフリーズ・バイオロジカル
ズ（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）
から入手〕をｐＨ７，４の５ｍＭトリス−０，２５Ｍス
クロース緩衝液（５０ｙｄ）に懸濁し、ホモゲナイズし
、しかる後遠心した。混合物をチーズクロスで濾過し、
上澄を４℃、２０．００Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。

こうして得られたペレットを０，２％牛血清アルブミン
及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシン含有５０ｍ１ｌリス
５　ｍＭ　ＭｇＣｌ２２緩衝液３０−に再懸濁し、上澄
を１’００のアッセイチューブに用いた。試験サンプル
はスクリーニングに関して２回行われた。脱調製品（０
，２５ｍｊ’）に試験サンプルと共に又はそれなしで’
　”ｌ−５ａｒ’　ｌ１ｅｓ−アンギオテンシン■〔ニ
ューイングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ
　Ｎｕｃｌｅａｒ）から入手）　　１０　μＩ！　：　
２０，０００ｃｐｍ）を加え、混合物を３７°Ｃで９０
分間インキュベートした。次いで混合物をｐＨ７，４の
水冷５０ｍＭ）リス−〇、９％ＮａＣＡ’（４ｍＡ’）
で希釈し、ガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ　　
ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　２．４°′　（約６ｃ
ｍ）径〕で濾過した。フィルターをシンチレーションカ
クテル（１０ｙＪ）に浸漬し、パラカード２６６０　）
リカーブ（Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂ
）液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を計
測した。

全特異的結合”’ｌ−３ａｒ’ｌｊ７　ｅ”−アンギオ
テンシンπを５０％置換する有効ＡＩＩ拮抗剤の阻害濃
度（【Ｃ５゜）はＡＩ［拮抗剤のような化合物に関する
効力の測定値として表された。

生態腎皮質を用いるレセプターアッセイ牛副腎皮質をＡ
ＩＩレセプター源として選択した。

秤量された組織（０，１ｇが１００アッセイチュー３７ ３８ ブに必要である）をｐＨ７，７のトリスＨＣＩＩ　（５
０ｍＭ）緩衝液に懸濁し、ホモゲナイズした。ホモゲネ
ートを２０．０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上澄を
廃棄し、ペレットを緩衝液〔フェニルメタンスルホニル
フルオリド（ＰＭＳＦ）（０，１ｍＭ）を含有した。Ｎ
ａ２ＨＰＯｔ（１０ｍＭ）　−ＮａＣ，ｆｆ　（１２０
ｍＭ）−ＥＤＴＡニナトリウム（５ｍＭ））に再懸濁し
た。（化合物のスクリーニングのため通常２回チューブ
が用いられる。）膜調製液（０，５１ｎｌ）に試験サン
プルと共に又はそれなしで３Ｈ−アンギオテンシンＩ［
（５０ｍＭ）　　（１，０μＩりを加え、混合物を３７
°Ｃで１時間インキュベートした。次いて混合物をトリ
ス緩衝液（４ｍｌ）で希釈し、ガラスファイバーフィル
ター（ＧＦ／Ｂワットマン２，４“径）で濾過した。フ
ィルターをシンチレーションカクテル（］、０ｙｄ）に
浸漬し、パラカード２６６０　トリカーブ液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射能を計測した。全特異
的結合３Ｈ−アンギオテンシン■を５０％置換する有効
Ａｎ拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ，、）はＡｎ拮抗剤のよう
な化合物に関する効力の測定値として表された。

本発明で記載された化合物の降圧効果は下記方法を用い
て評価される： 雄性チャールズ・リバー・スプラーグ・ドーリ−（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜３７５　ｇ）をメトヘキシタール
〔ブレビタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ）　５０ｍｇ／ｋｇ
ｉ、り、）で麻酔した。気管にＰＥ２０５チユービング
てカニユーレ挿入した。ステンレススチールピッチング
ロッド（１，５ｍｍ厚、１５０ｎ＋＋ｎ長）を右眼窩か
らを柱下に挿入した。ラットを直ちにバーバード・ロー
プント・ベンチレーター（Ｈａｒｖａｒｄ　Ｒｏｄｅｎ
ｔ　Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ）上においた（速度−６０回
／分、容量−１，１ｃｃ／１００ｇ体重）。右頚動脈を
結紮し、左右双方の迷走神経を切断し、左頚動脈に薬物
投与用ＰＥ５０チユービングでカニユーレ挿入し、体温
を直腸温度プローブから入力されるサーモスタット制御
ヒーティングパッドで３７°Ｃに維持した。次いでアト
ロピン（ｌ　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、　ｖ、　）及び１５分
間後にプロプラノロール（１ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、　ｖ、
　）を投与した。３０分間後にアンキオテンシン■又は
他の作動剤を３０分間隔で静注し、拡張期血圧の上昇を
薬物又はビヒクル投与の前後に記録した。

前記方法を用いて本発明の各化合物を評価したところ、
少なくともＩＣ８ｏ＜　５０ＨＭの活性を示すことがわ
かり、それによって有効Ａｎ拮抗剤としての本発明の化
合物の有用性を証明かつ確認した。

このため、本発明の化合物は高血圧を治療する上で有用
である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理に
とっても有益である。これらの化合物は二次高アルドス
テロン症、−次及び二次肺性高アルドステロン症、−次
及び二次肝性高血圧、腎不全、例えば糖尿病性ネフロパ
シー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、−次腎疾患
、末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管性高
血圧の治療、血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、管
腔高崩壊の管理並びにアテローム性動脈硬化プロセスを
最小に抑制する上でも有用と期待される。

本発明の化合物のこれら及び類似の疾患への適用は当業
者にとって明らかであろう。

本発明の化合物は高眼内圧を治療し及び腎血流を高める
上でも有用であり、かかる治療の必要な患者に錠剤、カ
プセル、注射等のような典型的医薬処方剤及び溶液、軟
膏、インサート、ゲル等の形の局所眼処方剤として投与
することができる。

眼内圧を治療するために製造される医薬処方剤は典型的
には本発明の化合物的０．１〜１５重量％、好ましくは
０．５〜２重量％を含有している。

高血圧及び前記臨床症状の管理において、本発明の化合
物は経口投与用の錠剤、カプセル又はエリキシル、経直
腸投与用の串刺、非経口又は筋肉内投与用の無菌溶液又
は懸濁液等のような組成物中で用いられる。本発明の化
合物はかかる治療の必要な患者（動物及びヒト）に最適
の薬学的効力を発揮する投薬量で投与することができる
。用量は疾患の性質及び程度、患者の体重、患者に遵守
される特別なダイエツト、併用療法並びに当業者が認識
する他のファクターに応じて患者毎に異なるが、投与量
範囲は通常約１−１０００ｍｇ／患者／日であって、１
日１回又は複数回投与される。投与量範囲は好ましくは
約２．５〜２５０■／患者／日、４１ ４２ 更に好ましくは約２．５〜７５ｍｇ／患者／日である。

本発明の化合物は他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又
はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウ
ムチャンネル遮断剤と組合せて投与してもよい。例えば
、本発明の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンド
ロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、
クロニジン、酢酸クリプテナミン及びタンニン酸クリプ
テナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチ
デン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メト
ラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロアシト、メチ
ルドパ、塩酸メチルドパ、ミノキシジル、塩酸パルキリ
ン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラ
ウオルフィア・セルペンチナ（ｒａｕｗｏｌｆｉａ　５
ｅｒｐｅｎｔｉｎａ）　、レシンナミン、レセルピン、
ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マレイ
ン酸チモロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸ト
リメタフアン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナ
ファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィ
リン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メ
レトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カ
プトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプ
リラト、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペ
ントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド
、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチ
アゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、
ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン等並びにそれらの混合物及び組合せのような化合物と
一緒に投与することができる。

典型的には、これらの組合せに関する個々の１日量はそ
れらが単独で投与される場合の量に関して最小推奨臨床
量の約１１５以上最大推奨レベル以下の範囲内である。

２．５〜２５０■／日範囲で臨床的に有効な本発明のア
ンギオテンシン■拮抗剤の１種は０，５〜２５０ｍｇ／
日範囲内のレベルで下記化合物と下記１日量範囲内で有
効に組合せることができる：ヒドロクロロチアジド（１
５〜２００■）、クロロチアジド（１２５〜２０００■
）、エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロリド（
５〜２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０■）、プロプラ
ノロール（２０〜４８０ｍｇ）、マレイン酸チモロール
（５〜６０■）、メチルドパ（６５〜２０００ｍｇ）　
、フェロジピン（５〜６０■）、ニフェジピン（５〜６
０ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜６０■）。加えて、
ヒドロクロロチアジド（１５〜２００■）＋アミロリド
（５〜２０ｍｇ）千木発明のアンギオテンシン■拮抗剤
（３〜２００ｍｇ）又はヒドロクロロチアジド（１５〜
２００ｍｇ）＋マレイン酸チモロール（５〜６０■）千
木発明のアンギオテンシン■拮抗剤（０，５〜２５０■
）又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）−ニ
フェジピン（５〜６０ｍｇ）千木発明のアンギオテンシ
ン■拮抗剤（０，５〜２５０■）の三剤組合せも高血圧
患者において血圧をコントロールする上で有効な組合せ
である。

当然これらの用量範囲は１日量を分割するため必要に応
じ単位ベースで調整しうるが、前記のように用量は疾患
の性質及び程度、患者の体重、特別なダイエツト及び他
のファクターに応じて様々である。

典型的には、これらの組合せは下記のような医薬組成物
に処方することができる。

式■の化合物又は生理学上許容される塩の複合物又は混
合物的１〜１００■が許容される調剤実務で要求される
ような単位投薬形で生理学上許容されるビヒクル、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤等と配合さ
れる。これらの組成物又は製剤中における活性物質の量
は、適切な用量が前記範囲内で得られるような量である
。

錠剤、カプセル等に配合しつるアジユバントの例として
は以下がある；トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロ
ースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デ
ンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤、スクロース、ラクトース又
はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油又
はチェリーのような香味剤、投薬単位形がカブセ４５ ４６ ルである場合、それは上記タイプの物質に加えて脂肪油
のような液体担体を含有していてもよい。

様々な他の物質もコーティングとして又は投薬単位の物
理的形態を修正するため存在してよい。例えば、錠剤は
シェラツク、糖又は双方でコーティングしてもよい。シ
ロップ又はエリキシルは活性化合物、甘味剤としてのス
クロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン
、色素並びにチェリー又はオレンジフレーバーとしての
香味剤を含有していてもよい。

注射用無菌組成物は慣用的調剤実務に従い注射用水、ゴ
マ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然植物油
又はオレイン酸エチル等の合成脂肪ビヒクルその他のよ
うなビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁して処方するこ
とができる。緩衝液、保存剤、酸化防止剤等も必要に応
じて配合してよい。

下記実施例は式（Ｉ）の化合物の製法及び医薬組成物中
へのそれらの配合について示しているがそれ自体は特許
請求の範囲で記載された発明を制限すると解釈されるべ
きでない。すべての’Ｈ−ＮＭＲスペクトルはパリアン
ＸＬ−３００フォリャ−（Ｖａｒｉａｎ　ＸＬ−３００
Ｆｏｕｒｉｅｒ）変換スペクトロメーター又はプルツカ
−（Ｂｒｕｋｅｒ）　２５０ＭＨｚスペクトロメーター
で記録された。化学シフトはテトラメチルシランよりも
低磁場側（ｐｐｍ）として報告される。

質量スペクトルはニューシャーシー州う−ウェイ（Ｒａ
ｈｗａｙ）のメルク社質量スペクトル施設から得た。

分析ＴＬＣはＥ、　Ｍ、メルクプレコートシリカプレー
ト〔ガラス０．２５　ｍｍ、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ）６０Ｆ　２．、、Ｅ上でＵＶ視覚化により行
った。すべてのクロマトグラフィーはＥ、　Ｍ、メルク
シリカゲルで行った。すべての反応は当業者にとって標
準条件下乾燥窒素雰囲気中で行われた。

中間体の製造 バレルイミド酸メチル塩酸塩 無水メタノール１β中バレロニトリル１００ｇの溶液に
０℃で１０５分間無水ＨＣＩを吹込んだ。

混合物を室温まで加温し、−夜攪拌した。過剰のＨＣＩ
及びメタノールを減圧除去した。白色固体物をエーテル
ｌ　５００ｒｎｌに懸濁し、しかる後吸引濾過した。固
体物を更にエーテル４００１ｎｌで洗浄した。次いで固
体生成物を減圧デシケータ−中に５トルで一夜おき、白
色綿状潮解性固体物１２８．５ｇを収率７０％で得た。

塩酸バレルアミジン メタノール５００ｍｌ中バレルイミド酸メチル塩酸塩４
０ｇの溶液に氷水冷却下で１時間無水アンモニアを吹込
んだ。過剰のアンモニア及びメタノールを減圧除去し、
生成物を減圧デシケータ−中に５トルで一夜おき、澄明
粘稠油状物２／３及び結晶性固体物１／３の混合物とし
てアミジン塩を得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ７，ＣＤ
３０Ｄ）δ２．４５（３本のｍ。

２Ｈ）、　１．６８　（ｍ、　２Ｈ）、　１．４３　（
ｍ、　２Ｈ）、　０．９８（ｔ、　Ｊ−７゜３Ｈｚ、　
３Ｈ）、’ ４−アミノメチル−２′−シアノビフェニルＤＭＳＯｌ
　００ｍ／！中４−中口−ブロモメチル−２′シアノビ
フエニル４及びアジ化ナトリウム１．４３’ｇの溶液を
室温で２時間攪拌した。混合物を塩水で希釈し、エーテ
ルで３回抽出した。合わせた有機物質を塩水で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，て乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗製物質を
更に精製せず用いた。

粗製アジドをＴＨＦ中５％Ｈ２ｏｔｏｏｙに溶解した。

これにトリフェニルホスフィン４．２４　ｇを加えた。

５分間の誘導期後、窒素ガスが反応混合物から発生する
のが観察された。６時間後、溶媒を減圧除去し、粗製物
質を５％ＨＣ１及びエーテルに分配した。有機層を５％
ＨＣｎで１回抽出した。

合わせた水層をエーテルで２回洗浄した。次いて水性物
質を５０％ＮａＯＨで塩基性化し、しかる後エーテルで
３回抽出した。合わせた有機物質をＮａ　２３０４で乾
燥し、溶媒を減圧除去し、しかる後ｌ濃ＮＨ４ＯＨ溶液
／３メタノール／２０ヘキサン／７６ＣＨ２ＣＩ！２で
スチールフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色
結晶性固体物として標題化合物２．２０　ｇを得た。’
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６７．７７　
（ｍ。

ＩＨ）、　７．６５　（ｉｎ、　　ＩＨ）、　７．５７
−７．４０　（ｍ、　　６Ｈ）、　３．９５（Ｓ、　　
２Ｈ）、　１．４９　（Ｓ、　　２Ｈ）。

Ｎ−（２’−シアノビワエニー４−イル）メチル　４９ ５０ バレルアミジン 標題化合物はバレルイミド酸メチル塩酸塩１当量、４−
アミノメチル−２′−シアノビフェニル１当量及びナト
リウムメトキシド１当量をメタノール中で撹拌すること
により製造する。次いで反応混合物から溶媒を除去し、
アミジン及び残留塩化ナトリウムを次の反応で直接用い
る。

４−アミノメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフ
ェニル 標題化合物は４−アミノメチル−２′−シアノビフェニ
ルと同様に製造されるが、但し４−ブロモメチル−２’
　−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニルが４−アミノメ
チル−２′−シアノビフェニルに代わって用いられる。

２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフェニル ７８℃で乾燥エーテル（１５０ｙｄ）中ｐ−ブロモトル
エン（３０ｇ）の溶液に、ペンタン中ｔＢｕＬｉの溶液
（１，７Ｍ）（２１０ｍｌ）を滴下漏斗で１．５時間か
け徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合物を室温で更
に２時間撹拌した。次いでフラスコの内容物をエーテル
中ＺｎＣｎ２　　（ＬＭ、、　１８０−）及び乾燥ＴＨ
Ｆ　（３６０ｙｄ）の事前混合溶液に室温で徐々に（カ
ニユーレを用いて）加えた。

混合物をその温度で２時間撹拌し、しかる後スラリーを
乾燥ＴＨＦ　（３６０ｄ）中２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルヨ下ドベンセ゛ン（３５，６ｇ）及びＮ１Ｃｊ？＋（
ＰｈｚＰ）２（２，１ｇ）の溶液に（カニユーレを用い
て）加えた。混合物を室温で一夜（１，８時間）撹拌後
、水冷０．５　Ｎ　ＨＣＡ　（１５００ｍｌ）に徐々に
撹拌しながら注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル
（３ｘ３ｏｏＪ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩
水で洗浄し、しかる後Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

溶媒の除去により油状物として粗生成物（３２ｇ）を得
た。物質をシリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル−
ヘキサン（１：１２）により精製し、油状物として標題
化合物（２４ｇ、７６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．２４．（Ｓ、　９
Ｈ）　２；４２　（Ｓ、　３Ｈ）。

７．２−７．８　　（ｍ、８Ｈ）；　　ＦＡＢ−ＭＳ：
　　ｍ／ｅ　　２６９（Ｍ十Ｈ）。

４−ブロモメチル−２’　−ｔ−ブトキシカルボニルビ
フェニル ＣＣｌ２．　　（２００ｒｎｌ）中２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４′−メチルビフェニル（２５，３ｇ、９５
ｍｍｏＡ）の溶液に、開封したばかりのＮ−ブロモスク
シンイミド（１７，６１ｇ、０．０９９ｍｏＩり及び過
酸化ジベンゾイル（２，２８ｇ、　　０．００９４ｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し
、濾過した。濾液を飽和ＮａＨ３Ｏ３（１ｘ　５０祠）
、飽和ＮａＨＣＯ３（Ｉ　Ｘ　５０　ｍ／り　、水（ｔ
ｘ５ｏｍｌ）、飽和ＮａＣ，ｇ　（ｌ　ｘ　５０１ｎｌ
）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｔで乾燥した。溶液を濾過し、減
圧濃縮した。残渣を熱ヘキサン１００ｍ７！に溶解した
。結晶化は溶液が冷却されるに従い徐々に生じた。フラ
スコを最後に２０°Ｃまで冷却し、沈殿物を濾取した。

固体物を氷冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、白色固
体物２７ｇ（８８％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）：１．２３（ｓ、　９Ｈ）、　４．５３　（ｓ、　
２Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、　７Ｈ）、　７．６８（
ｄ。

ＩＨ）。

ン（３０ｇ）の溶液に一７８°Ｃでペンタン中ｔＢｕＬ
ｉ　（１，７Ｍ）（２１０ｍｌ）の溶液を滴下漏斗で１
．５時間かけ徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合物
を室温で更に２時間撹拌した。次いでフラスコの内容物
をエーテル中ＺｎＣｊ’　２（Ｉ　Ｍ）　　（１８０ｍ
ｌ）及び乾燥ＴＨＦ　（３６０ｙｄ）の前混合溶液に室
温で徐々に（力、ニューレを用いて）加えた。混合物を
その温度で２時間撹拌し、しかる後スラリを乾燥ＴＨＦ
、（３００ｍ１）中２−ブロモベンゾニトリル（２１，
３，ｇ）及びＮ１（Ｊ？　２（Ｐｔ＋３Ｐ）２（２，１
ｇ）の溶液に（カニユーレを用いて）加えた。混合物を
室温で一夜（１８時間、）撹拌後氷冷ＩＮＨＣＡ　（１
５００ｍ１）に撹拌しながら徐々に注いだ。

有機層を分離し、水相をエーテル（３Ｘ３００ｒｎｌ）
で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、しか
る後Ｍｇ５（Ｌで乾燥した。溶媒の除去により半固体物
質として粗生成物（３４ｇ）を得た。物質をシリカゲル
フラッシュカラムで酢酸エチル−ヘキサン（１：　１２
）により精製し、低融点固体物として所望のニトリル（
２，８ｇ、８８％）を得た。

５３ ５４ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：２．４２（ｓ、　３Ｈ）、
　７．２−７．８（ｍ、　　８ＨＩ　ＦＡＢ−ＭＳ：　
ｍ／ｅ　１９４　（Ｍ＋＋１）。

トリメチルスズアジド 水（３１）中ＮａＮ５（１，２ｋｇ、　　１８．５　ｍ
ｏｌ）の濃溶液にジオキサン（４００７ｄ）中トリメチ
ルスズクロリド（６００ｇ、３ｍｏｌ）の溶液を激しく
攪拌しながら３回に分けて加えた。沈殿物か直ちに生成
した。混合物を室温で一夜攪拌後濾過した。残渣を水洗
し、吸引下しかる後減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥した。

収量５４１ｇ（８８％）、＋ｎｐ１２０−１２２℃５−
［２−（４’−メチルビフェニル）］テトラゾール トルエン＜２．３Ｇ中２−シアノ−４′−メチルビフェ
ニル（３９０ｇ、２．０２　ｍｏｌ）の溶液に室温でト
リメチルスズアジド（５２５ｇ、　２．５５ｍｏｌ）を
加えた。混合物を２４時間還流し、室温まで冷却し、濾
過し、トルエンで洗浄し、漏斗で吸引乾燥した。沈殿物
をトルエン（３，５７）に再懸濁し、ＴＨＦ　（２５０
ｙｄ）を加えた。無水ＨＣｊ２を室温上適度の速度で吹
込み（４５分間）、澄明な溶液を得た。ＨＣβカスの添
加を攪拌下で更に２０分間続けたところ、白色沈殿物が
生成した。反応混合物を一夜攪拌した。固体生成物を濾
過し、トルエンしかる後エーテルで洗浄し、次いで減圧
乾燥した。

これによりテトラゾール２５０ｇ（収率５３％）を得た
。ｍ、ｐ、１５２−１５４°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）：　２．４０（Ｓ、　３Ｈ）、　７．１９　（
ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　８．
２５（ｄｄ；　ＬＨ）。

Ｎ−１リフェニルメチル−５−（１−（４’−メチルビ
フェニル）〕テトラゾール ＣＨ２Ｃｆｆ　２（４Ａ　’）中５−Ｃ２−（４’−メ
チルビフェニル）〕テトラゾール（２５０ｇ、　１．０
６ｍｏｌ）の混濁溶液に室温でトリフェニルメチルクロ
リド（３１０ｇ、１．　ｌ　１ｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を攪拌し、トリエチルアミン（１９０ｒｎｌ、　
　１３８ｇ。

１、３６　ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物
を還流下で９０分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、
水（２Ｘ　Ｉ　７）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、シ
リカゲル栓で濾過し、ロートパップ（ｒｏｔｏｖａｐ）
で固体物に濃縮した。これをトルエンから結晶化し、灰
白色固体物として生成物（４２５ｇ、８４％）を得た。

ｍ、ｐ、　１６６−１６８°ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）：２．２８　（ｓ、３Ｈ）、　６．９−７．０
５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　７．２−７．５（ｍ、１２Ｈ
）、　７．９（ｄｄ、　　ＩＨ）。

Ｎ−）リフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメ
チルビフェニル）〕テトラゾールＣＣ１ａ（４，０１！
　）中Ｎ−１リフェニルメチル−５（２−（４’−メチ
ルビフェニル）〕テトラゾール（４２５ｇ、　０．８９
ｍｏ１）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１５９ｇ
、０．８９　ｍｏｌ）及び過酸化ジベンゾイル（２２ｇ
、０．０８９　ｍｏｌ）を加えた。

混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾
液を減圧濃縮して濃厚油状物を得た。この油状物へのエ
ーテル（２，０ｊ７）の添加で澄明溶液を得た。結晶化
しかる後濾過で白色固体物（３６７ｇ、７４％）を得た
。ｍ、ｐ、　１３７−１３９．５°ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：　４゜３８　（ｓ、２１（）、　６．
９−８．０　（ｍ、　２３１（）。

Ｎ−４リフェニルメチル−５−［：ｌ−（４’−ア５−
　Ｃ２−（４’−ブロモメチルビフェニル）〕テトラゾ
ール１１．１５　ｇ　（２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＬｉ
Ｎ＋　　１．２３　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物は徐々に清澄化し、新たに白色沈殿物を生じた。混
合物を６時間攪拌し、濾過した。沈殿物を水５〇−で洗
浄した。更に沈殿物が混合濾液中で生成した。これを再
濾過し、残渣をＭｅＯＨ３０ｍｌ及び水１００ｍ１で洗
浄した。固体生成物を一夜減圧乾燥した。粗製アジド（
９，８９ｇ、２０．８　ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５０−
に溶解し、トリフェニルホスフィ：１５．７３　ｇ　（
２２ｍｏｌ）で少しずつ処理した。Ｎ２発生が添加時に
観察された。４時間後、溶液を水０、６３ｍ１（３４ｍ
ｍｏｌ）で処理し、−夜攪拌した。

溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより９５　：　５　：　０．０１　ＣＨ
ＣＡ　ｓ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出させて精製した
。白色固体物６、８３　ｇ　（１５，４ｍｍｏｌ）を回
収した。全体収率６９％ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
：　３．７４　（ｓ、２Ｈ）、　６．８８（ｍ、　５Ｈ
）。

７．０６　（Ｑ、　４８．　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　７．
２２−７．５２　（ｍ、　１３Ｈ１７，９５（ｍ、　　
ＩＨ）。

５７ ５８ ２−アルキルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：実
施例１ ２−ｎ−ブチル−５−エチル−６−メチルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン Ｄ　Ｍ　Ｆ　２０ｍ１中塩酸バレルアミジンｓ、　ｏ　
ｇ、２エチルアセト酢酸エチル３．４７ｇ及びトリエチ
ルアミン５．８ｍｌの溶液を１８時間にわたり１２０℃
に加熱した。混合物を塩水で希釈し、エーテルで３回抽
出した。合わせた有機物質を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥し、溶媒を減圧除去し、しがる後ＣＨ２Ｃｌ２中
３％ＭｅＯＨでスチールフラッシュクロマトクラフィー
に付し、白色固体物として標題化合物を得た。’ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ２．６２（３本の
ｍ、　２Ｈ）　、　　２．５１（４本のｍ、２Ｈ）、２
．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、　２Ｈ）１．４２
　（６本のｍ、２Ｈ）　、　　１．１０　（３本のｍ、
　３Ｈ）。

０．９５（３本のｍ、３Ｈ）。

実施例２ ２−ｎ−ブチル−５，６−シメチルピリミジンアセト酢
酸エチルを２−メチルアセト酢酸エチルに代えて製造さ
れる。

実施例３ ２−ｎ−ブチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−
オン メタノール２０−中塩酸バレルアミジン２．０ｇ、アセ
ト酢酸エチル１．９ｇ及びナトリウムメトキシド７９１
■の溶液を２４時間還流した。混合物を塩水及び水で希
釈し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機物質を塩
水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｔで乾燥し、溶媒を減圧除去し、
しかる後ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨでスチールフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、白色固体物として標題
化合物を得た。

ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ１３．０１（
ｂｒ　ｓ、　ＩＨＩ　６．１８（ｓ、ＬＨ）、　　２．
６７（３本のｍ、　２Ｈ）、　　２．３１（ｓ、３Ｈ）
、　　１．７６（ｍ、　２Ｈ）、　１．４２（ｍ、　２
Ｈ）、　０．９５（３本のｍ、　３Ｈ）。

実施例４ ２−ｎ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）ピ及びナ
トリウムメトキシド７５０■の溶液に室温でエキトシメ
チレンマロン酸ジエチル〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）〕３．２　ｇを加えた。２時間後、更にナトリウム
メトキシド８５０■を追加し、混合物を一夜撹拌した。

溶媒を減圧除去し、残留物質を飽和塩化アンモニウム水
溶液及びエーテルに分配した。有機層を除去し、水層を
エーテルで更に２回抽出した。合わせた有機物質をＭｇ
５Ｏ＋で乾燥し、溶媒を減圧除去し、しかる後ＣＨ２Ｃ
ｌ２中３％ＭｅＯＨでスチールフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、白色固体物として標題化合物を得た。’
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３　）６８．７
３（Ｓ、　ＩＨ）、４．３７（４本のｍ、　２Ｈ）。

２．７７（３本のｍ、　２Ｈ）１．８０（ｍ、　２Ｈ）
、　１．４１（ｍ、　２Ｈ）　１．３８（３本のｍ、　
３Ｈ）、０．９６（３本のｍ、３Ｈ）。

２−アルキル−３−アルキルピリミジン−４（３Ｈ）オ
ンの製造 実施例５ ２−ｎ−ブチル−３−（２’　−（Ｎ−トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフエニ４−イル〕メチ
ルー５−エチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−
オン ＴＨＦ　２．５　ｍｌ／ＤＭＦ２．５ｄ中２−ｎ−ブチ
ル−５−エチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−
オン９６■の溶液に油中６０％Ｎａｆ（２２■を加えた
。３分間後にＮ−トリフェニルメチル−５−〔２（４′
−ブロモメチルビワエニー４−イル）〕テトラゾール２
５０■を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、しかる後
塩水で希釈し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機
物質を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｔで乾燥し、溶媒を減圧
除去し、しかる後ヘキサン９１７％酢酸エチルでＭＰＬ
Ｃに付し、標題化合物及び０−アルキル化物質を得た。

反応により低Ｒｆを有するＮ−アルキル化物質と共に約
１：１比で各々を生じた。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
　　ＣＤＣ１３）δ７．９１（ｍ、　ＩＨ）、７．４６
　（ｍ、　２Ｈ）、　７．３７−７．２１　（ｍ、　１
２Ｈ）。

７．０９’（ｄ、　　Ｊ＝８．１Ｈ２，’　２Ｈ）　、
　６．９３　（ｍ、　６Ｈ）、　５．１９（ｂｒ　ｓ、
　２Ｈ）、２．５８（４本のｍ、　２Ｊ（）、　２．５
１（３本のｒｎ、　２Ｈ）、　２．３１　（ｓ、３Ｈ）
、　１．５８　（ｍ、　２Ｈ）、　１．２８　（ｍ、　
２Ｈ）。

１．１３（３本のｍ、　３Ｈ）　０．８５　（３本のｍ
、　３Ｈ）。

実施例６ ６１ ６２ ２−ｎ−ブチル−３−［２’　−（テトラゾール５−イ
ル）ヒフエニー４−イル〕メチルー５−エチル−６−メ
チルピリミジン−４（３Ｈ）−オン酢酸４ｍｌ及び水２
Ｊ中２−ｎ−ブチル−３（（２′−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）ヒフエニー４−イル〕
メチル〕５−エチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（実施例５）の溶液を室温で６時間撹拌した。

反応混合物を塩水で希釈し、エーテルで３回抽出した。

合わせた有機物質を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し
、溶媒を減圧除去し、しかる後ｌ酢酸／３９ヘキサン／
６０酢酸エチルでＭＰＬＣに付し、白色泡状物として標
題化合物を得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
１ａ）δ７．８７　（ｍ、　ＩＨ）、　’７．５８　（
ｍ、　ＩＨ）。

７．４９　（ｍ、’　ＬＨ）、　７．４０　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　７．０２（４本のｍ、　４Ｈ）。

５．１９　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、２．５７（３本のｍ
、　２Ｈ）、　２．４２（４本のｍ、　２Ｈ）、　２．
２４　（ｓ、　３Ｈ）、　１．６３　（ｍ、　２Ｈ）、
　１．３４　（ｍ。

２Ｈ）、　０．９６　（３本のｍ、　３Ｈ）、　０．８
８　（３本のｍ、　３Ｈ）；ＩＲ（ＣＩＣＩ３）　３４
２０　（ｂｒｌ　３０２０．１６４５．１５３０．１１
２０ｃｍ　’；　ＦＡＢＭＳ：　４２９　（Ｍ＋１）。

実施例７ ２−ｎ−ブチル−３−（２’　−シアノビフェニ４−イ
ル）メチル−５−エトキシカルボニルピリミジン−４（
３Ｈ）−オン 標題化合物はメタノール又はＤＭＦのような適切な溶媒
中で１当量のＮ−［（２′−シアノビワエニー４−イル
）メチル〕バレルアミジンをエトキシメチレンマロン酸
ジエチル（アルドリッチ）と共に撹拌することにより製
造される。最初の付加物が形成された後、ナトリウムメ
トキシドのような塩基１当量を加え、しかる後物質を可
能であれば加熱しながら更にある時間撹拌する。選択さ
れた反応溶媒にとって適切な標準的後処理操作が行われ
る。

実施例８ ２−ｎ−ブチル−３−Ｃ２’−（テトラゾール５−イル
）ビラエニー４−イル〕メチルー５−エトキシカルボニ
ルピリミジン〜４　（３Ｈ）−オン標題化合物はトルエ
ン中で１当量の２−ｎ−ブチル−１−（２′−シアノビ
ワエニー４−イル）メチル−５−エトキシカルボニルピ
リミジン４　（３Ｈ）−オン（実施例７）を１〜４当量
のトリメチルスズアジドと共に加熱することにより製造
される。反応終了後、トリメチルスズ部分を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液のような酸性水溶液との後処理でテト
ラゾール部分から除去する。

実施例９ ２−ｎ−ブチル−３−［２’　−Ｃテトラソール５−イ
ル）ビワエニー４−イル〕メチルー５−カルボキシピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン標題化合物は可能であれば加
熱しながらメタノールのような適切な溶媒中で２−ｎ−
ブチル−３（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニ４−イル〕メチルー５−エトキシカルボニルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン（実施例８）を水酸化ナトリウム
のようなエステル加水分解剤で処理することにより製造
される。水の添加、濃ＨＣＡによる酸性化、ＮａｆＪ？
による飽和、エーテル抽出、合わせた有機抽出液の塩水
による洗浄、Ｍｇ５（Ｌのような適切な乾燥剤による有
機物質の乾燥及び溶媒の減圧除去で粗製有機酸を得、し
かる後シリカゲルクロマトクラフィーのような適切な手
段で精製する。一方、実施例８のエステルはブタ肝臓エ
ステラーゼのような適切なエステラーゼしかる後標準的
精製操作を用いて加水分解してもよい。

実施例１０ ２−＝ｎ−ブチルー３−（’２′−（テトラゾール５−
イル）ビワエニー４−イル」メチルピリミジン−４（３
Ｈ，）−オン 標題化合物はエトキシメチレンマロン酸ジエチルの代わ
りに３−エトキシアクリル酸エチル（アルドリッチ）を
用いて実施例７及び８の場合と同様に製造される。ニト
リルをテトラソールに変換する操作は同じである。

実施例１１ ２−ｎ−ブチル−３−Ｃ２’−（テトラゾール５−イル
）ヒフエニー４−イル〕メチルー６−メチルピリミジン
−４（３Ｈ）−オン 標題化合物はエトキシメチレンマロン酸ジエチルの代わ
りに３−エトキシ−２−ブテン酸エチル　６５ ６６ 〔ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））を用いて実施
例７及び８の場合と同様に製造される。ニトリルをテト
ラゾールに変換する操作は同じである。

実施例１２ ２−ｎ−ブチル−３−（２’−カルポキシビフエニー４
−イル）メチル−６−メチルピリミジン４（３Ｈ）−オ
ン 標題化合物は実施例１１の場合と同様にＮ−（２’　−
ｔ−ブトキシカルポニルビフェニー４イル）メチルバレ
ルアミジン及び３−エトキシ２−ブテン酸エチル（ラン
カスター）から製造される。ｔ−ブチルエステルはニー
トのトリフルオロ酢酸中で加水分解されて標題化合物を
生じる。

実施例１３ ２−ｎ−ブチル−３−（２’−力ルポキシビフェニー４
−イル）メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン標題化合
物は実施例１０の場合と同様にＮ（２′−ｔ−ブトキシ
力ルポニルビフェニー４イル）メチルバレルアミジン及
び３−エトキシアクリル酸エチル（アルドリッチ）から
製造される。

中で加水分解されて標題化合物を生じる。

実施例１４ ２−ｎ−ブチル−３−（２’−カルボキシビワエニー４
−イル）メチル−５−エトキシカルボニルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン 標題化合物は実施例７の場合と同様にＮ−（２’＝１−
ブトキシカルボニルビワエニー４−イル）メチルバレル
アミジン及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アル
ドリッチ）から製造される。

ｔ−ブチルエステルはニートのトリフルオロ酢酸中で加
水分解されて標題化合物を生じる。

実施例１５ ２−ｎ−ブチル−３−（２’−カルボキシビワエニー４
−イル）メチル−５−カルホキシピリミジンー４　（３
Ｈ）−オン 標題化合物は実施例９の場合と同様にエステル加水分解
によって２−ブチル−３−（２’−カルボキシヒフエニ
ー４−イル）メチル−５−エトキシカルボニルピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オンから製造される。ｔ−ブチルエス
テルはニートのトリフルオロ酢酸中で加水分解されて標
題化合物を生じる。

実施例１６ ２−ｎ−ブチル−３−［２’　−（テトラゾール５−イ
ル）ビワエニー４−イル〕メチルー６−ニトキシピリミ
ジンー４　（３Ｈ）−オン標題化合物はエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルの代わりに３，３−ジェトキシアク
リル酸エチル（アルドリッチ）を用いて実施例７及び８
の場合と同様に製造される。ニトリルをテトラゾールに
変換する操作は同じである。

実施例１７ ２−ｎ−ブチル−３−（２’−カルポキシビフェニー４
−イル）メチル−６−ニトキシピリミジン４　（３Ｈ）
−オン 標題化合物は実施例１６の場合と同様にＮ−（２′−ｔ
−ブトキシカルボニルビワエニー４イル）メチルバレル
アミジン及び３，３−ジェトキシアクリル酸エチル（ア
ルドリッチ）から製造される。ｔ−ブチルエステルはニ
ートのトリフルオロ酢酸中で加水分解されて標題化合物
を生じる。

１−アルキル−２−アルキルピリミジン−４（３Ｈ）−
オンの製造： 実施例１８ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−エチル−６＝メチル
ピリミジン 実施例１のピリミジノンである２−ブチル−５エチル−
６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンはガブリエル
（Ｇａｂｒｉｅｌ）及びコールマン（Ｃｏ　１ｍａｎ　
）（ベリヒト、第３２巻、第２９２１頁、１８９９年）
並びにマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）ウォーカー（Ｗ
ａｌｋｅｒ）　（ジャーナル・オン・ケミカル・ソサエ
ティ、第１００４頁、１９５１年）で記載されるように
塩化ホスホリルとの処理で標題化合物に変換される。

実施例１９ ４−アミノ−２−ｎ−ブチル−５−エチル−６メチルピ
リミジン 標題化合物はマーシャル及びウォーカー（ジャーナル・
オン・ケミカル・ソサエティ、第１００４頁、６９ ７０ １９５１年）で記載されるようにアルコール性アンモニ
アとの処理で２−ブチル−４−クロロ−５エチル−６−
メチルピリミジン（実施例１８）から製造される。

実施例２０ ２−ｎ−ブチル−１−［２’　−（Ｎ−１リフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メ
チルー５−エチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）
−オン 標題化合物はブラウン、ホーガー（Ｈｏｅｒｇｅｒ）及
びメーソン（Ｍａｓｏｎ）　　（ジャーナル・オン・ケ
ミカル・ソサエテ仁第４０３５頁、１９５５年）で記載
されるようにメタノール又はＤＭＦのような適切な溶媒
中で４−アミノ−２−ｎ−ブチル−５−エチル−６−メ
チルピリミジン（実施例１９）をＮ−トリフェニルメチ
ル−５−（１−（４’ブロモメチル）〕テトラゾールと
共に加熱ししかる後中間ピリミジニウム種を０．　Ｉ　
Ｎ水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理することに
より製造される。

実施例２１ ２−ｎ−ブチル−１−［２′−Ｃテトラゾール５−イル
）ビワエニー４−イル〕メチルー５−エチル−６−メチ
ルピリミジン−４（３Ｈ）−オン標題化合物は実施例６
の場合のように２−ｎブチル−１−［２’　−（Ｎ−）
リフェニルメチルテトラゾールー５−イル）ビワエニー
４−イル〕メチルー５−エチル−６−メチルピリミジン
−４（３旧−オン（実施例１９）を２・１酢酸／Ｈ，０
と共に数時間攪拌することにより得られる。

実施例２２ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５，６−シメチルピリミ
ジン 実施例２のピリミジンである２−ｎ−ブチル５．６−シ
メチルピリミジンー４　（３Ｈ）−オンはガブリエル及
びコールマン（ベリヒト、第３２巻。

第２９２１頁、１８９９年）並びにマーシャル及びウォ
ーカー（ジャーナル・オン・ケミカル・ソサエティ、第
１００４頁、１９５１年）で記載されるように塩化ホス
ホリルとの処理で標題化合物に変換される。

実施例２３ ４−アミノ−２−ｎ−ブチル−５，６−シメチルピリミ
ジン 標題化合物はマーシャル及びウォーカー（ジャーナル・
オン・ケミカル・ソサエティ、第１００４頁、１９５１
年）で記載されるようにアルコール性アンモニアとの処
理で２−ｎ−ブチル−４−クロロ５．６−ジメヂルピリ
ミジン（実施例２２）から製造される。

実施例２４ ２−ｎ−ブチル−１−［２’　＝（Ｎ−１リフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビワエニー４イル〕メチ
ル−５，６−シメチルピリミジン４　（３Ｈ）−オン 標題化合物はブラウン、ホーガー及びメーソン（ジャー
ナル・オン・ケミカル・ソサエティ、第４０３５頁、１
９５５年）で記載されるようにメタノール又はＤＭＦの
ような適切な溶媒中で４アミノ−２−ｎ−ブチル−５，
６−シメチルピリミジン（実施例２３）をＮ−４リフェ
ニルメチル＝５−　（２−（４’−ブロモメチル）〕テ
トラゾールと共に加熱ししかる後中間ピリミジニウム種
を０．１　Ｎ水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理
することにより製造される。

実施例２５ ２−ｎ−ブチル−１−［２’　＝（テトラゾール−５−
イル）ビワエニー４−イル〕メチル−５，６−シメチル
ピリミジンー４　（３Ｈ）−オン標題化合物は実施例６
の場合のように’２−ｎブチルー１−　（２’　−（Ｎ
−４リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビワエ
ニー４−イル〕メチル−５，６−シメチルピリミジンー
４　（３Ｈ）オン（実施例２４）を２＝１酢酸／Ｈ２０
と共に数時間攪拌することにより得られる。

実施例２６ ２−ブチル−４−クロロ−６−メチルピリミジン実施例
３のピリミジノンである２−ｎ−ブチル−６−メチルピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンはガブリエル及びコールマ
ン（ベリヒト、第３２巻、第７３ ７４ ２９２１頁、１８９９年）並びにマーシャル及びウォー
カー（ジャーナル・オン・ケミカル・ソサエティ、第１
００４頁、１９５１年）で記載されるように塩化ホスホ
リルとの処理で標題化合物に変換される。

実施例２７ ４−アミノ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリミジン 標題化合物はマーシャル及びウォーカー（ジャーナル・
オン・ケミカル・ソサエティ、第１００４頁。

１９５１年）で記載されるようにアルコール性アンモニ
アとの処理で２−ｎ−ブチル−４−クロロ６−メチルピ
リミジン（実施例２６）から製造される。

実施例２８ ２−ブチル−１−（２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルー
６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン （ジャーナル・オン・ケミカル・ソサエテ仁第４０３５
頁、１９５５年）で記載されるようにメタノール又はＤ
ＭＦのような適切な溶媒中で４アミノ−２−ｎ−ブチル
−６−メチルピリミジン（実施例２７）をＮ−トリフェ
ニルメチル−′５−［：２−　（４′−ブロモメチル）
］テトラゾールと共に加熱ししかる後中間ピリミジニウ
ム種を０．　ＩＮ水酸化ナトリウムのような水性塩基で
処理することにより製造される。

実施例２９ ２−ｎ−ブチル−１−［２’　−（テトラゾール−５−
イル）ビワエニー４−イル〕メチルー６−メチルピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン 標題化合物は実施例６の場合のように２−ｎブチル−１
−（２′−（Ｎ、−トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルー６−メチルピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８）を２＝１酢
酸／Ｈ２０と共に数時間攪拌することにより得られる。

実施例３０ ２−ｎ−ブチル−１−（２’−カルポキシビフエニー４
−イル）メチル−５−エチル−６−メチルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン ブラウン、ホーガー及びメーソン（ジャーナル・オン・
ケミカル・ソサエティ、第４０３５頁。

１９５５年）で記載されるようにメタノール又はＤＭＦ
のような適切な溶媒中で４−アミノ−２−ｎ−ブチル−
５−エチル−６−メチルピリミジン（実施例１９）を４
−ブロモメチル−２′−ｔブトキシカルボニルビフェニ
ルと共に加熱し、中間ピリミジニウム種を０．ＩＮ水酸
化ナトリウムのような水性塩基で処理し、しかる後ニー
トのトリフルオロ酢酸で処理してカルボキシル基を最終
脱保護することにより標題化合物を得る。

実施例３１ ２−ｎ−ブチル−１−（２’−カルボキシヒフエニー４
−イル）メチル−５，６−シメチルピリミジンー４　（
３Ｈ）−オン ブラウン、ホーガー及びメーソン（ジャーナル・オン・
ケミカル・ソサエティ、第４０３５頁。

１９５５年）で記載されるようにメタノール又はＤＭＦ
のような適切な溶媒中で４−アミノ−２−ｎ−ブチル−
５，６−シメチルピリミジン（実施例２３）を４−ブロ
モメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニルと
共に加熱し、中間ピリミジニウム種を０．　Ｉ　Ｎ水酸
化ナトリウムのような水性塩基で処理し、しかる後ニー
トのトリフルオロ酢酸で処理してカルボキシル基を最終
脱保護することにより標題化合物を得る。

実施例３２ ２−ｎ−ブチル−１−（２’−カルホキシビフェニー４
−イル）メチル−６−メチルピリミジン４　（３Ｈ）−
オン ブラウン、ホーガー及びメーソン（ジャーナル・オン・
ケミカル・ソサエティ、第４０３５頁。

１９５５年）で記載されるようにメタノール又はＤＭＦ
のような適切な溶媒中で４−アミノ−２ｎ−ブチル−６
−メチルピリミジン（実施例２７）を４−ブロモメチル
−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニルと共に加熱
し、中間ピリミジニラ　７７ ７８ ム種を０．ＩＮ水酸化ナトリウムのような水性塩基で処
理し、じかる後ニートのトリフルオロ酢酸で処理してカ
ルボキシル基を最終脱保護することにより標題化合物を
得る。

匡婁：テトラゾール部分が最終生成物に含まれる場合、
それはピリミジンを形成するため縮合前にビフェニル部
分において前形成されがっ（例えばトリフェニルメチル
で）保護してもよい。

２−アルキル−３−アルキル−６−アルキル−５アリー
ルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造実施例３３ ステップｌ　：　２−　（２−クロロフェニル）−３オ
キソブチロニトリル Ｐ、　Ｌ、ジュリアン（Ｐ、　Ｌ、　Ｊｕｌｉａｎ）ら
〔オーガニック・シンセシスＣ，Ｖ、　ＩＩ（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｃ，Ｖ、　Ｉｌ、　１第
４８７頁〕の操作を用いた。無水エタノール２５ｙｄに
金属ナトリウム２゜Ｏｇを加えた。混合物をヒーティン
グマントルで１００℃に加熱して反応を終了させた。加
温溶液に２−クロロフェニルアセトニトリルｉ　ｏ、　
ｏ　ｇ　Ｌかる後乾燥酢酸エチル９．７ｍｌを加えた。

１時間後混合物を一１０’Ｃに冷却し、中フリット漏斗
で濾過した。白色沈澱物をエーテルで２回洗浄し、最初
のバッチと合わせた。

固体物質を水７５．ｖＪに溶解した。これに酢酸５ｄを
加えた。次いで混合物をエーテルで３回抽出した。合わ
せた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除
去し、トルエンから再除去して、次の反応で十分純粋な
標題化合物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサン中のＲ
ｆＯ；１４ ステップ２：２−（２−クロロフェニル）アセト酢酸エ
チル Ｒ，Ｈ，キンボール（Ｒ，Ｈ，Ｋ　ｉｍｂａ　Ｉ　ｌ　
）ら（オーガニック・シンセシスｃ、　ｖ、、　ｎ　、
第２８４頁）の操作を用いた。前記反応の粗製２−（２
−クロロフェニル）３−オキソブチロニトリルを乾燥エ
タノールＬＯＯｍｌに溶解し、−１５°Ｃに冷却した。

乾燥ＨＣβを飽和するまで３０分間吹込んだ。混合物を
水１００−及びエーテル１００ｍ１の急速攪拌混合物に
注いだ。数分間後エーテル層を除去し、水層をエーテル
で更に２回抽出した。合わせた有機物質を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液しかる後飽和塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去し
、２０％酢酸・エチル／ヘキサンでＭＰＬＣに付し、ケ
ト及びエノール体の混合物として標題化合物を得た。２
０％酢酸エチル／ヘキサン中のＲｆＯ，２３’ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ６、５０−７．１７（
ｍ、　４Ｈ）、　４．２３及び４．０２（２ツのｑ。

２Ｈ）、　２．４０及び１．８６（２ツのｓ、　３Ｈ）
、　１．４２及び１ｙ１９　（２つのｔ、　３１）；　
ＦＡＢ−ＭＳ：　２２１及び２２３（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−Ｈ
−） ステップ３・２−ブチル−５−（２−クロロフェニル）
−６−メチルピリミジン−４ （３Ｈ）−オン ＤＭＦ２０−中塩酸バレルアミジン４．５ｇ、ナトリウ
ムメトキシド１９■及び２−（２−クロロフェニル）ア
セト酢酸エチル１．０　ｇの溶液を２０時間にわたり１
５０℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を塩水
及び飽和塩化アンモニウム溶液の混合物に注ぎ、しかる
後エーテルで３回抽出した。合わせた有機物質をＭｇ５
Ｏ＋で乾燥し、溶媒を減圧除去し、４０％酢酸エチル／
ヘキサンでＭＰＬＣに付し、白色固体物として収率３７
％で標題化合物２１２ｍｇを得た。４０％酢酸エチル／
ヘキサン中のＲｆＯ１１７ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６７．５５　
（ｍ、　ＬＨ）。

７．３８　（ｍ、　２Ｈ）、７．２６　（ｍ、　ＩＨ）
、　４．６４　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。

２．７４（３本のｍ、　２Ｈ）、　２．、ｌｌ　（ｓ、
　３Ｈ）、　１．７９　（ｍ。

２Ｈ）、　１．４２　　（６本のｍ、　２Ｈ）、　０．
９６　（ｔ、　３Ｈ）。

ステップ４：２−ブチル−５−（２−クロロフェニル）
−６−メチル−３−［：２’　−（テトラゾール−５−
イル）ビワエニー４−イル〕メチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン ＤＭＦｄｒｎｌ中２〜ブチル中２−ブチルクロロフェニ
ル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ’）−オン１３
７ｍｇの溶液に油中６０％Ｎａ）Ｊ　２７■を加えた。

数分間後にＮ−）リフェニルメチル−５−［２−（４′
−ブロモメチルビフェニル）〕テトラゾール２５０■を
加えた。６時間後に水しがる後塩水を加えた。これをエ
ーテルで３回抽出した。合わせた有機物質を塩水で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、溶媒を減圧除去し、３０％酢
酸エチル／ヘキサン８１ ８２ てＭＰＬＣに付し、トリフェニルメチル保護中間体を得
た。４０％酢酸エチル／ヘキサン中のＲｆＯ，２９メタ
ノ一ル中トリフエニルメチル保護中間体の溶液に濃ＨＣ
ｌ２０滴を加えた。２０分間抜指示量のフェノールフタ
レイン、しかる後ピンク色になるまで１０％ＮａＯＨ１
最後に酢酸０．５ｍｌを加えた。

はとんどのメタノールを減圧除去した。残留物質を塩水
で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機物質をＭｇ５
Ｏ＋で乾燥し、溶媒を減圧除去し、１／７／９２酢酸／
酢酸エチル／ヘキサンでＭＰＬＣに付し、トルエンを減
圧除去し、２ステツプにわたり収率３３％で白色固体物
として標題化合物７５■を得た。１／Ｉ　Ｏ／８９酢酸
／酢酸エチル／ヘキザン中のＲｆＯ，２４ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）δ７．６６　
（ｍ、　ＩＨ）。

７．５３　（ｍ、　４Ｈ）、　７，４．５　（ｍ、　２
Ｈ）、　７．３４　（ｍ、　ＬＨ）。

７．１０（４本のｍ、　４Ｈ）、　４．６５　（ＡＢ、
　ＪＡｌｌ−１５，ｌ　Ｈ２゜Δｖ　＝　１０．４　Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　２．７７　　（３本のｍ、　２Ｈ）。

２；０７　（ｓ、　３Ｈ）、　１．７６　（ｍ、　２Ｈ
）、　１．３９　（ｍ、　２Ｈ）。

０．９４　（ｔ、　３Ｈ）；　ＦＡＢ−ＭＳ：　５１０
及び５１２　（Ｍ＋）　。

実施例３４ 填カプセル ラクトース　　　　　　　　　　　１４９ステアリン酸
マグネシウム　　　　ｌ カプセル（１号サイズ）　　　　２００２−ｎ−ブチル
−３−［２’−（テトラゾール５−イル）ビワエニー４
−イル〕メチルー５エチル−６−メチルピリミジン−４
（３Ｈ）−オンを６０号粉末に砕き、しかる後ラクトー
ス及びステアリン酸マグネシウムを６０号プロッティン
グクロスに通して粉末化する。次いで合わせた成分を約
１０分間混合し、１号乾燥ゼラチンカプセルに充填する
。

Ｂ：錠剤 典型的錠剤は２−ｎ−ブチル−３−［２’（テトラゾー
ル−５−イル）ビワエニー４−イル〕メチルー５−エチ
ル−６−メチルピリミジン４　（３Ｈ）−オン（２５■
）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ　（８２ｍｇ）　、微
結晶セルロース（８２ｍｇ）及びステアリン酸マグネシ
ウム（１■）を含有している。

Ｃ：混合錠剤 典型的混合錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのような
利尿剤を含有しており、２−ブチル−３Ｃ２’　−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニ４−イル〕メチルー５
−エチル−６−メチルピリミジン−４（３旧−オン（５
０■）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２■）、微結
晶セルロース（８２■）及びステアリン酸マグネシウム
（１■）からなる。

Ｄ：半割 経直腸投与用の典型的生薬処方剤は２−ｎ−ブチル−３
−［２’　−（テトラゾール−５−イル）ビワエニー４
−イル〕メチルー５−エチル−６−メチルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン（０，０８〜１．０■）、エデト酸二
ナトリウムカルシウム（０，２５〜０．５■）及びポリ
エチレングリコール（７７５〜１６００■）を含有しう
る。他の坐薬処方剤は・例えばエデト酸二ナトリウムカ
ルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン（０，
０４〜０．０８ｍｇ）及びポリエチレングリコールの代
わりにズポシアＬ　（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ｌ）　、ウ
ニコピーＦＳ（Ｗｅｃｏｂｅｅ　Ｆ　Ｓ）　、ウニコピ
ーＭ、ライテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）のような
水素添加植物油（６７５〜１４０．　Ｏｍｇ）を用いて
製造してもよい。更に、これらの坐薬処方剤は例えば前
記Ｃで記載されるような薬学的有効量で他の降圧剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のように別の
活性成分を含有することもできる。

Ｅ：注射剤 典型的注射処方剤は２−ｎ−ブチル−３−［２’（テト
ラゾール−５−イル）ヒフエニー４−イ８５ ８６ ル〕メチルー５−エチル−６−メチルピリミジン４（３
旧−オン、無水二塩基性リン酸ナトリウム（ｌ　１．４
■）、ベンジルアルコール（０，０１ｍ７り及び注射用
水（１，ＯｍＡ’）を含有している。このような注射処
方剤は他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオ
テンシン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネ
ル遮断剤のような別の活性成分の薬学的有効量を含有す
ることもできる。

７ 手続補正書 （方式） 事件の表示 平成２年特許願第２２６４３９号 発明の名称 アンギオテンシン■拮抗剤としての置換ピリミジノン類 手続をした者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｊは−Ｃ（＝Ｍ）−又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である； Ｋは−Ｃ（＝Ｍ）−又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である； 但しＪ及びＫの一方のみが−Ｃ（−Ｍ）− である； ＭはＯ又はＮＲ＾２＾１である； ａ及びｂの一方は二重結合であるが、但しＪが−Ｃ（＝
   Ｍ）−である場合にはｂが二重結合であり、Ｋが−Ｃ（
   ＝Ｍ）−である場合にはａが二重結合である； Ｒ＾１は（ａ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｂ）−ＳＯ＿３Ｒ＾５ （ｃ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２ （ｅ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｒ＾９ （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ＾５ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）−ＣＮ （ｉ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）Ｒ＾４ （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｍ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｐ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｑ）ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｒ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｓ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１ （ｔ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｕ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｖ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｗ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｘ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１である （上記においてヘテロアリールは非置換、一置換又は二
   置換５又は６員芳香族環であって、場合によりＯ、Ｎ又
   はＳからなる群より選択されるヘテロ原子１〜３を含む
   ことができ、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロ（Ｃｌ
   、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ
   ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）＿２からなる群より選択される）； Ｒ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｈは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ＮＯ＿２ （ｄ）ＮＨ＿２ （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ （ｆ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ （ｇ）ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９ （ｈ）ＣＦ＿３ （ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケ
   ニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニル又は （ｊ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシである； Ｒ＾３＾ａは （ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル （ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ （ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルである； Ｒ＾３＾ｂは （ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）ＮＯ＿２ （ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケ
   ニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニル（ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アシルオキシ （ｆ）Ｃ＿１−Ｃ＿６シクロアルキル （ｇ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾４ （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｊ）アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｋ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ （ｌ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルフィニル （ｍ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル （ｎ）ＮＨ＿２ （ｏ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ （ｐ）Ｃ＿１−Ｃ＿４ジアルキルアミノ （ｑ）ペルフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨＲ＾９ （ｓ）アリール又は （ｔ）フリルである （上記においてアリールはハロ（ｍ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
   場合によりＮ（Ｒ＾４）＿２、ＣＯ＿２Ｒ＾４、ＯＨ、
   Ｎ（Ｒ＾４）ＣＯ＿２Ｒ＾２＾１、Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾２
   ＾１（ｘは０〜２である）からなる群より選択される基
   で置換された Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
   ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｏ
   Ｈ、ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−
   Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−
   ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、−Ｎ（Ｒ＾４）Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾２＾１及び ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択される１又は２の置換基で場合によ
   り置換されたフェニルである）；Ｒ＾４はＨ、場合によ
   り前記と同義のアリールで置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルである； Ｒ＾４＾ａはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、アリール又はア
   リール−ＣＨ＿２−である（アリールは前記と同義であ
   る）； Ｒ＾５はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼である
   ； Ｅは単結合、＝ＮＲ＾１＾３（ＣＨ＿２）＿ｓ−、−Ｓ
   （Ｏ）＿ｘ（ＣＨ＿２）＿ｓ−（ｘは０〜２、ｓは０〜
   ５である）、 −ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−である；Ｒ＾６は （ａ）前記と同義のアリール （ｂ）直鎖又は分岐鎖Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２
   −Ｃ＿５アルケニル又はＣ＿２−Ｃ＿５アルキニル（そ
   れらの各々は前記と同義のアリール、 Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   、Ｆ）−ＯＨ、ＣＦ＿３、−ＣＦ＿２ＣＦ＿３、ＣＣｌ
   ＿３、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
   、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、−ＮＨ−ＳＯ
   ＿２Ｒ＾４、−ＣＯＯＲ＾４、−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル−
   Ｓからなる群より選択される置換基で場合により置換さ
   れていてもよい） （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香族５又は６
   員環（これはＮ、Ｏ、Ｓから なる群より選択される１又は２の原子を 含むことができ、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、−ＣＦ＿３
   、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、ＮＯ＿２、−ＣＯ＿２
   Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、−ＮＨ＿２
   、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）＿２からなる群より選択される基であ
   る） （ｃ）Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキルである；Ｒ＾７及
   びＲ＾８は各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル− （ｃ）ヘテロアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル− （ｄ）−ＯＨ、−ＮＨ＿２、グアニジノ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾２＾１、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ジアルキルアミノ
   、−ＣＯＯＲ＾４、−ＣＯＮ（Ｒ＾４）Ｒ＾２＾１、−
   ＯＣＯＮ（Ｒ＾４）Ｒ＾２＾１、−Ｏ−ＣＯＲ＾４、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ＾４）ＣＯＮ（
   Ｒ＾４）Ｒ＾２＾１、−Ｎ（Ｒ＾４）ＣＯＯＲ＾２＾１
   、−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、−Ｎ（Ｒ＾４）ＳＯ
   ＿２Ｒ＾２＾１からなる群より選択される置換基で場合
   により置換され たＣ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｅ）Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル （ｆ）前記と同義の−ＣＯ−アリール （ｇ）Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル （ｈ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｉ）−ＯＨ （ｊ）−ＯＲ＾２＾１ （ｋ）ペルフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｌ）−ＳＨ （ｍ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾２＾１（ｘは前記と同義であ
   る） （ｎ）−ＣＨＯ （ｏ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｐ）−ＳＯ＿３Ｈ （ｑ）−Ｎ（Ｒ＾４）＿２ （ｒ）−ＮＨＣＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｓ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０ （ｔ）−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４ （ｕ）−Ｎ（Ｒ＾４）−ＳＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル （ｖ）１つの窒素原子を含みかつ場合によりＮ、Ｏ又は
   Ｓから選択される他の１つのヘテロ原子を含んだピロリ
   ジン、モルホリン又はピペラジンのような５又は６員飽
   和ヘテロ環（ｗ）前記と同義のアリール （ｘ）前記と同義のヘテロアリール （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｚ）−ＮＨＳＯ＿２−ペルフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル （ａａ）−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｂｂ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｃｃ）前記と同義の−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｄｄ）前記と同義の−Ｓ（Ｏ）＿Ｘ−アリール （ｅｅ）前記と同義の−Ｓ（Ｏ）＿ＸＣＨ＿２−アリー
   ル （ｆｆ）−ＣＯＮ（Ｒ＾４）＿２である； Ｒ＾９はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル、フェニル又はベ
   ンジルである； Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルである；Ｒ＾
   １＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿４
   アルケニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシアルキル又は−
   ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｒ＾２＾０である；Ｒ＾１＾２
   は−ＣＮ、−ＮＯ＿２又は−ＣＯ＿２Ｒ＾４である；Ｒ
   ＾１＾３はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アシル、Ｃ＿１−Ｃ＿８
   アルキル、アリル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、フ
   ェニル又はベンジルである； Ｒ＾１＾４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿８ペルフルオロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアル
   キル、フェニル又はベンジルである； Ｒ＾１＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルである；Ｒ＾
   １＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６
   シクロアルキル、フェニル又はベンジルで ある； Ｒ＾１＾７は−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＯＲ＾１＾０、
   −ＮＨＣＯＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は各々独立してＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルであるか又は一緒になって−（ＣＨ＿２）ｑ
   −（ｑは２又は３である）である； Ｒ＾２＾０はＨ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＯＨ又は
   −ＯＣＨ＿３である； Ｒ＾２＾１は（ａ）前記と同義のアリール （ｂ）前記と同義のヘテロアリール （ｃ）前記と同義のアリール、前記と 同義のヘテロアリール、−ＯＨ、 −ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−Ｎ
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾４、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＣＦ＿
   ３からなる群より選 択される置換基で場合により置 換されたＣ＿１−Ｃ＿３アルキル （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿５シクロアルキルである；Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ− （ｃ）−Ｏ− （ｄ）−Ｓ− （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉ）−ＣＨ＿２Ｏ− （ｊ）−ＳＣＨ＿２− （ｋ）−ＣＨ＿２Ｓ− （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０） （ｍ）−ＮＲ＾９ＳＯ＿２− （ｎ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９− （ｏ）−Ｃ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）ＮＨ− （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ− （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ− （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ− （ｔ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２− （ｕ）−ＣＦ＿２ＣＦ＿２− （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼である； ｒは１又は２である〕 及びその薬学上許容される塩。 ２、Ｊが−Ｃ（＝Ｍ）−である； Ｋが▲数式、化学式、表等があります▼である； ｂが二重結合である； Ｒ＾１が （ａ）ＣＯＯＨ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｅ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｆ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｇ）ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｈ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｋ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｌ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１である；Ｒ
   ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３又は
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルである； Ｒ＾３＾ａがＨである； Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル、−ＣＯＯＣ
   Ｈ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２−ＣＨ＿３
   、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２又は
   −ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３である； Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−である； Ｒ＾６が （ａ）ｍ、ＣＦ＿３、Ｃｍ＿３、−Ｏ−ＣＨ＿３、−Ｏ
   Ｃ＿２Ｈ＿５、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５及
   びフェニルからなる群より選択される 置換基で場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿５アルキル （ｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニル又はＣ＿２−Ｃ＿５ア
   ルキニルである； Ｒ＾７及びＲ＾８が各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル （ｄ）−ＯＨ （ｅ）−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４ （ｆ）−ＮＨ＿２ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼アルキル （ｈ）−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ （ｉ）−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２ （ｊ）−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２ （ｋ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ） （ｌ）−ＣＦ＿３ （ｍ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｎ）−ＣＨ＿２−ＯＨ （ｏ）１つの窒素原子を含みかつ場合によ りＮ、Ｏ又はＳから選択される他の１ つのヘテロ原子を含んだピロリジン、 モルホリン又はピペラジンのような５ 又は６員飽和ヘテロ環 （ｐ）前記と同義の−ＣＯ−アリール （ｑ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｓ）前記と同義の−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール （ｔ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３ （ｕ）前記と同義のアリール （ｖ）前記と同義のヘテロアリール （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼である； ＸがＣ−Ｃ単結合又は−ＣＯ−である；及びｒが１であ
   る 請求項１記載の化合物。 ３、Ｅが単結合又は−Ｓ−である； ｒが１である； Ｒ＾２＾ｎ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａ及びＲ＾３＾ｂが
   各々Ｈである；Ｒ＾６がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−
   ＣＨ＿３：−ＣＨ＿２ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｃ
   Ｈ＿３である；Ｒ＾７が−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、−Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣ０Ｒ＾４、−ＣＯ＿２Ｒ＾
   ４、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、−ＮＨＣＯ＿２−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｈ、−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、前記と同義のアリール
   又は５もしくは６員飽和ヘテロ環 である； Ｒ＾３がＨ、−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アリール、ヘ
   テロアリール、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ、である；Ｒ＾１が （ａ）−ＣＯＯＨ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）−ＮＨ−ＳＯ＿２−ＣＦ＿３ （ｅ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｆ）ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｇ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｈ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１ （ｉ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｋ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯＲ＾２＾１ （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１である；Ｘ
   が単結合である 請求項２記載の化合物。 ４、Ｋが−Ｃ（＝０）−である； Ｊが▲数式、化学式、表等があります▼である； ａが二重結合である； Ｒ＾１が （ａ）−ＣＯＯＨ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｅ）ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｆ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｇ）ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｈ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｋ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｌ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１である；Ｒ
   ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキル、 Ｒ＾３＾ａがＨ、Ｆ又はＣｌである； Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ，ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６
   アルキニル、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２−ＣＨ＿
   ３、−Ｎ（Ｒ＾４）＿２又は−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３
   である； Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−である； Ｒ＾６が （ａ）Ｃｌ、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、−Ｏ−ＣＨ＿３、
   −ＯＣ＿２Ｈ＿５、−Ｓ−ＣＨ＿３−、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ
   ＿５又はフェニルからなる群より選択される置換基で 場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿５アルキル （ｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニル又はＣ＿２−Ｃ＿５ア
   ルキニル （ｃ）Ｃ＿３−Ｃ＿５シクロアルキルである；Ｒ＾７及
   びＲ＾８が各々独立して（ｂ）−Ｎ（Ｒ＾４）ＣＯ＿２
   Ｒ＾２＾１、−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾２＾１、アリール、−
   Ｎ（Ｒ＾４）＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＾４、−Ｎ（Ｒ＾４）
   ＣＯＮ（Ｒ＾４）Ｒ＾２＾１、−ＣＯＮ（Ｒ＾４）Ｒ＾
   ２＾１で場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   （ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル （ｄ）−ＯＨ （ｅ）−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４ （ｆ）−ＮＨ＿２ （ｇ）−Ｎ（Ｒ＾４）ＣＯＯＲ＾２＾１ （ｈ）−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ （ｉ）−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル） （ｊ）−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２ （ｋ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ） （ｌ）−ＣＦ＿３ （ｍ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｎ）−ＣＨ＿２−ＯＨ （ｏ）前記と同義の５又は６員飽和ヘテロ環 （ｐ）前記と同義の−ＣＯ−アリール （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｓ）前記と同義の−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール （ｔ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３ （ｕ）前記と同義のアリール （ｖ）前記と同義のヘテロアリール （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼である； ＸがＣ−Ｃ単結合又は−ＣＯ−である；及びｒが１であ
   る 請求項１記載の化合物。 ５、Ｅが単結合又は−Ｓ−である； ｒが１である； Ｒ＾１が（ａ）−ＣＯ＾２Ｒ＾４ （ｂ）−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｃ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｄ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｅ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、
   Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニルである； Ｒ＾３＾ａがＨ、Ｆ又はＣｌである； Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６
   アルキニル、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２−ＣＨ＿
   ３、−Ｎ（Ｒ＾４）＿２又は−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３
   である； Ｒ＾６−がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３、シクロプロピル又はシクロプロピルメチ ルである； Ｘが単結合又は−ＣＯ−である 請求項４記載の化合物。 ６、Ｋが−Ｃ（＝ＮＲ＾２＾１）である； Ｊが▲数式、化学式、表等があります▼である； ａが二重結合である； Ｒ＾１が （ａ）ＣＯＯＨ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３ （ｅ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｆ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｇ）ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１ （ｈ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール （ｋ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｌ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾１ （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾１ （ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１である；Ｒ
   ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ
   ＿２−Ｃ＿６アルキニルである； Ｒ＾３＾ａがＨ、Ｆ又はＣｌである； Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６
   アルキニル、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２、−ＣＨ
   ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２
   、−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３である； Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−である； Ｒ＾６が （ａ）ｍ、ＣＦ＿３、Ｃｍ＿３、−Ｏ−ＣＨ＿３、−Ｏ
   Ｃ＿２Ｈ＿５、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５又
   はフェニルからなる群より選択される 置換基で場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿５アルキル （ｂ）Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニル又はＣ＿２−Ｃ＿５ア
   ルキニル Ｒ＾７及びＲ＾８が各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル （ｃ）Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル （ｄ）−ＯＨ （ｅ）−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４ （ｆ）−ＮＨ＿２ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼アルキル （ｈ）−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ （ｉ）−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル） （ｊ）−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２ （ｋ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ） （ｌ）−ＣＦ＿３ （ｍ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４ （ｎ）−ＣＨ＿２−ＯＨ （ｏ）前記と同義の５又は６員飽和ヘテロ環 （ｐ）前記と同義の−ＣＯ−アリール （ｑ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル （ｓ）前記と同義の−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール （ｔ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３ （ｕ）前記と同義のアリール （ｖ）前記と同義のヘテロアリール （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼である； ＸがＣ−Ｃ単結合又は−ＣＯ−である；及びｒが１であ
   る 請求項１記載の化合物。 ７、Ｅが単結合又は−Ｓ−である； ｒが１である； Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾２＾ｂ、Ｒ＾３＾ａ及びＲ＾３＾ｂが
   各々Ｈである；Ｒ＾６がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−
   ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿３である； Ｒ＾７及びＲ＾８が各々独立してＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、−Ｃｌ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、−Ｆ、−
   ＣＨ＿２ＯＨ、−ＮＯ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＾４−ＮＨ−
   ＣＯＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、−ＣＦ＿３、−ＣＨ
   ＿２ＯＣＯＲ＾４、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 前記と同義のアリール又は５もしくは６員 飽和ヘテロ環から選択される； Ｘが単結合又は−ＣＯ−である 請求項６記載の化合物。 ８、薬学上許容される担体及び薬学的有効量の請求項１
   記載の化合物を含むことを特徴とする高血圧治療用医薬
   組成物。 ９、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジ
   ド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢
   酸クリプテナミン及びタンニン酸クリプテナミン、デセ
   ルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒド
   ララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸
   メトプロロール、メチクロチアジド、メチルドパ、塩酸
   メチルドパ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチア
   ジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィア
   ・セルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウ
   ムニトロプルシド、スピロノラクトン、マレイン酸チモ
   ロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメタフ
   ァン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、
   トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シ
   クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシ
   リンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリ
   ル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、
   フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
   ル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェ
   ノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、
   フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
   ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン並びに
   それらの混合物及び組合せからなる群より選択される組
   成物である降圧剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素
   阻害剤又はカルシウムチャンネル遮断剤を含めた請求項
   ８記載の組成物。 １０、眼科上許容される担体及び有効眼降圧量の請求項
   １記載の化合物を含むことを特徴とする高眼圧治療用眼
   科処方剤。