JPH04305567A - 酸性官能基を有するイミダゾールアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧進行及び
維持並びにうっ血性心不全に大きく関与していると思わ
れる。アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は肺、腎臓及び
他の多くの器官の血管の内皮に局在するアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂
時に主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであ
る。 それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産
物であり、細胞膜に存在する特異的レセプターとの相互
作用でその作用を発揮する強力な動脈血管収縮物質であ
る。ＲＡＳ制御に関して可能な様式の１つは、アンギオ
テンシンＩＩレセプター拮抗である。ＡＩＩのいくつか
のペプチドアナログは、そのレセプターを競合的に遮断
することでこのホルモンの効果を阻害することが知られ
ているが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は部分的
な作動活性及び経口吸収の欠如によって制限されていた
［Ｍ．アントナシオ、クリニカル・アンド・エクスペリ
メンタル・ハイパーテンション、Ａ４、第２７−４６頁
、１９８２年（Ｍ．Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ，Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，　Ａ４、２７−４６（
１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及びＧ．Ｈ．
アンダーソン、Ｊｒ．，高血圧ハンドブック、降圧剤の
臨床薬理、編集Ａ．Ｅ．ドイル、第５巻、第２４６−２
７１頁、エルスビア・サイエンス・パブリッシャー、ア
ムステルダム、オランダ、１９８４年（Ｄ．Ｈ．Ｐ．Ｓ
ｔｒｅｅｔｅｎ　ａｎｄ　Ｇ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ　
Ｊｒ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇ
ｓ，ｅｄ．Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌｅ，Ｖｏｌ．　５、ｐｐ．
　２４６−２７１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ　Ｎ
ｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９８４）］。

【０００２】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡＩ
Ｉ拮抗剤として開示された。このような化合物の例は、
米国特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９
８号、第４，５７６，９５８号及び第４，５８２，８４
７号；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，６３
７号、第２５３，３１０号及び第２９１，９６９号；並
びにＡ．Ｔ．チューら、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・
セラポイティクス、第１５７巻、第１３−２１頁、１９
８８年［Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，１５７、１３
−２１（１９８８）］及びＰ．Ｃ．ウォン（Ｐ．Ｃ．Ｗ
ｏｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第２４
７巻、第１−７頁、１９８８年の論文で開示された化合
物である。すべての米国特許、欧州特許出願第２８，８
３４号及び第２５３，３１０号並びに２論文は、一般に
低級アルキル架橋で置換フェニルに結合された置換イミ
ダゾール化合物を開示している。欧州特許出願第２４５
，６３７号は降圧剤として、４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ
ルボン酸及びそのアナログについて開示している。

【０００３】本出願で開示された化合物はいずれも前記
米国特許、欧州出願明細書又は論文で同定されていない
。置換イミダゾール類は、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤
のデザインに関するデュポン（ＤｕＰｏｎｔ）の特許（
欧州特許第２５３，３１０号及び第３２４，３７７号）
で開示されている。

【０００４】本発明は潜在的に酸性の官能基を有する式
（Ｉ）の新規置換イミダゾール化合物に関する。具体的
には、本発明の化合物は２、４及び５位に置換基を有し
た、かつ、潜在的な新規酸相当官能基を有する置換ベン
ジル基で１位置換されたイミダゾール部分を含んでいる
。

【０００５】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシンＩＩ
拮抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用
である。更に、唯一の治療活性成分として並びに利尿剤
とβ−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カル
シウムチャンネル遮断剤又はそれらの組合せを含めた他
の降圧剤との組合せとしてこれら新規化合物の薬学上許
容される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ
血性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。

【０００６】本発明は下記式を有する化合物：

【化１１
】 ［上記式中：Ｒ１　は、 （ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ９　）アルキル、（
Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は（Ｃ２　−Ｃ６　）ア
ルキニル（各々下記からなる群より選択される置換基で
場合により置換されている： ｉ）　以下で定義されるアリール ｉｉ）　（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｉｉｉ）　
ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）ｉｖ）　ＣＯＯＲ２ ｖ）　Ｎ［（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル］２ｖｉ）　Ｎ
ＨＳＯ２　Ｒ２ ｖｉｉ）　ＣＦ３ ｖｉｉｉ）　ＣＯＯＲ２　、又は ｉｘ）　ＳＯ２　ＮＨＲ２ａ （ｂ）アリール（アリールは下記からなる群より選択さ
れる１又は２の置換基で場合により置換されたフェニル
又はナフチルである： ｉ）　ハロ ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシｉｖ）　ＮＯ
２ ｖ）　ＣＦ３ ｖｉ）　ＳＯ２　ＮＲ２ａＲ２ａ ｖｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルチオｖｉｉｉ）
　ヒドロキシ ｉｘ）　アミノ ｘ）　（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｘｉ）　（Ｃ
３　−Ｃ１０）アルケニル）（ｃ）Ｎ，Ｏ，Ｓからなる
群より選択される１又は２の員を含み、かつ置換基が下
記からなる群より選択される基である非置換、一置換又
は二置換ヘテロ芳香族５又は６員環部分： ｉ）　ハロ ｉｉ）　ＯＨ ｉｉｉ）　ＳＨ ｉｖ）　ＮＯ２ ｖ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｖｉ）　（Ｃ２　−Ｃ４　）アルケニルｖｉｉ）　（Ｃ
２　−Ｃ４　）アルキニルｖｉｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４
　）アルコキシｉｘ）　ＣＦ３　又は （ｄ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであ
り；Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　（ＣＨ２　）ｓ　−又は（ｃ）−
Ｏ−であり； Ｘは０〜２であり； Ｓは０〜５であり； ｍは１〜５であり； ｐは０〜３であり； ｎは１〜１０であり； Ｒ２　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル又は（ｃ）分枝
鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキルであり；Ｒ２ａは（ａ）
Ｒ２ （ｂ）前記で定義される−ＣＨ２　−アリール又は（ｃ
）前記で定義されるアリールであり；Ｒ３　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル、（
Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は（Ｃ２　−Ｃ６　）ア
ルキニル（ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ２ （ｅ）ＣＦ３ （ｆ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｇ）
Ｃ６　Ｆ５ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ１　−Ｃ３　）アルキル又は（ｋ
）フェニル環上において下記から選択される１又は２の
置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ１　−
Ｃ３　）アルキル： ｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシｉｉｉ）　ハロ
ゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）ｉｖ）　ヒドロキシ ｖ）　メトキシ ｖｉ）　ＣＦ３ ｖｉｉ）　ＣＯ２　Ｒ２ａ ｖｉｉｉ）　ＮＯ２　、又は ｉｘ）　ＳＯ２　ＮＲ２ａＲ２ａ であり； Ｒ４　は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｄ）（Ｃ３　−Ｃ６　）アルケニル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｆ）
（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルケニル（ｇ）ＣＦ
２　ＣＦ３ （ｈ）ＣＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル

【化１２
】 （ｗ）−（ＣＨ２　）ｍ　−イミダゾール−１−イル（
ｘ）下記から選択される１又は２の基で場合により置換
された−（ＣＨ２　）ｍ　−１，２，３−トリアゾリル
：ｉ）　ＣＯ２　ＣＨ３ ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｙ）テトラゾール−５−イル

【化１３】 Ｒ５　は（ａ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール（ｂ）
−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール

【化１４】 （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含み
、かつ、置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、 −ＣＯ２　Ｈ、−ＣＯ２　−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、
−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）及び−
Ｎ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）２　からなる群より選択
される基である非置換、一置換又は二置換５又は６員芳
香環である）であり； Ｒ６　は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）Ｃ１　−Ｃ６　アルキル （ｄ）Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシ又は （ｅ）Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシアルキルであり；Ｒ７
　は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）ＮＯ２ （ｄ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アシルオキシ（ｆ）（Ｃ１　
−Ｃ６　）シクロアルキル（ｇ）（Ｃ１　−Ｃ６　）ア
ルコキシ （ｈ）−ＨＳＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル（ｊ）
（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルアリール（アリールは前記
と同義である） （ｋ）アリール−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル（アリー
ルは前記と同義である） （ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルチオ（ｍ）（Ｃ１　
−Ｃ４　）アルキルスルフィニル（ｎ）（Ｃ１　−Ｃ４
　）アルキルスルホニル（ｏ）ＮＨ２ （ｐ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルアミノ（ｑ）（Ｃ１
　−Ｃ４　）ジアルキルアミノ（ｒ）フルオロ−（Ｃ１
　−Ｃ４　）アルキル（ｓ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ１０ （ｔ）前記で定義されるアリール又は （ｕ）フリルであり； Ｒ８　及びＲ９　は各々独立してＨ、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、Ｆ）、−ＮＯ２　、−ＮＨ２　、Ｃ１　−Ｃ４　
アルキルアミノ、ジ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）アミノ
、−ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＣＦ３　、Ｃ１　−Ｃ６　アル
キル、Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ６　アル
ケニル、Ｃ２　−Ｃ６　アルキニルであるか又はＲ８　
及びＲ９　が隣接炭素原子上に存在する場合、それらは
結合して前記で定義されるアリール環を形成していても
よく；Ｒ１０はＨ、Ｃ１　−Ｃ５　アルキル、アリール
又は−ＣＨ２　−アリール（アリールは前記と同義であ
る）であり；Ｒ１１はＨ又は

【化１５】 であり； Ｒ１２は（ａ）前記で定義されるアリール（ｂ）前記で
定義されるヘテロアリール（ｃ）（Ｃ３　−Ｃ４　）シ
クロアルキル（ｄ）前記で定義されるアリール、前記で
定義されるヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル、−Ｏ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、
−Ｓ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＣＦ３　、ハロ（
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−
ＣＯ２　−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、−ＮＨ２　、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＮＨＣＯＲ２ａ、−
Ｎ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）２　、−ＰＯ３　Ｈ、−
ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）（アリール）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１　−Ｃ４
　アルキル）及び

【化１６】 （ＺはＮＲ２　、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ　である）からなる群
より選択される置換基で場合により置換された（Ｃ１　
−Ｃ４　）アルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであ
り；Ｒ１３は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）前記Ｒ１　（ｂ）で定義されるアリール（ｄ）ア
リール−（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（
アリールは前記と同義である） （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ｆ
）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル又は（ｇ）アリー
ルであり； Ｒ１４は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｄ）
（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｅ）フェニル又は （ｆ）ベンジルであり； Ｒ１５は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｄ）−（Ｃ
Ｈ２　）ｐ　−フェニル （ｅ）−ＯＲ１７ （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ１８Ｒ１９であり； Ｒ１６は（ａ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル（ｂ）（Ｃ
１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｃ）１−アダマ
ンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ２　）ｐ　−フェニルであり；Ｒ１７は
（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｄ）フェニ
ル又は （ｅ）ベンジルであり； Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、 （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルであり； Ｒ２０は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル又は（ｄ）−
ＣＨ２　−アリール（アリールは前記と同義である）で
あり；Ｘは不存在であるか又は （ａ）炭素−炭素単結合

【化１７】 である］及びその薬学上許容される塩に関する。

【０００７】式Ｉの化合物の１態様は下記場合の化合物
である：Ｒ１　は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ９
　）アルキル、（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は（Ｃ
２　−Ｃ６）アルキニル（各々下記からなる群より選択
される置換基で場合により置換されている： ｉ）以下で定義されるアリール ｉｉ）（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｉｉｉ）ハロ
（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、又はｉｖ）ＣＦ３　であり； （ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであ
り；Ｂは単結合又は−Ｓ−であり； Ｒ３　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル、（
Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は（Ｃ２　−Ｃ６　）ア
ルキニル（ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｄ）ＮＯ２ （ｅ）ＣＦ３ （ｆ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｇ）
Ｃ６　Ｆ５ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ１　−Ｃ３　）アルキル又は（ｋ
）フェニル環上において下記から選択される１又は２の
置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ１　−
Ｃ３　）アルキル： ｉ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシ ｉｉｉ）ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）ｉｖ）ヒドロ
キシ ｖ）メトキシ ｖｉ）ＣＦ３　、又は ｖｉｉ）ＣＯ２　Ｒ２ａ であり； Ｒ４　　は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｄ）（Ｃ３　−Ｃ６　）アルケニル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｆ）
（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルケニル（ｇ）ＣＦ
２　ＣＦ３ （ｈ）ＣＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル

【化１
８】 （ｎは０〜４である） （ｎ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
換された−（ＣＨ２　）ｍ　−１，２，３−トリアゾリ
ル：ｉ）ＣＯ２　ＣＨ３ ｉｉ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｏ）テトラゾール−５−イル又は

【化１９】 である； Ｒ５　は（ａ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール（ｂ）
−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール

【化２０】 （上記式中ヘテロアリールは前記と同義である）であり
；Ｘは炭素−炭素単結合である。

【０００８】本態様の例は下記化合物である。 （１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール； （２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾ
ール； （３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−クロロイミダゾ
ール； （４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−クロロイミダ
ゾール； （５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
； （６）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−フェニルイミ
ダゾール； （７）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−メトキシメチル−４−フェニルイミダ
ゾール； （８）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−フェニルイミ
ダゾール； （９）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
５−カルボメトキシ−４−クロロ−２−プロピルイミダ
ゾール； （１０）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−フェニルイミダゾール−５−カルボ
ン酸； （１１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−
５−カルボン酸； （１２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオ
ロメチルイミダゾール； （１３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−トリフルオロ
メチルイミダゾール； （１４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−トリフルオ
ロメチルイミダゾール； （１５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール
−５−カルボン酸； （１６）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタフル
オロエチルイミダゾール； （１７）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−ペンタフルオ
ロエチルイミダゾール； （１８）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−ペンタフル
オロエチルイミダゾール； （１９）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−メトキシメチル−４−ペンタフルオ
ロエチルイミダゾール； （２０）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−
ペンタフルオロエチルイミダゾール；（２１）１−［（
２’−（（２−ニトロベンゾイルアミノ）スルホニル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−
ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタフルオロエ
チルイミダゾール；（２２）１−［（２’−（（４−ブ
ロモベンゾイルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−５−ヒド
ロキシメチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール
；（２３）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール；（２４）１−［
（２’−（（３−クロロベンゾイルアミノ）スルホニル
）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２
−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタフルオロ
エチルイミダゾール；（２５）１−［（２’−（（４−
フルオロベンゾイルアミノ）スルホニル）（１，１’−
ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾ
ール；（２６）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール；（２７）
１−［（２’−（（３−フルオロベンゾイルアミノ）ス
ルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタ
フルオロエチルイミダゾール；（２８）１−［（２’−
（（４−ニトロベンゾイルアミノ）スルホニル）（１，
１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル
−４−トリフルオロメチルイミダゾール−５−カルボン
酸； （２９）１−［（２’−（（２−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （３０）１−［（２’−（（３−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （３１）１−［（２’−（（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （３２）１−［（２’−（（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （３３）１−［（２’−（（３−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （３４）１−［（２’−（（２，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸； （３５）１−［（２’−（（３，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸； （３６）１−［（２’−（（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３７）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３８）１−［（２’−（（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３９）１−［（２’−（（２，４−ジフルオロベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
チルイミダゾール−５−カルボン酸； （４０）１−［（２’−（（３，４−ジフルオロベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
チルイミダゾール−５−カルボン酸； （４１）１−［（２’−（（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸； （４２）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸；及び （４３）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
）メチル］−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸。

【０００９】一般式Ｉの化合物の一般的製造方法下記方
法は式ＩのアンギオテンシンＩＩ拮抗剤の製造を説明す
るものである。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの一般
的アプローチがあるが、ある又は他の方法は所定の拮抗
剤の製造にはより容易に適用可能であり、下記アプロー
チの一部は式Ｉのある拮抗剤の製造には容易に適用でき
ないということが一般的原理としてうけとられている。

【００１０】下記模式図及び実施例で用いられる略号を
以下に示す。 試薬 ＮＢＳ　　　　　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミドＡＩ
ＢＮ　　　　　　アゾ（ビス）イソブチロニトリルＡｃ
２　Ｏ　　　　　　無水酢酸 ＴＥＡ　　　　　　　　トリエチルアミンＤＭＡＰ　　
　　　　４−ジメチルアミノピリジンＰＰｈ３　　　　
　　　トリフェニルホスフィンＴＦＡ　　　　　　　　
トリフルオロ酢酸ＴＭＳ−Ｃｌ　　トリメチルシリルク
ロリドｐ−ＴｓＯＨ　　ｐ−トリエンスルホン酸ＤＩＰ
ＥＡ　　　　ジイソプロピルエチルアミンＴＢＡＦ　　
　　　　テトラブチルアンモニウムフルオリド溶媒 ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ジメチル
ホルムアミドＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ）　　　　　　酢酸Ｅ
ｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ）　　酢酸エチルＨｅｘ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ヘキサンＴＨＦ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　テトラヒドロフランＤＭＳ
Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　ジメチルスルホキ
シドＭｅＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　メタノ
ールｉＰｒＯＨ　　　　　　　　　　　　　　イソプロ
パノールその他 ｒｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　室温ＴＢＤＭＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＯＳＯ２　ＣＦ３Ｐｈ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　フェニルＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ
）　　高速原子衝突質量スペクトル測定 ＮＯＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
核オーバーハウザー効果ＳｉＯ２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　シリカゲルトリチル　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　トリフェニルメチル

【
００１１】模式図１で示されるように、式Ｉの化合物は
適切な保護ベンジルハライド、トシレート（ＯＴｓ）又
はメシレート（ＯＭｓ）誘導体２を用いてイミダゾール
誘導体１（イミダゾール誘導体の製造は参考のためここ
に組込まれる欧州特許出願第２５３，３１０号及び第３
２４，３７７号に記載されている）のアルカリ金属塩の
直接的アルキル化を行うことにより製造できる。その塩
は好ましくは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で
ＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムである）
を用いるか、あるいは溶媒としてメタノール、エタノー
ル又はｔ−ブタノールのような適切なアルコール中ナト
リウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はｔ−ブ
トキシドのような金属アルコキシドでそれを処理するこ
とにより製造される。アルキル化は通常ヘテロ環の金属
塩をＤＭＦ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のよ
うな双極性非プロトン系溶媒に溶解し、それを２０℃の
溶媒の還流温度でアルキル化剤と１〜２４時間反応させ
ることにより行われる。

【００１２】

【化２１】

【００１３】イミダゾール環上の置換基が対称に配置さ
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常Ｎ１　及びＮ３　アルキル化による生成物として２位
置異性体の混合物を生じる。これらの位置異性体Ｉａ及
びＩｂは異なる物理化学的及び生物学的性質を有し、ほ
とんどのケースにおいてクロマトグラフィー（フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフ
ィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び／又は結晶
化のような慣用的分離技術を用いて、分離かつ精製でき
る。位置異性体の分離が慣用的技術で困難な場合、混合
物は上記分離方法で分離可能な適切な誘導体に変換する
ことができる。異性体の構造決定は、核オーバーハウザ
ー（Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）効果（ＮＯＥ）、１　Ｈ−
１３Ｃ連合ＮＭＲ実験又はＸ線結晶学を用いて行うこと
ができる。

【００１４】置換ベンジルハライド２の合成に必要なビ
フェニル前駆体７ａ、７ｂ及び７ｃは、好ましくは模式
図２で示されるように、Ｎｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒
架橋反応［Ｅ．ネギシ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キン
グ、オーガニック・シンセシス、第６６巻、第６７頁、
１９８７年　（Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｔ．Ｔａｋａｈａ
ｓｈｉ　ａｎｄ　Ａ．Ｏ．Ｋｉｎｇ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，　６６、６７（１９８７））］を用いて製
造される。模式図２で示されるように、４−ブロモトル
エン３のｔ−ＢｕＬｉ処理、しかる後ＺｎＣｌ２溶液の
添加により有機亜鉛化合物５を得る。次いで化合物５は
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　又はＮｉ（ＰＰｈ３　）Ｃｌ２
　触媒の存在下で、６ａ、６ｂ又は６ｃとカップリング
され、所望のビフェニル化合物７ａ、７ｂ又は７ｃを各
々得る。次いで、これらの前駆体（７ａ、７ｂ及び７ｃ
）は、還流四塩化炭素中ＡＩＢＮの存在下でそれらをＮ
−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、ブロ
モメチルビフェニル誘導体８ａ、８ｂ及び８ｃに各々変
換される。

【００１５】第二フェニル環上に更に置換基が存在する
場合（Ｒ８　及びＲ９　は水素でない）、Ｐｄ（Ｏ）触
媒架橋反応［Ｊ．Ｋ．スタイル、アンゲワンテ・ケミー
、インターナショナル・エディション・イン・イングリ
ッシュ、第２５巻、第５０８頁、１９８６年（Ｊ．Ｋ．
Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．
Ｅｎｇｌ．，２５、５０８（１９８６））］を用いてビ
フェニル前駆体１１を製造する好ましい方法は、模式図
３に示されている。模式図３で示されるように、ｐ−ト
リルトリメチルスズ９は、還流トルエン中５モル％Ｐｄ
（ＰＰｈ３　）４　存在下又は乾燥ＤＭＦ中Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３　）２Ｃｌ２　存在下９０℃で１０と反応せしめら
れ所望のビフェニル化合物１１を製造する。ＮＯ２　基
としてＲ８　又はＲ９　を所有する化合物１１は接触還
元、ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）処理でそれらの各クロリ
ドに変換できる。同様に、フルオロアリールブロミド前
駆体１０との直接的カップリングで得られないビフェニ
ルフルオリドは、還元、テトラフルオロホウ酸ジアゾニ
ウム塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化合物から製
造された。次いでこれらの前駆体１１は、欧州特許出願
第２５３，３１０号及び第２９２，９６９号に記載され
た操作に従い、ハロメチルビフェニル誘導体１２に変換
される。

【００１６】

【化２２】

【００１７】

【化２３】

【００１８】Ｒ５　が−ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ１２である
式Ｉの化合物は、模式図４で示されるように製造される
。ニトロ化合物７ａ（模式図２で記載されたように製造
）は対応アミノ化合物に還元されて、芳香族ジアゾニウ
ムクロリド塩に変換され、しかる後これは対応アリール
スルホニルクロリド１３を形成するため銅（Ｉ）塩の存
在下で二酸化イオウと反応させることができる［Ｈ．ミ
ーアウェイン、Ｇ．ジットマー、Ｒ．ゴルナー、Ｋ．ハ
フナー、Ｆ．メンシュ及びＯ．スタイフォート、ケミッ
シュ・ベリヒト、第９０巻、第８４１頁、１９５７年（
Ｈ．Ｍｅｅｒｗｅｉｎ，Ｇ．Ｄｉｔｔｍａｒ，Ｒ．Ｇｏ
ｌｌｎｅｒ，Ｋ．Ｈａｆｎｅｒ，Ｆ．Ｍｅｎｓｃｈ　ａ
ｎｄ　Ｏ．Ｓｔｅｉｆｏｒｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，　
９０、８４１（１９５７））；Ａ．Ｊ．プリンセン及び
Ｈ．サーフォンテイン、レイエイル、第８４巻、第２４
頁、１９６５年（Ａ．Ｊ．Ｐｒｉｎｓｅｎ　ａｎｄ　Ｈ
．Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ，Ｒｅｃｕｅｉｌ，８４、２４
（１９６５））；Ｅ．Ｅ．ギルバート、シンセシス、第
３頁、１９６９年（Ｅ．Ｅ．Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，　３（１９６９））；及びそこで引用され
た参考文献］。スルホニルクロリドは、水性溶液もしく
は不活性有機溶媒中でアンモニア［Ｆ．Ｈ．バーゲイム
及びＷ．ベーカー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第６６巻、１９４４年、第１４５
９頁（Ｆ．Ｈ．Ｂｅｒｇｈｅｉｍ　ａｎｄ　Ｗ．Ｂａｋ
ｅｒ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　６６（１
９４４）、１４５９）］又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
［Ｅ．Ｈ．ハントレス（Ｅ．Ｈ．Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）及
びＪ．Ｓ．オーテンリース（Ｊ．Ｓ．Ａｕｔｅｎｒｉｅ
ｔｈ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ、第６３巻、１９４１年、第３４４６頁；Ｅ．
Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カーテン（Ｆ．Ｈ．Ｃａｒ
ｔｅｎ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ、第６２巻、１９４０年、第５１１頁］と反
応させ、スルホンアミド１４を形成することができる。 ベンジルブロミド１６は模式図４で示されるようにスル
ホンアミド１４から製造され、しかる後適切なイミダゾ
ール誘導体のアルカリ金属塩と反応させ、キーのスルホ
ンアミド１７を形成することができる。スルホンアミド
１７は、芳香族スルホニルクロリド２２からも製造され
、後者は模式図５で示されるように、アリールアミン２
１から製造される。適切なアシルクロリド（又はアシル
イミダゾールもしくは他のアシル化剤）による１７のア
シル化で所望のアシルスルホンアミド１８を製造するこ
とができる。

【００１９】

【化２４】

【００２０】−ＳＯ２　ＮＨＲ１２（Ｒ１２はヘテロア
リールである）としてＲ５　を有する化合物２３は、模
式図５で示されるように、芳香族スルホニルクロリド２
２を適切なヘテロアリールアミンと反応させて製造され
る。スルホニルクロリド２２は、このクラスの化合物の
合成に関して好ましい中間体である。芳香族スルホニル
クロリドは、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ
５　又はＰＯＣｌ３　と反応させて製造してもよい［Ｃ
．Ｍ．スーター、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー
＆サンズ、第４５９頁、１９４４年（Ｃ．Ｍ．Ｓｕｔｅ
ｒ，Ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　Ｓｕｌｆｕｒ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，
　４５９（１９４４））］。芳香族スルホン酸前駆体は
、クロロスルホン酸による芳香環のクロロスルホン化で
製造してもよい（Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カー
テン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ、第６２巻、第５１１頁、１９４０年）。

【００２１】

【化２５】

【００２２】

【化２６】

【００２３】

【化２７】

【００２４】

【化２８】

【００２５】

【化２９】

【００２６】

【化３０】

【００２７】

【化３１】

【００２８】一方、ビアリールスルホンアミド２９及び
１５は、模式図６で示されるように、適切なアリール有
機スズ前駆体のパラジウム（Ｏ）触媒架橋反応を用いて
製造できる［Ｊ．Ｋ．スタイル、ピュア・アンド・アプ
ライド・ケミストリー、第５７巻、第１７７１頁、１９
８５年（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．，　５７、１７７１（１９８５））；Ｔ．Ｒ
．ベイリー、テトラヘドロン・レターズ、第２７巻、第
４４０７頁、１９８６年（Ｔ．Ｒ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｔｅ
ｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，　２７、４４０７（１９８６））
；Ｄ．Ａ．ウィドゥソン及びＹ．Ｚ．チャン、テトラヘ
ドロン、第４２巻、第２１１１頁、１９８６年（Ｄ．Ａ
．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ　ａｎｄ　Ｙ．Ｚ．Ｚｈａｎｇ，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２、２１１１（１９８６）
）］。芳香族前駆体２４又は２４ａから得られた有機ス
ズ化合物２５［Ｓ．Ｍ．モエレイン、ジャーナル・オブ
・オルガノメタリック・ケミストリー、第３１９巻、第
２９頁、１９８７年（Ｓ．Ｍ．Ｍｏｅｒｌｅｉｎ，Ｊ．
Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｅｈｍ．，３１９、
２９（１９８７））］は、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３　
）４又は（ＰＰｈ３　）２　ＰｄＣｌ２　を用いアリー
ルスルホンアミド２７及び２８とカップリングさせビア
リールスルホンアミド２９及び１５を各々得ることがで
きる。同様に、ベンジルブロミド１６及び３５も模式図
７で示されるように、Ｐｄ（Ｏ）触媒架橋反応を用いて
適切な有機スズ前駆体３２から製造される。

【００２９】−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ１２及び−
ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨＲ１２としてＲ５　を有する化合
物は模式図８に示されるように製造される。キー前駆体
アリールメタンスルホニルクロリド４２は、アリールメ
チルマグネシウムクロリド（４１）（対応ベンジルクロ
リド３８から得られる）とスルフリルクロリドとの反応
［Ｓ．Ｎ．バッタチャルヤ、Ｃ．イーボーン及びＤ．Ｐ
．Ｍ．ウォルトン、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ、Ｃ、第１２６５頁、１９６８年（Ｓ．Ｎ．Ｂｈ
ａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｃ．Ｅａｂｏｒｎ　ａｎｄ　Ｄ
．Ｐ．Ｍ．Ｗａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
，　１２６５（１９６８））］又は痕跡量の水存在下、
塩素によるアリールメチルチオアセテート（４０）（ベ
ンジルブロミド３９から製造される）の酸化により製造
される。一方、アリールメチルチオアセテート（４０）
は、無水酢酸の存在下スルフリルクロリドで酸化され、
アリールメチルスルフィニルクロリドを形成する［Ｓ．
シーア（Ｓ．Ｔｈｅａ）及びＧ．セバスコ（Ｇ．Ｃｅｖ
ａｓｃｏ）　、テトラヘドロン・レターズ、第２８巻、
第５１９３頁、１９８７年］、更に適切な酸化剤で酸化
し、スルホニルクロリド４２を得る。化合物４３及び４
４は、スルホニルクロリド４２を適切なアミン又はアン
モニアと反応させ、しかる後アシル化することによって
得られる。

【００３０】Ｒ５　＝−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯＲ１２の
化合物は、模式図９に記載されるように、適切な一級ア
ミンとスルファミド４６との反応で製造される［Ｓ．Ｄ
．マクダーモット（Ｓ．Ｄ．ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ）及び
Ｗ．Ｊ．スピラン（Ｗ．Ｊ．Ｓｐｉｌｌａｎｅ）、シン
セシス、第１９２頁、１９８３年］。化合物４６は芳香
族アミン２１とｔ−ブチルスルファモイルクロリドとの
反応［Ｗ．Ｌ．マチア、Ｗ．Ｔ．コマー及びＤ．ドイチ
ュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第１５巻、第５３８頁、１９７２年（Ｗ．Ｌ．Ｍａ
ｔｉｅｒ，Ｗ．Ｔ．Ｃｏｍｅｒ　ａｎｄ　Ｄ．Ｄｅｉｔ
ｃｈｍａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　１５、５３８
（１９７２））］で製造される対応Ｎ−ｔ−ブチルスル
ファミド４５から無水トリフルオロ酢酸との処理後に得
られる［Ｊ．Ｄ．カット及びＷ．Ｌ．マチア、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３９巻、第
５６６頁、１９７４年（Ｊ．Ｄ．Ｃａｔｔ　ａｎｄ　Ｗ
．Ｌ．Ｍａｔｉｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９、
５６６（１９７４））］。

【００３１】Ｒ５　＝−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ１
２の式Ｉの拮抗剤は模式図１０で示されるように製造し
てもよい。２−ブロモトルエン（４８）はｔ−ブチルリ
チウムしかる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた
金属亜鉛種と４−ブロモ安息香酸メチルエステル（４９
）とのカップリングが、触媒としてビス（トリフェニル
ホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリドによって行われ
る。次いで得られたビフェニル（５０）の臭素化がＮ−
ブロモスクシンイミドを用いて行われ、ブロミド５１を
得る。チオ尿素によるブロミドの処理で塩５２を得るが
、これはスルホニルクロリド５３を得るため塩素で処理
される。 ｔ−ブチルアミンによる５３の処理でスルホンアミド５
４を得、これが水素化リチウムアルミニウムとの処理で
アルコール５５に変換される。５５から対応ヨージド５
６への変換はメタンスルホニルクロリドとの処理でスル
ホン酸エステルを得、しかる後アセトン中ヨウ化ナトリ
ウムとの処理で行われる。ヨージド５６は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド５７を得る。次いでトリフルオロ酢
酸による５７の処理で、スルホンアミドアナログ５８を
得るが、これは更に適切なアシル化剤との処理で所望の
アシルスルホンアミド５９を生じる。

【００３２】官能基変換が所望のアナログを得るためア
リール及びヘテロ環上で行えることは当業者にとって明
らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと共
に加熱することでアミドに変換され、もし存在すればヘ
テロ環中のアミド窒素はＤＭＦ中水素化ナトリウムのよ
うな塩基を用いて適切なアルキルハライドでアルキル化
される。これら合成全体の官能基保護は次の反応条件と
適合するように選択される。最終的にこのような保護基
は、式Ｉの望ましい最適活性化合物を得るため除去され
る。

【００３３】本発明の化合物は様々な無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成するが、これらも本発明の範囲内に属
する。このような塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロ
ヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のよ
うな有機塩基との塩、アルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
２　ＳＯ４　、Ｈ３　ＰＯ４　、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファー
スルホン酸のような有機及び無機酸との塩も製造してよ
い。無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し
他の塩でも例えば生成物の単離又は精製上有用である。

【００３４】塩は、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で
、あるいは減圧、凍結乾燥又は適切なイオン交換樹脂上
実在塩の陽イオンを他の陽イオンと交換することで除去
される水のような溶媒中で、生成物の遊離酸又は遊離塩
基体を１当量以上の適切な塩基又は酸と反応させる等の
ような慣用的手段で形成できる。

【００３５】アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）　は強力
な動脈血管収縮物質であり、それは細胞膜上に存在する
特異的レセプターとの相互作用でその作用を発揮する。 本発明の化合物は、レセプターにおいてＡＩＩの競合的
拮抗剤として作用する。ＡＩＩ拮抗剤を同定してそれら
の効力をインビトロで調べるため、下記２種のリガンド
−レセプター結合アッセイが確立された。

【００３６】 ウサギ大動脈膜調製液を用いたレセプター結合アッセイ
３つの凍結ウサギ大動脈［ペル−フリーズ・バイオロジ
カルズ（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
ｓ）から入手］を、５ｍＭトリス−０．２５Ｍスクロー
ス、ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍｌ）に懸濁し、ホモジナ
イズし、しかる後遠心した。混合物をチーズクロスで濾
過し、上澄を２０，０００ｒｐｍ　、４℃で３０分間遠
心した。こうして得られたペレットを０．２％牛血清ア
ルブミン及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシン含有５０ｍ
Ｍトリス−５ｍＭ　　ＭｇＣｌ２　緩衝液３０ｍｌに再
懸濁し、懸濁液を１００個のアッセイ管に用いた。スク
リーニング用に試験されるサンプルは二重に行った。膜
調製液（０．２５ｍｌ）に試験サンプル含有又は非含有
１２５　Ｉ−Ｓａｒ１　Ｉｌｅ８　−アンギオテンシン
ＩＩ［ニューイングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
ｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）　から入手］（１０μｌ　
；２０，０００ｃｐｍ）を加え、混合液を３７℃で９０
分間インキュベートした。次いで混合液をｐＨ７．４の
氷冷５０ｍＭトリス−０．９％ＮａＣｌ（４ｍｌ）で希
釈し、ガラス繊維フィルター［ＧＦ／ＢワットマンＷｈ
ａｔｍａｎｎ）、２．４”（約６ｃｍ）径］で濾過した
。フィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍｌ）
に浸し、パッカード２６６０トリカーブ（Ｐａｃｋａｒ
ｄ２６６０Ｔｒｉｃａｒｂ）液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を計測した。全特異的結合１２５
　Ｉ−Ｓａｒ１　Ｉｌｅ８　−アンギオテンシンＩＩの
５０％置換を示す潜在的ＡＩＩ拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ
５０）は、ＡＩＩ拮抗剤としてのこのような化合物の効
力測定値として表示された。

【００３７】 牛副腎皮質調製液を用いたレセプターアッセイ牛副腎皮
質をＡＩＩレセプター源として選択した。秤量組織（０
．１ｇが１００個のアッセイ管に必要である）をトリス
ＨＣｌ（５０ｍＭ）ｐＨ７．７緩衝液に懸濁し、ホモジ
ナイズした。ホモジネートを２０，０００ｒｐｍ　で１
５分間遠心した。上澄を捨て、ペレットを緩衝液［フェ
ニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１
ｍＭ）含有Ｎａ２　ＨＰＯ４（１０ｍＭ）−ＮａＣｌ（
１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）］に再
懸濁した（化合物のスクリーニング用に、通常管が二重
に用いられる）。膜調製液（０．５ｍｌ）に試験サンプ
ル含有又は非含有３　Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（５０
ｍＭ）（１０μｌ）を加え、混合液を３７℃で１時間イ
ンキュベートした。次いで混合液をトリス緩衝液（４ｍ
ｌ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワット
マン、２．４”径）で濾過した。フィルターをシンチレ
ーションカクテル（１０ｍｌ）に浸し、パッカード２６
６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用い
て放射能を計測した。全特異的結合３　Ｈ−アンギオテ
ンシンＩＩの５０％置換を示す潜在的ＡＩＩ拮抗剤の阻
害濃度（ＩＣ５０）はＡＩＩ拮抗剤としてのこのような
化合物の効力測定値として表示された。

【００３８】上記方法を用いて本発明の代表的化合物が
評価され、少なくともＩＣ５０＜５０μＭの活性を示す
とわかったが、それにより有効ＡＩＩ拮抗剤として本発
明の化合物の利用可能性を証明かつ確認した。

【００３９】本発明の化合物の潜在的降圧効果は下記方
法を用いて評価される。

【００４０】雄性チャールズ−リバー・スプラグ−ドー
リー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ）ラット（３００〜３７５ｇ）をメトヘキシ
タール［ブレビタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ）；５０ｍｇ
／ｋｇ　ｉ．ｐ．　］で麻酔した。気管にＰＥ２０５チ
ュービングでカニューレ挿入した。ステンレススチール
ピッチングロッド（１．５ｍｍ厚、１５０ｍｍ長）を右
眼窩に脊柱まで挿入した。ラットを直ちにハーバード・
ローデント・ベンチレーター（Ｈａｒｖａｒｄ　Ｒｏｄ
ｅｎｔ　Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ）　上においた（速度−
６０ストローク／ｍｉｎ　、容量−１．１ｃｃ／１００
ｇ体重）。右頸動脈を結紮し、左右双方の迷走神経を切
断し、左頸動脈に投薬用としてＰＥ５０チュービングで
カニューレ挿入し、体温をサーモスタット制御ヒーティ
ングパッドで３７℃に維持したが、これは直腸温度プロ
ーブから入力をうけていた。次いでアトロピン（１ｍｇ
／ｋｇ　ｉ．ｖ．）、１５分後にプロプラノロール（１
ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｖ．）を投与した。３０分後に式Ｉの
拮抗剤を静脈内又は経口投与した。次いでアンギオテン
シンＩＩを典型的には５、１０、１５、３０、４５及び
６０分間隔で、しかる後試験化合物が活性を示す限り３
０分間毎に投与した。平均動脈血圧の変化が各アンギオ
テンシンＩＩチャレンジ毎に記録され、アンギオテンシ
ンＩＩ応答の阻害率が計算された。

【００４１】このように、本発明の化合物は高血圧を治
療する上で有用である。それらは急性及び慢性うっ血性
心不全の管理にも価値がある。これらの化合物は二次高
アルドステロン症、一次及び二次肺性高アルドステロン
症、一次及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿病性
ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、一
次腎疾患、最終段階腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿
、腎血管性高血圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療
、片頭痛、レイノー病、管腔過崩壊症のような血管障害
の管理並びにアテローム硬化プロセスを最少に抑制する
上でも有用と予想される。これら及び類似障害に関する
本発明の化合物の適用は当業者にとり明らかであろう。

【００４２】本発明の化合物は高眼内圧を治療し、かつ
網膜内血流を高めるためにも有用であり、錠剤、カプセ
ル、注射剤等のような典型的医薬処方剤並びに溶液、軟
膏、インサート、ゲル等の形で局所眼処方剤として、か
かる治療の必要な患者に投与できる。眼内圧治療用に製
造される医薬処方剤は、典型的には約０．１〜１５重量
％、好ましくは０．５〜２重量％の本発明の化合物を含
有する。

【００４３】高血圧及び前記臨床症状の管理において、
本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリ
キシル、経直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用
に無菌溶液又は懸濁液等のような組成物で利用される。 本発明の化合物は最良の薬学的効力を発揮する投薬量で
かかる治療の必要な患者（動物及びヒト）に投与できる
。用量は疾患の性質及び程度、患者の体重、患者による
特別ダイエット、併用薬物並びに当業者が認識する他の
ファクターに応じて患者毎に異なるが、投薬量範囲は通
常約１〜１０００ｍｇ／患者／日であり、単一又は複数
用量で投与できる。投薬量範囲は好ましくは約２．５〜
２５０ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約２．５〜７５
ｍｇ／患者／日である。

【００４４】本発明の化合物は他の降圧剤及び／又は利
尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／
又はカルシウムチャンネル遮断剤と組合せても投与でき
る。例えば、本発明の化合物はアミロリド、アテノロー
ル、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロ
チアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン、タンニン
酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸
グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチア
ジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジル
、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプ
ラノロール、インドジャボク、レシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マ
レイン酸チモロール、トリクロルメチアジド、カンシル
酸トリメトファン、ベンズチアジド、キネタゾン、チク
リナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノ
フィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド
、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム
、カプトリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラ
プリラット、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、
ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチ
ド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジル
チアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン
、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
ピン等並びそれらの混合物及び組合せのような化合物と
一緒に投与できる。

【００４５】典型的には、これら組合せに関する個別的
１日投薬量はそれらが単独で投与される場合の全体に関
して、最少推奨臨床投薬量の約１／５以上最大推奨レベ
ル以下の範囲である。

【００４６】これらの組合せを示すと、２．５〜２５０
ｍｇ／日範囲で臨床的に有効な本発明のアンギオテンシ
ンＩＩ拮抗剤の１つは下記／日用量範囲の下記化合物と
０．５〜２５０ｍｇ／日範囲レベルで有効に組合せるこ
とができる。即ち、ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０ｍｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００ｍｇ）、
エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロリド（５〜
２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０ｍｇ）、プロプラノ
ロール（２０〜４８０ｍｇ）、マレイン酸チモロール（
５〜６０ｍｇ）。メチルドーパ（６５〜２０００ｍｇ）
、フェロジピン（５〜６０ｍｇ）、ニフェジピン（５〜
６０ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜６０ｍｇ）。加え
て、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）＋アミ
ロリド（５〜２０ｍｇ）＋本発明のアンギオテンシンＩ
Ｉ拮抗剤（３〜２００ｍｇ）又はヒドロクロロチアジド
（１５〜２００ｍｇ）＋マレイン酸チモロール（５〜６
０ｍｇ）＋本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗剤（０．
５〜２５０ｍｇ）又はヒドロクロロチアジド（１５〜２
００ｍｇ）＋ニフェジピン（５〜６０ｍｇ）＋本発明の
アンギオテンシンＩＩ拮抗剤（０．５〜２５０ｍｇ）の
三剤組合せが高血圧患者において血圧をコントロールす
る有効な組合せである。当然、これらの用量範囲は必要
であれば１日量分割のため単位ベースで調整でき、前記
のように用量は疾患の性質及び程度、患者の体重、特別
ダイエット並びに他のファクターに応じて変化する。

【００４７】典型的には、これらの組合せは下記のよう
な医薬組成物に処方できる。式Ｉの化合物又は生理学上
許容される塩の化合物又は混合物約１〜１００ｍｇは、
許容される調剤実務で要求されるような単位剤形におい
て生理学上許容されるビヒクル、キャリア、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定剤、香味剤等と配合される。これら
の組成物又は製剤における活性物質の量は指示範囲内で
適切な投薬量が得られるような量である。

【００４８】錠剤、カプセル等に配合できるアジュバン
トの例は以下のようである。トラガカントゴム、アラビ
アゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；
微結晶セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前
ゼラチン化デンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、
ラクトース又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミン
ト、冬縁油又はチェリーのような香味剤。単位剤形がカ
プセルである場合、それは前タイプの物質に加えて脂肪
油のような液体キャリヤを含有していてもよい。様々な
他の物質がコーティングとして又は投薬単位の物形を修
正するため存在してよい。例えば、錠剤はシェラック、
糖又は双方でコートしてよい。シロップ又はエリキシル
は活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤として
メチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又は
オレンジフレーバーのような香味剤を含有できる。

【００４９】注射用の無菌組成物は慣用的調剤実務に従
い注射用水のようなビヒクル、ゴマ油、ヤシ油、ピーナ
ツ油、綿実油等のような天然植物油又はオレイン酸エチ
ル等のような合成脂肪ビヒクルに活性物質を溶解又は懸
濁することにより処方できる。緩衝剤、保存剤、酸化防
止剤等も必要であれば配合してよい。

【００５０】下記実施例は式Ｉの化合物の製造及び医薬
組成物へのそれらの配合について示すが、それら自体は
特許請求の範囲で記載された発明を制限するとみなされ
又は解釈されるべきではない。

【００５１】実施例１ １−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）（
１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブ
チル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸の製造

【００５２】工程１：　　２−ブロモベンゼン（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）スルホンアミドの製造 クロロホルム（４０ｍｌ）中２−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリド（ランカスター合成）（２．２１ｇ、８．
６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下室温でｔｅｒｔ−
ブチルアミン［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　］（
２．３０ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。橙色溶液
を室温で１２時間攪拌し、しかる後混合物を蒸発乾固さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１
５％酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体物として２
−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミド
（２．１２ｇ、８４％）を得た。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３
００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．１１（
ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．

【００５３】 工程２：　　ｐ−トリルトリメチルスズの製造ｐ−トリ
ルマグネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）（ジエチ
ルエーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ｍｌ、０．０５３０
ｍｏｌ）を、窒素下−１０℃でテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）中トリメチルスズクロリド（６．９２ｇ、０．
０３４７ｍｏｌ）に滴下した。懸濁液を３時間かけて徐
々に室温まで加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液
（１０ｍｌ）しかる後十分量の水を加えて、沈殿物を溶
解させた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１
）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（
硫酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣
の減圧蒸留により無色液体を得（３９〜４０℃、０．１
ｍｍＨｇ）、これを更にフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン）で精製し、無色液体としてｐ
−トリルトリメチルスズ（７．３０ｇ、８２％）を得た
。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），
０．３０（ｓ，９Ｈ）．

【００５４】工程３：　　４’−メチルビフェニル−２
−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造２−ブロモベ
ンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミド（１．００
ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルトリメチルスズ（
１．９５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（アルドリッチ）
（１６５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びジメチルホル
ムアミド（２５ｍｌ）を窒素下９０℃で攪拌しながら５
時間加熱した。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後
セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し
た。 無色濾液を蒸発乾固し、しかる後クロマトグラフィー（
シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、白
色固体物として４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ
−ブチルスルホンアミド（０．８８ｇ、７４％）を得た
。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０
−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３
Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），
０．９９（ｓ，９Ｈ）．

【００５５】工程４：　　４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（３８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）
、α，α’−アゾイソブチロニトリル（触媒量）、４’
−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンア
ミド（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素
（５０ｍｌ）を還流下で攪拌しながら３時間加熱した。 室温まで冷却後、混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初
１０％しかる後２０％酢酸エチル−ヘキサン）により白
色固体物として、４’−ブロモメチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（６９９ｍｇ、純度７
７％）９７％を得た（残りの物質は４’−ジブロモメチ
ルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドで
あった）。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３　）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６８−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３１
（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（
ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．００（ｓ，９
Ｈ）．

【００５６】工程５：　　１−［（２’−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロ
ロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの製造ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中２−ブチ
ル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に窒素下室温で炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１
．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で０．５
時間加熱し、しかる後室温まで冷却した。４’−ブロモ
メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミ
ド（３９３ｍｇ、純度７４％、０．７６１ｍｍｏｌ）を
加え、攪拌を室温で１２時間続けた。溶媒を減圧除去し
、しかる後残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機相
を分離し、水相を酢酸エチルで３回再抽出した。合わせ
た有機相を塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し
、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、最初２５％しかる後５０％酢酸エチル−
ヘキサン）により２種の異性体を得た。 異性体Ａ：白色針状物として酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化された１−［（２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９７ｍｇ、
５５％）；１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ
３　ＯＤ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（
ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ
，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；異
性体Ｂ：白色固体物として１−［（２’−（（ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル
）−４−イル）メチル］−２−ブチル−５−クロロ−１
Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５
５ｍｇ、１５％）；１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨ
ｚ，ＣＤ３　ＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ
），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２
．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑｕ
ｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓｅｘｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．
９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【００５７】工程
６：　　１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１
’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−
４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 １−［（２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル（７５．０ｍｇ、０．１４５ｍ
ｍｏｌ）を窒素下室温で２４時間アニソール（２０μｌ
）含有トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）中で攪拌した。 トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル−ヘキサン）に付
し、白色固体物として、１−［（２’−（アミノスルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸メチルエステル（６７．５ｍｇ、１００％）
を得た。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ３
　ＯＤ／ＣＤＣｌ３　）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７，
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ
），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２
．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑｕ
ｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，３Ｈ）．

【００５８】工程７：　　１−［（２’−（（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造ピリ
ジン（１．０ｍｌ）中１−［（２’−（アミノスルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル（６７．０ｍｇ、０．１４５ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下室温でベンゾイルクロリ
ド（１６８μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。淡橙
色溶液を室温で１２時間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加えた。混合液を酢酸エチルで４回抽
出した。合わせた有機相を水、飽和硫酸銅溶液で２回、
水、塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２％メタノール−塩化メチレン）に付し、白色固体
物として１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸メチルエステル（６３．４ｍｇ、７７％）を
得た。１　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ３　
ＯＤ）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．６５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４０−７
．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ）
，６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（
ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（見かけ上　　ｓｅｘｔ，２
Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳ：５６８及び５６６（Ｍ＋Ｈ）．

【００５９】工程８：　　１−［（２’−（（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸の製造 メタノール（１．０ｍｌ）中１−［（２’−（（ベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５ｍ
ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（０．５０ｍｌ）を加えた。淡黄色溶液
を室温で３時間攪拌し、しかる後メタノールを減圧除去
した。飽和リン酸二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エ
チルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで２
回再抽出し、しかる後合わせた有機相を塩水で洗浄し、
（硫酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．２５％
酢酸−２．５％メタノール−塩化メチレン）により白色
固体物として、１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）
スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メ
チル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸（１１．５ｍｇ、４７％）を得た。１
　Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）δ
８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７
．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ）
，７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．６
７（見かけ上　　ｔ，２Ｈ），１．６４（見かけ上　　
ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．３５（見かけ上　　ｓｅｘｔ，
２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｎａ），５５２（Ｍ＋Ｈ）．

【００６０】実施例２ 本発明の化合物を含有した典型的医薬組成物

【００６１
】 Ａ：活性成分５０ｍｇ／カプセル含有乾燥充填カプセル
　　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量／カプセル
（ｍｇ）　　１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）ス
ル　　　　　　　　　　５０　　　　ホニル）（１，１
’−ビフェニル）−４−　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　イル）メチ
ル］−２−ブチル−４−クロロ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４９　　ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　─────　　　　　　
　　　　　　　　　　　　カプセル（サイズＮｏ．１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
００１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル
）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２
−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸を　Ｎｏ．６０粉末まで微細化し、しかる後ラク
トース及びステアリン酸マグネシウムを粉末として　Ｎ
ｏ．６０吸取布に通す。次いで合わせた成分を約１０分
間混ぜ、　Ｎｏ．１乾燥ゼラチンカプセルに充填する。

【００６２】Ｂ：錠剤 典型的錠剤は、１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）
スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メ
チル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸（２５ｍｇ）、前ゼラチン化デンプン
ＵＳＰ（８２ｍｇ）、微結晶セルロース（８２ｍｇ）及
びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有する。

【００６３】Ｃ：組合せ錠剤 典型的組合せ錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドのよ
うな利尿剤を含有し、１−［（２’−（（ベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ）、前ゼラチン化デ
ンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、微結晶セルロース（８２ｍ
ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有す
る。

【００６４】Ｄ：坐剤 経直腸投与用の典型的坐剤組成物は、１−［（２’−（
（ベンゾイルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．０８〜１
．０ｍｇ）、エデト酸二ナトリウムカルシウム（０．２
５〜０．５ｍｇ）及びポリエチレングリコール（７７５
〜１６００ｍｇ）を含有する。他の坐剤処方物は、例え
ばエデト酸二ナトリウムカルシウムに代わりブチル化ヒ
ドロキシトルエン（０．０４〜０．０８ｍｇ）及びポリ
エチレングリコールに代わりズポシアＬ（Ｓｕｐｐｏｃ
ｉｒｅ　　Ｌ　）、ウェコビーＦＳ（Ｗｅｃｏｂｅｅ　
ＦＳ）、ウェコビーＭ、ウィテップゾール（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ）　等のような水素添加植物油（６７５〜１４０
０ｍｇ）を用いて製造できる。更に、これらの坐剤処方
物は、例えば前記Ｃで記載されたように薬学上有効な量
で他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテン
シン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮
断剤のような他の活性成分も含有できる。

【００６５】Ｅ：注射剤 典型的注射処方剤は、１−［（２’−（（ベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸リン酸ナトリウム二塩基性無水
物（１１．４ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．０１ｍ
ｌ）及び注射用水（１．０ｍｌ）を含有する。このよう
な注射処方剤は他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又は
アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウム
チャンネル遮断剤のような薬学上有効量の他の活性成分
も含有できる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式Ｉの化合物： 【化１】 ［上記式中，Ｒ１　は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−
   Ｃ９　）アルキル、（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は
   （Ｃ２　−Ｃ６　）アルキニル（各々下記からなる群よ
   り選択される置換基で場合により置換されている： ｉ）　以下で定義されるアリール ｉｉ）　（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｉｉｉ）　
   ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）ｉｖ）　ＣＯＯＲ２ ｖ）　Ｎ［（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル］２ｖｉ）　Ｎ
   ＨＳＯ２　Ｒ２ ｖｉｉ）　ＣＦ３ ｖｉｉｉ）　ＣＯＯＲ２　又は ｉｘ）　ＳＯ２　ＮＨＲ２ａ） （ｂ）アリール（アリールは下記からなる群より選択さ
   れる１又は２の置換基で場合により置換されたフェニル
   又はナフチルである： ｉ）　ハロ ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシｉｖ）　ＮＯ
   ２ ｖ）　ＣＦ３ ｖｉ）　ＳＯ２　ＮＲ２ａＲ２ａ ｖｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルチオｖｉｉｉ）
   　ヒドロキシ ｉｘ）　アミノ ｘ）　（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｘｉ）　（Ｃ
   ３　−Ｃ１０）アルケニル）（ｃ）Ｎ，Ｏ，Ｓからなる
   群より選択される１又は２の員を含み、かつ置換基が下
   記からなる群より選択される基である非置換、一置換又
   は二置換ヘテロ芳香族５又は６員環部分： ｉ）　ハロ ｉｉ）　ＯＨ ｉｉｉ）　ＳＨ ｉｖ）　ＮＯ２ ｖ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｖｉ）　（Ｃ２　−Ｃ４　）アルケニルｖｉｉ）　（Ｃ
   ２　−Ｃ４　）アルキニルｖｉｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４
   　）アルコキシｉｘ）　ＣＦ３　又は （ｄ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであ
   り；Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　（ＣＨ２　）ｓ　−又は（ｃ）−
   Ｏ−であり； Ｘは０〜２であり； Ｓは０〜５であり； ｍは１〜５であり； ｐは０〜３であり； ｎは１〜１０であり； Ｒ２　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル又は（ｃ）分枝
   鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキルであり；Ｒ２ａは（ａ）
   Ｒ２ （ｂ）前記で定義される−ＣＨ２　−アリール又は（ｃ
   ）前記で定義されるアリールであり；Ｒ３　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル、（
   Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニ ル又は（Ｃ２　−Ｃ６　）アルキニル （ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ２ （ｅ）ＣＦ３ （ｆ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｇ）
   Ｃ６　Ｆ５ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ１　−Ｃ３　）アルキル又は（ｋ
   ）フェニル環上において下記から選択される１又は２の
   置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ１　−
   Ｃ３　）アルキル： ｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシｉｉｉ）　ハロ
   ゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）ｉｖ）　ヒドロキシ ｖ）　メトキシ ｖｉ）　ＣＦ３ ｖｉｉ）　ＣＯ２　Ｒ２ａ ｖｉｉｉ）　ＮＯ２　又は ｉｘ）　ＳＯ２　ＮＲ２ａＲ２ａ であり； Ｒ４　は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｄ）（Ｃ３　−Ｃ６　）アルケニル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｆ）
   （Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルケニル（ｇ）ＣＦ
   ２　ＣＦ３ （ｈ）ＣＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル【化２】 （ｗ）−（ＣＨ２　）ｍ　−イミダゾール−１−イル（
   ｘ）下記から選択される１又は２の基で場合により置換
   された−（ＣＨ２　）ｍ　−１，２，３−トリアゾリル
   ：ｉ）　ＣＯ２　ＣＨ３ ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｙ）テトラゾール−５−イル 【化３】 Ｒ５　は（ａ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール（ｂ）
   −ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール【化４】 （上記においてヘテロアリールはＯ，Ｎ及びＳからなる
   群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含み
   、かつ置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　−Ｃ４　アル
   キル、−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ
   ，Ｆ，Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−ＣＯ２　−
   Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１　−
   Ｃ４　アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）
   ２　からなる群より選択される基である非置換、一置換
   又は二置換５又は６員芳香環である）であり； Ｒ６　は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｃ）Ｃ１　−Ｃ６　アルキル （ｄ）Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシ又は （ｅ）Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシアルキルであり；Ｒ７
   　は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｃ）ＮＯ２ （ｄ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アシルオキシ（ｆ）（Ｃ１　
   −Ｃ６　）シクロアルキル（ｇ）（Ｃ１　−Ｃ６　）ア
   ルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル（ｊ）
   （Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルアリール（アリールは前記
   と同義である） （ｋ）アリール−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル（アリー
   ルは前記と同義である） （ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルチオ（ｍ）（Ｃ１　
   −Ｃ４　）アルキルスルフィニル（ｎ）（Ｃ１　−Ｃ４
   　）アルキルスルホニル（ｏ）ＮＨ２ （ｐ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルアミノ（ｑ）（Ｃ１
   　−Ｃ４　）ジアルキルアミノ（ｒ）フルオロ−（Ｃ１
   　−Ｃ４　）アルキル（ｓ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ１０ （ｔ）前記で定義されるアリール又は （ｕ）フリルであり； Ｒ８　及びＲ９　は各々独立してＨ、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ
   ，Ｉ，Ｆ）、−ＮＯ２　、−ＮＨ２　、Ｃ１　−Ｃ４　
   アルキルアミノ、ジ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）アミノ
   、−ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＣＦ３　、Ｃ１　−Ｃ６　アル
   キル、Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ６　アル
   ケニル、Ｃ２　−Ｃ６　アルキニルであるか又はＲ８　
   及びＲ９　が隣接炭素原子上に存在する場合、それらは
   結合して前記で定義されるアリール環を形成していても
   よく；Ｒ１０はＨ、Ｃ１　−Ｃ５　アルキル、アリール
   又は−ＣＨ２　−アリール（アリールは前記と同義であ
   る）；Ｒ１１はＨ又は 【化５】 であり； Ｒ１２は（ａ）前記で定義されるアリール（ｂ）前記で
   定義されるヘテロアリール（ｃ）（Ｃ３　−Ｃ４　）シ
   クロアルキル（ｄ）前記で定義されるアリール、前記で
   定義されるヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　
   −Ｃ４　アルキル、−Ｏ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、
   −Ｓ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＣＦ３　、ハロ（
   Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−
   ＣＯ２　−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、−ＮＨ２　、−Ｎ
   Ｈ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＮＨＣＯＲ２ａ、−
   Ｎ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）２　、−ＰＯ３　Ｈ、−
   ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）、−ＰＯ（Ｏ
   Ｈ）（アリール）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１　−Ｃ４
   　アルキル）及び 【化６】 （ＺはＮＲ２　、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ　である）からなる群
   より選択される置換基で場合により置換された（Ｃ１　
   −Ｃ４　）アルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル；Ｒ
   １３は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）前記Ｒ１　（ｂ）で定義されるアリール（ｄ）ア
   リール−（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（
   アリールは前記と同義である） （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ｆ
   ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル又は（ｇ）アリル
   であり； Ｒ１４は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｄ）
   （Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｅ）フェニル又は （ｆ）ベンジルであり； Ｒ１５は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｄ）−（Ｃ
   Ｈ２　）ｐ　−フェニル （ｅ）−ＯＲ１７ （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ１８Ｒ１９であり； Ｒ１６は（ａ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル（ｂ）（Ｃ
   １　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｃ）１−アダマ
   ンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ２　）ｐ　−フェニルであり；Ｒ１７は
   （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル（ｄ）フェニ
   ル又は （ｅ）ベンジルであり； Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、 （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルであり； Ｒ２０は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル （ｃ）（Ｃ３　−Ｃ６　）シクロアルキル又は（ｄ）−
   ＣＨ２　−アリール（アリールは前記と同義である）で
   あり； Ｘは不存在であるか又は、 （ａ）炭素−炭素単結合 【化７】 である］及びその薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１
   　−Ｃ９　）アルキル、（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル
   又は（Ｃ２　−Ｃ６　）アルキニル（各々下記からなる
   群より選択される置換基で場合により置換されている： ｉ）　以下で定義されるアリール ｉｉ）　（Ｃ３　−Ｃ７　）シクロアルキルｉｉｉ）　
   ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）ｉｖ）　ＣＦ３　）又は （ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであ
   り；Ｂは単結合又は−Ｓ−であり； Ｒ３　は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル、（
   Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル又は（Ｃ２　−Ｃ６　）ア
   ルキニル（ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ２ （ｅ）ＣＦ３ （ｆ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｇ）
   Ｃ６　Ｆ５ （ｈ）フェニル （ｉ）フェニル−（Ｃ１　−Ｃ３　）アルキル又は（ｊ
   ）フェニル環上において下記から選択される１又は２の
   置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ１　−
   Ｃ３　）アルキル： ｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシｉｉｉ）　ハロ
   ゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）ｉｖ）　ヒドロキシ ｖ）　メトキシ ｖｉ）　ＣＦ３　、又は ｖｉｉ）　ＣＯ２　Ｒ２ａ であり； Ｒ４　は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ１　−Ｃ８　）アルキル （ｄ）（Ｃ３　−Ｃ６　）アルケニル （ｅ）（Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルキル（ｆ）
   （Ｃ１　−Ｃ８　）ペルフルオロアルケニル（ｇ）ＣＦ
   ２　ＣＦ３ （ｈ）ＣＯ２　Ｒ２ａ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ２　−Ｃ６　）アルケニル【化８
   】 （ｎは０〜４である） （ｎ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
   換された−（ＣＨ２　）ｍ　−１，２，３−トリアゾリ
   ル：ｉ）　ＣＯ２　ＣＨ３ ｉｉ）　（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル （ｏ）テトラゾール−５−イル又は 【化９】 であり； Ｒ５　は（ａ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール（ｂ）
   −ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール【化１０】 であり；Ｘは炭素−炭素単結合である請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】　　下記群： （１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾール； （２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
   ； （３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−フェニルイミダゾール−５−カルボン
   酸； （４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−５
   −カルボン酸； （５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール−
   ５−カルボン酸； （６）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミノ
   ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）
   メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダ
   ゾール−５−カルボン酸； （７）１−［（２’−（（２−ニトロベンゾイルアミノ
   ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）
   メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダ
   ゾール−５−カルボン酸； （８）１−［（２’−（（２−クロロベンゾイルアミノ
   ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）
   メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダ
   ゾール−５−カルボン酸； （９）１−［（２’−（（２，４−ジクロロベンゾイル
   アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
   イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチル
   イミダゾール−５−カルボン酸； （１０）１−［（２’−（（４−フルオロベンゾイルア
   ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （１１）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾイルア
   ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （１２）１−［（２’−（（２，４−ジフルオロベンゾ
   イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
   ４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
   チルイミダゾール−５−カルボン酸； （１３）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
   ）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミ
   ダゾール−５−カルボン酸；及び （１４）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル
   ）メチル］−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸の１つである、請求項２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】　　高血圧の治療に有用な医薬組成物であ
   って、薬学上許容されるキャリア及び薬学上有効量の請
   求項１記載の化合物を含むことを特徴とする組成物。
5. 【請求項５】　　アミロリド、アテノロール、ベンドロ
   フルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、ク
   ロニジン、酢酸クリプテナミン、タンニン酸クリプテナ
   ミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン
   、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
   ン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチル
   ドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギ
   リン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
   インドジャボク、レシンナミン、レセルピン、ナトリウ
   ムニトロプルシド、スピロノラクトン、マレイン酸チモ
   ロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメトフ
   ァン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、
   トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シ
   クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシ
   リンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリ
   ル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット
   、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
   ル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェ
   ノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、
   フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
   ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン並びに
   それらの混合物及び組合せからなる群より選択される降
   圧剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素又はカルシウ
   ムチャンネル遮断剤を含む、請求項４記載の組成物。
6. 【請求項６】　　高血圧の治療に有用な医薬組成物であ
   って、薬学上許容されるキャリア；薬学上有効量の降圧
   剤、利尿剤、変換酵素阻害剤又はカルシウムチャンネル
   遮断剤；並びに薬学上有効量の請求項１記載の化合物及
   びその薬学上許容される塩（上記降圧剤、上記利尿剤、
   上記アンギオテンシン変換酵素及び上記チャンネル遮断
   剤はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジ
   ド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢
   酸クリプテナミン、タンニン酸クリプテナミン、デセル
   ピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒドラ
   ラジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メ
   トプロロール、メチクロチアジド、メチルドーパ、塩酸
   メチルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチ
   アジド、プラゾシン、プロプラノロール、インドジャボ
   ク、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
   シド、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリ
   クロルメチアジド、カンシル酸トリメトファン、ベンズ
   チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
   ン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド
   、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイ
   ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラ
   プリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリ
   ルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナ
   プリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル
   シウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン
   、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピ
   ン、ニソルジピン、ニトレンジピン並びにそれらの混合
   物及び組合せからなる群の１つである）を含むことを特
   徴とする組成物。
7. 【請求項７】　　治療の必要な患者に薬学上有効量の請
   求項１記載の化合物を投与することからなる高血圧の治
   療方法。
8. 【請求項８】　　眼科上許容されるキャリア及び有効な
   眼降圧量の請求項１記載の化合物を含む高眼圧治療用の
   眼科処方剤。
9. 【請求項９】　　治療の必要な患者に有効な眼降圧量の
   請求項１記載の化合物を投与することからなる高眼圧の
   治療方法。