JPH03210189A - ヒドロキシケト酸のヒドロキシアミノ酸への転換方法 - Google Patents
ヒドロキシケト酸のヒドロキシアミノ酸への転換方法Info
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- JPH03210189A JPH03210189A JP4712490A JP4712490A JPH03210189A JP H03210189 A JPH03210189 A JP H03210189A JP 4712490 A JP4712490 A JP 4712490A JP 4712490 A JP4712490 A JP 4712490A JP H03210189 A JPH03210189 A JP H03210189A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
- C12P13/08—Lysine; Diaminopimelic acid; Threonine; Valine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗生物質の合成に必要な化学的中間体の製造
方法、さらに詳しくはチゲモナム（Ｔｉｇｅｍｏｎａｍ
）およびその関連化合物の製造方法に関する。
方法、さらに詳しくはチゲモナム（Ｔｉｇｅｍｏｎａｍ
）およびその関連化合物の製造方法に関する。
従来技術
チゲモナムおよびその関連化合物は、抗菌活性を有する
〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサム酸類である。これ
らの化合物は、式： ％式％ で示される。式中および本明細書を通じて、Ｒ１はアシ
ル： Ｒ２は水素またはアルコキシ； Ｒ３は水素、アリールまたはアルキル；Ｒ４は水素、ア
リールまたはアルキル；およびＭ＝１は水素またはカチ
オンである。
〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサム酸類である。これ
らの化合物は、式： ％式％ で示される。式中および本明細書を通じて、Ｒ１はアシ
ル： Ｒ２は水素またはアルコキシ； Ｒ３は水素、アリールまたはアルキル；Ｒ４は水素、ア
リールまたはアルキル；およびＭ＝１は水素またはカチ
オンである。
化合物［ｉ］は、哺乳動物における呼吸器感染や尿路感
染などの細菌感染に抵抗することができる。
染などの細菌感染に抵抗することができる。
米国特許第４７５１２２０号および同第４６３８０６１
号にこれらの化合物の用途が記載されている。
号にこれらの化合物の用途が記載されている。
β−ラクタム［１］は、
式；
％式％
で示される対応ヒドロキサム酸から製造することができ
る。
る。
化合物［■コは、式：
で示される対応ヒドロキシアミノ酸から製造することが
できる。
できる。
米国特許第４５３３６６０号（１９８５年８月６日登録
）に記載されているように、化合物［１１］と化合物［
Ｉｎ］から化合物［ＩＩを誘導することができる。この
ように、化合物［ＩＩＩ］、特にＬ−β−ヒドロキシバ
リンは化合物［１］の合成に必要な重要中間体である。
）に記載されているように、化合物［１１］と化合物［
Ｉｎ］から化合物［ＩＩを誘導することができる。この
ように、化合物［ＩＩＩ］、特にＬ−β−ヒドロキシバ
リンは化合物［１］の合成に必要な重要中間体である。
化合物［Ｉ［ＩＩは、抗菌剤である化合物［ＩＩの製造
に必要であるから、化合物［Ｉｎ］の製造法は大変有用
である。
に必要であるから、化合物［Ｉｎ］の製造法は大変有用
である。
化合物［１［１］の公知の製造法は、化学合成およびラ
セミ混合物の分割などによるものがあり、以下に列挙す
る。
セミ混合物の分割などによるものがあり、以下に列挙す
る。
１、ベロコン（Ｂｅｌｏｋｏｎ）らの「アルデヒドおよ
びケトンとグリシノの縮合によるβ−ヒドロキシα−ア
ミノ酸のジアステレオマーおよびエナンチオマー選択合
成の一般法」、Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ。
びケトンとグリシノの縮合によるβ−ヒドロキシα−ア
ミノ酸のジアステレオマーおよびエナンチオマー選択合
成の一般法」、Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、１０７．４２５２〜４２５９頁（１９８５年
） ２、スルサーチク（Ｓ ｕｌｓａｒｃｈｙｋ）らの「β
−ラクタム合成：β−ヒドロキシバリン核の化学特異的
スルホネーションおよび環化」、Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒ
。
） ２、スルサーチク（Ｓ ｕｌｓａｒｃｈｙｋ）らの「β
−ラクタム合成：β−ヒドロキシバリン核の化学特異的
スルホネーションおよび環化」、Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒ
。
ｎ Ｌ ｅｔｔｅｒｓ、２７．２７８９〜２７９２頁（
１９８６年） ３ エトワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）、Ｇ 、Ｗ、および
ミンスロン（Ｍｉｎｔｈｒｏｎ）、Ｍ、Ｌ 、、 Ｊ
ｒ、の「β−メトキンバリンおよびβ−ヒドロキンバリ
ンの光学的対字体の製造およびその特性」、Ｃａｎ、
Ｊ 、Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、４６．１２２７〜１２３０頁 ４ ミックス、ヘルマン（Ｍ ｉｘ、 Ｈｅｒｍａｎｎ
）の「脂肪族２−アミノ−ヒドロキシ酸の合成および銅
錯体によるジアステレオマー分割Ｊ、Ｚ、Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、ｃｈｅｍ、 ３２７ ４１−４８頁（１９６１年）
５．７ユールコフ（Ｓ ｃｈｏｌ １ｋｏｐｆ） 、
Ｕ 、らの「複素環式中間体による非対称合成ＸＶ、キ
ラル補助試薬としてＬ−バリンまたは（Ｓ）−Ｏ，Ｏ−
ジメチル−α−メチルドーパを用いた（Ｒ）−（−）β
−ヒドロキシバリンのエナイチオ選択的合成」、５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、 Ｉ Ｏ９８６８−８７０頁（１９８２
年） ６ オオハシ、Ｊおよびヒラダ、にの「β−ヒ下コロキ
シバリン合成、分割および立体配置」、Ｂｕｌｌ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、３９（Ｉ Ｏ） ２２８７
〜２２８９頁（１９６６年） ７、オオハシ、Ｙらの「抗生物質ＹＡ−５６ＩＩの化学
・β−ヒドロキノ−し−バリンおよび４アミノ−３，６
−シヒドロキシー２−メチルヘキサン酸、抗生物質ＹＡ
−５６の構成アミノ酸」、Ａｇｒ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、３７ （１０）、 ２２８３−２２８７頁（１９７
３年） 発明が解決しようとする課題 これらの公知の方法は、重大な欠点を有している。すな
わち、β−ヒドロキシバリンを製造するための化学的合
成方法とは、ラセミ体のＤ−Ｌβ−ヒドロキシバリンの
分割によるものであるが、Ｌ−β−ヒドロキシバリンの
収率は５０％以下であり、もう一方の不要な異性体であ
るＤ−β−ヒドロキシバリンが分割工程で得られるので
ある。
１９８６年） ３ エトワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）、Ｇ 、Ｗ、および
ミンスロン（Ｍｉｎｔｈｒｏｎ）、Ｍ、Ｌ 、、 Ｊ
ｒ、の「β−メトキンバリンおよびβ−ヒドロキンバリ
ンの光学的対字体の製造およびその特性」、Ｃａｎ、
Ｊ 、Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、４６．１２２７〜１２３０頁 ４ ミックス、ヘルマン（Ｍ ｉｘ、 Ｈｅｒｍａｎｎ
）の「脂肪族２−アミノ−ヒドロキシ酸の合成および銅
錯体によるジアステレオマー分割Ｊ、Ｚ、Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、ｃｈｅｍ、 ３２７ ４１−４８頁（１９６１年）
５．７ユールコフ（Ｓ ｃｈｏｌ １ｋｏｐｆ） 、
Ｕ 、らの「複素環式中間体による非対称合成ＸＶ、キ
ラル補助試薬としてＬ−バリンまたは（Ｓ）−Ｏ，Ｏ−
ジメチル−α−メチルドーパを用いた（Ｒ）−（−）β
−ヒドロキシバリンのエナイチオ選択的合成」、５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、 Ｉ Ｏ９８６８−８７０頁（１９８２
年） ６ オオハシ、Ｊおよびヒラダ、にの「β−ヒ下コロキ
シバリン合成、分割および立体配置」、Ｂｕｌｌ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、３９（Ｉ Ｏ） ２２８７
〜２２８９頁（１９６６年） ７、オオハシ、Ｙらの「抗生物質ＹＡ−５６ＩＩの化学
・β−ヒドロキノ−し−バリンおよび４アミノ−３，６
−シヒドロキシー２−メチルヘキサン酸、抗生物質ＹＡ
−５６の構成アミノ酸」、Ａｇｒ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、３７ （１０）、 ２２８３−２２８７頁（１９７
３年） 発明が解決しようとする課題 これらの公知の方法は、重大な欠点を有している。すな
わち、β−ヒドロキシバリンを製造するための化学的合
成方法とは、ラセミ体のＤ−Ｌβ−ヒドロキシバリンの
分割によるものであるが、Ｌ−β−ヒドロキシバリンの
収率は５０％以下であり、もう一方の不要な異性体であ
るＤ−β−ヒドロキシバリンが分割工程で得られるので
ある。
またエナンチオマーの純度が７０％の場合、不用のＤ−
β−ヒドロキシバリンが主生成物となる（参考文献ｌ）
。
β−ヒドロキシバリンが主生成物となる（参考文献ｌ）
。
課題を解決するための手段
本発明方法は、化学合成ではない。酵素あるいは微生物
細胞を用いるし一β−ヒドロキンバリンの生体触媒学的
合成では、光学的純度は１００％、収率は９８％まで上
昇する。
細胞を用いるし一β−ヒドロキンバリンの生体触媒学的
合成では、光学的純度は１００％、収率は９８％まで上
昇する。
本発明に従って、ヒドロキシアミノ酸、特にＬβ−ヒド
ロキシバリンである化合物［Ｉ［１］の新規な製造方法
を以下に記載する。本発明の新規製造方法は、ヒドロキ
シケト酸、特に式： ［式中および本明細書を通じて、Ｙはアルカリ金属、水
素またはアルキル］ で示される化合物の還元的アミノ化あるいはアミノ基転
移からなる。
ロキシバリンである化合物［Ｉ［１］の新規な製造方法
を以下に記載する。本発明の新規製造方法は、ヒドロキ
シケト酸、特に式： ［式中および本明細書を通じて、Ｙはアルカリ金属、水
素またはアルキル］ で示される化合物の還元的アミノ化あるいはアミノ基転
移からなる。
対応ケト酸またはそのエステルを最初にハロゲン、次い
でアルカリ金属水酸化物で処理して、化合物ＥＩＶＩを
誘導する。別法として、アルキルジハロアセテートとア
セトンのＤ ａｒｚｅｎｓ縮合がある。
でアルカリ金属水酸化物で処理して、化合物ＥＩＶＩを
誘導する。別法として、アルキルジハロアセテートとア
セトンのＤ ａｒｚｅｎｓ縮合がある。
次いでα−ハログリシドエステルを重炭酸ナトリウムお
よび／または水酸化ナトリウムで加水分解して、化合物
［ＩＶ］を得る。
よび／または水酸化ナトリウムで加水分解して、化合物
［ＩＶ］を得る。
本発明において、ヒドロキシケト酸［ＩＶ］はアンモニ
ウム塩などの窒素源と反応させる。該反応物をアミノ酸
脱水素酵素、トランスアミナーゼまたはそのような酵素
を産生ずる微生物の存在下に置く。本発明の一つの具体
例において、該反応物は、脱水素酵素とその結合基質と
ともに処理して、還元型ニコチンアミドアデニンジヌク
レオチド（ＮＡＤ＋は酸化型、ＮＡＤＨは還元型）の再
生産に用いられる。
ウム塩などの窒素源と反応させる。該反応物をアミノ酸
脱水素酵素、トランスアミナーゼまたはそのような酵素
を産生ずる微生物の存在下に置く。本発明の一つの具体
例において、該反応物は、脱水素酵素とその結合基質と
ともに処理して、還元型ニコチンアミドアデニンジヌク
レオチド（ＮＡＤ＋は酸化型、ＮＡＤＨは還元型）の再
生産に用いられる。
本発明方法は幾つかの利点を有している。光学的に純粋
なし一β−ヒドロキシアミノ酸が高収率で得られる。微
生物の全細胞を用いると、高価な補助因子ＮＡＤ“を供
給する必要がない。アミノ酸脱水素酵素を用いると、高
価な補助因子ＮＡＤＨを再生産し、再利用することがで
きる。酵素または微生物細胞は、合成サイクルにおいて
何回も再ｆｑ用することができる。
なし一β−ヒドロキシアミノ酸が高収率で得られる。微
生物の全細胞を用いると、高価な補助因子ＮＡＤ“を供
給する必要がない。アミノ酸脱水素酵素を用いると、高
価な補助因子ＮＡＤＨを再生産し、再利用することがで
きる。酵素または微生物細胞は、合成サイクルにおいて
何回も再ｆｑ用することができる。
本発明のβ−ラクタムの説明に用いる種々の語句の定義
を以下に記載する。これらの定義は、個別にあるいは大
きな基の１部として、他に特別の指示かない限り、本明
細書を通じて適用される。
を以下に記載する。これらの定義は、個別にあるいは大
きな基の１部として、他に特別の指示かない限り、本明
細書を通じて適用される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。
枝鎖基を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
指称する。
指称する。
「アルカリ金属」とは、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、ルヒジウム、センラムおよびフランシウムを指称す
る。
ム、ルヒジウム、センラムおよびフランシウムを指称す
る。
「アルカリ金属水酸化物」とは、ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，
ＫＯＨ，Ｒｂ０ＨＳＣｓＯＨおよびＦｒＯＨを指称する
。
ＫＯＨ，Ｒｂ０ＨＳＣｓＯＨおよびＦｒＯＨを指称する
。
「アシル」とは、米国特許第４５３３６６０号（１９８
５年８月６日登録）に記載の基である。
５年８月６日登録）に記載の基である。
「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。典型的な置換基として、１．２または３−アミノ
（−ＮＨ＊）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、ヒドロキノル、トリフルオロメチル、
アルキル（炭素数１〜４）、アルコキン（炭素数１〜４
）、アルキルチオ（炭素数１〜４）、アルカノイルオキ
シ、カルバモイルまたはカルボキシルが挙げられる。
する。典型的な置換基として、１．２または３−アミノ
（−ＮＨ＊）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、ヒドロキノル、トリフルオロメチル、
アルキル（炭素数１〜４）、アルコキン（炭素数１〜４
）、アルキルチオ（炭素数１〜４）、アルカノイルオキ
シ、カルバモイルまたはカルボキシルが挙げられる。
「カチオン」とは、本明細書を通じて、陽電荷を持つ原
子または原子団のすべてを指称する。βラクタムの窒素
原子に結合する“−〇−ＳＯｆｆｅＭ！”は、すべての
硫酸塩を包含する。もちろん、医薬的に許容しつる塩が
好ましいが、他の塩もまた、化合物の精製または医薬的
に許容しうる塩の製造の中間体として有用である。硫酸
塩のカチオン部位は、有機塩基または無機塩基のどちら
からでも得ることかできる。このようなカチオン部位と
しては、アンモニウム、アルキルアンモニウム（たとえ
ばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下テトラブチル
アンモニウムと称する）などの置換アンモニウム、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
、ピリジニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ヒド
ラバミニウム、ペンザチニウム、Ｎ−メチル−〇−グル
カミニウムなどのイオンが挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
子または原子団のすべてを指称する。βラクタムの窒素
原子に結合する“−〇−ＳＯｆｆｅＭ！”は、すべての
硫酸塩を包含する。もちろん、医薬的に許容しつる塩が
好ましいが、他の塩もまた、化合物の精製または医薬的
に許容しうる塩の製造の中間体として有用である。硫酸
塩のカチオン部位は、有機塩基または無機塩基のどちら
からでも得ることかできる。このようなカチオン部位と
しては、アンモニウム、アルキルアンモニウム（たとえ
ばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下テトラブチル
アンモニウムと称する）などの置換アンモニウム、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
、ピリジニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ヒド
ラバミニウム、ペンザチニウム、Ｎ−メチル−〇−グル
カミニウムなどのイオンが挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
「置換アンモニウム」とは、Ｎ Ｈ４＋ 、水酸化アン
モニウム、硫酸アンモニウムおよびその他のアンモニウ
ム塩などの化合物を指称する。
モニウム、硫酸アンモニウムおよびその他のアンモニウ
ム塩などの化合物を指称する。
式［１］およびそれに続く定義で示したように、Ｍｏは
、もしＲ８基が塩基的機能を持つならば、水素でありう
る。このような化合物は、分子内に陽電荷と陰電荷を持
つので、先行技術においてしばしば「分子内塩」と称さ
れている。
、もしＲ８基が塩基的機能を持つならば、水素でありう
る。このような化合物は、分子内に陽電荷と陰電荷を持
つので、先行技術においてしばしば「分子内塩」と称さ
れている。
本発明工程において、出発物質はケト酸または式。
で示されるエステルまたは式：
テ示すれるα−ハローグリシドエステルのいずれかであ
る。化合物［ＩＶ］の製法は公知である。
る。化合物［ＩＶ］の製法は公知である。
化合物［■（１）］をハハロンで処理して、式［式中、
Ｘはハロゲン］ で示される化合物を得る。要するに式［ＩＶ（１）］の
水素がハロゲンと置換する。
Ｘはハロゲン］ で示される化合物を得る。要するに式［ＩＶ（１）］の
水素がハロゲンと置換する。
次いで化合物［Ｖ］をアルカリ金属水酸化物または塩基
性金属水酸化物（ＮａＯＨなど）で処理してハロゲンと
反応させ、式： ［式中、Ｙ、はアルカリ金属原子である］を得る。
性金属水酸化物（ＮａＯＨなど）で処理してハロゲンと
反応させ、式： ［式中、Ｙ、はアルカリ金属原子である］を得る。
別法として、化合物［ＩＶ（ＩＩ）］をアルカリ金属重
炭酸塩および／またはアルカリ金属水酸化物で処理して
化合物［ＩＶ］を得る。
炭酸塩および／またはアルカリ金属水酸化物で処理して
化合物［ＩＶ］を得る。
本発明工程の次の段階において、化合物［ＩＶ］を還元
的アミノ化またはアミノ基転移に付し、所望の対応化合
物［１１１］を形成する。化合物［ＩＶ］を（１）適当
な微生物、または（２）ＮＡＤＨおよび適当な酵素のい
ずれかの存在下、窒素源で処理する。
的アミノ化またはアミノ基転移に付し、所望の対応化合
物［１１１］を形成する。化合物［ＩＶ］を（１）適当
な微生物、または（２）ＮＡＤＨおよび適当な酵素のい
ずれかの存在下、窒素源で処理する。
適当な窒素源として、アンモニア、アンモニウムイオン
、置換アンモニウム、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニ
ウム、アンモニウムホスフェートおよびその他のアンモ
ニウムならびに置換アンモニウム塩などが挙げられる。
、置換アンモニウム、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニ
ウム、アンモニウムホスフェートおよびその他のアンモ
ニウムならびに置換アンモニウム塩などが挙げられる。
微生物細胞は遊離状態または固体担体に固定化した状態
で用いることができる。
で用いることができる。
適当な微生物の属としては、
およびその他同種のものが挙げられる。本発明方法に特
に適した微生物の種としては、 バチルス・メガテリウム（Ｉ３．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ
）バチルス・スファエリカス（Ｂ、５ｐｈａｅｒｉｃｕ
ｓ）バチルス・ズブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ）バ
チルス・セレウス（Ｂ、 ｃｅｒｅｕｓ）バチルス・プ
ミルス（Ｂ、ｐｕｍｉｌｕｓ）バチルス・リケニフォル
ミス（Ｂ、 ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）バチルス・
スリンギエンシス（Ｂ、ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）
バチルス・ブレビス（Ｂ、ｂｒｅｖｉｓ）およびその他
同種のものが挙げられる。本発明方法にはバチルス・ス
ファエリカスが好ましい。従来バチルス・スファエリカ
スは、逆反応（酸化的脱アミノ化）においてセリンとス
レオニンに対して不活性であることが知られており、本
発明方法のし一β−ヒドロキシバリンの合成に対して１
００％の収率を付与する。とりわけ効果的で好ましい菌
株は、バチルス・スファエリカスＡ、Ｔ、Ｃ。
に適した微生物の種としては、 バチルス・メガテリウム（Ｉ３．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ
）バチルス・スファエリカス（Ｂ、５ｐｈａｅｒｉｃｕ
ｓ）バチルス・ズブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ）バ
チルス・セレウス（Ｂ、 ｃｅｒｅｕｓ）バチルス・プ
ミルス（Ｂ、ｐｕｍｉｌｕｓ）バチルス・リケニフォル
ミス（Ｂ、 ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）バチルス・
スリンギエンシス（Ｂ、ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）
バチルス・ブレビス（Ｂ、ｂｒｅｖｉｓ）およびその他
同種のものが挙げられる。本発明方法にはバチルス・ス
ファエリカスが好ましい。従来バチルス・スファエリカ
スは、逆反応（酸化的脱アミノ化）においてセリンとス
レオニンに対して不活性であることが知られており、本
発明方法のし一β−ヒドロキシバリンの合成に対して１
００％の収率を付与する。とりわけ効果的で好ましい菌
株は、バチルス・スファエリカスＡ、Ｔ、Ｃ。
Ｃ，４５２５（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション、１２３０＋パークローン・ドライブ、ロック
ビル、メリーランド州２０８５２）である。
クション、１２３０＋パークローン・ドライブ、ロック
ビル、メリーランド州２０８５２）である。
適当な微生物を通常の培地（例えば炭素源としてグルコ
ース、酵母抽出物、窒素およびアミノ酸源としてトリプ
トン）で成長させて、ヒドロキシアミノ酸への転換に必
要なアミノ酸脱水素酵素またはトランスアミナーゼを誘
導する。
ース、酵母抽出物、窒素およびアミノ酸源としてトリプ
トン）で成長させて、ヒドロキシアミノ酸への転換に必
要なアミノ酸脱水素酵素またはトランスアミナーゼを誘
導する。
本発明工程において全細胞（ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌｓ）
で使用した微生物は、ＮＡＤＨも生産する。従って完全
微生物を用いた場合、別にＮＡＤＨを供給する必要はな
い。
で使用した微生物は、ＮＡＤＨも生産する。従って完全
微生物を用いた場合、別にＮＡＤＨを供給する必要はな
い。
本発明工程において完全微生物を使用しない場合、ＮＡ
ＤＨの再生産機能を付与することが有用である。この変
形工程においては、ヒドロキシケト酸をＮＡＤ＋源、窒
素源、アミノ酸脱水素酵素、第２脱水素酵素および第２
脱水素酵素と結合した基質の存在下に置く。該基質の水
素原子は、ＮＡＤ“に奪われてＮＡＤＨが得られる。ア
ミノ酸脱水素酵素は、窒素源とＮＡＤＨをヒドロキシケ
ト酸と反応させてヒドロキシアミノ酸とＮＡＤ”を与え
、該反応を繰り返し行うことができる。たとえば、ロイ
シン脱水素酵素をＮＡＤ＋、アンモニウム塩、化合物［
ＩＶ］、ギ酸脱水素酵素およびギ酸の存在下に置いても
よい。ギ酸の水素原子はＮＡＤ“に奪われてＮＡＤＨか
得られる。ＮＡＤＨとロイシン脱水素酵素は、化合物［
ＩＶ］をアンモニウム塩と反応させて化合物［ＩＩＩ］
とＮＡＤ＋にする。
ＤＨの再生産機能を付与することが有用である。この変
形工程においては、ヒドロキシケト酸をＮＡＤ＋源、窒
素源、アミノ酸脱水素酵素、第２脱水素酵素および第２
脱水素酵素と結合した基質の存在下に置く。該基質の水
素原子は、ＮＡＤ“に奪われてＮＡＤＨが得られる。ア
ミノ酸脱水素酵素は、窒素源とＮＡＤＨをヒドロキシケ
ト酸と反応させてヒドロキシアミノ酸とＮＡＤ”を与え
、該反応を繰り返し行うことができる。たとえば、ロイ
シン脱水素酵素をＮＡＤ＋、アンモニウム塩、化合物［
ＩＶ］、ギ酸脱水素酵素およびギ酸の存在下に置いても
よい。ギ酸の水素原子はＮＡＤ“に奪われてＮＡＤＨか
得られる。ＮＡＤＨとロイシン脱水素酵素は、化合物［
ＩＶ］をアンモニウム塩と反応させて化合物［ＩＩＩ］
とＮＡＤ＋にする。
（クルコース、１級アルコールおよび２級アルコールも
適当な脱水素酵素と用いるとき、効果的な基質である。
適当な脱水素酵素と用いるとき、効果的な基質である。
）ロイシン脱水素酵素は好ましいアミノ酸脱水素酵素で
ある。
ある。
ＮＡＤＨ生産において、好ましい脱水素酵素としては、
グルコース脱水素酵素、ギ酸脱水素酵素、１級アルコー
ル脱水素酵素、２級アルコール脱水素酵素およびグリセ
ロール脱水素酵素、およびその他同種のものが挙げられ
る。
グルコース脱水素酵素、ギ酸脱水素酵素、１級アルコー
ル脱水素酵素、２級アルコール脱水素酵素およびグリセ
ロール脱水素酵素、およびその他同種のものが挙げられ
る。
好ましいトランスアミナーゼとしては、分枝鎖アミノ酸
トランスアミナーゼ、とくにロイシン、イソロイシンお
よびバリントランスアミナーゼが挙げられる。 ＮＡＤ
＋源としてはＮＡＤＨが好ましいが、代わりにＮＡＤＨ
誘導体を用いてもよい。適当なＮＡＤ＋源としては、デ
キストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコール−Ｎ’−
（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨおよびその他同種のも
のが挙げられる。
トランスアミナーゼ、とくにロイシン、イソロイシンお
よびバリントランスアミナーゼが挙げられる。 ＮＡＤ
＋源としてはＮＡＤＨが好ましいが、代わりにＮＡＤＨ
誘導体を用いてもよい。適当なＮＡＤ＋源としては、デ
キストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコール−Ｎ’−
（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨおよびその他同種のも
のが挙げられる。
本発明を以下の具体例によって説明する。温度は他に指
示が無ければ℃で表す。その他の具体例も可能であるこ
とは、先行技術から明らかであろう。これらの具体例は
、限定というよりむしろ実証であるから、本発明の範囲
は特許請求の範囲によってのみ限定される。
示が無ければ℃で表す。その他の具体例も可能であるこ
とは、先行技術から明らかであろう。これらの具体例は
、限定というよりむしろ実証であるから、本発明の範囲
は特許請求の範囲によってのみ限定される。
実施例１
バチルス・スファエリカスＡ、Ｔ、ＣｙＣ，４５２５を
、発酵培地２５０Ｑ（１ｆ２あたり酵母抽出物２０ｇ１
グルコース１０ｇおよびＫ Ｈｔ Ｐ ０４２ ｇを含
有、３０℃、ｐＨ７）中にて培養する。吸光度が６５０
ｎｍで２．８になったとき、細胞を採取し、使用するま
で冷凍保存する。凍結細胞５ｇを０，０１％のメルカプ
トエタノールを含んだｐＨ７の０゜１Ｍカリウムホスフ
ェート溶液２０ｍ１２中に懸濁し、５分間超音波処理し
て破壊した後、６０℃で２０分間加温し、１０分間２７
０００ｘｇにて遠心分離する。得られた上澄液は、１ｍ
１２中２４ユニツトおよびタンパク質１ｍｇ中１２ユニ
ットのロイシン脱水素酵素を含有する。（ｌユニットは
１分間にｌμＭの２−ケト−イソバレレートをバリンに
変換する） 水冷したエチル−２−ケト−β−ブロモイソバレレート
（４４６ｉｇ、２ｍＭ）に５Ｎ水酸化ナトリウム（０，
８４ｍ１２．４．２ｍＭ）を添加し全量を４ｍＱとする
。室温にて１時間攪拌後、α−ケト−β水酸化イソバレ
レート０．５Ｍ溶液が得られる。
、発酵培地２５０Ｑ（１ｆ２あたり酵母抽出物２０ｇ１
グルコース１０ｇおよびＫ Ｈｔ Ｐ ０４２ ｇを含
有、３０℃、ｐＨ７）中にて培養する。吸光度が６５０
ｎｍで２．８になったとき、細胞を採取し、使用するま
で冷凍保存する。凍結細胞５ｇを０，０１％のメルカプ
トエタノールを含んだｐＨ７の０゜１Ｍカリウムホスフ
ェート溶液２０ｍ１２中に懸濁し、５分間超音波処理し
て破壊した後、６０℃で２０分間加温し、１０分間２７
０００ｘｇにて遠心分離する。得られた上澄液は、１ｍ
１２中２４ユニツトおよびタンパク質１ｍｇ中１２ユニ
ットのロイシン脱水素酵素を含有する。（ｌユニットは
１分間にｌμＭの２−ケト−イソバレレートをバリンに
変換する） 水冷したエチル−２−ケト−β−ブロモイソバレレート
（４４６ｉｇ、２ｍＭ）に５Ｎ水酸化ナトリウム（０，
８４ｍ１２．４．２ｍＭ）を添加し全量を４ｍＱとする
。室温にて１時間攪拌後、α−ケト−β水酸化イソバレ
レート０．５Ｍ溶液が得られる。
それぞれ下記の成分を含有した反応物１ｉｆ２を用意す
る。
る。
１．１Ｍギ酸アンモニウム、０．１Ｍ α−ケトβ−ヒ
ドロキシイソバレレート、０．０１％メルカプトエタノ
ール、カンジダ・ボイジニイ（Ｃ，ｂｏｉｄｉｎｉｉ）
から抽出した５ユニット／ｍＱのギ酸脱水素酵素、お上
び６ユニツト／ｍＱのロイシン脱水素酵素 ２．１Ｍグルコース、１Ｍ塩化アンモニウム、０゜１Ｍ
α−ケト−β−ヒドロキシイソバレレート、０．０１
％メルカプトエタノール、バチルス・メガテリウムから
抽出した５ユニット／ｍＱのグルコース脱水素酵素、お
よび６ユニツト／ｍ（ｌのロイシン脱水素酵素・ 下記の表１に示すように、それぞれの反応物はまた、１
ｍＭピリジンヌクレオチド補助因子も含んでいる。反応
混合物を３０℃にて２２時間インキュベートする。ペイ
カーポンド・キラルパックＷＨカラムを用いたＨＰＬＣ
分析によりＬ−βヒドロキシバリンの濃度を測定する。
ドロキシイソバレレート、０．０１％メルカプトエタノ
ール、カンジダ・ボイジニイ（Ｃ，ｂｏｉｄｉｎｉｉ）
から抽出した５ユニット／ｍＱのギ酸脱水素酵素、お上
び６ユニツト／ｍＱのロイシン脱水素酵素 ２．１Ｍグルコース、１Ｍ塩化アンモニウム、０゜１Ｍ
α−ケト−β−ヒドロキシイソバレレート、０．０１
％メルカプトエタノール、バチルス・メガテリウムから
抽出した５ユニット／ｍＱのグルコース脱水素酵素、お
よび６ユニツト／ｍ（ｌのロイシン脱水素酵素・ 下記の表１に示すように、それぞれの反応物はまた、１
ｍＭピリジンヌクレオチド補助因子も含んでいる。反応
混合物を３０℃にて２２時間インキュベートする。ペイ
カーポンド・キラルパックＷＨカラムを用いたＨＰＬＣ
分析によりＬ−βヒドロキシバリンの濃度を測定する。
３つの補助因子と２つのリサイクル系による収量を表１
に表わす。
に表わす。
表１
Ｌ−β−ヒドロキノバリンの合成におけるピリジンヌク
レオチド誘導体の効果 （１）ポリエチレングリコール（ＭＲ２００００）Ｎ６
−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨ（２）６個のカーボ
ンスペーサーを有するデキストラン（Ｄ４１３３）に０
８を介して結合実施例２ バチルス・スファエリカスＡ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，４５２５を
、ｌａ中、酵母抽出物１ｇ、）リプトン１７ｇ１ ソイ
トン３ｇ１塩化ナトリウム５ｇ１グルコース２．５ｇお
よびＫ ｔＨＰ Ｏ４２、５ｇを含み、塩酸でｐＨ７に
調整した発酵培地で、６００ｕｍでの吸光度が２．２に
なるまで、振盪フラスコ中、３０°Ｃにて培養する。実
施例１に記載のとおり、ロイシン脱水素酵素を熱処理に
て部分的に精製する。
レオチド誘導体の効果 （１）ポリエチレングリコール（ＭＲ２００００）Ｎ６
−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨ（２）６個のカーボ
ンスペーサーを有するデキストラン（Ｄ４１３３）に０
８を介して結合実施例２ バチルス・スファエリカスＡ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，４５２５を
、ｌａ中、酵母抽出物１ｇ、）リプトン１７ｇ１ ソイ
トン３ｇ１塩化ナトリウム５ｇ１グルコース２．５ｇお
よびＫ ｔＨＰ Ｏ４２、５ｇを含み、塩酸でｐＨ７に
調整した発酵培地で、６００ｕｍでの吸光度が２．２に
なるまで、振盪フラスコ中、３０°Ｃにて培養する。実
施例１に記載のとおり、ロイシン脱水素酵素を熱処理に
て部分的に精製する。
２−クロロ−３，３−ツメチルオキシランカルボン酸お
よびメチルエステル（６５８ｇ、４ｍＭ）を重炭酸ナト
リウム（３７０ｍ９．４．ｍＭ）を含む水７ｍ＆に添加
する。混合物を室温で１夜振盪する。
よびメチルエステル（６５８ｇ、４ｍＭ）を重炭酸ナト
リウム（３７０ｍ９．４．ｍＭ）を含む水７ｍ＆に添加
する。混合物を室温で１夜振盪する。
５Ｎ水酸化ナトリウム（０、８ｍＱ、 ４ ｍＭ）を添
加し、８時間振盪を続けると透明な溶液が得られる。こ
れにグルコース（２，８８ｇ、１６ｍＭ）と塩化アンモ
ニウム（１７１，２３＋９．３．２ｍＭ）を添加し、水
酸化ナトリウムでｐＨ８，５に調整する。次いでβメル
カプトエタノール（１，６μＱ）、ＮＡＤ（４２ｍｇ、
６ｍＭ）、ロイシン脱水素酵素、（４４ユニツト）およ
びバチルス・メガテリウム（２９ユニツト）から抽出さ
れたグルコース脱水素酵素を添加し、全量を１６ｍｆ２
とする。反応物に３Ｍ水酸化アンモニウムを添加して、
ｐ）（を８．５に保ち、３０’Ｃにて反応を行う。６３
時間後、２−クロロ−３，３ジメチルオキシランカルボ
ン酸メチルエステルの出発濃度に対して９８％がＬ−β
−ヒドロキンバリンに転換した。
加し、８時間振盪を続けると透明な溶液が得られる。こ
れにグルコース（２，８８ｇ、１６ｍＭ）と塩化アンモ
ニウム（１７１，２３＋９．３．２ｍＭ）を添加し、水
酸化ナトリウムでｐＨ８，５に調整する。次いでβメル
カプトエタノール（１，６μＱ）、ＮＡＤ（４２ｍｇ、
６ｍＭ）、ロイシン脱水素酵素、（４４ユニツト）およ
びバチルス・メガテリウム（２９ユニツト）から抽出さ
れたグルコース脱水素酵素を添加し、全量を１６ｍｆ２
とする。反応物に３Ｍ水酸化アンモニウムを添加して、
ｐ）（を８．５に保ち、３０’Ｃにて反応を行う。６３
時間後、２−クロロ−３，３ジメチルオキシランカルボ
ン酸メチルエステルの出発濃度に対して９８％がＬ−β
−ヒドロキンバリンに転換した。
実施例３
実施例２に記載のとおり、２−クロロ−３，３ツメチル
オキシラカルボン酸イソプロピルエステル（７７０ｍ９
．４ｍＭ）を重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム
で処理する。実施例２に記載のとおり、ｐ）（を一定に
して酵素反応を行なう。
オキシラカルボン酸イソプロピルエステル（７７０ｍ９
．４ｍＭ）を重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム
で処理する。実施例２に記載のとおり、ｐ）（を一定に
して酵素反応を行なう。
６４時間後、エステルの初期濃度に対して７１％がＬ−
β−ヒドロキシバリンに転換する。
β−ヒドロキシバリンに転換する。
実施例４
２−クロロ−３，３−ツメチルオキシランカルボン酸・
１．１−ジメチルエチルエステル（８２６ｍ９．４ｍＭ
）を重炭酸ナトリウム（３７０ｕ、４４ｍＭ）を含む水
８ｍＱに添加し、室温にて１夜振盪する。５Ｎ水酸化ナ
トリウム（１，２８ｍＱ１６．４ｍＭ）を加え、さらに
５４時間振盪を続ける。実施例２に記載のとおり、ｐＨ
を一定に保ち、酵素反応を行なう。６６時間後、８３％
がＬ−β−ヒドロキシバリンに転換する。
１．１−ジメチルエチルエステル（８２６ｍ９．４ｍＭ
）を重炭酸ナトリウム（３７０ｕ、４４ｍＭ）を含む水
８ｍＱに添加し、室温にて１夜振盪する。５Ｎ水酸化ナ
トリウム（１，２８ｍＱ１６．４ｍＭ）を加え、さらに
５４時間振盪を続ける。実施例２に記載のとおり、ｐＨ
を一定に保ち、酵素反応を行なう。６６時間後、８３％
がＬ−β−ヒドロキシバリンに転換する。
実施例５
バチルス・セレウスＡ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，１４５７９を、実
施例２に記載の培地で、６００ｕｍで吸光度が２゜９に
なるまで、振盪フラスコ中、３０°Ｃにて培養する。遠
心分離器で細胞を採取し、その細胞をｐＨ７にて０．１
Ｍカリウムホスフェートで洗浄する。５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（０，６７２ｍｆ２．３３６ｍＭ）と７ｍ１２の水
を水冷したエチルα−ケト−β−プロモーイソバレレー
ト（３５７Ｒ９，１，６ｍＭ）に添加する。混合物を１
時間振盪し、次いでグルコース（２，８８ｇ、１６ｍＭ
）と塩化アンモニウム（１７１，２ｍ９．３．２ｍＭ）
を加え、ｐＨ８にに調整する。バチルス・セレウスの完
全細胞（湿潤重量１゜６ｇ）をこれに添加し、全量を１
６ｍＣとする。３Ｍ水酸化アンモニウムを添加してｐＨ
８に保ち、３０℃で反応を行なう。２４時間後、エチル
−αケト−β−ブロモイソバレレートの出発濃度に対し
、５０％がＬ−β−ヒドロキシバリンに転換する。
施例２に記載の培地で、６００ｕｍで吸光度が２゜９に
なるまで、振盪フラスコ中、３０°Ｃにて培養する。遠
心分離器で細胞を採取し、その細胞をｐＨ７にて０．１
Ｍカリウムホスフェートで洗浄する。５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（０，６７２ｍｆ２．３３６ｍＭ）と７ｍ１２の水
を水冷したエチルα−ケト−β−プロモーイソバレレー
ト（３５７Ｒ９，１，６ｍＭ）に添加する。混合物を１
時間振盪し、次いでグルコース（２，８８ｇ、１６ｍＭ
）と塩化アンモニウム（１７１，２ｍ９．３．２ｍＭ）
を加え、ｐＨ８にに調整する。バチルス・セレウスの完
全細胞（湿潤重量１゜６ｇ）をこれに添加し、全量を１
６ｍＣとする。３Ｍ水酸化アンモニウムを添加してｐＨ
８に保ち、３０℃で反応を行なう。２４時間後、エチル
−αケト−β−ブロモイソバレレートの出発濃度に対し
、５０％がＬ−β−ヒドロキシバリンに転換する。
実施例６
α−ケト−β−プロモイソバレリアン酸（３９０ｍｇ、
２ｍＭ）を水冷し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２１０ｍ（
！、４．２ｍＭ）で溶解する。ギ酸アンモニウム（５０
４，５ｍｇ、８ｍＭ）を添加し、次いてその溶液を水酸
化ナトリウム（５，３ｍｓ、８ｍＭ）でｐＨ８，４ｍｇ
にし、バヂルス種（ノクマ・ケミカル・カンパニー １
６ユニソト）から抽出したロイノン脱水素酵素、および
カンジダ・ホイノニイ（４０ユニツト）から抽出したギ
酸脱水素酵素を添加する。
２ｍＭ）を水冷し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２１０ｍ（
！、４．２ｍＭ）で溶解する。ギ酸アンモニウム（５０
４，５ｍｇ、８ｍＭ）を添加し、次いてその溶液を水酸
化ナトリウム（５，３ｍｓ、８ｍＭ）でｐＨ８，４ｍｇ
にし、バヂルス種（ノクマ・ケミカル・カンパニー １
６ユニソト）から抽出したロイノン脱水素酵素、および
カンジダ・ホイノニイ（４０ユニツト）から抽出したギ
酸脱水素酵素を添加する。
３０℃で２４時間後、α−ケト−β−プロモイソバレリ
アン酸の出発濃度に対して、８２％かＬβ−ヒドロキシ
バリンに転換する。
アン酸の出発濃度に対して、８２％かＬβ−ヒドロキシ
バリンに転換する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）窒素源とヒドロキシケト酸を混合し、次いで （ｂ）該ヒドロキシケト酸をアミノ酸脱水素酵素、トラ
ンスアミナーゼ、アミノ酸脱水素酵素産生微生物または
トランスアミナーゼ産生微生物で処理する ことからなる、還元的アミノ化もしくはアミノ基転移に
よるヒドロキシケト酸のヒドロキシアミノ酸への転換方
法。 ２、（ａ）窒素源と式： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立して水素また
はアルキル、およびＹは水素、アルカリ金属またはアル
キル］ で示される基質を混合し、次いで （ｂ）該基質をアミノ酸脱水素酵素、トランスアミナー
ゼ、アミノ酸脱水素酵素産生微生物またはトランスアミ
ナーゼ産生微生物で処理する ことからなる、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立して水素、ア
リールまたはアルキル］ で示される化合物の製造方法。 ３、ヒドロキシケト酸をさらにニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド源で処理する請求項１に記載の製造方法
。 ４、基質をさらにニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ド源で処理する請求項２に記載の製造方法。 ５、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド源が、ＮＡ
ＤＨ、デキストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコール
−Ｎ＾６−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨから選択さ
れる請求項３に記載の製造方法。 ６、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド源が、ＮＡ
ＤＨ、デキストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコール
−Ｎ＾６−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨから選択さ
れる請求項４に記載の製造方法。 ７、アミノ酸脱水素酵素が、ロイシン脱水素酵素である
請求項１に記載の製造方法。 ８、アミノ酸脱水素酵素が、ロイシン脱水素酵素である
請求項２に記載の製造方法。 ９、トランスアミナーゼが、分枝鎖トランスアミナーゼ
である請求項１に記載の製造方法。 １０、トランスアミナーゼが、分枝鎖トランスアミナー
ゼである請求項２に記載の製造方法。 １１、分枝鎖トランスアミナーゼが、ロイシントランス
アミナーゼ、イソロイシントランスアミナーゼおよびバ
リントランスアミナーゼから選択される請求項９に記載
の製造方法。 １２、分枝鎖トランスアミナーゼが、ロイシントランス
アミナーゼ、イソロイシントランスアミナーゼおよびバ
リントランスアミナーゼから選択される請求項１０に記
載の製造方法。 １３、微生物が、バチルス、アセトバクター、コリネバ
クテリア、プロテウス、アルカリゲネス、サルチナ、ク
ロストリジウム、ムコール、ミクロコッカス、リゾプス
、シュードモナス、サッカロミセス、エシェリヒア、ト
ルロプシス、アエロバクター、アスペルギルス、フラボ
バクテリウム、ペニシリウム、リゾビウム、ロドトルラ
、サルモネラ、およびカンジダ属の中から選択される１
種である請求項１に記載の製造方法。 １４、微生物が、バチルス、アセトバクター、コリネバ
クテリア、プロテウス、アルカリゲネス、サルチナ、ク
ロストリジウム、ムコール、ミクロコッカス、リゾプス
、シュードモナス、サッカロミセス、エシェリヒア、ト
ルロプシス、アエロバクター、アスペルギルス、フラボ
バクテリウム、ペニシリウム、リゾビウム、ロドトルラ
、サルモネラ、およびカンジダ属の中から選択される１
種である請求項２に記載の製造方法。 １５、微生物がバチルス・スファエリカスである請求項
１に記載の製造方法。 １６、窒素源とヒドロキシケト酸をニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチド源、脱水素酵素、および該脱水素酵
素と会合した基質の存在下に処理して、酸化型ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドを還元し、ヒドロキシケ
ト酸をヒドロキシアミノ酸へ転換に供し、ついで、その
酸化型へ戻るように連続工程で行うことを特徴とする請
求項１に記載の製造方法。 １７、窒素源と化合物［IV］をニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド源、脱水素酵素、および該脱水素酵素と
会合した基質の存在下に処理して、酸化型ニコチンアミ
ドアデニンジヌクレオチドを還元し、化合物［IV］を化
合物［III］へ転換に供し、ついで、その酸化型へ戻る
ように連続工程で行うことを特徴とする請求項２に記載
の製造方法。 １８、基質が、ホルメート、グルコース、グリセロール
および１級または２級アルコールから選択される請求項
２１に記載の製造方法。 １９、基質が、ホルメート、グルコース、グリセロール
および１級または２級アルコールから選択される請求項
２２に記載の製造方法。 ２０、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド源が、Ｎ
ＡＤＨ、デキストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコー
ル−Ｎ＾６−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨから選択
される請求項１６に記載の製造方法。 ２１、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド源が、Ｎ
ＡＤＨ、デキストラン−ＮＡＤ、ポリエチレングリコー
ル−Ｎ＾６−（２−アミノエチル）−ＮＡＤＨから選択
される請求項１７に記載の製造方法。 ２２、窒素源が、アンモニア、アンモニウムイオン、置
換アンモニウム、およびアンモニウムまたは置換アンモ
ニウム塩から選択される請求項１に記載の製造方法。 ２３、窒素源が、アンモニア、アンモニウムイオン、置
換アンモニウム、およびアンモニウムまたは置換アンモ
ニウム塩から選択される請求項２に記載の製造方法。 ２４、微生物が、バチルス・スファエリカスである請求
項２に記載の製造方法。 ２５、微生物が、バチルス・スファエリカスＡ．Ｔ．Ｃ
．Ｃ．４５２５である請求項１に記載の製造方法。 ２６、微生物が、バチルス・スファエリカスＡ．Ｔ．Ｃ
．Ｃ．４５２５である請求項２に記載の製造方法。 ２７、微生物が、バチルス・スファエリカス、バチルス
・メガテリウム、バチルス・ズブチリス、バチルス・セ
レウス、バチルス・プミルス、バチルス・リケニフォル
ミス、バチルス・スリンギエンシス、およびバチルス・
ブレビスから選択される１種である請求項１に記載の製
造方法。 ２８、微生物が、バチルス・スファエリカス、バチルス
・メガテリウム、バチルス・ズブチリス、バチルス・セ
レウス、バチルス・プミルス、バチルス・リケニフォル
ミス、バチルス・スリンギエンシス、およびバチルス・
ブレビスから選択される１種である請求項２に記載の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31635389A | 1989-02-27 | 1989-02-27 | |
| US316,353 | 1989-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03210189A true JPH03210189A (ja) | 1991-09-13 |
Family
ID=23228701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4712490A Pending JPH03210189A (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-27 | ヒドロキシケト酸のヒドロキシアミノ酸への転換方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385172A1 (ja) |
| JP (1) | JPH03210189A (ja) |
| CA (1) | CA2008702A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015682A1 (en) * | 1995-10-23 | 1997-05-01 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active amino compounds |
| WO1998048030A1 (en) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active amino compounds |
| JP2006516121A (ja) * | 2002-12-09 | 2006-06-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
| WO2012036301A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing vinylglycine derivatives |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0538693A3 (en) * | 1991-10-23 | 1994-08-17 | Squibb & Sons Inc | Stereoselective preparation of halophenyl alcohols |
| US5324662A (en) * | 1992-05-15 | 1994-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
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| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
Family Cites Families (5)
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