JPH032152A - ２―置換―３―アミノカルボニルプロピオン酸の立体選択的製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 （産業上の利用分野） 本発明は、レニン等の酸性プロテアーゼに対して優れた
阻害活性を有する化合物の合成において、有用となる光
学活性な合成中間体の製造法に関する。

（従来の技術） レニン等の酸性プロテアーゼに対する阻害剤は、その立
体構造が活性の強さに重要な影響を及ぼし、特に、その
重要構成成分である（２Ｒ）−２−置換−３−アミノカ
ルボニルプロピオン酸の類縁化合物においては、（２Ｒ
）の絶対配位を有するものが阻害活性が強く、医療品と
しては好ましいことが知られている。

従来、かかる不斉化合物を合成する方法とじては、例え
ば、エバンス等の不斉アルキル化反応を利用した方法［
特開昭６３−６３６４９号公報］の方法が知られている
が、多工程を要するものである。

一方、ラセミ化合物の合成法としては、例えば、飯塚等
の方法［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　３ＸＬ７０１　（
１９８８）］が知られているが、エナンチオマーの分離
という煩雑な作業を要し、多くの場合に分離が極めて困
難であり、実用に適さないものである。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、光学活性な２−置換−３−アミノカルボ
ニルプロピオン酸類の合成について、永年に亘り鋭意研
究を行なった結果、α、β−不飽和不飽和ノルボン酸類
として、不斉水素化遷移金属触媒を用いて、接触還元反
応を行なった場合に、上記の好ましい絶対配位を有する
、不斉な２−置換−３−アミノカルボニルプロピオン酸
類が、優れた立体選択性で、かつ高収率で得られること
及び用いる触媒が再生使用可能であること等を見い出し
、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明の一般式 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール基を示
し、 Ｒ２及びＲ３は、同−又は異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、置換された低級アルキル基（該置換基として
は、保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキル置換アミノ基、保護されていてもよい水酸基
、置換されていてもよいアリール基若しくは置換されて
いてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示す
。）、置換されていてもよい炭素数３乃至８個のシクロ
アルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、或いはＲ２
及びＲ３が一緒になって、炭素数２乃至６個のアルキレ
ン基又は酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断さ
れた炭素数２乃至６個のアルキレン基を示し、Ｒ４は、
水素原子又は低級アルキル基を示し、木は不斉炭素原子
を示す。］で表わされる新規な２−置換−３−アミノカ
ルボニルプロピオン酸の立体選択的製法は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ′Ｌ、Ｒ３及びＲ４は、前記と同意義
を示す。）で表わされるα、β−、β−カルボン酸誘導
体を、不斉水素化遷移金属触媒の存在下しこ還元するこ
とを特徴とする。

上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３の定義における「置換されていてもよいアリール
基」とは、アリール基の環上に、１乃至４個の下記より
選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す
。アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルのよ
うな炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を挙げるこ
とができ、好適にはフェニル基、１−ナフチル及び２−
ナフチル基である。該環上の置換基としては、アミノ基
；ニトロ基；シアノ基：後記低級アルキル又は後記ハロ
ゲノ低級アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ
基；カルバモイル基：弗素、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子；後記低級アルキル基；メトキシ、エトキ
シ、プロポキシのような低級アルコキシ基；トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ジフ
ルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロ
ロメチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−
フルオロエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル
、ｎ−トリフルオロプロピル、２−トリフルオロメチル
ブチル、４−トリフルオロメチルペンチル、３−トリフ
ルオロメチルペンチル、２−トリフルオロメチルペンチ
ル、３，３−トリフルオロジメチルブチル等の炭素数１
乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のハロゲノ低級アルキル
基；前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至
４個のアルキレンジオキシ基を挙げることができ、好適
には、低級アルキル基、ハロゲン原子又はハロゲノ低級
アルキル基である。

「置換されていてもよいアリール基」の具体例としては
、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルのよ
うなアリール基；２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル
、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロ
モフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル
、３，５−ジフルオロフェニル、２゜５−ジフルオロフ
ェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２．４−ジフル
オロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２．５−ジ
ブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２．４−
ジクロロフェニル、２，３．ロートリフルオロフェニル
、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−ト
リフルオロフェニル、２，５．ロートリフルオロフェニ
ル、２．４．ロートリフルオロフェニル、２，３，６−
トリブロモフェニル、２，３．４−トリブロモフェニル
、３，４，５−トリブロモフェニル、２，５，６−トリ
クロロフェニル、２．４，６−　トリクロロフェニルの
ようなハロゲン原子で置換されたアリール基；２−トリ
フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリクロ
ロメチルフェニル、３−ジクロロメチルフェニル、４−
トリクロロメチルフェニル、２−トリブロモメチルフェ
ニル、３−ジブロモメチルフェニル、４−ジブロモメチ
ルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル
、２，５−ビストリフルオロメチルフェニル、２，６−
ビストリフルオロメチルフェニル、２，４−ビストリフ
ルオロメチルフェニル、３，５−ビストリブロモメチル
フェニル、２，５−ビスジブロモメチルフェニル、２．
６−ビスジクロロメチルメチルフェニル、２，４−ビス
ジクロロメチルフェニル、２，３，６−トリストリフル
オロメチルフェニル、２，３，４−　トリストリフルオ
ロメチルフェニル、３，４，５−トリストリフルオロメ
チルフェニル、２，５，６−トリストリフルオロメチル
フェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェ
ニル、２，３，６−トリストリブロモメチルフェニル、
２．３，４−トリスジブロモメチルフェニル、３，４，
５−トリストリブロモメチルフェニル、２，５，６−ト
リスジクロロメチルメチルフエニル、２，４，６−トリ
スジクロロメチルフエニルのようなハロゲノ低級アルキ
ル基で置換されたアリール基；２−メチルフェニル、３
−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフ
ェニル、３−プロピルフェニル、４−エチルフェニル、
２−ブチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４ペンチ
ルフエニル、３，５−ジメチルフェニル、２，５ジメチ
ルフエニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメ
チルフェニル、３，５−ジブチルフェニル、２，５−ジ
ブチルフェニル、２，６−ジプロピルメチルフェニル、
２，４−ジプロピルフェニル、２，３，６−トリメチル
フェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、３，４，
５−トリメチルフェニル、２，５，６−トリメチルフェ
ニル、２．４，６−トリメチルフェニル、２，３，６−
トリブチルフェニル、２，３，４−トリペンチルフェニ
ル、３，４．５−トリブチルフェニル、２，５，６−ト
リプロビルメチルフェニル、２，４，６−トリプロビル
フエニルのような低級アルキル基で置換されたアリール
基；２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−プロ
ポキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブトキシ
フェニル、３−ペントキシフェニル、４−ペントキシフ
ェニル、３．５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメト
キシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−
ジメトキシフェニル、３，５−ジブトキシフェニル、２
，５−ジニトロフェニル、２，６−ジプロポキシメトキ
シフェニル、２．４−ジプロポキシフェニル、２，３，
６−トリメトキシフェニル、２，３，４−　トリメトキ
シフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，
５，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメト
キシフェニル、２，３，６−トリブトキシフェニル、２
，３，４〜トリペントキシフエニル、３，４，５−トリ
ブトキシフェニル、２，５，６−トリプロポキシフエニ
ル、２，４，６−トリプロボキシフエニルのような低級
アルコキシ基で置換されたアリール基；２−アミノフェ
ニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，
５−ジアミノフェニル、２，５−ジアミノフェニル、２
，６−ジアミノフェニル、２，４−ジアミノフェニルの
ようなアミノ基で置換されたアリール基；２−ニトロフ
ェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３
，５−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、
２．６−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル
のようなニトロ基で置換されたアリール基；２−シアノ
フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、
３，５−ジシアノフェニル、２．５−ジシアノフェニル
、２，６−ジシアノフェニル、２．４−ジシアノフェニ
ルのようなシアノ基で置換されたアリール基；２−アセ
チルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフ
ェニル、３，５−ジアセチルフェニル、２，５−ジアセ
チルフェニル、２，６−ジアセチルフェニル、２，４−
ジアセチルフェニル、２，３゜６−トリプロピオニルフ
エニルのような脂肪族アシル基で置換されたアリール基
；２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、
４−カルボキシフェニルのようなカルボキシ基で置換さ
れたアリール基；２−カルバモイルフェニル、３−カル
バモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３，５
−ジカルバモイルフェニル、２，５−ジカルバモイルフ
ェニル、２゜６−ジカルバモイルフエニル、２，４−ジ
カルバモイルフェニルのようなカルバモイル基で置換さ
れたアリール基；３，４−メチレンジオキシフェニルの
ようなアルキレンジオキシ基で置換されたアリール基を
拳げることかできる。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義における「低級アルキル基」
とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３
−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３．３−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、■、１−ジメチ
ルブチル、Ｌ、２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル
ブチル、２，３−ジメチルブチルのような炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素
数１乃至４個のアルキル基である。

Ｒ２及びＲ３の定義における「保護されていてもよいア
ミノ基」の「保護基」及び「アミノ基の保護基」とは、
下記の保護基群より選択される１又は２個の保護基を示
し、該保護基としては、通常アミノ基の保護基として使
用するものであれば限定はないが、好適には、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノ′イル、ラウロイル、ミリストイル、
トリデカノイル、バルミトイル、ステアロイルのような
アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのよ
うなハロゲン化脂肪族アシル基、メトキシアセチルのよ
うな低級アルコキシ脂肪族アシル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和脂肪族アシル基等の
脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナ
フトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化ア
リールカルボニル基、２，４．６−トリメチルベンゾイ
ル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化
アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基
、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級
アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フ
ェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニ
ル基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニル
オキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でア
リール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカル
ボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジーし一ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フエニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基又は
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、αナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、
９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基
で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２
，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチ
ルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフエ
ニルジフェニルメチル、２−二トロベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル
、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニル
メチル、ビス（２−二トロフェニル）メチル、ピペロニ
ルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基等のアラルキ
ル基であり、更に好適には、脂肪族アシル基又は芳香族
アシル基である。

Ｒ２及びＲ３の定義における「モノ若しくはジ低級アル
キル置換アミノ基」とは、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノのような炭素数１乃至６個のアルキル基が
モノ若しくはジ置換したアミノ基を挙げることができ、
好適には、炭素数１乃至４個のアルキル基がモノ若しく
はジ置換したアミノ基である。

Ｒ２及びＲ３の定義における「保護されていてもよい水
酸基」の保護基としては、例えば、前記脂肪族アシル基
；前記芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−イル
、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオ
ピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラ
ン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラ
ヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル
、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒ
ドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；前記シ
リル基；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソ
プロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメ
チル基、２，２．２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等のアルコキシメチル基；１−エトキシ
エチル、■−メチルー１−メトキシエチル、■−（イソ
プロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基
、２，２．２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エ
チル基、２−（フェニルゼレニル）エチルのようなアリ
ールゼレニル化エチル基等の置換エチル基：前記アラル
キル基；前記アルコキシカルボニル基：前記アルケニル
オキジカルボニル基；前記アラルキルオキシカルボニル
基を挙げることができる。

Ｒ２及びＲ３の定義における［置換されていてもよい炭
素数３乃至８個のシクロアルキル基］とは、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチルのような３乃至８貝
飽和環状炭化水素基（好適には５乃至７員飽和環状炭化
水素基）の環上に、前記「置換されていてもよいアリー
ル基」において記載した置換基より選択される置換基が
１乃至４個置換していてもよい基を示す。

Ｒ２及びＲ３が一緒になって示す「炭素数２乃至６個の
アルキレン基」とは、例えばエチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチル
トリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンのような炭素数２乃至６個のアルキ
レン基を挙げることができ、好適にはエチレン、トリメ
チレン又はテトラメチレンである。

Ｒ２及びＲ３が一緒になって示す「酸素原子、硫黄原子
若しくは窒素原子で中断された炭素数２乃至６個のアル
キレン基」とは、例えばメチレンオキシメチレン、メチ
レンアミノメチレン、メチレンチオメチレン、エチレン
オキシメチレン、エチレンアミノメチレン、エチレンチ
オメチレン、トリメチレンオキシメチレン、トリメチレ
ンアミノメチレン、トリメチレンチオメチレン、エチレ
ンオキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレン
チオエチレン、テトラメチレンオキシメチレン、テトラ
メチレンアミノメチレン、テトラメチレンチオメチレン
、トリメチレンオキシエチレン、トリメチレンアミノエ
チレン、トリメチレンチオエチレン、ペンタメチレンオ
キシメチレン、ペンタメチレンアミノメチレン、ペンタ
メチレンチオメチレン、テトラメチレンオキシエチレン
、テトラメチレンアミノエチレン、テトラメチレンチオ
エチレン、トリメチレンオキシトリメチレン、トリメチ
レンアミノトリメチレン、トリメチレンチオトリメチレ
ンのような酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で中断
された炭素数２乃至６個のアルキレン基を挙げることが
でき、更に、このアルキレン基には、前記低級アルキル
基が置換していてもよく、この結果、Ｒ２及びＲ３が、
隣接する窒素原子と一緒になって、例えば、ピペラジニ
ル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−メ
チルモルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジ
ニル、ピペリジノ、ピロリジノのような飽和複素環基を
示す。

本発明の方法に使用される［不斉水素化遷移金属触媒］
としては、その触媒の分子内に、不斉炭素原子を有する
水素化触媒であれば、特に、限定はないが、例えば、ル
テニウムを遷移金属として有する、 一般式　Ｒｕ（Ｘ　１）２（ｂｉｎａｐ）、［Ｒｕ　（
Ｘ　”　）２　（ｂｉｎａｐ）　］″″Ｙ−又はＲｕ２
（Ｘ２）４（ｂｉｎａｐ）２　・Ｚ［式中、Ｒｕはルテ
ニウム原子を示し、Ｘｌは、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子又はアセトキシ、トリフルオロアセトキシ
のようなハロゲン化されていてもよい脂肪族アシルオキ
シ基を示し、Ｘ２は、Ｘｌにおけるハロゲン原子と同様
の基を示し、 ｂｉｎａｐとは、 を有する基（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の低
級アルキル基又は置換されていてもよい炭素数３乃至８
個のシクロアルキル基を示す。）を示し、分子不斉を有
するものである。

Ｙ−は、過塩素酸イオン、トリフルオロホウ素イオンの
ような酸性アニオンを示し、Ｚは、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンのような第三級の有機アミ
ン化合物を示す。］を有する不斉水素化触媒をあげるこ
とができる。

本発明は、化合物（１）を溶媒に溶かし、凍結脱気させ
、この溶液に不斉水素化遷移金ＲｆＩＩＡ媒を加え、更
にこの溶液を凍結脱気した後、オートクレーブ中で、水
素ガス雰囲気下にて攪拌し、接Ｍ！還元することにより
達成される。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類及びこれらの
混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、アルコー
ル類又はアルコール類と上記他の溶媒との混合溶媒であ
る。

使用される不斉水素化遷移金属触媒としては、前記定義
された化合物であれば特に限定はないが、好適には、前
記式（ＩＩＩ）及び（ＴＶ）に於いて（１）Ｒ６が、置
換されていてもよいアリール基である化合物 （２）Ｒ６が、フェニル又はトリルである化合物を挙げ
ることができる 不斉水素化遷移金属触媒の量は、多量に使用しても問題
はないが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物に対して
１／１００〜１／１０００モルを用いることによって実
施される。

尚、本発明化合物（ＩＩ）の２位の立体配位は、不斉水
素化遷移金属触媒の不斉によって、選択的に決定される
。例えば、原料化合物（Ｉ）を用いて、（２Ｒ）の本発
明化合物（ＴＩ）を合成するためには、（Ｓ）−ｂｉｎ
ａｐ　（ＩＶ）を用いれば良い。

反応圧力は、通常、０〜２００気圧で行なわれるが、好
適には１〜５０気圧である。

反応温度は、通常０℃乃至２００℃で行なわれるが、好
適には、２０℃乃至１００℃である。

反応時間は、主に、反応圧力、反応温度、原料化合物及
び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１２時
間乃至２００時間である。

反応終了後１本反応の目的化合物（ＩＩ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

本発明の方法の原料化合物であるα、β−不飽和カルポ
ン酸類（Ｉ）は、公知化合物（特開昭６１−１８６３６
６号公報記′Ｕ、）であるか、例えば、ホーニング等の
方法［Ｅ、Ｃ，Ｈｏｒｎｉｎｇ、　Ｊ、ＡｒＭ、Ｃｈｅ
ｎ＋、Ｓｏ６．、　渥□５１４７　（１９５２）］に準
じて容易に合成できる。

一方、不斉水素化遷移金属触媒は、例えば、野依ら［Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５Ｌ　６２９　（１９８
６）、Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０８．７１１７−７１１９
　（１９８６）及びＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０９．５８５６　（１９８
７）］の方法に従って、原料として光学活性なルテニウ
ム化合物を用い、有機酸塩をメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類の溶媒中で、２０
〜１１０℃の温度で３〜１５時間反応させた後、溶媒を
留去して、エーテル、テトラヒドロフランのような工−
チル類又はメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールの
ようなアルコール類の溶媒で抽出後、乾固することによ
り得ることができ、更に、再結晶することにより、精製
品を得ることができる。

反応終了後、保護基の除去はその種類によって異なるが
、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以
下の様に実施される。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基として、トリ低級ア
ルキルシリル基を使用した場合には、通常弗化テトラブ
チルアンモニウムのような弗素アニオンを生成する化合
物で処理することにより除去する。反応溶媒は反応を阻
害しないものであれば特に限定はないが、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適である。

反応温度及び反応時間は特に限定はないが、通常室温で
１０乃至１８時間反応させる。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基が、脂肪族アシル基
、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場
合には、水性溶媒の存在下に酸又は塩基で処理すること
により除去することができる。酸としては、塩酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモ・ニア
−メタノールを用いて実施される。尚、塩基による加水
分解では異性化が起こることがある。使用される溶媒と
しては通常の加水分解反応に使用されるものであれば特
に限定はなく、水又は水とメタノール、エタノール、ｎ
−プロパツールのようなアルコール類若しくはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有
機溶媒との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時
間は出発物質及び用いる塩基等によって異なり特に限定
はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１
５０℃で、■乃至１０時間である。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基が、アラルキル基又
はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、白金
若しくはパラジウム炭素のような触媒を使用して、常温
で接触還元を行ない、除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツールのようなアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル
のようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用さ
れるものであれば、特に限定はないが、好適にはパラジ
ウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧
力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわ
れる。反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種
類等により異なるが、通常、０℃乃至１００”Ｃで、５
分乃至２４時間実施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には
、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好適
には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及び
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げる
ことができる。使用される酸化剤としては、通常、酸化
に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適に
は過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセ
リウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いら
れる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分乃至
２４時間実施される。

アミノ基及び／又は水酸基の保護基がアルケニルオキシ
カルボニル基である場合は、通常前記アミノ基の保護基
が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は低級アルコキシ
カルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして
塩基と処理することにより脱雛させることができる。尚
、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジウム及
びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカル
ボニルを使用して除去する方法が前便で、副反応が少な
〈実施することができる。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又
は酢酸等である。

使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用い
る酸の種類等によって異なるが、通常は０℃乃至５０℃
で、１０分乃至１８時間である。

上記のアミノ基及び／又は水酸基の保護基の除去反応は
、順不同で希望する除去反応を順次実施することができ
る。

以下に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体的
に説明する。

尚、以下の実施例において、鏡像体過剰率は、本不斉水
素化反応により合成したカルボン酸をメチルエステルと
した後、光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　
ＱＣ）に付し、ヘキサン＝２−プロパツールを用い、Ｕ
Ｖ波長２５４　ｎｍで検出することにより決定した。

実施上１ Ｅ−２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオン酸１００　ｍｇ（０，３１ミリ
モル）を、無水メタノール２　ｍｌ中に溶解し、凍結脱
気を３回行なった。アルゴンガス雰囲気下、Ｒｕ　（Ｏ
Ａｃ）　２　［（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］　２　ｍｇ（２，
３８ＸＩＯ−６モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り
返し、この溶液をカニュラーを用い、ステンレス・スチ
ール・オートクレーブに移し、水素圧を４気圧かけ、５
０’Ｃにて４８時間攪拌した。４８時間後、溶媒を減圧
留去し、残渣をジアゾメタン−エーテル溶液にてメチル
化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エー
テル：ヘキサン＝４：Ｉ）にて積装し、標記光学活性化
合物を、無色アモルファスとして５７　ｍｇ（５４％）
得た。

従来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

マススペクトル（ｍ／ｅ）：　３４１（Ｍつ、　１２９
゜ｔＲ値（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（Ｄａｉ
ｃｅｌ）溶媒：ヘキサン＝２−プロパツール＝５０：５
０溶出速度：１．５　ｍｌ／ｍｊ−ｎ）：（２Ｒ）体：
１２．９３　ｍｉｎ。

（２Ｓ）休：２０．７０　ｍｉｎ。

オン　　メチルエステル Ｅ−２−ベンジリデン−３−（モルホリノカルボニル）
プロピオン酸２００　ＩＩＩｇ（０，７３ミリモル）を
、無水メタノール３　ｍｌ中に溶解し、凍結脱気を３回
行なった。アルゴンガス雰囲気下、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［
（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］２　ｍｇ（２，３８Ｘ　１０””
モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り返し、この溶液
をカニュラーを用い、ステンレス・スチール・オートク
レーブに移し、水素圧を２気圧かけ、５０℃にて４８時
間攪拌した。４８時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をジ
アゾメタン−エーテル溶液にてメチル化した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
４：１）にて精製し、標記光学活性化合物を、白色結晶
として１２７　ｍｇ（６０％）得た。

往来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

融点：　６６−６８℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　２９１（Ｍつ、　１２９
゜ｔＲｆ直（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（Ｄａ
ｉｃｅｌ）溶媒：ヘキサン＝２−プロパツール＝３０ニ
ア０溶出速度：１．Ｏｍｌ／＋ｎ１ｎ）： （２Ｒ）体：１１．９０　ｍｉｎ。

（２Ｓ）体：１５．６０　ｍｉｎ。

実差准脳 ２−（Ｒ）−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノカル
ボＥ−２−ベンジリデン−３−（モルホリノカルボニル
）プロピオン酸Ｚｏｏ　ｍｇ（０−６４ミリモル）を、
無水メタノール３　ｍｌ中に溶解し、凍結脱気を３回行
なった。アルゴンガス雰囲気下、Ｒｕ　（ＯＡｃ）　ｚ
［（Ｓ）−ｂｉｎａｐＪ２　ｍｇ（２，３８Ｘ　１０−
６モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り返し、この溶
液をカニュラーを用い、ステンレス・スチール・オート
クレーブに移し、水素圧を２気圧かけ、５０℃にて４８
時間攪拌した。４８時間後、溶媒を減圧留去し、精製し
、標記光学活性化合物を、１２１　ｍｇ（６０幻得た。

従来に比べ、立体選択的に、不斉合成できた。

融点：　１１９−１２１℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　３１１（Ｍ”）、　１２
０．９１゜参考音牡 コハク酸ジエチル１６．１５　ｇ（９２，７ミリモル）
及び１−ナフトアルデヒド１４．５０　ｇ（９２，８ミ
リモル）を無水エタノール１．６０　ｍｌ中に溶解し、
水冷下に５ば水素化ナトリウム５．３５　ｇを加え、３
０分間加熱還流した。

更に、Ｉ規定水酸化ナトリウム水溶液１１５　ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水を加え
てエーテル抽出を行なった。水層を濃塩酸にて酸性とし
た後、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧留去した。残渣にベンゼンを加え
、析出結晶を濾取し、２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸１５．３　ｇを得た。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸１４．０　ｇに
無水酢酸１５０　ｍｌを加え、６０℃にて１時間加熱し
た。溶媒を減圧留去後、残渣にベンゼン：ヘキサン＝１
：１の混合溶液を加え、析出結晶を濾取し、２−（１−
ナフチルメチレン）無水コハク酸８．７８　ｇを得た。

次いで、この２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク
酸５．００　ｇ（２１，０ミリモル）をメチレンクロリ
ド１５０　ｍｌ中に溶解し、モルホリン２．５６　ｍｌ
（２１，２ミリモル）を加え、室温にて２時間攪拌した
。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル：ベンゼン：ヘ
キサン＝１：１：１の混合溶媒にて結晶化を行ない、更
に、酢酸エチルにて再結晶を行ない、標記化合物を白色
結晶として、５．９３　ｇ（８７幻を得た二融点二１４
５−１４７℃ 元素分析値：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４として計算値Ｃニア０
．１４．　Ｈ：５−８９．　Ｎ：４．３１゜実測値Ｃ：
６９．４０．　Ｈ：６．０８．　Ｎ：４．４２゜質量分
析スペクトル（ｍ／ｅ）：　３２５（Ｍ＋）、　２３８
．１６５゜前記ホーニング等の方法に準じて、（Ｆ、）
−ベンジリデン無水コハク酸を合成した。

この（Ｅ）−ベンジリデン無水コハク酸５６８　ｍｇ（
３．０２ミリモル）をメチレンクロリド１５ｍ１中に溶
解し、更に、モルホリン０．４　ｍｌ（３，３１ミリモ
ル）を加え、室温にて１時間攪拌後、２時間加熱遍流し
た。

酢酸エチルを加え、■規定塩酸、飽和食塩水にて順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

溶媒を減圧上留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶し、
標記化合物を白色結晶として６５０　ｍｇ（７３％）得
た。

融点：　１２３−１．２４℃ 元素分析値：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４として計算値Ｃ：６５
，４４．　Ｈ：６．２２．　Ｎ：５．０９゜実測値Ｃ：
６５．０７．　Ｈ：６．２７．　Ｎ：５−２１゜質量分
析スペクトル（ｍ／ｅ）：　２７５（Ｍ＋）、　１８８
．１１６゜え、室温にて１時間攪拌後、２時＋？Ｕ加熱
還流した。

酢酸エチルを加え、２規定塩酸、飽和食塩水にて順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

溶媒を減圧上留去後、残渣をイソプロピルエーテルにて
再結晶し、標記化合物を白色納品として３．１　ｇ（６
３％）得た。

融点：　１１５−１１７℃ 元素分析値：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３として計算値Ｃニア３
．７７、　Ｈ：６．１９．　Ｎ：４．５３゜実測値Ｃニ
ア３．９０．　Ｈ：６．２９．　Ｎ：４．５１゜質量分
析スペクトル（Ｉ！ｌ／ｅ）：　３０８（Ｍ＋）。

特許出願人　　　　三共株式会社 代理人　弁理士　大　野　彰　夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、置換されていてもよいアリール基を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一又は異なって、水素原子、低
   級アルキル基、置換された低級アルキル基（該置換基と
   しては、保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくは
   ジ低級アルキル置換アミノ基、保護されていてもよい水
   酸基、置換されていてもよいアリール基若しくは置換さ
   れていてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を
   示す。）、置換されていてもよい炭素数３乃至８個のシ
   クロアルキル基又はアミノ基の保護基を示すか、或いは
   Ｒ＾２及びＲ＾３が一緒になって、炭素数２乃至６個の
   アルキレン基又は酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子
   で中断された炭素数２乃至６個のアルキレン基を示し、 Ｒ＾４は、水素原子又は低級アルキル基を示す。］で表
   わされる、α，β−不飽和カルボン酸誘導体を、不斉水
   素化遷移金属触媒の存在下に還元することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は、前記と同
   意義を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表わされる
   光学活性な２−置換−３−アミノカルボニルプロピオン
   酸の立体選択的製法。