JPH0321542B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、優れた抗菌作用を有する新規な１−
スルホ−２−アゼチジノン誘導体の新規合成中間
体である（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カ
ルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１
−スルホン酸、またはその塩あるいはエステル，
およびそれらの製造法に関するものである。 最近天然から単離された１−スルホ−２−アゼ
チジノン誘導体はその特異な構造と抗菌活性とに
より注目を浴びている［ネイチヤー（Nature）
289巻，590頁（1981），291巻，489頁（1981）］。
また、特開昭55−164672および特開昭56−125362
にはβ−ラクタム環の３位アシルアミノ基を種々
変化させた１−スルホ−２−アゼチジノン誘導体
が、若干の４位置換基とともに開示されている。 本発明者らは、新規かつ有用な１−スルホ−２
−アゼチジノン誘導体を得る目的で鋭意研究した
結果、（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カル
バモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸（以下“化合物［Ａ］”と称する）、そ
の塩またはエステルと式 ［式中、R¹は前記と同意義を、R⁴は水素原子
またはアミノ基の保護基を、R⁵はエステル残基
を示す］で表わされるカルボン酸またはその反応
性誘導体を反応させ、ついで保護基及び必要によ
りエステル残基を脱離すると、式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる
（3S，4S）−配位を有する１−スルホ−２−アゼ
チジノン誘導体、その塩またはエステルが得られ
ること、そして得られた化合物［］、その塩ま
たはエステルが緑膿菌を含むグラム陰性菌に強い
抗菌作用を示し、かつ微生物の産生するβ−ラク
タマーゼにきわめて安定であることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) 化合物［Ａ］、またはその塩あるいはエステ
ル、 (2) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−カルバモイルオキシメチル−
２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム
をパラジウム炭素の存在下水素と反応させて接
触還元することを特徴とする化合物［Ａ］また
はそのナトリウム塩の製造法に関する。 前記式［］および［］においてR¹で示さ
れる低級アルキル基のアルキルとしては、炭素数
１〜４のものが好ましく、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル、イソプロピル、
イソブチル等が用いられる。 前記式［］においてR²で、また式［］に
おいてR⁵で示されるエステル残基としては、た
とえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させ
る効果のある生物学的に活性なエステル残基、た
とえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−エト
キシエチル等のα−（C_1-4）アルコキシ（C_1-4）
アルキル基、たとえばメチルチオメチル、エチル
チオメチル、イソプロピルチオメチル等の
（C_1-4）アルキルチオメチル基、たとえばピバロ
イルオキシメチル、α−アセトキシエチル等のα
−（C_2-6）アシルオキシ（C_1-4）アルキル基、た
とえばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エ
トキシカルボニルオキシエチル等のα−（C_1-4）
アルコキシカルボニルオキシ（C_1-4）アルキル基
等が用いられるほか、通常カルボキシル基の保護
基として用いられるエステル残基、たとえばｔ−
ブチル、ベンツヒドリール、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
フエニル、β−トリメチルシリルエチル、β，
β，β−トリクロロエチル、トリアルキルシリル
（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル等）等が用いられる。カルボ
キシル基の保護基としてのエステル残基として
は、たとえばｔ−ブチル、ベンツヒドリール、ｐ
−ニトロベンジル等が好ましい。 前記式［］においてR⁴で示されるアミノ基
の保護基としては、通常β−ラクタム系抗菌化合
物の合成に際してこの目的に用いられるものが便
宜に採用される。たとえばホルミル、アセチル、
モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のアシル
基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル、２−シア
ノエトキシカルボニル、β，β，β−トリクロロ
エトキシカルボニル、β−トリメチルシリルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ジフエニルメチル
オキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、さらにたとえばトリチル、トリアルキル
シリル等のアミノ基の保護基が用いられる。なか
でもホルミル、モノクロロアセチル、トリチル等
が特に好ましい。 化合物［］は、そのスルホ基およびカルボキ
シル基を遊離のままで用いてもよいが、常法によ
りたとえばナトリウム、カリウム等の無毒性カチ
オン、たとえばアルギニン、オルニチン、リジ
ン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、たとえばＮ
−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタン等のポリヒドロキシアルキルアミン等と
の塩を形成させて用いてもよい。またチアゾール
環２位のアミノ基も遊離のままで用いてもよい
が、常法によりたとえば酢酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸との塩、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、たとえ
ばアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ
酸等との塩を形成させて用いてもよい。さらにカ
ルボキシル基は上記R²およびR⁵の説明で述べた
ような生物学的に活性なエステル残基とエステル
を形成させて用いることもできる。また、化合物
［］は、ラセミ体として用いてもよいが、（3S，
4S）−配位を有する光学活性体が本質的な抗菌活
性を示す物質である。 化合物［］またはその塩あるいはエステル
は、主としてグラム−陰性細菌に対して活性な価
値ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬として
利用され、種々の細菌によつて引起される感染を
処理する抗菌剤として安全に使用される。更に、
化合物［］または塩あるいはエステルは、たと
えば飼料を防腐するために殺菌剤として動物供給
飼料に添加される。また、たとえば医科及び歯科
装置上の有害な細菌の生長を破かい及び阻止する
殺菌剤として及びたとえば水を基にしたペイント
及びペーパーミルの白水中などにおける有害な細
菌の生長を阻止する工業用殺菌剤として、溶液１
ミリオン部当り化合物［］またはその塩あるい
はエステル0.1〜100部の範囲の濃度で水性組成物
に使用することができる。 化合物［］、その塩またはエステルは、種々
な医薬製剤の何れかの製剤において単独でまたは
他の活性成分と組合せて使用することができ、た
とえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液また
はエリキシルとして使用し得る。これらは、経口
的に、静脈内にまたは筋肉内に投与することがで
きる。 経口投与に用いる錠剤は、普通の賦形剤たとえ
ば結合剤たとえばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニ
ルピロリドンなど、充填剤たとえばラクトース、
糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシンなど、潤滑剤たとえばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカなど、崩かい剤たとえば馬鈴著澱
粉などまたはたとえばナトリウムラウリルサルフ
エートのような利用し得る湿潤剤を含有し得る。
錠剤は、当該技術によく知られている方法によつ
て被覆することできる。経口液状製剤は、水性ま
たは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ、エリ
キシルなどの形態になし得ることができ、また使
用前に水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥製
品であつてもよい。このような液状製剤は懸濁剤
たとえばソルビトールシロツプ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖類シロツプ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセル
ローズ、ステアリン酸アルミニウムゲルなど、水
素添加可食油たとえばアーモンド油、分溜ヤシ
油、油状エステルなど、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール、防腐剤たとえばメチルま
たはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソル
ビン酸などを含有することもできる。坐剤は、普
通の坐剤基質としてたとえばココア・バターまた
は他のグリセライドなどを用いることができる。 注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加
した容器の単位使用形態で提供し得る。該組成物
は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液または
乳濁液のような形態であつてもよく、懸濁剤、安
定剤及び（または）分散剤のような補助剤を適宜
含有していてもよい。また、活性成分は、使用前
に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質を含有し
ていない水で再構成する粉末形態になし得る。 また、鼻及びのどの粘膜または気管支組織によ
つて吸収される適当な形態、たとえば粉末、液状
スプレー又は吸入剤、ロゼイン、のどペイントな
どの形態に製剤化することもできる。目または耳
の医薬投与に対しては、液状または半固体形態の
カプセルとしてまたは滴下剤として使用し得る。
さらに、軟膏、クリーム、ローシヨン、ペイン
ト、粉末などのような疎水性または親水性基剤を
使用して外用剤としてもよい。 また、担体以外に、たとえば安定剤、結合剤、
酸化防止剤、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、粘稠剤ま
たは風味剤などのような他の成分を含有し得る。
更に、組成物に他の活性成分を含有せしめてより
広いスペクトルの抗菌活性を与えることもでき
る。 家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに
放出する基質中の乳腺内製剤として処方し得る。 化合物［］、その塩またはエステルは、細菌
感染治療剤として、たとえば哺乳動物の呼吸器感
染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸
内感染症、産婦人科感染症、外科感染症などの治
療に用いることができる。その１日投与量は、処
理される患者の状態及び宿主の体重、投与の方法
（一般的感染に対して好適な非経口的方法及び腸
感染に対する経口的方法）及び頻度などによつて
きまつてくる。一般に、１日当りの経口的使用量
は、１日当り１回またはそれ以上の適用におい
て、患者の体重１Kg当り活性成分約15〜300mgか
らなる。大人の人間に対する好適な１日当り使用
量は、体重１Kg当り活性成分として約10〜約150
mgであり、毎日２〜４回に分けて１回約2.5〜約
75mg／Kgとなる量を非経口的に投与するのが適当
である。 化合物［］、その塩またはエステルを含む組
成物は、たとえば固体または液体の経口的に摂取
できるような幾つかの単位使用形態で投与し得
る。液体または固体の単位使用当りの組成物は活
性物質0.5〜99％を含有する。好適な範囲は、約
10〜60％である。組成物は、一般に、活性成分約
15〜1500mgを含有している。しかしながら、一般
に、約250〜1000mgの範囲の使用量を使用するこ
とが好適である。 化合物［］は、化合物［Ａ］、その塩または
エステルとカルボン酸［］またはその反応性誘
導体を反応させ、ついで保護基及び必要によりエ
ステル残基を脱離することにより製造することが
できる。 化合物［Ａ］は、遊離のままで用いてもよい
が、化合物［］で述べたような塩、エステルと
して用いてもよい。カルボン酸［］は、カルボ
キシル基を遊離のままで用いるほか、カルボキシ
ル基の反応性誘導体として用いる。カルボン酸
［］の反応性誘導体としては、たとえば酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性
誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 １ 酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロラ
イド、酸ブロマイド等が用いられる。 ２ 酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキ
ル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえ
ば、酢酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリ
クロル酢酸等）混合酸無水物、芳香族カルボン酸
（たとえば、安息香酸等）混合酸無水物、対称型
酸無水物等が用いられる。 ３ 活性アミド： ここで活性アミドとしては、たとえばピラゾー
ル、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、ベンゾトリアゾール等とのアミ
ドが用いられる。 ４ 活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチル
エステル、エチルエステル、メトキシメチルエス
テル、プロパルギルエステル、４−ニトロフエニ
ルエステル、２，４−ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロ
フエニルエステル、メシルフエニルエステル等の
エステルの他、１−ヒドロキシ−1H−２−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド等とのエステル等が用いられ
る。 ５ 活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２
−ピリジルチオール、２−ベンズチアゾリルチオ
ール等の複素環チオール等とのチオエステル等が
用いられる。 以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸
［］におけるR¹，R⁴およびR⁵の種類によつて適
宜選択される。 本方法においては、まず化合物［Ａ］、その塩
またはエステル１モルに対してカルボン酸［］
またはその反応性誘導体を１モル以上好ましくは
１〜４モル反応させることにより行なわれる。本
反応は、通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては
水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ピリジンまたはその他の反応に関与しない一
般有機溶媒が用いられ、これらのうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。カルボ
ン酸［］を遊離のままで使用する場合には、縮
合剤の存在下に反応を行なうのが好ましく、その
ような縮合剤としてはたとえばＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等が用いられる。また、たとえば炭酸アルカ
リ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン等のトリアルキルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベ
ンジルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］
オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
４］ウンデセン−７等の塩基の存在下に本反応を
行なうことができ、塩基もしくは前述の縮合剤の
うち液体のものは溶媒を兼ねて使用することがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないしは室温で行なわれることが多い。数分〜
数十時間で反応は完了する。本反応で得られる生
成物は、自体公知の手段たとえば濃縮、液性変
換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、ク
ロマトグラフイーなどにより単離精製することも
できるが、単離することなく反応混合物のまま次
の工程の原料として供してもよい。 上記のアシル化反応で得られる生成物は、つい
で保護基及び必要によりエステル残基を脱離する
工程の原料に用いられる。ここにおいて、必要に
より脱離されるエステル残基は、一般にカルボキ
シル基の保護基として用いられアシル化反応後容
易に脱離できるものであり、R⁴で示されるアミ
ノ基の保護基の脱離と同時に、あるいはアミノ基
の保護基の脱離前または後に脱離してもよい。ま
た、このようなアミノ基の保護基及びカルボキシ
ル基の保護基は、その種類により、上記アシル化
の反応条件下に脱離する場合もあり、この場合に
は新たに脱離工程を行なう必要はない。アミノ基
の保護基及びカルボキシル基の保護基を脱離する
方法としては、該保護基の種類に応じて、たとえ
ば酸による方法、塩基による方法、還元による方
法等を適宜選択して行うことができる。ここで酸
による方法の場合には、保護基の種類その他の条
件によつて異なるが、酸としてたとえば塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸の他、酸性イオ
ン交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場
合には、保護基の種類その他の条件によつて異な
るが、塩基としてたとえばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸
塩等の無機塩基、たとえば金属アルコキサイド
類、有機アミン類、第４級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用され
る。上記酸または塩基による方法の場合において
溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒が使用されることが多い。還元による
方法による場合には、保護基の種類その他の条件
により異なるが、たとえばすず、亜鉛等の金属あ
るいは２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
および無機酸等の酸を使用する方法、接触還元用
金属触媒の存在下に還元する方法等が用いられ
る。ここで接触還元による方法で使用される触媒
としては、たとえば白金線、白金海綿、白金黒、
酸化白金、コロイド白金等の白金触媒、たとえば
パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バ
リウム、パラジウム炭素、パラジウムシリカゲ
ル、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒、た
とえば還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネーニツ
ケル、漆原ニツケル等のニツケル触媒等が挙げら
れる。また金属と酸による還元方法の場合におい
てはたとえば鉄、クロム等の金属化合物とたとえ
ば塩酸等の無機酸またはたとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による
方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元に
よる方法においてはたとえばメタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁用され
る。また金属と酸による方法においては水、アセ
トン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を
溶媒として使用することもできる。酸による方
法、塩基による方法、還元による方法における反
応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ
る。また、シリル基を含む保護基を脱離するため
には、たとえばテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド、フツ化カリウム等のフツ素イオンを含む
化合物を使用することもできる。さらに、アミノ
基の保護基がモノクロロアセチル基の場合には、
たとえばチオ尿素またはＮ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウム等を使用することにより容易に
脱離することができる。 また、化合物［］は、たとえば化合物［Ａ］
［たとえば式 で表わされる］、その塩またはエステルと式 ［式中、R⁴は前記と同意義］で表わされる化
合物またはその反応性誘導体を反応させ、得られ
る式 ［式中、R⁴は前記と同意義］で表わされる化
合物、その塩またはエステルと式 H₂N−OCH₂COOR² ［］ ［式中、R²は前記と同意義］で表わされる化
合物またはその塩とを脱水縮合させ、ついで保護
基及び必要によりエステル残基を脱離するなどに
より製造することもできる。 かくして得られる保護基及び必要によりエステ
ル残基の脱離された化合物［］は、前記のごと
き自体公知の手段により単離精製される。なお、
化合物［］は、スルホ基、カルボキシル基を有
するほかアミノ基を有するので、一般に、塩基や
酸と作用して塩を形成し得る。したがつて、化合
物［］は、塩として採取されることもあり、塩
として得られたものを遊離形にしてもよくまた他
の塩としてもよい。さらに、遊離形で得られた化
合物［］を塩としてもよい。塩基との塩として
得られた化合物［］を遊離形にする方法として
は、たとえば酸を用いる方法等が用いられる。使
用される酸は、保護基の種類、その他の条件によ
つて異なるが、酸としてたとえば、塩酸、硫酸、
リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸が繁用される。その他、酸性
イオン交換樹脂等が使用される。また、溶媒とし
てはたとえばアセトン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、ジオキサン等の親水性有
機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多
い。本方法は、通常室温で行なわれるが、冷却下
ないし加温下に行なつてもよい。反応時間は、酸
および溶媒の種類、温度によつて異なるが、一般
に短時間で終るのが好ましい。得られる遊離形の
化合物［］は前記のごとき公知の手段により単
離することができる。さらに、常法に従つて、遊
離形または塩で得られた化合物［］をエステル
に変換することもできる。 なお、上記方法において用いられる原料化合物
［Ａ］は、たとえば以下に示す方法あるいはそれ
に準じた方法などによつて製造することができ
る。 上記方法における出発原料であるシス−３−ア
ミノ−４−メトキシカルボニル−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノン［］
は、たとえばジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアテイ（Journal of the
American Chemical Society）99巻、2352頁
（1977）等に記載されている公知化合物であり容
易に得ることができる。 かくのごとくして得られる原料化合物［Ａ］
は、前記のごとき公知方法で分離、精製した後に
あるいは反応混合物のまま次の工程の原料として
供されてもよい。 本発明は、さらに下記の実験例、実施例、参考
例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実
例であつて本発明を限定するものではなく、また
本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよ
い。 実施例、参考例のカラムクロマトグラフイーに
おける溶出は、特記しない場合はTLC（Thin
Layer Chromatography，薄層クロマトグラフ
イ）による観察下に行なわれた。TLC観察にお
いては、TLCプレートとしてメルク（Merck）
社製の60₂₅₄を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフイで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検
出法としてUV検出器を採用した。また、TLCプ
レート上のスポツトに48％臭化水素酸を噴霧し、
加熱して加水分解した後にニンヒドリン
（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して赤〜赤
紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。展開溶媒とし
て二種類以上のものが用いられている場合は特記
しない限り、はじめに用いられる溶媒で副産物を
溶出し、つづいて用いられる溶媒で目的物を溶出
している。“アンバーライト（Amberlite）”を用
いるカラムクロマトグラフイ精製では、展開溶媒
として実施例、参考例中に特に言及がなされてい
なければ、最初に水、ついでエタノール水溶液を
濃度を徐々に上げながら用いた。目的物を含む溶
液の乾燥に際しては、特に記載しないかぎり無水
硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いた。 “アンバーライト”はローム アンド ハース
社（Rohm ＆ Hass Co.in U.S.A）製で、“ダ
ウエツクス（Dowex）”はダウケミカル社（Dow
Chemical Co.）製である。NMRスペクトルは、
内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用いてEM390（90MHz）またはT60（60MHz）型ス
ペクトロメーターで測定し、全δ値をppmで示し
た。実施例、参考例中の記号は次のごときを意味
する。 ｓ：シングレツト（singlet） ｄ：ダブレツト（doublet） ｑ：クワルテツト（quartet） ABq：AB型クワルテツト（AB type
quartet） d.d.：ダブル ダブレツト（double doublet） ｍ：マルチプレツト（multiplet） br.：ブロード（broad） Ｊ：カツプリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Herz） mg：ミリグラム（milligram） ｇ：グラム（gram） ml：ミリリーター（milliliter） Ph：フエニル（Phenyl） MeOH：メタノール（methanol） CHCl₃：クロロホルム（chloroform） DMSO：ジメチルスルホキシド （dimethylsulfoxide） 実験例 実施例１(2)で得られる目的物につき、MIC
（mcg／ml）を下記方法により測定して下表にま
とめた。 測定方法 試験化合物のMICは寒天希釈法（agar
dilution method）により決定された。即ち、順
次薄めらた試験化合物の水溶液1.0mlをシヤーレ
（Petri dish）に注ぎ、次にトリプテイカーゼソ
イ アガー（Trypticase soy agar）9.0mlを注
いで混ぜる。その混合寒天プレート上に、試験菌
の懸濁液（約10⁶CFU／ml）を塗沫する。37℃
で、一夜培養（incubation）した後、試験菌の増
殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度を、最
小阻止濃度（MIC：minimal inhibitory
concentration）とする。 試験菌 (1) エンテロバクター クロアカエ
（Enterobacter cloacae）IFO 12937 (2) クレブジエラ ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）TN 1711 (3) シユードモナス アエルギノーザ
（Pseudomonas aeruginosa）GN 3407 結 果

【表】 参考例 １ シス−３−アミノ−４−メトキシカルボニル−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチ
ジノン23.54ｇとジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒
石酸モノハイドレート16.17ｇをアセトニトリル
600mlに加え、加温して溶かした後ろ過し放冷す
る。析出結晶をろ取し、冷却したアセトニトリル
で洗浄すると塩20.3ｇが得られる。これをアセト
ニトリル300mlから再結晶して 16.3ｇの塩を得る。 融点 165−168℃ ［α］²² _D＋71.9゜（ｃ＝0.985，MeOH） この塩を水100mlとテトラヒドロフラン200mlの
混液に溶かし、炭酸水素ナトリウム6.1ｇを加え
る。次に氷冷下かきまぜながらカルボベンゾキシ
クロライド4.2mlを滴下する。氷冷下１時間、室
温で１時間かきまぜた後減圧下、浴温30℃以下で
テトラヒドロフランを留去する。残留物に酢酸エ
チル400mlと水200mlを加えて振りまぜる。水層は
酢酸エチル200mlで再抽出し、抽出液を合わせて
２％重曹水で２回洗浄する。ついで食塩水、1N
塩酸、食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒
を留去して、残留物にエーテル30mlを加える。生
成する結晶をろ取し、酢酸エチル50mlに加温して
溶かし、ろ過後ろ液にヘキサン50mlを加えて放冷
する。析出する無色結晶をろ取すると（3S，4S）
−シス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４
−メトキシカルボニル−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−２−アゼチジノンが6.45ｇ（37.5
％）得られる。 融点 120−121℃ ［α］²² _D＋24.4゜（ｃ＝1.08，CHCl₃） IRνヌジヨール maxcm^-1：3300，1770，1745，1695 元素分析値C₂₂H₂₄N₂O₇として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 61.67 5.65 6.54 実測値 61.50 5.59 6.37 参考例 ２ （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−メトキシカルボニル−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノン
12.8ｇをテトラヒドロフラン300mlに溶かし、氷
冷下かき混ぜながら、水素化ホウ素ナトリウム28
ｇを冷水150mlに溶かした溶液を10分間で滴下す
る。滴下終了後氷冷下で１時間，室温で３時間か
き混ぜる。浴温30℃以下で、減圧下テトラヒドロ
フランを留去し、残留物に水を加えてろ過する。
水、酢酸エチルで洗浄すると44ｇの粗結晶が得ら
れる。母液ならびに洗液を合わせて振り混ぜ酢酸
エチル層を分取する。水層は酢酸エチルで再抽出
し、酢酸エチル層を合わせて1N塩酸、食塩水で
洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に
濃縮し、残留物にさきに得られた粗結晶を合わせ
て酢酸エチルから再結晶すると、（3S，4S）−シ
ス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−２−アゼチジノンが無色結晶として9.1
ｇ（76％）得られる。 融点 137−138℃ ［α］²⁵ _D＋32.7゜（ｃ＝１，CHCl₃） IRνヌジヨール maxcm^-1：3480，3345，1740，
1715，1695 NMR（CDCl₃）δ：3.5〜3.9（3H，C₄−Ｈ，C₄
−CH₂），3.78（3H，ｓ，OCH₃），3.79（3H，
ｓ，OCH₃），4.35（2H，ｓ，N₁−CH₂），4.9
〜5.2（1H，ｍ，C₃−Ｈ），5.07（2H，ｓ，

【式】），6.06（1H，ｄ，Ｊ＝10 Hz，C₃−NH），6.3〜6.6（2H，ｍ，芳香族プ
ロトン），7.1〜7.3（1H，ｍ，芳香族プロト
ン），7.32（5H，ｓ，

【式】） 元素分析値C₂₁H₂₄N₂O₆として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.99 6.04 7.00 実測値 62.92 5.90 7.03 参考例 ３ （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン2.0ｇ
を塩化メチレン40mlに溶かし、氷冷下かきまぜな
がらクロロスルホニルイソシアナート0.52mlを加
える。氷冷下30分間かき混ぜた後クロロスルホニ
ルイソシアナート0.35mlを追加して更に10分間か
き混ぜる。反応液に亜硫酸ナトリウム1.26ｇを水
30mlに溶かした溶液を氷冷下で加え、室温で１時
間かき混ぜる。減圧下に塩化メチレンを留去し残
留物をクロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えてろ
過すると2.46ｇの粗結晶が得られる。本品を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶することにより、
（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−カルバモイルオキシメチル−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノ
ンが無色結晶として1.72ｇ（77.7％）得られる。 融点 179−180℃ ［α］^24.5 _D＋34.5゜（ｃ＝0.8，DMSO） IRν^KBr _naxcm^-1：3410，3300，1760，1710 NMR（d₆−DMSO）δ：3.74（3H，ｓ，
OCH₃），3.76（3H，ｓ，OCH₃），3.7〜4.3
（3H，ｍ，C₄−Ｈ，C₄−CH₂），4.20（2H，
ABq，Ｊ＝15Hz，N₁−CH₂），4.92（1H，d.
d，Ｊ＝５，10Hz，C₃−Ｈ），5.05（2H，ｓ，
CH₂Ph），7.35（5H，ｓ，ph），7.87（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz，C₃−NH） 元素分析値C₂₂H₂₅N₃O₇として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.59 5.68 9.48 実測値 59.30 5.70 9.57 参考例 ４ （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−カルバモイルオキシメチル−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノ
ン1.60ｇ，過硫酸カリウム1.41ｇおよびリン酸二
カリウム0.85ｇをアセトニトリル36mlと水18mlの
混液に懸濁し、アルゴン雰囲気下浴温95℃で80分
間かき混ぜる。減圧下にアセトニトリルを留去し
残留物に食塩水10mlを加えた後酢酸エチルとテト
ラヒドロフランの混液で抽出する。抽出液を５％
重曹水および食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、固化する
残留物を酢酸エチルから再結晶すると、（3S，
4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジ
ノンが淡黄色結晶として426mg（40.3％）得られ
る。母液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（70ｇ，展開液：CHCl₃−MeOH−酢酸
エチル，85：10：５）で精製すると更に353mgの
結晶（無色）が得られる。 合計収量 779mg（73.6％） 融点 191−192℃ ［α］²⁵ _D＋60.6゜（ｃ＝１，MeOH） IRν^KBr _naxcm^-1：3400，3300，1755，（sh），1745，
1695 NMR（d₆−DMSO）δ：3.70〜4.25（3H，C₄−
Ｈ，C₄−CH₂），4.95（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５，
10Hz，C₃−Ｈ），5.05（2H，ｓ，CH₂ Ph），
6.47（2H，br.s，CONH₂），7.33（5H，ｓ，
Ph），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C₃−NH），
8.30（1H，br.s，N₁−Ｈ） 元素分析値C₁₃H₁₅N₃O₅として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.23 5.15 14.32 実測値 52.83 5.02 14.26 参考例 ５ （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−カルバモイルオキシメチル−２−
アゼチジノン293mgをジオキサン10mlに溶かし、
無水硫酸−ピリジン錯体477mgを加え室温で14時
間かき混ぜる。減圧下にジオキサンを留去し残留
物に水20mlとダウエツクス50W（Na）20mlを加え
室温で１時間かき混ぜる。樹脂をろ去し、ろ液を
減圧下に濃縮する。残留物をアンバーライト
XAD−２カラムクロマトグラフイーに付し、水、
５％エタノールおよび10％エタノールで順次溶出
する。目的物を含む画分を合わせて減圧下に濃縮
し凍結乾燥すると、（3S，4S）−シス−３−ベン
ジルオキシカルボキサミド−４−カルバモイルオ
キシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
ナトリウムが無色粉末として270mg（64％）得ら
れる。 ［α］²⁵ _D＋29.4゜（ｃ＝0.715，水） IRν^KBr _naxcm^-1：3500，3370，3320，1795，1760，
1730，1690 NMR（d₆−DMSO）δ：3.85〜4.40（3H，C₄−
Ｈ，C₄−CH₂），4.92（1H，d.d，Ｊ＝5.10Hz，
C₃−Ｈ），6.10〜6.65（1H，CONH₂），7.35
（5H，ｓ，Ph），7.98（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
C₃−NH） 元素分析値C₁₃H₁₄N₃NaO₈S・１１／２H₂O として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 36.97 4.06 9.95 実測値 37.24 4.13 10.02 実施例 １ (1) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−カルバモイルオキシメチル−
２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム
422mgを水10mlとテトラヒドロフラン10mlの混
液に溶かし、10％パラジウム炭素422mgを加え
て水素雰囲気下室温で１時間かき混ぜる。触媒
をろ去し、水とテトラヒドロフランの混液
（１：１）30mlで洗浄する。ろ液と洗液を合わ
せて氷冷下かき混ぜながら重曹202mgを加え、
次に２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ）−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメトキシイミノ）アセチルクロライ
ド塩酸塩614mgを加える。氷冷下30分間かき混
ぜた後1N塩酸でPH５に調整し減圧下30mlまで
濃縮する。残留液にテトラヒドロフラン10mlを
加え、次にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナト
リウム129mgを加え室温でかき混ぜる。40分後
ならびに80分後にそれぞれ129mgずつのＮ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウムを追加し、
合計２時間かき混ぜる。減圧下にテトラヒドロ
フランを留去し残留水溶液をエーテルで洗浄後
再び減圧下に濃縮する。残留物をアンバーライ
トXAD−２（200ml）を用いるカラムクロマト
グラフイーに付し、水、５％エタノール、10％
エタノール、15％エタノールおよび20％エタノ
ールで順次溶出し、目的物を含む画分を集めて
減圧下に濃縮した後凍結乾燥すると、（3S，
4S）−シス−３−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセタミド］−
４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸ナトリウムが淡黄色粉末
として500mg（76％）得られる。 ［α］²⁶ _D＋10.1゜（ｃ＝１，水） IRν^KBr _naxcm^-1：1760，1720（br.sh），1670 NMR（d₆−DMSO）δ：3.9〜4.4（3H，C₄−
Ｈ，C₄−CH₂），4.78（2H，ｓ，OCH₂ −
COOCH₂），5.28（1H，d.d，Ｊ＝4.5，10Hz，
C₃−Ｈ），5.35（2H，ｓ，OCH₂−COO
CH₂），6.45（2H，br.s，CONH₂），6.76（1H，
ｓ，チアゾール環５位プロトン），7.18（2H，
br.s，チアゾール環２位アミノ基），7.68
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，芳香族プロトン），
8.19（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，芳香族プロトン），
9.18（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C₃−NH） 元素分析値C₁₉H₁₈N₇NaO₁₂S₂・2H₂Oとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 34.60 3.36 14.87 実測値 34.44 3.10 14.82 (2) （3S，4S）−シス−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメトキシイミノ）アセタ
ミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−
アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム350
mgを水20mlに溶かし、10％パラジウム炭素350
mgを加え水素雰囲気下室温で１時間かき混ぜ
る。触媒をろ去して水洗する。ろ液と洗液を合
わせダウエツクス50W（Ｈ）40mlを加えて氷冷
下１時間かき混ぜる。樹脂をろ去し、水および
水とアセトンの混液で洗浄する。ろ液と洗液を
合わせて減圧下に濃縮し、残留物をアンバーラ
イトXAD−２（150ml）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、水次に５％エタノールで
溶出する。目的物を含む画分を減圧下に濃縮し
た後凍結乾燥すると、（3S，4S）−シス−３−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ）−（カルボキシメトキシイミノ）アセタミ
ド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸が無色粉末として
164mg（61％）得られる。 ［α］²⁶ _D−45゜（ｃ＝１，DMSO） IRν^KBr _naxcm^-1：1760，1715，1670，1640 NMR（d₆−DMSO）δ：3.9〜4.4（3H，C₄−
Ｈ，C₄−CH₂），4.66（2H，ｓ，NO−CH₂），
5.28（1H，d.d，Ｊ＝4.5，10Hz，C₃−Ｈ），
6.92（1H，ｓ，チアゾール環５位プロトン），
9.33（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C₃−NH）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カルバ
   モイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−ス
   ルホン酸、またはその塩あるいはエステル。 ２ （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
   ボキサミド−４−カルバモイルオキシメチル−２
   −アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウムをパ
   ラジウム炭素の存在下水素と反応させて接触還元
   することを特徴とする、（3S，4S）−シス−３−
   アミノ−４−カルバモイルオキシメチル−２−ア
   ゼチジノン−１−スルホン酸またはそのナトリウ
   ム塩の製造法。