JPH03215479A - 神経保護剤としての５―フェニル―２―フランエステル、アミドおよびケトンの新規用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背長 本発明は、神経保護剤（　ｎｃｕｒｏｐｒｏｔｃｃｔ　
ｔｖｃａｇｅｎｔ）としての５−フエニル−２−フラン
エステル、アミドおよびケトンの新規用途に関する。

ニューロン死Ｃまたは変性（　ｄｃｇｃｎｃｒａＬ　Ｉ
ｏｎ）は１ヒトを含めて成熟した唾乳動物で間断なく生
ずる。

それは、各種の理由、例えば、限定せずに、神経毒への
露出、神経変性病、外傷、および脳血管性偶発症候、例
えば、卒中の理由で促進されることがある。

卒中は、最も普通の生命を脅かす神経疾患であり且つ心
臓病および癌の後の米国で第三主要死因である。ジ・ア
メリカンｅハート・アソシエーションは、毎年約５００
，０００人の卒中の新しい犠牲者があるであろうと推定
している。

現在、虚血、卒中後、そして神経変性陣害、例えば、ア
ルツハイマー病およびハンティングトン舞踏病において
ニューロン死亡または変性を予防または限定するための
特定の療法はない。従って、本発明の方法は、ニューロ
ン死Ｃまたは変性をｒ防または限定するための新規の治
療アプローチを提供する。５−フエニル−２−フランエ
ステル、アミドおよびケトンは、神経保護活性を有する
ことが発見された。

多数のフエニルフランは、文献に記載されている。しか
しながら、これらの化合物は、神経保護活性を有するこ
とは示唆されていない。例えば、米国特許第３，８５６
，８２５号明細書は、薬理学的性質を有し、特に鎮痙薬
として有用である一連の５−（置換フエニル）２−フラ
ン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ピルを
開示している。米国特許第４，１６２，２５７号明細書
は、抗炎症剤として有用であると言われているＮ，Ｎ−
ジメチル−５−フエニルー２−フラミドを開示している
。Ａ．　　Ｆ．オレイニック等の「５−アリールピ口粘
液酸誘導体の合成および抗結核活性」、ファルマセウテ
ィカル・ケミカル・ジャーナル（ＰＩ＋ａｒａａｃｃｕ
ｔｌｃａｌ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ）
，　　Ｖ　　ｏ　　ｌ　　．１　０，　Ｎｏ．４　（１
　０７６年４７１），第４６３百〜第４６５頁は、静菌
活性をｆ＞−するとｄわれている或る５−フエニル−２
−フランを開示している。

発明の概要 本発明は、５−フエニル−２−フランエステル、アミド
およびケトンおよびそれらの組成物を使用して、ヒトま
たは下等動物におけるニューロン死亡または変性を予防
または限定する方法を包含する。これらの方法は、この
ようなヒトまたは他の動物に安全で有効な量の式 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； （２）ＲはＲＩＣ　（０）ＯＨ、 Ｒ　　Ｃ　（０）Ｎ　（Ｒ３）　　　Ｎ　（Ｒ３）１ ２ゝ　　　　　　２ゝ １　　　３　　　　１　　　３ ０ＲＮ（Ｒ）２、ＲＮ（Ｒ）２、 ２　　１　　　３ Ｎ（Ｒ　　）Ｒ　　Ｎ（Ｒ　　）２、または２３ Ｎ（Ｒ　　）Ｎ（Ｒ　　）　　　（式中、Ｒ１は非置換
で２ あるか０１〜Ｃ２アルキルで置換されている０１〜Ｃ３
アルキルであり； Ｒ２は水素または低級アルキルであり；各Ｒ３は独立に
水素または低級アルキルであり；または両方のＲ３基は
連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１個ま
たは２個を有する飽和５または６員複素環を形成し且つ
上記複ｌｇ環は非置換であるか低級アルキルまたはヒド
ロキシ置換低級アルキルで置換されている）である〕の
化合物またはその製薬上許容可能な塩を全身的に投与す
ることを特徴とする。

発明の具体的な説明 本発明は、ニューロンをニューロン死亡または変性に対
して保護するために５−フェニル−２一フランエステル
、アミドおよびケトンを使用するための方法を包含する
。本発明で使用すべき特定の化合物および組成物は、従
って、製薬上許容可能でなければならない。ここで使用
するこのような「製薬上許容可能な」成分は、合理的な
利益／リスク比と釣り合って不当な副作用なしにヒトお
よび／または動物の場合に使用するのに好適であるもの
である。

治療法 本発明は、安全で有効な量の化学構造 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存〆「せず；Ｙは非置
換またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、
およびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり： （２）ＲはＲ’　Ｃ　（０）ＯＨ、 ２　　　１　　　　　３ Ｎ（Ｒ　　）Ｒ　　Ｎ（Ｒ　　）２、またはＮ　（Ｒ２
）Ｎ　（Ｒ３）　　　（式中、Ｒ１は非置換で２ あるか０１〜Ｃ２アルキルで置換されている０１〜Ｃ３
アルキルであり； つ Ｒ″′は水素または低級アルキルであり；３Ｒ３は独立
に水素または低級アルキルであり二または両方のＲ３基
は連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１個
または２個を有する飽和５または６員複素環を形成し且
つ上記複索環は非置換であるか低級アルキルまたはヒド
ロキシ置換低級アルキルで置換されている）である〕の
化合物（以ド「５−フエニルフラン」と称する）または
その製薬上許容ロー能な塩をヒトまたは下等動物被検者
に全身的に投与することを特徴とするヒトまたは下等動
物被検者におけるニューロン死Ｃまたは変性を予防また
は限定する方法を包含する。

「安全で有効な量」の５−フエニルフランは、本発明の
方法で使用する時に合理的な利益／リスク比と釣り合っ
て不当な副作用なしに、ヒトまたは下等動物におけるニ
ューロン損傷、死亡または変性を抑制するのに有効であ
る量である。この特定の「安全で有効な量」は、明らか
に、特定の疾患、治療すべきニューロン損傷、死亡また
は食性を生ずる条件または環境、患者の肉体状態、治療
期間、同時療法の特性（もしあったら）、使用すべき特
定の剤形、使用する担体、組成物に望まれる用法などの
因子に応して変化するであろう。

神経保護剤は、ニューロン死Ｃまたは変性をｒ防または
限定する。「ニューロン死亡または変性」は、病的状態
、例えば、限定せずに、卒中、低血糖症、一過性大脳虚
血発作、心臓手術時または肺手術時または心停市時の大
脳虚血、周産明阪死、ハンティングトン舞踏病、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、無
酸素症および脊ｕ　ｔａ　ｍにおいて生ずることがある
。これらの病的状態の説明は、ハリソンの内科学の原理
（１９８７年）に見出される。

卒中は、しばしば永久神経損傷を伴う脳の急性脈管病変
により突然発病する異常である。低血糖症は、頭痛およ
び時々痙学をもたらすことがある血液中のグルコース濃
度の欠乏症である。一過性大脳虚血発作は、大脳中の血
液の一時的欠乏である。心臓手術時または肺手術時また
は心停止時の大脳虚血は、大脳中の血液の欠乏である。

周産明仮死は、出産直前または出産直後の期間肺中のガ
ス交換の中断である。アルツハイマー病は、ほとんどす
べての場合に５０歳後に生ずる漸進的発病および漸進的
に進行するコースの袖呆である。ハンティングトン舞踏
病は、迅速な痙動不随意運動および精神衰退の慢性進行
生起によって特色づけられる逍伝性疾患である。オリー
ブ橋小脳萎縮は、オリーブ、中脚および小脳皮質の消耗
である。バーキンソン病は、前傾姿勢、硬直、運動の遅
さおよび能動運動または完全な弛緩時に静まる四肢の律
動的振せんによって特徴づけられる。

これらの方法で白゛用な若干の５−フエニルフランは、
米国特二′Ｆおよび科学文献に記載されている。

例えば、米国特許第４．１６２，２５７号明細書は、Ｘ
が存在せず■つＹがアミノまたはクロロのいずれかであ
り且つＲがＮ（Ｒ３）　　　（式中、２ Ｒ３はメチル）である本発明の化合物の式と合致するＮ
，　Ｎ−ジメチル−５−フェニルー２−フラミドを開示
している。上記米国特許第４，１６２，２５７号明細書
の化合物は、抗炎症剤として作用すると言われている。

米国特許第３，８５６．８２５号明細書は、Ｘが存在せ
ず、Ｙが４一二トロ、４−トリフルオ口メチル、３．４
−ジフルオ口、３−メトキシ、４−メチル、４−メトキ
シ、４一ブロモ、２．３〜ジクロ口、２−ニトロ−４一
メチルおよび４−クロロからなる群の一員であり、で二
置換されたプロビルであり■つＲ３がエチルである本発
明の化合物の式と合致する一連の５−（置換フェニル）
２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ
口ピルを開示している。

ｔ記米国特許第３，８５６，８２５号明細書の化合物は
、抗痙学活性を有すると言われている。オレイニツク等
の「５−アリールビ口粘液酸誘導体の合成および抗結核
活性」、ファルマセウティカル−ケミカル・ジャーナル
，　　Ｖｏｌ，　　１０，　Ｎｏ．４（１０７６年４　
Ｊｊ　）は、５−アリールフラン−２−カルボン酸およ
びそれらの誘導体を開示している。５−アリールフラン
−２−カルボン酸ヒドラジドおよびエステルは、結核菌
に対して静菌活性をＨすると二゛われでいる。

本法でＨ用な好ましい５−フエニルフランとしては、Ｘ
がｐまたはｆｎ置換基でありＲつフルオロ、クロロおよ
びブロモからなる群から選ばれる化合物が挙げられる。

また、本法でＨ用な好ましい５フエニルフランとしては
、Ｙがハロゲン置換メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびメトキシからなる群から選ばれるものが挙げられ
る。本法で有用な特に好ましい５−フエニルフランは、
Ｙがトリフルオロメチルであるものである。本法で有用
な好ましい５−フエニルフランとしては、Ｒ１が２，２
−ジメチルブ口ピルであるものが挙げられる。

本法で有用な好ましい化合物としては、塩酸５−（１）
一二トロフエニル》−２−フラン酸３−ジエチルアミノ
ー２，２−ジメチルブ口ピル（Ｆ−４６１）；二塩酸５
−（ｐ−アミノフエニル）−２−フラン酸３−ジエチル
アミノー２．２ジメチルブ口ビル；塩酸５−（ｏ−クロ
ロフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．
２−ジメチルブ口ピル；塩酸５−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメ
チルプ口ピル；塩酸５−（４−クロロフェニル）−２−
フランカルボン酸３−（ジエチルアミノ）−２．２−ジ
メチルプ口ピル；塩酸５−　（２．３−ジクロ口フエニ
ル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメ
チルプ口ピル：塩酸５−　（３．４−ジクロ口フェニル
）−２フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチル
ブ口ピル；塩酸５−（４−クロロ−２−二トロフエニル
）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチ
ルブ口ビル；塩酸５−（ｍ一トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメ
チルプ口ピル；塩酸５−（ｍ−ニトロフェニル）−２−
フラン酸３一ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口ビ
ル；塩酸５−（ｐ−プロモフエニル）−２−フラン酸３
ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ口ビル；塩酸５−
　（ｐ−メトキシフエニル）−２−フラン酸３−ジエチ
ルアミノー２．２−ジメチルプ口ビル：フマル酸５−（
ｍ−メトキシフエニル）−２フラン酸３−ジエチルアミ
ノー２．２−ジメチルプロピル；塩酸５−（ｐ−トリフ
ルオ口メチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルア
ミノー２，２−ジメチルブ口ビル；フマル酸５　−　（
ｐ　−メチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルア
ミノー２，２−ジメチルブ口ピル；塩酸５−　（３．４
−ジフルオ口フェニル）−２−フランカルボン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジメチルブ口ピル゛ト水和物；
塩酸５−（ｐ一二トロフエニル）−２−フラン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジメチルブ口ビル；塩酸５−（
ｐ−クロロフェニル）−２−フラン酸１−メチル−４−
ピベリジル：５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラミ
ド；５（ｐ−クロロフエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルー２
フラミド；５−（ｐ−クロロフエニル）−２フラン酸１
−イソブロビルヒドラジド；塩酸５（４−アミノフエニ
ル）−Ｎ−　［２−　（ジエチルアミノ）エチル］−２
−フラン力ルポキシアミド；５−（４−プロモフェニル
）−Ｎ−　（３−　（４−モルホリニル）プロビル〕−
２−フラン力ルポキシアミド水和物，Ｎ−　［３−（ジ
エチルアミノ）−２．２−ジメチルプ口ビル）　−５−
　（４−トリフルオロメチルフエニル）−２−フラン力
ルポキシアミド（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩：塩酸５
−　（２．　４−ジクロ口フェニル）−Ｎ−　（３−（
４−モノホリニル）プロビル〕−２−フラン力ルポキシ
アミド水和物；臭化水素酸］一〔５〜（４−ニトロフエ
ニル）一フラニル力ルボニル〕ビベラジン；塩酸３−ジ
メチルアミノー１−（５一フエニルー２−フラニル〕−
１−プロパノン四半水相物；塩酸３−ジメチルアミノー
１−〔５（４−クロロフエニル）−２−フラニル〕−１
〜ブロバノン：塩酸３−ジメチルアミノー１−〔５一（
４−メトキシフェニル）−２−フラニル〕−１−ブロバ
ノン；二塩酸１−　［５−　（４−クロロフェニル）−
２−フラニル）−３−　［１−　（４メチルビベラジニ
ル）〕−１−プロバノン半水和物；塩酸１−　（５−　
（２一二１・ロフエニル）−２ーフラニル）　−３−　
（１−ピペリジニル）−１−プロバノン；　３−　（５
−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル〕−３一オ
キップロパンアミド；塩酸１−（５−（４−プロモフエ
ニル）−２−フラニル）−３−　（１−ビロリジニル）
−１−プロパノン；塩１’ｌ２１−　（５−　（４−ク
ロロフエニル）−２−フラニル）−３−　（１−ビペリ
ジニル）１−ブロパノン；塩酸１−　［５−（３．４−
ジクロ口フエニル）−２−フラニル］−３−　（１−ピ
ペリジニル）−１−ブロパノン；塩酸１−〔５（４−フ
ルオロフェニル）−２−フラニル〕−３一（１−ビベリ
ジニル）−１−プロバノン：塩酸１−　［５−　（３−
クロロフェニル）−２−フラニル］−３−（１−ピベリ
ジニル）−１−ブロパノン；塩酸１−　（５−（４−プ
ロモフエニル）−２−フラニル）−３−（１−ビベリジ
ニル）一１ブロハノン；塩ｕ’ｌ−　［：５−　（４−
クロロフェニル）−２−フラニル〕−’３−　ＣＩ−　
（３−メチルピベリジニル））−１−プロバノン；塩Ｍ
１−Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕一
一ー［１−（３−ヒドロキシメチルビベリジニル）〕−
１−プロバノン；塩酸１−　［５−　（４クロロフエニ
ル）−２−フラニル）　−２−Ｄ；エチルアミノ）エタ
ノン；塩酸３−ジエチルアミノ−１−（５−（ｐ−クロ
ロフエニル）−２−フラニル〕−１−プロパノンが挙げ
られる。

本法で有用なより好ましい５−フエニルフラントシては
、塩酸５−（ｐ−ニトロフエニル）−２フラン酸３−ジ
エチルアミノー２，２−ジメチルブ口ビル；塩酸５−（
ｐ−フルオロフェニル）２−フラン酸３−ジエチルアミ
ノー２，２−ジメチルブ口ピル：塩酸５−（４−クロロ
フェニル）２−フランカルボン酸３−（ジエチルアミノ
）２，２−ジメチルブ口ビル：塩酸５−　（３．　４ジ
クロ口フェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー
２．２−ジメチルブ口ビル；塩酸５一（４−クロロ−２
〜ニトロフェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノ
ー２．２−ジメチルプ口ビル；塩酸５−（ｍ一トリフル
オロメチルフェニル）一′２−フラン酸３−ジエチルア
ミンー２．２メチルプロピル；塩酸ら−（ｍ−ニトロフ
エニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−
ジメチルブ口ピル，塩酸５　　（ｐ−プロモフエニル）
−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチル
プ口ビル：塩酸５　（ｐ−メトキシフエニル）−２−フ
ラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ピル
：フマル酸５−Ｃ，ｍメトキシフエニル）−２−フラン
酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ピル；塩
酸５（ｐ一トリフルオロメチルフエニル）−２−フラン
酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口ピル；フ
マル酸５−（ｐ−メチルフエニル）−２フラン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジメチルプ口ピル；塩酸５−　
＜３．４−ジフルオ口フェニル）一２−フランカルボン
酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ口ピル半水
和物；塩酸５−（ｐ−クロロフェニル）−２−フラン酸
１−メチル−４−ピベリジル；５−（ｐ−クロロフェニ
ル）−２−フラミド；５−（ｐ−クロロフエニル）−Ｎ
　　ｈコ−ジメチル−２−フラミド；５−（ｐ−クｊ口
フェニル）−２−フラン酸１−イソブロビルヒドラジド
；塩酸５−（４−アミノフエニル）−Ｎ−　（２−　（
ジエチルアミノ）エチル〕−２−フラン力ルポキシアミ
ド．５−（４−プロモフエニル）−Ｎ−　［３−　（４
−モノホリニル）プロビル〕−２−フラン力ルポキシア
ミド水和物；塩酸５−　（２，４−ジクロ口フエニル）
−Ｎ−（３（４−モノホリニル）プロビル〕−２−フラ
ン力ルポキシアミド水和物；臭化水素酸１−　［５−（
４−ニトロフエニル）一フラニルカルボニル〕ピベラジ
ン；塩酸３−ジメチルアミノー１−（５ーフェニルー２
−フラニル〕−１−プロバノン四半水和物：塩酸３−ジ
メチルアミノー１−（５−（４−クロロフエニル）−２
−フラニル〕一ｌ−ブロバノン；塩酸３−ジメチルアミ
ノー１−〔５一（４−メトキシフエニル）−２−フラニ
ル〕一１−プロバノン一二塩酸１−（５−（４−クロロ
フエニル）−２−フラニル）−３−　（１　−　（４一
メチルビペラジニル）〕−１−ブロパノン半水和物；塩
酸１−　（５−　（２−ニトロフエニル）−２一ノラニ
ル）−３−．（１−ピベリジニル）−１＝ブロバノン；
　３−　（５−　（４−クロロフェニル）一２−フラニ
ル〕−３一オキップ口パンアミド；Ｎ−　（３−　（ジ
エチルアミノ）−２．２−ジメチルブ口ビル）−５−（
４−１リフルオ口メチルフェニル）−２−フラン力ルポ
キシアミド（Ｚ）２−ブテンジオン酸塩；塩酸１−　［
５−　（４−クロロフェニル）−２−フラニル）−３−
　（１−ピロリジニル）−１−ブロバノン；塩酸１−［
５−（４−クロロフエニル）−２−フラニル］−３（１
−ピベリジニル）−１−プロバノン；塩酸１−　［５−
　（３．４−ジクロ口フェニル）−２−フラニル）−３
−　（１−ビペリジニル）−１−プロバノン；塩Ｍ１　
−　（５　−　（４−フルオロフエニル）＝２−フラニ
ル）−３−　（１−ピベリジニル）一１−プロバノン；
塩酸１−　［５−　＜３−クロロフエニル）−２−フラ
ニル〕−３−　（１−ピペリジニル）−１−プロパノン
；塩酸１−［’５−（４ブロモフェニル）−２−フラニ
ル］−３−　（１−ピペリ・ニル）−１−プロパノン；
塩酸１−〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル
〕−３（１−（３−メチルピペリジニル）〕−１−プロ
ハ／　ン；　ｔｐ酸１−［５　−　（４−クロロフエニ
ル）２−フラニル）−３−　（１−　（３−ヒドロキシ
メチルピベリジニル）〕−１−ブロパノン；塩酸１−　
Ｃ５−　（４−クロロフェニル）−２−フラニル）−２
−　（ジエチルアミノ）エタノン；塩酸′うジエチルア
ミノー１−［５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラニ
ル〕−１−プロバノンが挙げられる。

ｔｍｆｉＱ５　−　（　ｐ　−　ｔ・リフルオ口メチル
フエニル）２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−
ジメチルプ口ピルが、特に好ましい。

ここで使用するフェニル基上の数２および数６標識位置
は、集合的に「オルト」または「０」位と称し；数５お
よび数３標識位置は、集合的に「メタ」またはｒｍＪ位
と称し；数４標識位置は、「バラ」または「ｐ」位と称
する。

本発明の化合物は、化学文献で周知の方法によって容Ｕ
に生成する。好ましくは、塩化置換５ーフ，ニルー２−
フロイルは、トルエンなどの溶媒の存在ドで適当に置換
されたアルコールまたはアミンと反応させて、それぞれ
５−フエニル−２−フリルエステルおよび５−フエニル
ー２−フリルアミドを生成する。置換５−フエニル−２
−フリルメチルケトンを塩酸およびブタノールなどの溶
媒の存（１：下で適当なアミンおよびバラホルムアルデ
ヒドと反応させることによって５−フエニルー２−フリ
ルケ１・ンを生成することが好ましい。アミノ置換化合
物は、木炭上のパラジウムおよびアルコールなどの溶媒
の存在下でニトロをアミノ基に還元することによって生
成する。

例■ Ｃ１１３ ５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−フラン酸（１８．
６ｇ，０．０９モル）を迅速な攪拌下に室温において塩
化チオニル（３１．５ｍｌ）に加え、溶解が牛するまで
（約１／４時間）加熱し、次いで、２時間還流する。混
合物から過剰の塩化チオニルを真空中で取り除き、ベン
ゼン（１００ｍｌ）を加え、再度溶媒を取り除く。残渣
をベンゼン（４９０ｍｌ）中の３−ジエチルアミノー２
．２−ジメチルブ口バノール（１４；　５ｇ，０．０９
モル）の溶液で処理し、３時間還流し、冷却し、石油エ
ーテル（３００ｍｌ）で希釈し、室温で２１１間貯蔵す
る。ベンゼン一石浦エーテル溶液を傾瀉し、残渣をＨ　
２　０　（　７　５　０　ｍｌ　）に溶解し、溶液を飽
和水性Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍｌ）でｐＨ８に調節する。

生成物を水相からベンゼン（８６０ｍｌ）で少しずつ抽
出し、抽出物をＭｇＳ０４および活性炭上で１８時間乾
燥する。溶液を濾過し、濾液をエーテルーＨＣＩ（水浴
中で冷却）でｐＨ３に調節する。

石油エーテル（４００ｍｌ）を加え、生成物を溶液から
浦析する（ｏｉｌ　ｏｕＬ　ｏ『）。ベンゼン一石浦エ
−テル溶液を傾瀉し、生成物を無水エーテルで２同洗浄
する（引掻きは結晶化を誘導した）。固体をイソプロパ
ノール（２００ｍｌ）から再結晶して１６．９ｇ　（４
９％）を生成する。試料をイソブロ！《ノールから再結
晶する。ｒｎｐ１３４〜１３８° 上記化合物１００＋ａｇを卒中に悩むヒトに投与して、
ニューロン死亡または変性を限定する。

／ ／ ／ 例■ ３−ジエチルアミノー２， ９ ジメチルブ口ビル Ｌ：Ｉｌ３ ５−（ｐ−クロロフェニル）−２−フラン酸Ｃ３３．５
ｇ，０．１５モル）を迅速な攪拌下に室温において塩化
チオニル（５８ｍｌ）に加え、溶解が生ずるまで（約２
０分）加熱し、次いで、２時Ｐ１』還流する。混合物か
ら過剰の塩化チオニルを真空中で取り除き、ベンゼン（
１００ｍｌ）を加え、再度溶媒を取り除く。残渣をベン
ゼン（７０（Ｊｍｌ）中の３−ジエチルアミノー２．２
−ジメチルブ口バノール（２４．１ｇ，０．１５モル）
の溶液で処理し、４時間還流し、冷却し、石油エーテル
（４５０ｍｌ）で希釈し、室温で１８時間貯蔵する。

ベンゼンー石浦エーテル溶液を傾瀉し、残渣をＨ　２０
　（　１　０　０　０　ｍｌ　）に溶解し、溶液を飽和
水性Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｌ）でｐＨ８に調節する。生
成物を水相からベンゼン（１０００ｍｌ）で少しずつ抽
出し、抽出物をＭｇＳ０４および活性炭上で一晩中乾燥
する。溶液を濾過し、濾液をエーテル−ＨＣＩ（水浴中
で冷却）でｐＨ３に調節する。

石油エーテル（３００ｍｌ）を加え、生成物を溶液から
油折する。ベンゼンー石油エーテル溶液を傾瀉し、生成
物を無水エーテルで２回洗浄する（引掻きは結晶化を誘
導した）。固体をエタノール（２００ｍｌ）から＋ｊｉ
結晶して３２ｇ　（５３％）を生成する。試料をイソブ
ロバノールから２回再結品ずる。ｍ　ｐ　１　３　９〜
１４３°上記化合物５０ｍｇを心停止に悩むヒＩ・被検
者に投与して、ニューロン変性を限定する。

例■ ＣＩｌ２ｅｌ１３ モノエチルジエチルマロネート 無水エタノール（３００ｍｌ）中のジエチルマロン酸ジ
エチル（４３ｇ，０．２０モル）とＮａＯＨ　（１０ｇ
，０．２５モル）との混合物を０　５時間還流する。反
応混合物を室温で２１１間貯蔵し、濾過して不溶性固体
を除去し、濾液を減圧下で７０〜７５＠の浴において濃
縮乾固する。

がら１０９６ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、工一テル
（２４０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物をＭｇＳ０
４上で乾燥し、濾過し、減圧゛ドで５０〜７０°の浴に
おいて濃縮乾固して、モノエチルジエチルマロネート３
７ｇ　（９８％）を生成する。

乾燥ベンゼン（３００ｍｌ）中のモノエチルジエチルマ
ロネート（２８ｇ．０．１　５モル）の溶液にＳ　Ｏ　
Ｃ　ｌ　２（　１　５　ｍｌ、０．２１モル）を機械攪
拌下に２６〜２８℃で２分で加える。反応溶液を２５分
かけて７８″に徐々に加熱し、次いで、追加の４５分間
８５〜９０″で加熱する。混合物を減圧下で濃縮乾固し
、ベンゼン（１００ｍｌ）を加え、混合物を再度濃縮乾
固する。ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解された得られた
油状残渣を５〜１５＠で１７分かけてベンゼン（９０ｍ
ｌ）中のジエチルアミン（３０ｍｌ、０．２９モル）の
溶液で少しずつ処理し、反応混合物を７時間還流する。

混合物を室温で１８時間貯蔵し、濾過し（不溶性塩を除
去するために）、ベンゼン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ
Ｓ０４および活性炭上で１５分間乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮乾固する（５０〜６０″の浴）。このことは、
２−　（Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモイル）−２−エチル
酪酸エチル２９ｇ（７９％）を生成するであろう。

３−ジエチルアミノー２．２−ジエチルブ口パノ−ル ＴＨＦ　（３００ｍｌ）にＬ　ｔ　Ａ　Ｉ　Ｈ４（１−
　２　ｇ）を加え、混合物を２０分間還流し、追加量の
ＬｉＡＩＨ４（１５．８ｇ，０．４２モル）を機械攪拌
下に５〜２１″で１分かけて２つに分けて加える。混合
物を５″に冷却し、ＴＨＦ　（８０ｍｌ）中の２−　（
Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモイル）−２エチル醋酸エチル
（２９ｇ，０．１２モル）の溶液を５〜１１°で５分で
加える。温度（発熱）を１２分かけて６０’に昇温させ
、７分間４９〜５３°に維持し、１０分かけて徐々に加
熱して還流し、次いで、６時間還流する。室温で１８時
間放置した後、反応混合物を１０〜２０°においてＡｃ
２０（５’５ｍｌ）で処理し、水浴中で０．５時間攪拌
し、１０〜１８°においてＨっＯ（１５（１ｍｌ）で処
理し、最後にゆっくりと攪拌しながら、１０〜２２−こ
おいてＣＨＣ　ｌ　３　（２　５０ｍｌ）で処理する。

ＣＨＣＩＢ層をＨ　ッＯ　（　５　０　ｍｌ　）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固
する。得られた油（３０ｍｌ）を１０９６Ｈ　Ｃ　Ｉ　
　（　２　８　０　ｍｌ　）で処理し、スチーム蒸留に
１．３時間付して、留出物１ｇを捕集する。留出物を減
圧下での蒸留によって５０ｍｌに濃縮し、冷却中に固体
Ｎ　ａ　Ｃ　２０　．，でｐＨ８〜９に塩基性にさせ、
エーテルで抽出し、ＭｇＳ０４および活性炭上で乾燥し
、濾過し、濃縮乾固する。残留浦（１２ｇプラス前のラ
ンからの５．０ｇ）を６０〜６８’／１■■で蒸留して
、３−ジエチルアミノ２，２−ジエチルブ口バノールｌ
ｌｇ（／３５％）を生成する。

５−（ｐ−ニトロフエニル）−２−フラン酸（１　３．
７ｇ，０．０５９モル）を迅速な攪拌下に塩化チオニル
（３４ｍｌ）に加え、溶解が生ずるまで加熱し、３時間
還流する。混合物から過剰の塩化チオニルを減圧下で取
り除く。ベンゼン（１００ｍｌ）を加え、混合物から再
度溶媒を取り除く。残渣をトルエン（１５０ｍｌ）中の
３−ジエチルアミノー２．２−ジエチルプ口パノール（
ｌｌｇ，０．０５９モル）の溶液で処理し、３時間還流
し、冷却し、石油エーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、室
温で１８時間貯蔵する。生成物を濾過によって捕集し、
イソブロパノールから１１■結晶して、塩酸５−（ｐ−
ニトロフェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー
２．２−ジエチルプ口バノール１６ｇ（６２％）を生成
する。試料をイソブロバノールから再結晶する。ｍｐ１
５２〜１５６° Ｌ記化合物１００ｍｇを急性大脳虚血を経験したヒ１・
に投与する。

例■ ５−（ｐ−クロロフエニル）一２−フラン酸５６ｇ　（
０．２５モル）とＳ　Ｏ　Ｃ　ｌ　つ１　０　０　ｍｌ
との混合物は、ＨＣＩガスが発生し且つ溶解があるよう
に３．５時間還流ずる。ＳＯＣｌ２を回転蒸発器上で除
去する。ベンゼンを固体残渣に加え、次いで、回転蒸発
器上で除去して、塩化５−（ｐ一クロロフェニル）−２
−フロイルを′ｉえる。

冷攪拌Ｎ　Ｈ　４０　Ｈ　　１　０　０　０　ｍｌに塩
化５−（ｐークロロフエニル）　−２−フロイル６３ｇ
（０．２６モル）を少しずつ加える。得られた混合物を
水浴温度で１５分間攪拌し、次いて、室温で１８時間貯
蔵する。固体を濾過し、水洗し、６０＠で乾燥して５６
ｇ　（９７％）を生成する。

上記化合物５０−ｇを心停止時に大脳虚血に悩むヒトに
投与して、ニューロン死亡を限定する。

例Ｖ 一ＨＢｒ Ａ．塩酸１−ビペラジンカルボン酸フエニルメチルの生
成 Ｈ　２０　　’５　５　０　ｍｌ中の無水ピベラジン４
７ｇ（０．５５モル）の溶液を濃塩酸９５ｍｌの少しず
つの添加によってｐ　Ｈ　２に調節する。アセトン（５
５０ｍｌ）を加える。Ｈ　２　０　　３０　０　ｍｌ中
の無水ＮａＯＡｃ　　１１８ｇの溶液からの数滴を加え
てｐＨを３に調節する。塩化力ルベンズオキシ（１００
ｇ，０、５９０モル）を同時に残りの酢酸ナトリウム溶
液に加える。酢酸ナトリウム溶液をｐＨスタット（ｓｔ
ａｔ）によって加える（反応の１）　Ｈを３〜３．２に
保つ）。反応混合物を室温で４時間攪拌する。反応混合
物を減圧蒸留のために設定する（反応混合物の容量を２
／３に減少）。

？りられた固体（１．４−ビス〔（フェニルメトキシ）
カルボニル〕）を濾過し、取りのける。濾液を回転蒸発
器上で蒸発乾固して白色固体を生ずる。

この固体を還流エタノールの部分３　Ｘ　５　０　０　
ｍｌで抽出する。合流された抽出物を回転蒸発器上で濃
縮して残留固体を生ずる。この固体をヘキサン中で洗浄
し、風乾して塩酸１−ピペラジンカルボン酸フエニルメ
チル１０４ｇ（７３％）を生成する。

塩酸１−ピペラジンカルボン酸フエニルメチルの試料８
ｇ　（０．０３モル）を最小量のＨ　２　０に溶解し、
３Ｎ　　ＮａＯＨ溶液で強塩基性にさせる。

この得られた混合物をエーテルで抽出する。工一テルを
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、溶奴を回転蒸発器上で
除去して残留油として遊離塩基を生成する。この油、ト
リエチルアミン３．５ｇ（０．０３５モル）、およびト
ルエン７５ｍｌを８０＠に加熱する。温度７５〜８００
において、トルエン１５０ｍｌ中の塩化５−（４−ニト
ロフエニル）−２−フロイル８ｇ　（０．０３モル）の
加温溶液を滴下する。得られた混合物をスチーム浴温度
で３時間加熱し、次いで、室温に冷却させる。

少量の固体を濾過し、捨てる。濾液を回転蒸発器上で蒸
発乾固して残留油を生ずる。この油を酢酸エチル中でこ
すって、固体を彰成する。固体を濾過し、風乾して４−
　［５−　（４一二トロフエニル）−２−フラニルカル
ボニル］−１−　（フエニルメトキシカルボニル）ピペ
ラジン１０．　　５ｇ　（８０％）を生成する。

上記化合物の試料２ｏｇ　（０．４６モル）にＨ　Ｂ　
ｒ　／　Ｃ　Ｈ　３　Ｃ　０　０　Ｈの飽和溶液４００
ｍｌを加える。得られた溶液を４０’にゆっくりと加温
して沈殿を形成する。この混合物を４０〜４５°で３０
分間攪拌し、室温で３０分間攪拌し、次いで、水浴中で
冷却する。固体をａ過し、次いで、還流メタノール中で
攪拌する。混合物を冷却し、次いで、濾過する。固体を
デシケーター中でＮａＯＨ上で乾燥して１７ｇ（９７％
）を生ずる。

上記化合物１００■ｇを周産期仮死に悩むヒトに投与し
て、ニューロン死亡を限定する。

例■ キシアミ ド 塩化５−（４−プロモフエニル）−２−フランカルボン
酸４．０６ｇとＮ−　（３−アミノプ口ピル）モルホリ
ン２．５５ｇとの混合物をアセトニトリル５０ｍｌ中の
無水炭酸カリウム３，Ｏｇと共に６時間還流する。混合
物を室温で一晩中攪拌させる。次いで、溶媒を蒸発し、
残渣をエチルエーテルでこすった後、再度蒸発する。こ
のプロセスを数回繰り返す。エチルエーテル中の残渣の
溶液を一晩中放置すると、結晶が形成される。酢酸エチ
ルからの３回の再結晶後、生成物２．４７ｇ（３７．５
％）は、８〜１００℃で溶融する。

ＣＩおよびＥｌ質量スペクトルは、提案された構造と一
致する。後者は、Ｍ　＋−　３　９　３を示した。

上記化合物５０■ｇをハンティングトン舞踏病に悩むヒ
トに投与して、ニューロン食性を限定する。

／ ／ ／ 例■ Ａ）塩化５−　（２．４−ジクロ口フエニル）−２塩化
チオニル４３ｍｌ中の５−　（２．４−ジクロ口フェニ
ル）−２−フランカルボン酸２８．２３ｇ（０．１１モ
ル）の溶液を還流下に３時間加熱Ｔる。溶媒を除去し、
残渣をトルエン１００ｍｌで処理する。溶媒を除去し、
残渣を反応の次の工程に直接進める。

トルエン６００ｍｌ中のＮ−（３−アミノブ口ビル）モ
ルホリン１５．８６ｇ　（０．１１モル）と上記調製残
渣との溶液を還流ドに３時間加熱し、次いで、室温で一
晩中放置する。石浦エーテル（４００ｍｌ）を反応混合
物に加え、次いで、室温で一晩中放置する。固体を濾過
し、イソブロバノール６　０　０　ｍｌに溶解した後、
エチルエーテル１ｇを加える。冷却時に、固体が形成し
、この固体を−ａ過し、無水エタノールから再結晶する
。５同の追加の再結晶は、１１的生成物６．３７０ｇ（
１３．５％）を得るのに必要とされる。ｍｐ２０１〜２
０４℃。

上記化合物１００■ｇをパーキンソン病に悩むヒトに投
与して、ニューロン変性を限定する。

例■ アルツハイマー病に悩むヒト被検者に塩酸５（３−トリ
フルオ口メチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチル
アミノー２，２−ジメチルブ口ピル２５ｍｇ（米国特許
第３．８５６，８２５号明細書から）を１目当たり３回
与える。塩酸５（３−トリフルオ口メチルフエニル）−
２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルブ
口ピルの投与は、ニューロン変性を限定する。この療法
は、ヒト被検者の寿命を延長する。上記例において、塩
酸５−１−１−リフルオ口メチルフエニル）−２−フラ
ン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ口ピルの
代わりに塩酸５−　（１）−ニトロフエニル）−２−フ
ラン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ口ビル
；塩酸５−（３，４−ジクロ口フエニル）−２−フラン
酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口ビル；塩
酸５一（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−フラ
ン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルブ口ピル；
塩酸５−（■１−トリフルオロメチルフエール）−２−
フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ビ
ル；塩酸５−（ｍ一二トロフエニル）−２−フラン酸３
−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ビル；塩酸５
−（ｐ−プロモフエニル）−２−フラン酸３−ジエチル
アミノー２，２−ジメチルブ口ピル；塩酸５−（ｐ−メ
トキシフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノ２
，２−ジメチルブ口ビル；フマル酸５−（ｍメトキシフ
ェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２−
ジメチルブ口ピル；フマル酸５（ｐ−メチルフェニル）
−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチル
ブ口ピル（Ｐ−７６８）；塩酸５−（３．４−ジフルオ
口フエニル）−２−フランカルボン酸３−ジエチルアミ
ノー２．２−ジメチルブ口ビル手水和物：塩酸５（ｐ−
クロロフエニル）−２−フラン酸１−メチル−４−ビペ
リジル；５−（ｐ−クロロフェニル）Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２−フラミド；５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フ
ラン酸１−イソブロビルヒドラジド；塩酸５−（４−ア
ミノフエニル）Ｎ−　（２−　（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２＝フラン力ルポキサミン；５−（４−プロモフ
エニル）−Ｎ−　（３−　（４−モルホリニル）ブロブ
ル〕−２−フラン力ルポキサミド水和物，Ｎ一（３−（
ジエチルアミノ）−２．２−ジメチルブ口ピル〕−５−
（４−トリフルオロメチルフエニル）−２−フラン力ル
ポキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩；塩酸５−　
（２．４−ジクロ口フエニル）−Ｎ−　（３−　（４−
モノホリニル）プロビル）−２−フラン力ルポキサミド
水和物を使用する時に、実質上同様の結果が得られる。

例■ ５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フリルメチルヶ！・
ン２２ｇ　（０．ＴＯモル）と塩酸ジメチルアミン１６
ｇ　（０．２０モル）とパラホルムアルデヒド６ｇ　（
０．２（１モル）と【ｌ−ブタノール１００ｍｌと濃塩
酸１　ｍｌとの溶〆（ｋを還流下に２時間加熱する。溶
媒を回転蒸発器上で除去し、黄色の残留固体をエーテル
と水との間に分配する。層を分離し、水層をエーテルで
洗浄する。水層をＩＮＮａＯＨ溶液で塩基性にさせ、エ
ーテルで２回抽出する。エーテル層をＭｇｓＯ４上で乾
燥し、回転蒸発器上で濃縮して残留半固体を与える。固
休をインプロバノール３５０ｍｌに溶解し、エーテル性
ＭＣＩで処理する。析出する固体を濾過によって捕集し
、６０”のオーブン中で乾燥して生成物１３ｇ（４２％
）を与える。

上記化合物５０ｍｇをオリーブ橋小脳萎縮に悩むヒトに
投与して、ニューロン変性を限定する。

例Ｘ 濃塩酸（１６ｍｌ）を【ｌ−ブタノール１（１０ｍｌ中
のピペリジン１　７ｇ　（０．　　２０モル）の攪拌溶
液に加える。この溶液に５−（ｏ−ニトロフエニル）２
−フリルメチルケトン２３ｇ　（０．１０モル）および
パラホルムアルデヒド６．　　０ｇ　（０．　　２０モ
ル）を加える。溶液を還流下に３時間加熱し、溶媒を回
転蒸発器上で除去する。残留甲固体をエーテルと水との
間に分配し、層を分離し、エーテル層をＭｇＳ０４上で
乾燥する。溶媒を回転蒸発器上で除去して残留浦を与え
る。油を無水エーテルに溶解し、エーテル性ＨＣＩで処
理する。固体をａ．過によって捕集し、Ｃ　Ｈ　３　Ｃ
　Ｎ　　３０　（Ｊ　ｍｌに溶解する。溶液を濃縮し、
水中で冷却して固体を与え、この固体を濾過によって捕
集ずる。

ＣＨ３ＣＮからの再結晶、次いで、無水エタノールー無
水エーテル混合物での再結晶は、生成物６．５ｇ　（２
８％）を与える。ｍｐｌ６０〜１６２° 上記化合物１００１１Ｋを無酸素症に悩むヒトに投与し
て、ニューロン変性を限定する。

例ＸＩ ル〕 一′うーオキソプ口バンアミ ド 水浴中の炭酸ジエチル２０（１０ｍｌの攪拌溶液にＮａ
Ｈ　　７８ｇ　（１．９４モル）を少しずつ加える。水
浴温度を維持しながら、５−（ｐ−クロロフエニル）−
２−フリルメチルケトン　２１３ｇ（０．９７モル）を
少しずつ加える。浴を除去し、反応混合物を室温で１時
間攪拌し、次いで、４時間還流する。追加の１０００ｍ
ｌの炭酸ジエチルを加えて、攪拌を助長する。混合物を
冷却し、エタノール１３０ｍｌを滴ドする。固体を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、風乾して３−　［５−　（４−
クロロフェニル）−２−フラニル〕−３一オキップ口バ
ン酸エチル２２５ｇ　（７４％）を生成する。

３−　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル
〕−３−オキソブロバン酸エチルナトリウム塩の試１４
５　０　ｇ　（０．　　１．　６モル）をエーテル５０
０ｍｌとＨ　，−）０　　５　０　０　ｍｌとの混合物
に懸濁する。得られた混合物を濃塩酸で酸性化する。次
いで、エーテル層を分離し、ＭｇＳ０４上で乾燥し、回
転蒸発器上で濃縮して残留油を生ずる。この浦を還流へ
キサンで抽出し、ヘキサンは、冷却時に生成物１２．　
　５ｇ　（２７９６）を生成する。分析試料は、試料を
ヘキサンから再結晶し、真空ピストル中で室温で乾燥す
ることによって生成する。

ｍｐ４６〜４７° ３−［５−　（４−クロロフエニル）−２−フロニル］
−３−オキソプロパン酸エチル２ｇ（的　ＯＯ６８モル
）および／ａＮ　Ｈ　４　０　Ｈ　　５０ｍｌが装入さ
れた圧力容器を沸騰水浴中で６．５時間加熱する。得ら
れた混合物を圧力容器中で室温において１８時間放置す
る。固体をａ遇し、次いで、活性炭で酢酸エチルから再
結晶し、真空ピストル中で室温において乾燥して０．５
ｇ　（２８％）を生成する。ｍｐ２１２〜２１４″ ３−　Ｃ５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル
〕−３−イミノプロパンアミド１．７ｇ（０．００６５
モル）と１０％塩酸２０ｍｌとの混合物をスチーム浴上
で加温して溶解する。固体は、加熱１５分後に形成する
。この固体を濾過し、活性炭でニトロメタンから＋１ｉ
結晶し、真空ピストル中で沸騰水の温度において４日間
乾燥して生成物１　．　　０　ｇ　（　５　Ｑ９６）を
生成する。ｔｎｐ１８０〜１８１° 上記化合物５０ｍｇを脊髄損傷に悩むヒトに投与して、
ニューロン変性を限定する。

例Ｘ■ 心臓乎術時に全体の大脳虚血を経験するヒト被ｔ！５に
塩酸５−（１）−トリフルオ口メチルフエニル）−２−
フラン酸３−ジエチルアミノー２．２ジメチルブ口ピル
１００ｍｇを静脈内投与して、釘意な脳損傷を防止する
。

例Ｘ■ アルツハイマー病に罹患したヒト被検者に塩酸３−ジメ
チルアミノー１−　（５−　（４−クロロフェニル）−
２−フラニル〕−１−プロバノン１００ｍｇを１［］２
回旬えて、病気の進行を限定またはｒ防する。これは、
ヒト被検者の寿命の残りのための慢性療法である。

例ＸＩＶ ハンティング１・ン舞踏病をイ』゛すると診断されたヒ
１・に二塩酸１−　（５−　（４−クロロフエニル）２
−フラニル）−３一Ｎ　−　（４−メチルピペラジニル
）〕−１−ブロバノン手水和物２００ｍｇをハンティン
グトン舞踏病の症状の発症前またはちょうどその時に１
［１３回与える。この化合物の投与は、ハンティングト
ン舞踏病の症状の進行を限定する。

例Ｘ■ 脳損傷を経験したヒト被検者に塩酸Ｎ−（３〜ジエチル
アミノー２　２−ジメチルプ口ピル）−５−（ｐ−クロ
ロフエニル）−２−フラミド１００■を脳損傷を生じた
外傷から１０日後まで１日４回与える。この化合物の投
与は、外傷によって生ずるニューロンの一次死口に随伴
するニューロンの二次死Ｃをｒ防する。

例ＸＶＩ 卒中を経験したヒト被検者に塩酸５−（ｐ一トリフルオ
口メチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノ
ー２．２−ジメチルプ口ビル５０ｆｆｌｇを卒中の出現
から１　４　Ｆ−１後まで１１１２回与える。

この化合物の投与は、ニューロンの死亡を予防または限
定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒトまたは下等動物被検者におけるニューロン死亡
   または変性を予防または限定するための薬物の調製のた
   めの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
   またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
   よびメトキシ（好ましくはハロ置換メチル、より好まし
   くはトリフルオロメチル）からなる群から選ばれる置換
   基であり； （ｂ）ＲはＲ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２、Ｎ（Ｒ＾３）＿２、
   ＯＲ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、
   Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、またはＮ（Ｒ＾
   ２）Ｎ（Ｒ＾３）＿２（式中、Ｒ＾１は非置換であるか
   Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されているＣ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキルであり； Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり； 各Ｒ＾３は独立に水素または低級アルキルであり；また
   は両方のＲ＾３基は連結して酸素および窒素から選ばれ
   るヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員
   複素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級ア
   ルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されて
   いる）である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩
   の用途。 ２、Ｒが、Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２である、請求項１に記
   載の用途。 ３、Ｒが、Ｎ（Ｒ＾３）＿２、 Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２またはＮ（Ｒ＾２
   ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２である、請求項１に記載の用途。 ４、Ｒが、ＯＲ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２である、請求項１
   に記載の用途。 ５、Ｒが、Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２、Ｎ（Ｒ＾
   ３）＿２、ＯＲ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾
   ３）＿２、Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、また
   はＮ（Ｒ＾２）Ｎ（Ｒ＾３）＿２（式中、両方のＲ＾３
   基は連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１
   個または２個を有する飽和５または６員複素環を形成し
   且つ上記複素環は非置換であるか低級アルキルまたはヒ
   ドロキシ置換低級アルキルで置換されている）である、
   請求項１に記載の用途。 ６、Ｘが存在せず；Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２−
   ジメチルプロピルであり且つＹがｐ−およびｍ−フルオ
   ロ、ｐ−およびｍ−クロロ、ｐ−およびｍ−トリフルオ
   ロメチル、ｍ−ニトロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、ｐ−お
   よびｍ−メトキシ、およびｐ−メチルからなる群から選
   ばれる、請求項１に記載の用途。 ７、Ｘがハロであり、Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２
   −ジメチルプロピルであり、ＸおよびＹがクロロおよび
   フルオロからなる群から選ばれる同じ置換基である、請
   求項１に記載の用途。 ８、ヒトまたは下等動物被検者におけるニューロン死亡
   または変性を予防または限定するための薬物の調製のた
   めの塩酸５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−２
   −フラン酸３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
   ピルの用途。 ９、上記被検者が、卒中、低血糖症、一過性大脳虚血発
   作、心臓手術時または肺手術時または心停止時の大脳虚
   血、周産期仮死、ハンティングトン舞踏病、アルツハイ
   マー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、無酸素
   症および脊髄損傷からなる群から選ばれる障害、好まし
   くは卒中、アルツハイマー病、または心臓手術時または
   肺手術時または心停止時の大脳虚血からなる群から選ば
   れる障害に悩む、請求項１に記載の用途。 １０、上記被検者に安全で有効な量の塩酸５−（ｐ−ト
   リフルオロメチルフェニル）−２−フラン酸３−ジエチ
   ルアミノ−２，２−ジメチルプロピルを全身的に投与す
   る、請求項９に記載の用途。