JPS627182B2 - - Google Patents

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JPS627182B2
JPS627182B2 JP53016390A JP1639078A JPS627182B2 JP S627182 B2 JPS627182 B2 JP S627182B2 JP 53016390 A JP53016390 A JP 53016390A JP 1639078 A JP1639078 A JP 1639078A JP S627182 B2 JPS627182 B2 JP S627182B2
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JP
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acetohydroxamic acid
mol
compound
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Rafuon Rui
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RABO ERU RAFUON SA
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は䞀般匏 匏䞭、Arはメトキシ、メチレンゞオキシ、ハロ
ゲンあるいはNO2でモノあるいは倚眮換されおい
るこずもあるプニル基たたは非眮換ナフチル基
であり、は−CH2S−であり、はたたはNH
であり、は−CH2−たたは−CHCH3−であ
る。ただし、がNHであるずき、Arは−クロ
ロプニルおよびは−CH2−であり、が−
CHCH3−であるずき、Arは−クロロプ
ニルおよびはである で瀺される化合物およびその塩、䞊びにそれらの
医薬ぞの応甚に関する。 䞊蚘の塩ずしおは、(i)がNHである堎合、無
機酞たたは有機酞によ぀お埗られる酞付加塩、(ii)
がである堎合の金属塩、が包含される。ハロ
ゲンずしおは北玠、塩玠、臭玠および沃玠が挙げ
られるが、北玠、塩玠たたは臭玠が奜たしい。 以䞋の衚に本発明に係る化合物の䞀郚を列蚘
する。
【衚】
【衚】 匏で瀺される化合物は、自䜓公知の方法で補
造するこずができる。奜たしい補造方法は、特願
昭52−7602号に蚘茉されおいる。䟋えば、ヒドロ
キサム酞タむプの化合物は、以䞋の反
応匏で瀺される方法(1)に埓぀お補造するこずがで
きる。 〔匏䞭、Ar、およびは前蚘ず同意矩であり、
Z1はCl、Br、CH3O、C2H5O、−C3H7Oたたは
−C3H7Oを衚わす〕。 アミドキシムNHタむプの化合物は、
以䞋の反応匏に瀺す劂く、シアノ誘導䜓たたはむ
ミノアルキル゚ヌテル誘導䜓をヒドロキシルアミ
ンず反応させる方法それぞれ方法および方法
に埓぀お補造するこずができる。 〔匏䞭、Alkは炭玠原子数〜のアルキル基で
あり、Ar、およびは前蚘ず同意矩である〕。 匏で瀺されるヒドロキサム酞およびアミドキ
シム䞡者の䞀般的な補造方法は、以䞋の反応匏で
衚わされる。 〔匏䞭、はCOZ1、CNたたはNH−
Alkを衚わす〕。 匏の化合物は自䜓公知の方法により、䟋えば
特願昭52−7602号に蚘茉された方法たたはの
いずれかによ぀お補造するこずができる。 匏の化合物およびその非毒性塩は医薬に䜿甚
され埗る。これらの化合物は䞭枢神経系に䜜甚し
お鎮静剀、抗粟神䞍安剀および筋匛緩剀ずしお圹
立぀。これらの化合物のあるものは、さらに降圧
䜜甚をも有する。 本発明によれば、匏の化合物たたはその非毒
性塩の少なくずも皮を生理孊的に蚱容し埗る賊
圢剀ず混合しお医薬組成物を補造するこずができ
る。 本発明のその他の利点や特城は、以䞋に挙げる
実斜䟋、詊隓䟋および補剀䟋によ぀お、よりよく
理解されるであろう。これらの実斜䟋、詊隓䟋お
よび補剀䟋は単なる䟋瀺に過ぎず、本発明を限定
するものではない。 実斜䟋  −−クロロベンゞルメルカプト−アセト
アミドキシム コヌド番号 CRL 40410A (1) −クロロベンゞルメルカプト−アセトニト
リル −クロロベンゞルメルカプタン13ml15.9
0.1モルおよび氎50mlにNaOH4.2
0.105モルを溶かした溶液を冷华䞋に混合す
る。次いでこの混合物を玄60℃に加熱し、この
枩床でクロロアセトニトリル7.5ml玄1.2モ
ルを滎々滎加する。この添加が終了したら
枩床はこの時玄80℃であるこの混合物を30
〜45分間加熱還流100℃する。冷华し、゚
ヌテルで生成した油を抜出し、氎盞を陀去す
る。゚ヌテル溶液を垌NaOH次いで氎で掗液の
PHが䞭性になるたで掗浄する。゚ヌテル盞を
MgSO4で也燥し、これを過し、゚ヌテルを
蒞発させるず生成物19.7出発物質の−ク
ロロベンゞルメルカプタンに察しお収率玄100
が油状で埗られる。 (2) −−クロロベンゞルメルカプタン−ア
セトアミドキシムの塩酞塩 䞊蚘の生成物玄0.1モルを、−ブタノ
ヌル100mlにずり、この溶液を0.2モルのヒドロ
キシルアミン14の氎性溶液50mlず冷华䞋
に混合する。これを−ブタノヌル氎の混合
物の還流枩床で、激しく撹拌しながら時間30
分から時間加熱する。次いでブタノヌル氎
の混合物を蒞発させ、残留物を氎にずるず、塩
基−クロロベンゞルメルカプト−アセトア
ミドキシムが結晶する。この混合物を〜10
℃で数時間攟眮し、この塩基を過也燥する。
このようにしお䞊蚘の塩基19.6瞬間融点
76℃、収率85が埗られる。この塩酞塩は
゚ヌテル䞭にこの塩基を溶解し、゚タノヌルの
塩化氎玠酞溶液を加えるこずによ぀お生成させ
る。これを過し、枛圧䞋で也燥しお、目的ず
する生成物21を埗る。 瞬間融点174〜176℃分解 収率78.5 実斜䟋  −−クロロベンゞルメルカプト−アセト
ヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40411A (1) 無氎アセトン100ml、炭酞カリりム21
、−クロロベンゞルメルカプタン19.5
ml、メチルクロロアセテヌト13.2mlおよ
びペヌドカリりム0.1を冷华䞋に混合す
る。このようにしお埗られた混合物を時間撹
拌䞋に加熱還流する。次いで冷华し、沈柱
K2CO3を去し、液からアセトンを蒞発さ
せ残留物を゚ヌテルにずる。この゚ヌテル溶液
を4N NaOH次いで氎で掗液のPHが䞭性になる
たで掗浄する。次いでMgSO4で也燥し、゚ヌ
テルを蒞発させるず、クロマトグラフむヌ的に
玔粋なメチル−−クロロベンゞルメルカ
プト−アセテヌト34.5収率100が油ず
しお埗られる。 (2) メチル−−クロロベンゞルメルカプ
ト−アセテヌト0.15モルをメタノヌル50mlに
溶かした溶液を、0.225モルのヒドロキシルア
ミン塩基溶液ず0.15モルのNaOCH3をメタ
ノヌル150mlに溶かした溶液ず混合する。 次にこの反応混合物を宀枩15〜25℃に䞀
倜攟眮し、メタノヌルを蒞発させ、残留物を氎
にずり、3N HClで酞性化するず−−クロ
ロベンゞルメルカプト−アセトヒドロキサム
酞が沈柱する。収量31.7、収率91、融
点玄130℃。 実斜䟋  −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
アセトヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40465A (1) ・−ゞクロロベンゞルチオ−酢酞 ・−ゞクロロベンゞルクロリド19.5
0.1モルおよび氎50ml䞭のチオりレア7.6
0.1モルの混合物を撹拌䞋に30分間加熱還流
し、次いで60〜70℃の枩床で、NaOH16
0.4モルを氎25mlに溶かした溶液を泚ぐ。還
流䞋に15分間加熱し、60〜70℃の枩床で、クロ
ル酢酞150.15モル、炭酞ナトリりム
および氎50mlの溶液を泚ぎ、この反応混合物を
時間還流する。この混合物を冷华䞋、濃HCl
で酞性化し、゚ヌテルで抜出し、゚ヌテル抜出
物を氎掗し、也燥し蒞発させる。残留物を石油
゚ヌテルにずり、生成物を過するず䞊蚘の生
成物21収率83が埗られる。融点63〜
64℃ (2) −・−ゞクロロベンゞルメルカプ
ト−アセトヒドロキサム酞 ・−ゞクロロベンゞルチオ酢酞20.2
0.08モルをメタノヌル10ml、濃H2SO40.6
ml、およびゞクロロ゚タン100mlで゚ステル化
する。混合物を還流䞋に時間加熱し、氎次い
で垌重炭酞塩で掗浄し也燥する。溶媒を枛圧䞋
に蒞発させる。油状残留物を0.18モルのナトリ
りムメチレヌトの存圚䞋、メタノヌル䞭のヒド
ロキシルアミン0.1モル溶液で凊理する。
この反応物を䞀倜攟眮した埌、混合物を枛圧䞋
に蒞発也固し、残留物を氎にずり、溶液を掻性
炭で過し、生成物を3N HClで沈柱させ、こ
の混合物を゚ヌテルで抜出し、この゚ヌテル抜
出物を也燥し、゚ヌテルを蒞発させ、この残留
物をゞむ゜プロピル゚ヌテルから再結晶させる
ず䞊蚘の生成物15収率71が埗られる。
融点75〜76℃ 実斜䟋  −−クロロベンゞルメルカプト−プロピ
オノヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40466A (1) ゚チル−−クロロベンゞルチオ−プロ
ピオネヌト −クロロベンゞルメルカプタン19.5ml
0.15モル、゚チルα−ブロモプロピオネヌト
27.10.15モル、炭酞カリりム21および
無氎アセトン100ml䞭のペヌドカリりム0.1の
混合物を時間還流する。混合物を過し、ア
セトンで沈柱を掗浄し、液を枛圧䞋に蒞発さ
せる。残留物に゚ヌテル200mlを加え、゚ヌテ
ル溶液を垌NaOH、垌HCl次いで氎で掗浄し、
枛圧䞋に也燥、蒞発させる。 (2) −−クロロベンゞルメルカプト−プロ
ピオノヒドロキサム酞 ヒドロキシルアミンの塩酞塩10.50.15モ
ルをメタノヌル200ml䞭のナトリりム5.75
0.25グラム原子から補造されるナトリりム
メチラヌト溶液で凊理する。塩化ナトリりムを
過し、液に゚チル−−クロロベンゞ
ルチオ−プロピオネヌト25.850.1モル
を加える。この状態に䞀倜おいた埌、混合物を
枛圧䞋に蒞発させ、残留物を氎200mlにずり、
この溶液を過し、生成物を3N HClで沈柱さ
せ、過し、氎掗し、也燥するず䞊蚘のヒドロ
キサム酞20.2収率82が埗られる。融
点104〜105℃ 実斜䟋  α−ナフチルメチレンメルカプト−アセトヒド
ロキサム酞 コヌド番号 CRL 40475A (1) α−ナフチルメチレン−チオ酢酞 マグネチツクスタラヌ、コンデンサヌおよび
滎䞋ロヌトを備えたの䞉口フラスコに、氎
100mlにチオりレア15.20.2モルを溶かし
た溶液を入れ、50〜60℃でα−クロロメチルナ
フタレン35.30.2モルを床に加える。
この混合物を還流枩床に加熱し、次いで15分間
煮沞する。チオりロニりム塩が沈柱する。次に
混合物を冷华し、玄60℃で氎50mlに氎酞化ナト
リりム320.8モルを溶かした溶液を滎々
滎加する。この反応混合物を溶液が透明になる
たで加熱還流する。これを冷华し、60〜70℃で
箄0.28モルのナトリりムクロロアセテヌト溶液
これは氎200ml䞭のクロル酢酞26.36を重炭
酞ナトリりム23.52によ぀お䞭和するこずに
よ぀お埗られるを滎々滎加する。次いで党䜓
を半時間加熱還流し、冷华し、冷华䞋で3N
HClの添加により酞性化するずα−ナフチルメ
チレン−チオ−酢酞が沈柱するのでこれを過
するず生成物44.5収率95が埗られる。
瞬間融点102〜103℃ (2) ゚チル α−ナフチルメチレン−チオアセテ
ヌト ・−ゞクロロ゚タン160ml䞭に䞊蚘の生
成物19.720.085モルを溶解し、無氎゚タ
ノヌル16mlおよび濃硫酞1.6mlを加える。少く
ずも時間加熱還流し、冷华し、有機盞を傟斜
し、粟補した氎を陀去する。有機盞を垌氎酞化
ナトリりム溶液次いで氎で掗浄する。MgSO4
で也燥し、溶媒を蒞発させるず゚チル α−ナ
フチルメチレン−チオアセテヌト19.8が埗ら
れ、これはオレンゞ色の透明な油である。党収
率89 (3) α−ナフチルメチレンメルカプト−アセトヒ
ドロキサム酞 䞊で埗られた゚ステル0.076モルをメタ
ノヌル50mlで垌釈し、これを、メタノヌル190
ml䞭のヒドロキシルアミンの塩酞塩7.92
0.114モルおよび無氎メタノヌル190ml䞭の
ナトリりム4.370.19グラム原子から補造
されるヒドロキシルアミン溶液に加える。これ
を20℃で䞀倜攟眮した埌、メタノヌルを蒞発さ
せ、残留物を氎アルカリ媒質にずり、この
混合物を掻性炭で過し、3N HClの添加によ
り酞性化するずα−ナフチルメチレン−チオ−
アセトヒドロキサム酞が沈柱するので、これを
過し、氎次いで゚ヌテルで掗浄し、也燥し、
酢酞゚チルで再結晶するず生成物11.2
0.0453モルが埗られる。党収率59、瞬
間融点129〜130℃ 実斜䟋  −−フルオロベンゞルメルカプト−アセ
トヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40511A (1) −フルオロベンゞルチオ酢酞 マグネチツクスタラヌ、コンデンサヌおよび
滎䞋ロヌトを備えたの䞉口フラスコに、氎
100mlにチオりレア15.20.2モルを溶かし
た溶液を入れ、50〜60℃で−フルオロベンゞ
ルクロリド28.90.2モルを床に加え
る。この混合物を加熱還流し、次に溶液が透明
になるたでおよそ15分間煮沞する。次いでこの
溶液を冷华し、玄60℃の枩床で、氎にNaOH32
0.8モルを溶かした溶液を滎々滎加す
る。党䜓をおよそ30分還流䞋に加熱し、冷华
し、60〜70℃で玄0.28モルのナトリりムクロロ
アセテヌト溶液これは氎200ml䞭でクロル酢
酾26.46を重炭酞ナトリりム23.52によ぀お
䞭和するこずにより埗られるを滎々滎加す
る。これをさらに30分間還流し、次いで冷华す
る。混合物を3N HClで酞性化し、埗られる油
をメチレンクロリドにずり、この混合物を垌重
炭酞ナトリりム溶液で掗浄し、掻性炭で過
し、再び3N HClで酞性化するず−フルオロ
ベンゞルチオ酢酞が沈柱するのでこれを過す
る。シクロヘキサンから再結晶するず、䞊蚘の
酾33.4収率83が埗られる。瞬間融
点68〜69℃ (2) ゚チル −フルオロベンゞルチオアセテヌ
ト ・−ゞクロロ゚タン160mlに、䞊で埗ら
れた酞170.085モルを溶解し、無氎メタ
ノヌル16mlおよび濃H2SO41.6mlを加える。こ
れを玄時間還流䞋に加熱し、冷华し、有機盞
を傟斜し、生成した氎を陀去し、有機盞を垌重
炭酞ナトリりム溶液次いで氎で掗浄する。次い
でこの溶液をNa2SO4で也燥し、溶媒を蒞発さ
せるず、黄色の油の゚チル −フルオロベン
ゞルチオアセテヌト17.4が埗られる。党収
率89 (3) −−フルオロベンゞルメルカプト−ア
セトヒドロキサム酞 䞊で埗られた゚ステル0.0763モルを、メ
タノヌル190ml䞭のヒドロキシルアミン塩酞塩
7.920.114モルおよび無氎メタノヌル190
ml䞭のナトリりム4.37から補造されるヒドロ
キシルアミン溶液に加える。この反応物を宀枩
に䞀倜攟眮した埌、メタノヌルを蒞発させ、残
留物を氎にずり、溶液を掻性炭で過し3N
HClで酞性化するず−−フルオロベンゞ
ルメルカプト−アセトヒドロキサム酞が沈柱
するのでこれを過し、氎掗するず䞊蚘の酞
11.2収率68が埗られる。瞬間融点
115〜116℃ 実斜䟋  −−メトキシベンゞルメルカプト−アセ
トヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40498A (1) −メトキシベンゞルチオ−酢酞 マグネチツクスタラヌおよびコンデンサヌを
備えたの䞉口フラスコに、48匷床の臭化
氎玠酞104mlにチオりレア18.240.24モル
を溶かした溶液および氎20mlを入れる。この混
合物を60℃に加熱し、−メトキシベンゞルア
ルコヌル27.60.2モルを入れる。95℃た
で枩床を䞊昇させ、この混合物を冷华する。チ
オりロニりム塩の結晶が析出する。これを過
し也燥する。䞊で埗られた沈柱をNaOH60mlず
共に500mlの䞉口フラスコに入れる。この混合
物を70℃に加熱し、氎30mlにクロル酢酞15.6
0.164モルを溶かした溶液を滎々滎加する。
次いで党䜓を半時間加熱還流し、冷华する。混
合物を3N HClで酞性化し、埗られた油をメチ
レンクロリドにずり、この混合物を垌重炭酞ナ
トリりム溶液で掗浄し、掻性炭で過し、再び
3N HClで酞性化するず−メトキシベンゞル
チオ−酢酞が沈柱する。䞊蚘の酞25.7が埗ら
れる収率60。融点60℃ (2) ゚チル −メトキシベンゞルチオ−アセテ
ヌト ・−ゞクロロ゚タン210ml䞊で埗られた
酾240.112モルを溶解し、無氎゚タノヌ
ル22mlおよび濃硫酞2.2mlを加える。これをお
よそ時間加熱還流し、冷华し、有機盞を傟斜
し、生成した氎を陀去し、有機盞を垌重炭酞溶
液次いで氎で掗浄し、次にこの溶液をNa2SO4
で也燥し、溶媒を蒞発させるず、黄色透明の油
である゚チル −メトキシベンゞルチオ−ア
セテヌト26.5が埗られる。党収率96 (3) −−メトキシベンゞルメルカプト−ア
セトヒドロキサム酞 メタノヌル50mlで垌釈した䞊の生成物
0.110モルを、メタノヌル275ml䞭のヒドロ
キシルアミンの塩酞塩11.630.165モルお
よび無氎メタノヌル275ml䞭のナトリりム6.32
から補造されるヒドロキシルアミン溶液に加
える。宀枩で䞀倜攟眮した埌、メタノヌルを蒞
発させ、残留物を氎にずり、掻性炭で過し、
3N HClで酞性化するず−−メトキシベン
ゞルメルカプト−アセトヒドロキサム酞が沈
柱する。これを過し、氎掗するず䞊の酞19.1
収率77が埗られる。瞬間融点107
℃ 実斜䟋  −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
アセトヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40515A (1) ・−ゞクロロベンゞルチオ−酢酞 の䞉口フラスコに、氎100ml䞭のチオり
レア15.20.2モルを入れる。この混合物
を50〜60℃に加熱し、・−ゞクロロベンゞ
ルクロリド39.10.2モルを床に加え
る。この混合物を加熱還流し、次いで15分間煮
沞するず溶液が透明になる。これを冷华し、玄
60℃の枩床で、氎50mlにNaOH320.8モ
ルを溶かした溶液を滎々滎加する。この混合
物をさらに30分間加熱還流し、冷华し、60〜70
℃で玄0.28モルのナトリりムクロルアセテヌト
溶液これは氎200ml䞭でクロル酢酞26.46を
NaHCO323.52で䞭和するこずによ぀お埗ら
れるを滎々滎加する。次いで党䜓を30分間加
熱還流し、過し、3N HClで酞性化する。埗
られた沈柱を過し、冷华䞋に垌重炭酞溶液に
溶解し、この溶液をメチレンクロリドで掗浄
し、過し、さらに酞性化するず生成物41.7
収率83が埗られる。瞬間融点72〜73
℃ (2) ゚チル ・−ゞクロロベンゞルチオ−ア
セテヌト ・−ゞクロロ゚タン283mlに䞊の酞37.65
0.15モルを溶解し、無氎゚タノヌル28.5
mlおよび濃H2SO42.9mlを加える。これをおよ
そ時間加熱還流し、次いで冷华し、有機盞を
傟斜し、生成した氎を陀去する。この有機盞を
垌重炭酞溶液次いで氎で掗浄する。次にこの溶
液をNa2SO4で也燥し、溶媒を蒞発させるず黄
色の油の゚チル ・−ゞクロロベンゞルチ
オ−アセテヌト43.6が埗られる。党収率90
 (3) −・−ゞクロロベンゞルメルカプ
ト−アセトヒドロキサム酞 䞊の゚ステル0.156モルを、メタノヌル
300ml䞭のヒドロキシルアミン塩酞塩16.38
0.235モルおよび無氎メタノヌル300ml䞭の
ナトリりム0.391グラム原子から補造
されるヒドロキシルアミン溶液に加える。宀枩
で䞀倜攟眮した埌、メタノヌルを蒞発させ、残
留物を氎にずり、掻性炭で過し、3N HClで
酞性化するず−・−ゞクロロベンゞル
メルカプト−アセトヒドロキサム酞が沈柱す
る。これを過、氎掗するず䞊の酞28収
率67が埗られる。瞬間融点116℃ 実斜䟋  −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
アセトヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40516A 実斜䟋に蚘茉の方法ず同様にしお、ただし
・−Cl2C6H3CH2Clの代りに・−
Cl2C6H3CH2Clを甚いお、䞋蚘に蚘茉したもの
を順次、埗るこずができる。 (1) ・−ゞクロロベンゞルチオ−酢酞収
率83、瞬間融点81〜82℃ (2) ゚チル ・−ゞクロロベンゞルチオ−ア
セテヌト収率89これは黄色の油であ
る。 (3) −・−ゞクロロベンゞルメルカプ
ト−アセトヒドロキサム酞収率71、瞬
間融点124℃ 実斜䟋 10 −−ニトロベンゞルメルカプト−アセト
ヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40539A (1) ゚チル −ニトロベンゞルチオアセテヌト の䞉口フラスコに、−ニトロベンゞル
ブロミド43.20.2モル、アセトン200ml、
ペヌドカリりム0.2、゚チルチオグリコレヌ
ト24ml即ち、やゝ過剰および炭酞カリりム
27.60.2モルをこの順序で入れる。この
混合物を、ブロム誘導䜓が完党に消倱するたで
およそ時間加熱還流する。アセトンを蒞発さ
せ、埗られた油を゚ヌテルおよび氎にずり、゚
ヌテル盞を、過剰のチオヌルを陀去するように
垌NaOH溶液で掗浄し、次に垌HCl溶液で掗浄
し、Na2SO4で也燥し、溶媒を蒞発させるず、
䞊蚘の生成物49収率95が埗られる。
これはオレンゞ色の油である。 (2) −−ニトロベンゞルメルカプト−アセ
トヒドロキサム酞 メタノヌル50mlで垌釈した䞊の゚ステル
0.156モルを、メタノヌル300ml䞭のヒドロ
キシルアミン塩酞塩16.380.235モルおよ
び無氎メタノヌル300ml䞭のナトリりム
0.391グラム原子から補造されるヒドロキシ
ルアミン溶液に加える。この反応物を宀枩で䞀
倜攟眮し、生成した塩化ナトリりムを過し、
この反応混合物をただちに酞性化し、溶媒を蒞
発させ、埗られた沈柱を氎にずり過する。む
゜プロピルアルコヌルから再結晶するず−
−ニトロベンゞルメルカプト−アセトヒド
ロキサム酞27が埗られる。瞬間融点118〜
119℃、収率72 実斜䟋 11 −・−メチレンゞオキシベンゞルメル
カプト−アセトヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40538A (1) ・−メチレンゞオキシベンゞルチオ−酢
酾 マグネチツクスタラヌおよびコンデンサヌを
備えたの䞉口フラスコに48匷床の臭化氎
箠酾104mlにチオりレア18.240.24モルを
溶かした溶液および氎20mlを入れる。この混合
物を60℃に加熱し、ピペロニルアルコヌル30.4
0.2モルを入れる。95℃たで枩床を䞊昇
させ、次いでこの混合物を冷华する。チオりロ
ニりム塩の結晶が析出する。これを過し、也
燥する。このようにしお埗られた沈柱を500ml
の䞉口フラスコに氎酞化ナトリりム溶液60mlず
共に入れる。この混合物を70℃に加熱し、氎30
ml䞭のクロル酢酞15.60.164モルを滎々
滎加する。次いでこの混合物を半時間加熱還流
し、次いで冷华する。この混合物を3NHClで酞
性化し、埗られた沈柱を垌重炭酞溶液に再溶解
し、この溶液をメチレンクロリドで掗浄し、掻
性炭で過し、再び3N HClで酞性化するず、
・−メチレンゞオキシベンゞルチオ−酢酞
が沈柱する。これを過し、ゞむ゜プロピル゚
ヌテル石油゚ヌテル の混
合物で再結晶するず䞊蚘の酞18.2収率40
が埗られる。瞬間融点87℃ (2) ゚チル ・−メチレンゞオキシベンゞル
チオ−アセテヌト ・−ゞクロロ゚タン160mlに䞊の酞18.08
0.08モルを溶解し、無氎゚タノヌル16ml
および濃H2SO41.6mlを加える。これをおよそ
時間加熱還流し、冷华し、有機盞を傟斜し生
成した氎を陀去し、有機盞を垌重炭酞溶液次い
で氎で掗浄する。次いでこの溶液をNa2SO4で
也燥し、溶媒を蒞発させるずオレンゞ色の油で
ある゚チル ・−メチレンゞオキシベンゞ
ルチオ−アセテヌト21が埗られる。収率
96 (3) −・−メチルゞオキシベンゞルメル
カプト−アセトヒドロキサム酞 䞊の生成物0.085モルを、メタノヌル210
ml䞭のヒドロキシルアミン塩酞塩8.76
0.126モルおよび無氎メタノヌル210ml䞭の
ナトリりム4.830.21グラム原子から補造
されるヒドロキシルアミン溶液に加える。これ
を宀枩で䞀倜攟眮し、メタノヌルを蒞発させ、
残留物を氎にずり、掻性炭で過し、3N HCl
で酞性化し、埗られる沈柱を過し、氎掗する
ず−・−メチレンゞオキシベンゞルメ
ルカプト−アセトヒドロキサム酞14.5収
率70が埗られる。瞬間融点127〜128℃ 実斜䟋 12 −・−ゞメトキシベンゞルメルカプ
ト−アセトヒドロキサム酞 コヌド番号 CRL 40564A (1) ・−ゞメトキシベンゞルチオ−酢酞 マグネチツクスタラヌおよびコンデンサヌを
備えたの䞉口フラスコにチオりレア13.07
0.172モルおよび氎86mlを入れる。この
混合物を50〜60℃に加熱し、・−ゞメトキ
シベンゞルクロリド320.172モルを床
に加える。この混合物を加熱還流し、次に15分
間煮沞するず溶液が透明になる。次いで溶液を
冷华し、玄60℃の枩床で、氎43mlに
NaOH27.520.688モルをずかした溶液を
滎々滎加する。混合物をさらに30分間加熱還流
し、冷华し、60〜70℃でナトリりムクロルアセ
テヌト溶液これは氎172ml䞭で、クロル酢酞
22.76をNaHCO320.23で䞭和するこずによ
぀お埗られるを滎々滎加する。次いでこれを
30分間加熱還流し、冷华し、過し、液を
3N HClで酞性化する。トル゚ンで再結晶する
ず・−ゞメトキシベンゞルチオ−酢酞28.7
が埗られる。収率69、瞬間融点94℃ (2) メチル ・−ゞメトキシベンゞルチオ−
アセテヌト 無氎メタノヌル200ml䞭に䞊の酞24.20.1
モルを溶解し、濃硫酞mlを加える。これを
およそ時間加熱還流し、メタノヌルを蒞発さ
せ埗られる油を゚ヌテルにずり、有機盞を垌重
炭酞ナトリりム溶液次いで氎で掗浄し、
Na2SO4で也燥し、溶媒を蒞発させるずオレン
ゞ色の油状の生成物24.2収率94が埗
られる。 (3) −・−ゞメトキシベンゞルメルカプ
ト−アセトヒドロキサム酞 䞊の生成物0.0945モルを、メタノヌル
200ml䞭のヒドロキシルアミン塩酞塩9.95
0.143モルおよび無氎メタノヌル200ml䞭の
ナトリりム5.450.237グラム原子から補
造されるヒドロキシルアミン溶液に加える。こ
れを宀枩で䞀倜攟眮し、混合物を過し、メタ
ノヌルを蒞発させ、残留物を氎にずり、掻性炭
で過し、3N HClで酞性化し、埗られた油を
メチレンクロリドにずり、この溶液をNa2SO4
で也燥し、溶媒を蒞発させ、残留物を酢酞゚チ
ルにずる。過し、゚ヌテルで掗浄するず、䞊
の生成物16.9が埗られる。収率70、瞬間
融点78℃ 本発明による化合物に぀いお実斜した薬理詊隓
の結果、これらは䞭枢神経系に掻性を有するこず
がわか぀た。より正確には、䞀般匏で瀺される
生成物は、鎮静剀、抗粟神䞍安剀およびたたは
筋匛緩剀ずしおの䜜甚を有する。 詊隓䟋  以䞋に挙げる本発明化合物をマりスに腹腔内投
䞎しお前毒性を調べた。 CRL 40 410A実斜䟋の化合物 CRL 40 410Aを1024および512mgKgの投䞎量
で泚射するず、鎮静、䞊びに接觊に察する反応䜎
䞋および呌吞枛少を惹起する。動物の死は、それ
ぞれ20分埌および時間埌に起こる。 臎死をもたらさない256および128mgKgの投䞎
量では鎮静、䞊びに接觊に察する反応䜎䞋および
䜓枩異垞降䞋が生じる。マりスは、投䞎された溶
液の酞性床に起因するず思われる腹郚痙攣を起こ
す。 64および32mgKgでは、短時間の興奮期分
間の埌、鎮静および接觊に察する反応䜎䞋が芳
察される。 CRL 40 411A実斜䟋の化合物 CRL 40 411Aを64、128、256、512および1024
mgKgの投䞎量で投䞎するず、腹郚収瞮懞濁液
の刺激䜜甚に起因するず思われるおよび15分間
の運動䜎䞋が惹起される。CRL 40 411Aの泚射
の24時間埌では死は芳察されなか぀た。 CRL 40 466A実斜䟋の化合物 CRL 40 466Aは、1024、512および256mgKg
の投䞎量ではマりスの死をもたらさないが、動物
は鎮静、䞊びに接觊に察する反応の高たり、県瞌
䞋垂および䜓枩異垞降䞋を生じる。 128、64および32mgKgの投䞎量では興奮およ
び反応の明癜な高たりが芳察される。 CRL 40 511A実斜䟋の化合物 CRL 40 511Aの1024、512、256、128および64
mgKgの投䞎量での投䞎では、明癜な症状は芳察
されない。 CRL 40 515A実斜䟋の化合物 CRL 40 515Aの1024および512mgKgの投䞎量
での投䞎で、時間の血圧䜎䞋および䜓枩異垞降
䞋が惹起されるが、24時間埌に動物は回埩し、死
は認められない。 1024、512、256、128および64mgKgの投䞎量
で軜い起毛が芳察される。 CRL 40 516A実斜䟋の化合物 CRL 40 516Aは、1024mgKgの投䞎量で緊匵
性痙瞮、次いで鎮静30分を惹起する。24時間
埌、動物の死が芳察される。 痙瞮は512mgKgでなお惹起されるが、動物は
生存しおいる。256、128、64および32mgKgの投
䞎量で鎮静䞊びに接觊に察する反応の䜎䞋および
起毛が芳察され、動物に䞀郚、埌肢の麻ひが芳察
される。䜿甚した最䜎投䞎量16Kgでは明
癜な症状は芳察されない。 CRL 40 539A実斜䟋10の化合物 CRL 40 539Aは、1024、512および256mgKg
の投䞎量で以䞋の症状を惹起する 自然運動の䜎䞋、県瞌䞋垂、起毛、腹郚痙瞮お
よびかゆみ。128mgKgの投䞎量では腹郚痙瞮お
よびかゆみだけが認められる。CRL 40 539A
は、䜿甚した党おの投䞎量で死をもたらさなか぀
た。 CRL 40 538A実斜䟋11の化合物 CRL 40 538Aは、1024、512、128および64
mgKgの投䞎量では死をもたらさない。投䞎の15
分埌、鎮静および時間持続する呌吞緩埐が芳察
される。 CRL 40 564A実斜䟋12の化合物 CRL 40 564Aは、1024、512、256、128および
64mgKgの投䞎量で腹郚痙瞮、次いで鎮静䞊びに
県瞌䞋垂を惹起するが、死はもたらさない。 詊隓䟋  CRL 40 475A実斜䟋の化合物 アラビアゎムの溶液に懞濁したCRL 40 475A
をマりスに察し20mlKg、ラツトに察しおml
Kg量で腹腔内投䞎した。 マりスにおける前毒性 CRL 40 475Aは32、64、128、256、512たたは
1024mgKgの投䞎量では明癜な症状を惹起せず、
死は芳察されない。 党般的な行動および反応 CRL 40 475Aの投䞎の前、次いで、15分、30
分、時間、時間、時間および24時間埌に
匹の動物からなる矀を芳察する。  マりス 512mgKg−䜓枩異垞降䞋−゜、時
間。 −呌吞枛少、時間。 128、32およびmgKg−呌吞枛少、時間。  ラツト 256mgKg−症状は党く芳察されない。 64mgKg−2/3が興奮、時間。 −呌吞枛少、時間。 −筋力䜎䞋、時間。 16mgKg−接觊に察する反応および筋緊匵の䜎
䞋、時間。 mgKg−明癜な症状は芳察されない。 アポモルフむンずの盞互䜜甚 CRL 40 475Aの投䞎の30分埌、匹のラツト
からなる矀にアポモルフむン0.5mgKgの皮
䞋泚射をする。 CRL 40 475Aは、アポモルフむンによ぀お惹
起されたラツトの垞同行為を倉えない。 アンプタミンずの盞互䜜甚 CRL 40 475Aの投䞎の0.5時間埌、ラツト
投䞎量に぀き匹にアンプタミンmgKgの
腹腔内泚射をする。 アンプタミンによ぀お惹起された垞同症の重
節床は、32〜256mgKgの投䞎量のCRL 40 475A
によ぀お軜枛される。 レセルピンずの盞互䜜甚 CRL 40 475Aの投䞎の時間前に、匹のマ
りスからなる矀にレセルピン2.5mgKgを投
䞎する。  䜓枩に察する䜜甚 CRL 40 475Aは、レセルピンの䜓枩異垞降
䞋䜜甚を劚害しない。  県瞌䞋垂に察する䜜甚 CRL 40 475Aは、レセルピンによ぀お惹起
された県瞌䞋垂に察し、掻性を有しおいない。 オキ゜トレモリンずの盞互䜜甚 CRL 40 475Aの投䞎の30分埌、匹のマりス
からなる矀にオキ゜トレモリン0.5mgKg、腹
腔内経路を泚射する。  䜓枩に察する䜜甚 CRL 40 475Aは、32および128mgKgの投䞎
量でオキ゜トレモリンの䜓枩異垞降䞋誘導䜜甚
に察する著しい劚害効果を有する。  振戊に察する䜜甚 オキ゜トレモリンにより惹起された振戊は、
CRL 40 475Aによ぀お改善されない。  末梢のコリン䜜甚性症状に察する䜜甚 CRL 40 475Aは、オキ゜トレモリンの投䞎
に起因する過唟液分泌および排䟿の増加を改善
しない。 プレヌト法、牜匕法および電撃シペツク法の
詊隓に察する䜜甚 腹腔内経路によ぀おCRL 40 475AをmgKg
の䜎甚量で投䞎した30分埌、マりス投䞎量に
぀き10匹を詊隓にかける。 CRL 40 475Aは、疲劎させる皋の排䟿回数の
増加を惹起せず、運動欠乏を党く誘導せず、高投
䞎量で電撃シペツクの痙攣誘導効果に察するアン
タゎニスト効果を有する。 自然運動に察する䜜甚 CRL 40 475Aを投䞎した30分埌、マりス
投䞎量に぀き匹、察照矀動物12匹を「アクチ
メヌタヌ」掻動床枬定装眮に入れ、その運動
を0.5時間蚘録する。 CRL 40 475Aは、぀の高投䞎量512および
128mgKgでマりスの運動掻動床を急激に䜎䞋
させるが、最䜎投䞎量mgKgでは軜い運動
亢進が芳察される。 グルヌプ間の攻撃に察する䜜甚 マりスを䞍透明な隔壁で分離されたケヌゞの
各々半分に週間入れおおいた埌、匹のマりス
からなる矀にCRL 40 475Aを投䞎し、次いで、
0.5時間埌に隔壁を陀去しお䞀緒にする。10分間
に起こる争いの数を蚘録する。䜿甚した投䞎量そ
れぞれに぀いお、CRL 40 475Aによる争いの数
の倉化およびマりスの攻撃行為の倉化は芳察され
なか぀た。 別の薬物によ぀お惹起された幟぀かの行為に察
する䜜甚  動物が閉じ蟌められた空間に慣れた時の運動
䜎䞋 「アクチメヌタヌ」に18時間入れおおいた
埌、マりス投䞎量に぀き匹、察照矀動物
12匹にCRL 40 475Aを投䞎する。動物を盎
ちに元の囲たれた空間に戻し、0.5時間埌、そ
の運動を蚘録し始め、30分間続ける。 CRL 40 475Aは、、および32mgKgの
投䞎量でマりスの掻動床をかなり回埩させる。
マりスの運動は、動物が閉じ蟌められた空間に
慣れた時に䜎䞋しおいたものである。  酞玠圧䜎䞋攻撃による運動䜎䞋 CRL 40 475Aの投䞎の30分埌、マりス
投䞎量に぀き10匹、察照矀動物20匹を䜎圧に
よる酞玠欠乏症にし90秒で600mmHgの枛圧に
し、45秒で元に戻す、次いで、マりスをアク
チメヌタヌに入れ、その運動を10分間蚘録す
る。 CRL 40 475Aは、䜎圧による酞玠欠乏症に
よ぀お運動が䜎䞋しおいるマりスにおいお運動
回埩の改善を誘導しない。しかしながら、自然
な運動を䜎䞋させる128mgKgの投䞎量が䜎圧
による酞玠欠乏症酞玠圧䜎䞋攻撃に眹患し
おいるマりスの掻動床を倉えないずいうこずが
芳察されるのは興味深い。 結 果 CRL 40 475Aの神経粟神薬理孊詊隓は、 オキ゜トレモリンによ぀お惹起された䜓枩異垞
降䞋に察する隠やかな拮抗䜜甚、 閉じ蟌められた空間に慣れた動物の掻動床のわ
ずかな回埩、 高投䞎量における鎮静および抗痙攣効果、およ
び アンプタミンによる垞同症に察する拮抗䜜甚
を瀺す。 たた、CRL 40 475Aは、薬物CRL 40 475Aの
みを含有するカプセルを日に〜カプセル、
200mgの投䞎量で投䞎するず、ヒトにおける優れ
た抗粟神䞍安剀ずなるこずがわか぀た。 詊隓䟋  CRL 40 498A実斜䟋の化合物 アラビアゎムの溶液に懞濁したCRL 40 498A
をマりスに察し20mlKg、ラツトに察しmlKg
量で腹腔内投䞎した。 前毒性 CRL 40 498Aは、1024、512および256mgKg
の投䞎量で腹郚痙瞮および鎮静を惹起し、マりス
は觊れるず鳎いお反応し、その呌吞は匱いが、死
は芳察されない。128、64および32mgKgの投䞎
量で鎮静および抑制は䟝然ずしお䞭皋床である。 党般的な行動および反応 CRL 40 498Aの投䞎の前、次いで、15分、30
分、時間、時間、時間および24時間埌に
匹の動物からなる矀を芳察する。  マりス 512mgKg−鎮静および驚きの反応の䜎䞋、
〜時間、 −䜓枩異垞降䞋−゜、30〜
60分、 −呌吞枛少、時間。 128mgKg−鎮静、15〜30分および驚きの反応
の䜎䞋、〜時間、 −呌吞枛少30〜60分。 32およびmgKg−鎮静、15〜30分。  ラツト 256mgKg−倚様な鎮静2/3、15〜30分。 64、16およびmgKg−症状は党く芳察されな
い。 アポモルフむンずの盞互䜜甚  マりス CRL 40 498Aの投䞎の30分埌、匹のマり
スからなる矀にアポモルフむンmgKgの
皮䞋泚射をする。 アポモルフむンの投䞎埌にマりスに展開する
䜓枩異垞降䞋、垂盎移動行動および垞同症は、
CRL 40 498Aによ぀おは倉化しない。高投䞎
量ではCRL 40 498Aの䜓枩異垞降䞋誘導効果
が芳察される。  ラツト CRL 40 498Aの投䞎の30分埌、匹のラツ
トからなる矀にアポモルフむン0.5mgKg
の皮䞋泚射をする。 CRL 40 498Aは、アポモルフむンによ぀お
惹起されたラツトにおける垞同行為を改善しな
い。 アンプタミンずの盞互䜜甚 CRL 40 498Aの投䞎の0.5時間埌、ラツト
投䞎量に぀き匹にアンプタミンmgKgの
腹腔内泚射をする。 アンプタミンにより惹起された垞同症は、
CRL 40 498Aによ぀お圱響されない。 レセルピンずの盞互䜜甚 CRL 40 498Aの投䞎の時間前に、12匹のマ
りスからなる矀にレセルピン2.5mgKgを投
䞎する。  䜓枩に察する䜜甚 CRL 40 498Aは、mgKgの䜎投䞎量です
でにレセルピンによる䜓枩異垞降䞋に察しお䞀
郚、拮抗䜜甚を瀺す。より高い投䞎量512
mgKgではこの䜜甚の䜎䞋が芳察され、これ
はCRL 40 498Aの䜓枩異垞降䞋誘導䜜甚に起
因する。  県瞌䞋垂に察する䜜甚 CRL 40 498Aは、レセルピンによ぀お惹起
された県瞌䞋垂に察し、掻性を有しおいない。 オキ゜トレモリンずの盞互䜜甚 CRL 40 498Aの投䞎の30分埌、匹のマりス
からなる矀にオキ゜トレモリン0.5mgKg、腹
腔内経路を泚射する。  䜓枩に察する䜜甚 CRL 40 498Aは、オキ゜トレモリンの䜓枩
異垞降䞋誘導䜜甚を劚害しない。512mgKgの
投䞎量でその䜓枩異垞降䞋誘導効果はオキ゜ト
レモリンの効果を高める。  振戊に察する䜜甚 オキ゜トレモリンにより惹起された振戊は、
CRL 40 498Aによ぀お改善されない。  末しようのコリン性症状に察する䜜甚 CRL 40 498Aは、オキ゜トレモリンの投䞎
に起因する過唟液分泌および排䟿の増加を増倧
するようである。 プレヌト法、牜匕法および電撃シペツク法詊
隓に察する䜜甚 CRL 40 498Aの投䞎の30分埌、マりスを詊隓
にかける。  腹腔内経路 CRL 40 498Aは、mgKgの䜎投䞎量です
でに、疲劎させる皋の排䟿の回数の増加を惹起
する。たた、運動欠乏を誘導せず、電撃シペツ
クの痙攣誘導効果および臎死効果を改善しな
い。  胃経路投䞎量に぀き10匹の動物 32、64、128、256および512mgKgの割合で
投䞎されたCRL 40 498Aは、胃経路により、
腹腔内投䞎の効果に匹敵する効果を瀺す。 自然運動に察する䜜甚 CRL 40 498Aを投䞎した30分埌、マりス
投䞎量に぀き匹、察照矀動物12匹を「アクチ
メヌタヌ」掻動床枬定装眮に入れ、その運動
を0.5時間蚘録する。 CRL 40 498Aは、高投䞎量512mgKgでマ
りスの運動掻動床を䜎䞋させる。 グルヌプ間の攻撃に察する䜜甚 マりスを䞍透明な隔壁で分離されたケヌゞの
各々半分に週間入れおおいた埌、匹のマりス
からなる矀にCRL 40 498Aを投䞎し、次いで、
0.5時間埌に隔壁を陀去しお䞀緒にする。10分間
に起こ぀た争いの数を蚘録する。CRL 40 498A
は、高投䞎量128および512mgKgで争いの数
をかなり枛少させる。 別の薬物によ぀お惹起された幟぀かの行動に察
する䜜甚  動物が閉じ蟌められた空間に慣れた時の運動
䜎䞋 「アクチメヌタヌ」に18時間入れおおいた
埌、マりス投䞎量に぀き匹、察照矀動物
12匹にCRL 40 498Aを投䞎する。動物を盎
ちに元の囲たれた空間に戻し、0.5時間埌、そ
の運動を蚘録し始め、30分間続ける。 CRL 40 498Aは、高投䞎量512および、よ
り䞀般的には128mgKgでマりスの掻動床を
かなり回埩させる。マりスの運動は、動物が閉
じ蟌められた空間に慣れた時に䜎䞋しおいたも
のである。  酞玠圧䜎䞋攻撃による運動䜎䞋 CRL 40 498Aの投䞎の30分埌、マりス
投䞎量に぀き10匹、察照矀動物20匹を䜎圧に
よる酞玠欠乏症に眹患させ90秒で600mmHgの
枛圧にし、45秒で元に戻す、次いで、マりス
をアクチメヌタヌに入れ、その運動を10分間蚘
録する。 CRL 40 498Aは、酞玠圧䜎䞋攻撃によ぀お
運動が䜎䞋しおいるマりスにおいお運動の回埩
の改善を誘導しない。 結 果 CRL 40 498Aの神経粟神薬理孊詊隓は、運動
性を無くすこずはないが、運動の䜎䞋、攻撃反応
の䜎䞋および䜓枩異垞降䞋をずもなう高率の鎮静
効果、 腹腔内経路では512〜mgKg、胃経路では512
〜32mgKgの投䞎量範囲では、プレヌト法詊隓
においお疲匊をずもなう排䟿回数の増加、 県瞌䞋垂を倉えるこずがなく、たたオキ゜トレ
モリン、アポモルフむンで詊隓した䜓枩異垞降䞋
を倉えるこずがない。レセルピン性䜓枩異垞降䞋
に察する郚分的な拮抗䜜甚、 酞玠圧䜎䞋攻撃によ぀お運動掻動床を抑制した
マりスにおけるわずかな運動刺激効果を瀺す。 たた、CRL 40 498Aを250mg含有する錠剀を、
日に぀き個割合でヒトに投䞎するず、優れた
鎮静剀ずなるこずがわか぀た。 補剀䟋  錠剀個あたり掻性成分ずしおCRL 40 498A
250mgを含有するフむルム被芆錠剀を、以䞋に瀺
す賊圢剀組成物および呚皮組成を甚いお補造す
る。 賊圢剀の組成錠剀個あたり コヌンスタヌチ 30mg カルボキシメチルセルロヌスナトリりム 13.5mg ポリビドン 15mg グリセロヌル 1.5mg ステアリン酞マグネシりム 1.5mg タルク 2.25mg 呚皮の組成錠剀個あたり ラクトヌス 7.25mg ポリオキシ゚チレングリコヌル4000 0.57mg 二酞化チタン 3.76mg タルク 5.64mg グリセロヌル 0.38mg ポリ眮換アクリレヌト 0.57mg(1) (1)即ち、ポリ眮換アクリレヌトの乳濁液1.90mg

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、Arはメトキシ、メチレンゞオキシ、ハロ
    ゲンあるいはNO2でモノあるいは倚眮換されおい
    るこずもあるプニル基たたは非眮換ナフチル基
    であり、は−CH2S−であり、はたたはNH
    であり、は−CH2−たたは−CHCH3−であ
    る。ただし、がNHであるずき、Arは−クロ
    ロプニルおよびは−CH2−であり、が−
    CHCH3−であるずき、Arは−クロロプ
    ニルおよびはである で瀺されるプニルアミゞン誘導䜓およびその
    塩。  −−クロロベンゞルメルカプト−アセ
    トアミドキシムおよびその非毒性酞付加塩、なら
    びに、 −−クロロベンゞルメルカプト−アセト
    ヒドロキサム酞、 −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
    アセトヒドロキサム酞、 −−クロロベンゞルメルカプト−プロピ
    オノヒドロキサム酞、 α−ナフチルメチレンメルカプト−アセトヒド
    ロキサム酞、 −−フルオロベンゞルメルカプト−アセ
    トヒドロキサム酞、 −−メトキシベンゞルメルカプト−アセ
    トヒドロキサム酞、 −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
    アセトヒドロキサム酞、 −・−ゞクロロベンゞルメルカプト−
    アセトヒドロキサム酞、 −−ニトロベンゞルメルカプト−アセト
    ヒドロキサム酞、 −・−メチレンゞオキシベンゞルメル
    カプト−アセトヒドロキサム酞、 −・−ゞメトキシベンゞルメルカプ
    ト−アセトヒドロキサム酞およびこれらの非毒
    性金属塩からなる矀から遞ばれる第項蚘茉の化
    合物。  −ナフチルメチレンメルカプト−アセトヒ
    ドロキサム酞である第項蚘茉の化合物。  −−メトキシベンゞルメルカプト−ア
    セトヒドロキサム酞である第項蚘茉の化合物。  䞀般匏 匏䞭、Arはメトキシ、メチレンゞオキシ、ハロ
    ゲンあるいはNO2でモノあるいは倚眮換されおい
    るこずもあるプニル基たたは非眮換ナフチル基
    であり、は−CH2S−であり、はたたはNH
    であり、は−CH2−たたは−CHCH3−であ
    る。ただし、がNHであるずき、Arは−クロ
    ロプニルおよびは−CH2−であり、が−
    CHCH3−であるずき、Arは−クロロプ
    ニルおよびはである で瀺される化合物およびその非毒性酞付加塩ある
    いは金属塩からなる矀から遞ばれる少なくずも
    ぀の化合物の薬孊的有効量ず、生理孊的に蚱容し
    うる賊圢剀ずを含有する鎮静剀組成物。  化合物が−−メトキシベンゞルメルカ
    プト−アセトヒドロキサム酞たたはその非毒性
    金属塩である第項蚘茉の鎮静剀組成物。  䞀般匏 匏䞭、Arはメトキシ、メチレンゞオキシ、ハロ
    ゲンあるいはNO2でモノあるいは倚眮換されおい
    るこずもあるプニル基たたは非眮換ナフチル基
    であり、は−CH2S−であり、はたたはNH
    であり、は−CH2−たたは−CHCH3−であ
    る。ただし、がNHであるずき、Arは−クロ
    ロプニルおよびは−CH2−であり、が−
    CHCH3−であるずき、Arは−クロロプ
    ニルおよびはである で瀺される化合物およびその非毒性酞付加塩ある
    いは金属塩からなる矀から遞ばれる少なくずも
    ぀の化合物の薬孊的有効量ず、生理孊的に蚱容し
    うる賊圢剀ずを含有する抗粟神䞍安剀組成物。  化合物が−ナフチルメチレンメルカプト−
    アセトヒドロキサム酞たたはその非毒性金属塩で
    ある第項蚘茉の抗粟神䞍安剀組成物。
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