JPH032154B2 - - Google Patents
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- JPH032154B2 JPH032154B2 JP58028681A JP2868183A JPH032154B2 JP H032154 B2 JPH032154 B2 JP H032154B2 JP 58028681 A JP58028681 A JP 58028681A JP 2868183 A JP2868183 A JP 2868183A JP H032154 B2 JPH032154 B2 JP H032154B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Description
本発明は新規結晶形の（＋）−カテキンの１水
和物、その製造方法及びそれを含んでなる安定性
を有する固形製剤に関する。 （＋）−カテキンは式（）： で示される化合物であり、（2R，3S）−２−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−３，４−ジヒドロ
−2H−１−ベンゾピラン−３，５，７−トリオ
ール、（2R，3S）−５，７，3′，4′−テトラヒドロ
キシ−フラバノール−３又は（2R，3S）−３，
3′，4′，５，７−ベンタヒドロキシフラバンと言
われる。また、前記化合物はｄ−カテキン及び
（＋）−シアニダノール−３、又は正しくはないが
ｄ−カテコール、ｄ−カテキン酸、ｄ−カテキユ
酸、又はｄ−シアニドールとも言われ、（＋）−形
を示す「ｄ−」は必ずしも使用されない。 この化合物は主として高等木質植物に（−）−
エピカテキンと共に存在し、工業的には主として
ウンカリア・ガンビール（Uncaria gambir）の
葉及び枝又はアカシア・カテキユ（Acacia
catechu）の木部を熱湯で抽出し、抽出液を濃縮
し、生ずる残渣、即ちいわゆるガンビール阿仙薬
及びペグ阿仙薬をそれぞれ更に水から再結晶する
ことにより精製し、結晶を乾燥することによつて
得られる〔メルク・インデツクス（Merck
Index）９版、1976年、1901頁〕。 （＋）−カテキンは収斂剤であり、肝臓病の治
療に使用される〔ランセツト（Lancet）、
1153〜1155、（1977）及びフオルトシユリツテ・
デル・メデイツイン（Fortschritte der
Medizin）92巻、75〜79頁（1978）〕。 （＋）−カテキンが４水和物、１水和物又は無
水和物として結晶形で得られることは従来知られ
ている〔クラウザア（R.Clauser）著、ヘミツシ
エ・ベリヒテ（Chemische Berichte）36巻101〜
107頁、1903年〕。粗カテキンを水から再結晶し、
室温で風乾すると、公知の（＋）−カテキン４水
和物（融点96℃、本明細書では「４水和物」と略
記する）が得られ、この「４水和物」は室温で硫
酸上で乾燥すると、公知の（＋）−カテキン１水
和物（融点176℃、本明細書では「β−１水和物」
と略記する）に変わり、この「β−１水和物」を
100℃で大気圧下に乾燥すると、公知の（＋）−カ
テキン無水物（融点210℃、本明細書では「η−
無水物」と略記する）が得られる。 なお、ヘルゲルト（H.L.Hergert）及びクルト
（E.F.Kurth）著、ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー（Journal of Organic
Chemistry）81巻251頁（1953）は、粗（＋）−カ
テキンから得られる低融点形（融点176〜177℃）
及び高融点形（融点219℃）のＸ−線回折スペク
トルを報告した。本発明者は、文献ベリヒテに記
載された方法により製造された「β−１水和物」
及び「η−無水物」のＸ−線回折スペクトルの比
較から、文献ジヤーナル・オブ・オーガニツク・
ケミストリーに記載されている２つの形態につい
ては、低融点形が文献ベリヒテに記載されている
「β−１水和物」と「η−無水物」との混合物で
あり、高融点形は文献ベリヒテに記載されている
「η−無水物」に相当することを見い出した。 （＋）−カテキンの「４水和物」、「β−１水和
物」及び「η−無水物」の公知結晶形は、Ｘ−線
回折スペクトル（例えば、Cu：Kα−線を使用し
て得られる）での相異、及び常圧で５℃／分の速
度で資料を加熱した時の各温度での水の減量を重
量分析により測定する熱重量分析により区別する
ことができる。 種々の結晶粉末のＸ−線回折スペクトルの下記
の格子間隔（Å）は、ギニア（Guinier）カメ
ラを用いるフイルムでCu：Kα1−線（λ＝1.5405
Å）の回折線を記録することによつて得られた。
標準として、α−石英を使用し、そのｄ−値をa0
＝4.913Å及びc0＝5.405Åから計算した。回折線
の相対強度は眼で観察することによつて算出し
た。 さて、まず「４水和物」のＸ−線回折スペクト
ルは下記の11の主回折線を有することを特徴とす
る：
和物、その製造方法及びそれを含んでなる安定性
を有する固形製剤に関する。 （＋）−カテキンは式（）： で示される化合物であり、（2R，3S）−２−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−３，４−ジヒドロ
−2H−１−ベンゾピラン−３，５，７−トリオ
ール、（2R，3S）−５，７，3′，4′−テトラヒドロ
キシ−フラバノール−３又は（2R，3S）−３，
3′，4′，５，７−ベンタヒドロキシフラバンと言
われる。また、前記化合物はｄ−カテキン及び
（＋）−シアニダノール−３、又は正しくはないが
ｄ−カテコール、ｄ−カテキン酸、ｄ−カテキユ
酸、又はｄ−シアニドールとも言われ、（＋）−形
を示す「ｄ−」は必ずしも使用されない。 この化合物は主として高等木質植物に（−）−
エピカテキンと共に存在し、工業的には主として
ウンカリア・ガンビール（Uncaria gambir）の
葉及び枝又はアカシア・カテキユ（Acacia
catechu）の木部を熱湯で抽出し、抽出液を濃縮
し、生ずる残渣、即ちいわゆるガンビール阿仙薬
及びペグ阿仙薬をそれぞれ更に水から再結晶する
ことにより精製し、結晶を乾燥することによつて
得られる〔メルク・インデツクス（Merck
Index）９版、1976年、1901頁〕。 （＋）−カテキンは収斂剤であり、肝臓病の治
療に使用される〔ランセツト（Lancet）、
1153〜1155、（1977）及びフオルトシユリツテ・
デル・メデイツイン（Fortschritte der
Medizin）92巻、75〜79頁（1978）〕。 （＋）−カテキンが４水和物、１水和物又は無
水和物として結晶形で得られることは従来知られ
ている〔クラウザア（R.Clauser）著、ヘミツシ
エ・ベリヒテ（Chemische Berichte）36巻101〜
107頁、1903年〕。粗カテキンを水から再結晶し、
室温で風乾すると、公知の（＋）−カテキン４水
和物（融点96℃、本明細書では「４水和物」と略
記する）が得られ、この「４水和物」は室温で硫
酸上で乾燥すると、公知の（＋）−カテキン１水
和物（融点176℃、本明細書では「β−１水和物」
と略記する）に変わり、この「β−１水和物」を
100℃で大気圧下に乾燥すると、公知の（＋）−カ
テキン無水物（融点210℃、本明細書では「η−
無水物」と略記する）が得られる。 なお、ヘルゲルト（H.L.Hergert）及びクルト
（E.F.Kurth）著、ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー（Journal of Organic
Chemistry）81巻251頁（1953）は、粗（＋）−カ
テキンから得られる低融点形（融点176〜177℃）
及び高融点形（融点219℃）のＸ−線回折スペク
トルを報告した。本発明者は、文献ベリヒテに記
載された方法により製造された「β−１水和物」
及び「η−無水物」のＸ−線回折スペクトルの比
較から、文献ジヤーナル・オブ・オーガニツク・
ケミストリーに記載されている２つの形態につい
ては、低融点形が文献ベリヒテに記載されている
「β−１水和物」と「η−無水物」との混合物で
あり、高融点形は文献ベリヒテに記載されている
「η−無水物」に相当することを見い出した。 （＋）−カテキンの「４水和物」、「β−１水和
物」及び「η−無水物」の公知結晶形は、Ｘ−線
回折スペクトル（例えば、Cu：Kα−線を使用し
て得られる）での相異、及び常圧で５℃／分の速
度で資料を加熱した時の各温度での水の減量を重
量分析により測定する熱重量分析により区別する
ことができる。 種々の結晶粉末のＸ−線回折スペクトルの下記
の格子間隔（Å）は、ギニア（Guinier）カメ
ラを用いるフイルムでCu：Kα1−線（λ＝1.5405
Å）の回折線を記録することによつて得られた。
標準として、α−石英を使用し、そのｄ−値をa0
＝4.913Å及びc0＝5.405Åから計算した。回折線
の相対強度は眼で観察することによつて算出し
た。 さて、まず「４水和物」のＸ−線回折スペクト
ルは下記の11の主回折線を有することを特徴とす
る：
【表】
「４水和物」のＸ−線回折スペクトルは更に、
前記の11の回折線の他に下記の６つの回折線を有
することを特徴とする：
前記の11の回折線の他に下記の６つの回折線を有
することを特徴とする：
【表】
次に「β−１水和物」のＸ−線回折スペクトル
は下記の12の主回折線を有することを特徴とす
る：
は下記の12の主回折線を有することを特徴とす
る：
【表】
【表】
「β−１水和物」のＸ−回折スペクトルは更
に、前記の12の回折線の他に下記の５つの回折線
を有することを特徴とする：
に、前記の12の回折線の他に下記の５つの回折線
を有することを特徴とする：
【表】
「β−１水和物」は更に、前記の熱重量分析法
により下記の結果を有することを特徴とする：
により下記の結果を有することを特徴とする：
【表】
「β−１水和物」においては、所定の条件下で
の水の最大蒸発率は、93℃の温度で観察される。 次に「η−無水物」のＸ−線回折スペクトルは
文献値（ヘルゲルトウの前掲文献）と一致して下
記の９つの回折線を有することを特徴とする：
の水の最大蒸発率は、93℃の温度で観察される。 次に「η−無水物」のＸ−線回折スペクトルは
文献値（ヘルゲルトウの前掲文献）と一致して下
記の９つの回折線を有することを特徴とする：
【表】
「η−無水物」は、更に前記の熱重量分析によ
り下記の結果を示すことを特徴とする：
り下記の結果を示すことを特徴とする：
【表】
「η−無水物」においては、所定条件下での水
の最大蒸発率は、50℃の温度で観察される。 「η−無水物」の含水量は強い吸湿性による。
この観察は文献（ヘルゲルトらの前掲文献）と一
致している。 本発明者の研究によれば、前記の文献ベリヒテ
に記載されている方法により製造される「４水和
物」は、低湿気の雰囲気中に置くと、室温で脱水
剤、例えば硫酸が存在しなくても「β−１水和
物」に変わり、「４水和物」、「β−１水和物」及
び「η−無水物」は室温で周囲の雰囲気の水分量
に応じて相互に変化することが判つた。（第４図
参照） このように公知の（＋）−カテキン結晶形は、
その水和度が常温で周囲の雰囲気の水分量の変化
と共に変化するので、特にこれらの化合物を含む
医薬製剤の製造に際して、重大な欠点を有する。
医薬組成物の製造工程の間に起る水和度の変化
は、医薬製剤において精密でなければならない
（＋）−カテキン含有量を変化させる。例えば「β
−１水和物」１ｇが「４水和物」1.17ｇに相当す
ることから判るように、水和度の変化の影響は重
大である。 更に、（＋）−カテキンの水和状態の変動の故
に、バルクの貯蔵中または種々の医薬製剤（例え
ば散剤、錠剤等）の製造及び貯蔵中の環境湿度の
厳密な制御が必要となる。例えば、「β−１水和
物」を含んでなる錠剤は、貯蔵中に水分が増加す
ると共に膨潤しやすくなり、従つて変形するか、
または硬度を低下する（後記の実施例４及び第３
表参照）。また公知の（＋）−カテキン結晶形は不
快な苦い味を有し、この味のため経口投与に適さ
ないことに注意すべきである。味をかくすため、
公知の結晶から成る錠剤を被覆しなければならな
い。上記から明らかなように活性物質〔（＋）−カ
テキン〕の品質を改良し、公知結晶形によつて起
る欠点を克服する強い必要があつた。 ところで、本発明の（＋）−カテキン１水和物
の新規結晶形（以下「α−１水和物」と略記す
る）が公知の「β−１水和物」及び「η−無水
物」とは異なり、意外にも前記の要求を満足する
ことが分つた。即ち本発明の新規結晶形の「α−
水和物」は温度、湿度及び光に対して著しく改良
された安定性を示す。 本発明の目的は、温度、湿度及び光に対して安
定であり、苦い味をあまり有しない（＋）−カテ
キン１水和物の新規結晶形すなわち「α−１水和
物」を提供することである。更に本発明の目的
は、この「α−水和物」の製造方法を提供するこ
とである。また、本発明はこの「α−１水和物」
を含んでなる安定性を有する肝疾患用固形製剤を
提供することを目的とする。 さて本発明の「α−１水和物」は、Cu：Kα1
−線を使用して得られるＸ−線回折スペクトルに
おいて下記の９つの格子間隔及び相対強度を有す
ることを特徴とする：
の最大蒸発率は、50℃の温度で観察される。 「η−無水物」の含水量は強い吸湿性による。
この観察は文献（ヘルゲルトらの前掲文献）と一
致している。 本発明者の研究によれば、前記の文献ベリヒテ
に記載されている方法により製造される「４水和
物」は、低湿気の雰囲気中に置くと、室温で脱水
剤、例えば硫酸が存在しなくても「β−１水和
物」に変わり、「４水和物」、「β−１水和物」及
び「η−無水物」は室温で周囲の雰囲気の水分量
に応じて相互に変化することが判つた。（第４図
参照） このように公知の（＋）−カテキン結晶形は、
その水和度が常温で周囲の雰囲気の水分量の変化
と共に変化するので、特にこれらの化合物を含む
医薬製剤の製造に際して、重大な欠点を有する。
医薬組成物の製造工程の間に起る水和度の変化
は、医薬製剤において精密でなければならない
（＋）−カテキン含有量を変化させる。例えば「β
−１水和物」１ｇが「４水和物」1.17ｇに相当す
ることから判るように、水和度の変化の影響は重
大である。 更に、（＋）−カテキンの水和状態の変動の故
に、バルクの貯蔵中または種々の医薬製剤（例え
ば散剤、錠剤等）の製造及び貯蔵中の環境湿度の
厳密な制御が必要となる。例えば、「β−１水和
物」を含んでなる錠剤は、貯蔵中に水分が増加す
ると共に膨潤しやすくなり、従つて変形するか、
または硬度を低下する（後記の実施例４及び第３
表参照）。また公知の（＋）−カテキン結晶形は不
快な苦い味を有し、この味のため経口投与に適さ
ないことに注意すべきである。味をかくすため、
公知の結晶から成る錠剤を被覆しなければならな
い。上記から明らかなように活性物質〔（＋）−カ
テキン〕の品質を改良し、公知結晶形によつて起
る欠点を克服する強い必要があつた。 ところで、本発明の（＋）−カテキン１水和物
の新規結晶形（以下「α−１水和物」と略記す
る）が公知の「β−１水和物」及び「η−無水
物」とは異なり、意外にも前記の要求を満足する
ことが分つた。即ち本発明の新規結晶形の「α−
水和物」は温度、湿度及び光に対して著しく改良
された安定性を示す。 本発明の目的は、温度、湿度及び光に対して安
定であり、苦い味をあまり有しない（＋）−カテ
キン１水和物の新規結晶形すなわち「α−１水和
物」を提供することである。更に本発明の目的
は、この「α−水和物」の製造方法を提供するこ
とである。また、本発明はこの「α−１水和物」
を含んでなる安定性を有する肝疾患用固形製剤を
提供することを目的とする。 さて本発明の「α−１水和物」は、Cu：Kα1
−線を使用して得られるＸ−線回折スペクトルに
おいて下記の９つの格子間隔及び相対強度を有す
ることを特徴とする：
【表】
上記のＸ−線回折スペクトル及び本明細書にお
ける他のすべてのＸ−線回折スペクトルでの格子
間隔に関する測定値の誤差範囲は68％である。 「α−１水和物」は、前記の９つの回折線の他
に、更に下記の８つの回折線を有する。
ける他のすべてのＸ−線回折スペクトルでの格子
間隔に関する測定値の誤差範囲は68％である。 「α−１水和物」は、前記の９つの回折線の他
に、更に下記の８つの回折線を有する。
【表】
「α−１水和物」は、Ｘ−線回折スペクトルの
比較から明らかなとおり、従来公知の「α−１水
和物」とは異なる。 「α−１水和物」は更に、前記の熱重量分析法
によつて特徴づけられ、「β−１水和物」と区別
されうる。５℃／分の走査速度で測定した常圧で
水分の損失を、種々の上昇温度について下記の表
に示す。
比較から明らかなとおり、従来公知の「α−１水
和物」とは異なる。 「α−１水和物」は更に、前記の熱重量分析法
によつて特徴づけられ、「β−１水和物」と区別
されうる。５℃／分の走査速度で測定した常圧で
水分の損失を、種々の上昇温度について下記の表
に示す。
【表】
【表】
「α−１水和物」及び「β−１水和物」におけ
る前記条件下での水の損失に関する平均値の誤差
範囲は68％である。 「α−１水和物」においては、所定条件下での
水の最大蒸発率は130℃の温度で観察される。 「α−１水和物」及び「β−１水和物」は同一
の元素分析値（C15H14O6・H2O）、含水率、UV
スペクトル、薄層クロマトグラム、ガスクロマト
グラム及び比旋光度を有する。（第１表参照） しかし、意外にも、「α−１水和物」は、後記
するように「β−１水和物」より温度、湿気
（水）及び光に対して安定なのである。 さて、本発明における新規結晶形の「α−１水
和物」の製造方法として、以下のＡ法とＢ法を挙
げることができる。 Ａ法は、いずれも公知結晶形の「４水和物」、
「β−１水和物」、「η−無水物」またはそれ等の
任意の混合物を原料とする方法である。 Ｂ法は、後述するとおり本発明者等によつて発
明された新規結晶形の（＋）−カテキン無水物
（本明細書では「δ−無水物」と略記する）を原
料とする方法である。 Ａ法では、上記の公知の原料を温度50〜90℃及
び相対湿度50％以上、好ましくは温度60〜80℃及
び相対湿度70〜90％の雰囲気中に保持する。 この保持は、密閉容器中の上記雰囲気下に原料
を保持してもよく、開放的に原料に対して上記雰
囲気流を流してもよい。最も簡便な方法は、恒
温・恒湿装置を用いて上記雰囲気を作り、その中
に原料を保持する方法である。 この際、原料を適当に粉砕し、得られる粉末を
厚さ２〜10cmの層状に広げ、これを時々攪拌する
と「α−１水和物」への変換を促進し、かつ平均
化することができる。 雰囲気中での原料の保持時間は、温度と相対湿
度によつて一定していないが、１〜300時間、通
常には12〜36時間である。 次にＢ法は「δ−無水物」を温度50〜80℃及び
相対湿度80％以上の雰囲気中に10〜48時間保持す
ることによつて実施される。 ここで「δ−無水物」は本願発明者によつて発
明された新規結晶形の（＋）−カテキン無水物で
あつて、公知の「β−１水和物」を温度60〜90℃
及び相対湿度10〜20％の雰囲気中に10〜48時間保
持することによつて製造される。 この新規結晶形の「δ−無水物」は、Cu：
Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉末回折スペ
クトルにおいて下記の格子間隔及び相対強度を有
することを特徴とする。
る前記条件下での水の損失に関する平均値の誤差
範囲は68％である。 「α−１水和物」においては、所定条件下での
水の最大蒸発率は130℃の温度で観察される。 「α−１水和物」及び「β−１水和物」は同一
の元素分析値（C15H14O6・H2O）、含水率、UV
スペクトル、薄層クロマトグラム、ガスクロマト
グラム及び比旋光度を有する。（第１表参照） しかし、意外にも、「α−１水和物」は、後記
するように「β−１水和物」より温度、湿気
（水）及び光に対して安定なのである。 さて、本発明における新規結晶形の「α−１水
和物」の製造方法として、以下のＡ法とＢ法を挙
げることができる。 Ａ法は、いずれも公知結晶形の「４水和物」、
「β−１水和物」、「η−無水物」またはそれ等の
任意の混合物を原料とする方法である。 Ｂ法は、後述するとおり本発明者等によつて発
明された新規結晶形の（＋）−カテキン無水物
（本明細書では「δ−無水物」と略記する）を原
料とする方法である。 Ａ法では、上記の公知の原料を温度50〜90℃及
び相対湿度50％以上、好ましくは温度60〜80℃及
び相対湿度70〜90％の雰囲気中に保持する。 この保持は、密閉容器中の上記雰囲気下に原料
を保持してもよく、開放的に原料に対して上記雰
囲気流を流してもよい。最も簡便な方法は、恒
温・恒湿装置を用いて上記雰囲気を作り、その中
に原料を保持する方法である。 この際、原料を適当に粉砕し、得られる粉末を
厚さ２〜10cmの層状に広げ、これを時々攪拌する
と「α−１水和物」への変換を促進し、かつ平均
化することができる。 雰囲気中での原料の保持時間は、温度と相対湿
度によつて一定していないが、１〜300時間、通
常には12〜36時間である。 次にＢ法は「δ−無水物」を温度50〜80℃及び
相対湿度80％以上の雰囲気中に10〜48時間保持す
ることによつて実施される。 ここで「δ−無水物」は本願発明者によつて発
明された新規結晶形の（＋）−カテキン無水物で
あつて、公知の「β−１水和物」を温度60〜90℃
及び相対湿度10〜20％の雰囲気中に10〜48時間保
持することによつて製造される。 この新規結晶形の「δ−無水物」は、Cu：
Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉末回折スペ
クトルにおいて下記の格子間隔及び相対強度を有
することを特徴とする。
【表】
「δ−無水物」のＸ−線回折スペクトルは、上
記の他に、更に次の６つの回折線を有する。
記の他に、更に次の６つの回折線を有する。
【表】
また「δ−無水物」は更に前記の熱重量分析法
により下記の結果を有することを特徴とする：
により下記の結果を有することを特徴とする：
【表】
「δ−無水物」のＸ−線回折スペクトルは公知
の「η−無水物」のそれと異なるが、元素分析
値、UVスペクトル、薄層のクロマトグラム、ガ
スクロマトグラム、比旋光度において一致する。
（第２表参照） さて、本発明の「α−１水和物」を用いる製剤
としては散剤、顆粒剤、錠剤、コーテイング錠剤
等の固形剤が挙げられる。これら製剤を製造する
には、通常の賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーテイ
ング剤、着色剤、香料等の医薬品添加物質を用い
ることができる、製剤化には慣用の製剤技術が適
用される。 さて、本発明の「α−１水和物」は医薬製剤上
次の利点を有する。 本発明の「α−１水和物」は高い湿度安定性を
有し、（＋）−カテキンの公知結晶形より光に対し
て一層安定である（第１図、第２図参照）。そし
て「α−１水和物」は医薬製剤に処方するため或
いは例えば医薬製剤の形で貯蔵するため極めて有
利な特性を有する（第３表及び第３図参照）。 第１図は、雰囲気の水分含有率に左右されない
本発明の「α−１水和物」の含水挙動を示す。第
１図から、「δ−無水物」は容易に「α−１水和
物」に変わるが、「α−１水和物」は低湿度（相
対湿度０〜20％）で又は高湿度（60％より高い相
対湿度）で含水率においてほとんど変化を示さな
いか、又は実質的変化を示さないことが判る。 添付図面の第４図は同様に、公知「４水和物」、
「β−１水和物」及び「η−無水物」の含水挙動
を示す。第４図から判るとおり、これらの公知水
和物及び無水物は雰囲気の水分含有率により含水
率を容易に変化する。 添付図面の第２図は、紫外線照射に対する「β
−１水和物」及び「α−１水和物」の安定度を示
す。「β−１水和物」は紫外線照射により着色す
る（白から褐色に変わる）が、「α−１水和物」
は紫外線照射によつては着色し難い（実施例４及
び第２図参照）。 そして、本発明の固形製剤を製造する際して、
本発明の「α−１水和物」は公知の結晶形に比し
決定的な利点を示す。第一に、「α−１水和物」
が水分（水）に対して安定であるので、その固形
製剤の製造過程及びその貯蔵中に環境湿度（含水
率）の煩雑な調節は必要ない。更に、一定した含
有量の活性成分〔（＋）−カテキン〕を含んでなる
固形製剤を製造することができる。更に、「β−
１水和物」を含んでなる固形製剤とは異なり、
「α−１水和物」を含んでなる固形製剤は貯蔵中
に重量、厚さ及び硬度においてあまり変化を受け
ない（実施例４及び第３表参照）。また活性成分
の溶出性は低下せず（実施例５、第４表参照）、
紫外線に対して安定である（第３図参照）。なお、
「α−１水和物」のバイオアベイラビリテイは、
「β−１水和物」のそれと同じである（参考例２
及び第５図参照）。 さらに「α−１水和物」は従来公知の結晶形よ
りはるかに苦くない味を有する。 本発明による「α−１水和物」を含んでなる固
形製剤は、公知の「４水和物」又は「β−１水和
物」を含んでなる固形製剤と同じ治療目的で、同
じ投与方法で同じ投与量（（＋）−カテキンとして
計算）で投与することができる。 例えば、急性肝炎の治療に、患者に１日約1.5
ｇ〜3.0ｇ（無水（＋）−カテキンとして計算）の
投与量で１度に又は２回或いは３回に分けて経口
投与する。 以下、実施例および参考例を挙げる。 実施例１ 「α−１水和物」の製造（Ａ法） ヘミツシエ・ベリヒテ36巻101〜107頁（1903）
に記載されている方法で製造した「４水和物」を
10μの粒径に粉砕し、粉末400ｇを恒温恒湿装置
（タバイ製作所の作つたPR−3A型）中で３〜４
cmの厚さに拡げる。粉末層を70℃の温度及び80％
の相対湿度で一夜放置して下記の性質を有する
「α−１水和物」を得る： 白色針状晶 融点204〜205℃（分解） 元素分析 C15H14O6・H2Oとして 計算値 58.44％ 5.23％ 実測値 58.35％ 5.09％ 含水率： 計算値 5.84％ 実測値 5.72％ Ｘ−線回折スペクトル：前記のとおり。 そして、ヘミツシエ・ベリヒテ36巻101〜107頁
（1903）に記載されている方法により製造された
「β−１水和物」又は「η−無水物」を原料とし
て使用し上記と同様に処理しても、前記と同じ性
質を有する「α−１水和物」が得られる。 原料となる「４水和物」、「β−１水和物」及び
「「η−無水物」の製造方法及び物理的性質につい
ては、後記する参考例１を参照。 さて、添付図面の第１図は、環境雰囲気（20
℃）の水分（第１図の横座標に相対湿度として示
す）に応じて「α−１水和物」の含水率（縦座標
に示す）の変化（第１図の●を結合して得られる
線）を示す。実験を下記のように行つた：試料１
ｇを秤量びん中に取り、下記の相対湿度を有する
各塩の飽和水溶液を使用して湿度の調節されたデ
シケータ中で20℃で２週間放置した。試料の含水
率をカール・フイツシヤー法によつて測定した。
の「η−無水物」のそれと異なるが、元素分析
値、UVスペクトル、薄層のクロマトグラム、ガ
スクロマトグラム、比旋光度において一致する。
（第２表参照） さて、本発明の「α−１水和物」を用いる製剤
としては散剤、顆粒剤、錠剤、コーテイング錠剤
等の固形剤が挙げられる。これら製剤を製造する
には、通常の賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーテイ
ング剤、着色剤、香料等の医薬品添加物質を用い
ることができる、製剤化には慣用の製剤技術が適
用される。 さて、本発明の「α−１水和物」は医薬製剤上
次の利点を有する。 本発明の「α−１水和物」は高い湿度安定性を
有し、（＋）−カテキンの公知結晶形より光に対し
て一層安定である（第１図、第２図参照）。そし
て「α−１水和物」は医薬製剤に処方するため或
いは例えば医薬製剤の形で貯蔵するため極めて有
利な特性を有する（第３表及び第３図参照）。 第１図は、雰囲気の水分含有率に左右されない
本発明の「α−１水和物」の含水挙動を示す。第
１図から、「δ−無水物」は容易に「α−１水和
物」に変わるが、「α−１水和物」は低湿度（相
対湿度０〜20％）で又は高湿度（60％より高い相
対湿度）で含水率においてほとんど変化を示さな
いか、又は実質的変化を示さないことが判る。 添付図面の第４図は同様に、公知「４水和物」、
「β−１水和物」及び「η−無水物」の含水挙動
を示す。第４図から判るとおり、これらの公知水
和物及び無水物は雰囲気の水分含有率により含水
率を容易に変化する。 添付図面の第２図は、紫外線照射に対する「β
−１水和物」及び「α−１水和物」の安定度を示
す。「β−１水和物」は紫外線照射により着色す
る（白から褐色に変わる）が、「α−１水和物」
は紫外線照射によつては着色し難い（実施例４及
び第２図参照）。 そして、本発明の固形製剤を製造する際して、
本発明の「α−１水和物」は公知の結晶形に比し
決定的な利点を示す。第一に、「α−１水和物」
が水分（水）に対して安定であるので、その固形
製剤の製造過程及びその貯蔵中に環境湿度（含水
率）の煩雑な調節は必要ない。更に、一定した含
有量の活性成分〔（＋）−カテキン〕を含んでなる
固形製剤を製造することができる。更に、「β−
１水和物」を含んでなる固形製剤とは異なり、
「α−１水和物」を含んでなる固形製剤は貯蔵中
に重量、厚さ及び硬度においてあまり変化を受け
ない（実施例４及び第３表参照）。また活性成分
の溶出性は低下せず（実施例５、第４表参照）、
紫外線に対して安定である（第３図参照）。なお、
「α−１水和物」のバイオアベイラビリテイは、
「β−１水和物」のそれと同じである（参考例２
及び第５図参照）。 さらに「α−１水和物」は従来公知の結晶形よ
りはるかに苦くない味を有する。 本発明による「α−１水和物」を含んでなる固
形製剤は、公知の「４水和物」又は「β−１水和
物」を含んでなる固形製剤と同じ治療目的で、同
じ投与方法で同じ投与量（（＋）−カテキンとして
計算）で投与することができる。 例えば、急性肝炎の治療に、患者に１日約1.5
ｇ〜3.0ｇ（無水（＋）−カテキンとして計算）の
投与量で１度に又は２回或いは３回に分けて経口
投与する。 以下、実施例および参考例を挙げる。 実施例１ 「α−１水和物」の製造（Ａ法） ヘミツシエ・ベリヒテ36巻101〜107頁（1903）
に記載されている方法で製造した「４水和物」を
10μの粒径に粉砕し、粉末400ｇを恒温恒湿装置
（タバイ製作所の作つたPR−3A型）中で３〜４
cmの厚さに拡げる。粉末層を70℃の温度及び80％
の相対湿度で一夜放置して下記の性質を有する
「α−１水和物」を得る： 白色針状晶 融点204〜205℃（分解） 元素分析 C15H14O6・H2Oとして 計算値 58.44％ 5.23％ 実測値 58.35％ 5.09％ 含水率： 計算値 5.84％ 実測値 5.72％ Ｘ−線回折スペクトル：前記のとおり。 そして、ヘミツシエ・ベリヒテ36巻101〜107頁
（1903）に記載されている方法により製造された
「β−１水和物」又は「η−無水物」を原料とし
て使用し上記と同様に処理しても、前記と同じ性
質を有する「α−１水和物」が得られる。 原料となる「４水和物」、「β−１水和物」及び
「「η−無水物」の製造方法及び物理的性質につい
ては、後記する参考例１を参照。 さて、添付図面の第１図は、環境雰囲気（20
℃）の水分（第１図の横座標に相対湿度として示
す）に応じて「α−１水和物」の含水率（縦座標
に示す）の変化（第１図の●を結合して得られる
線）を示す。実験を下記のように行つた：試料１
ｇを秤量びん中に取り、下記の相対湿度を有する
各塩の飽和水溶液を使用して湿度の調節されたデ
シケータ中で20℃で２週間放置した。試料の含水
率をカール・フイツシヤー法によつて測定した。
【表】
【表】
第１図から、「１水和物」の含水率が雰囲気の
湿度が変化してもほとんど変化しないことが判
る。 添付図面の第２図に、紫外線に対する「β−１
水和物」の安定性（〇を結合して得られる線）と
「α−１水和物」の安定性（●を結合して得られ
る線）を一緒に示す。実験は下記のように行なつ
た。：試料６ｇを色差計（日本デンシヨク工業株
式会製デジタルカラー及び色差計、ND−101D）
の粉末測定用セル中に充填し、高圧水銀ランプ
〔エイコシヤ（Eikosha）K.K.製300W高圧水銀ラ
ンプ〕より約10cm下に置き、光で照射した。セル
を定期的に取り出し、色差計でハンターのＬ，ａ
及びｂ値を測定した。ハンターの色差（△Ｅ）を
下記の式により計算した。 △Ｅ＝（△ａ）2＋（△ｂ）2＋（△Ｌ）2 第２図に示すように「α−１水和物」を光で照
射したときの着色（白〜褐色）の程度は「β−１
水和物」のそれより小さく、従つて前者は良好な
耐光性を有する。 なお、「α−１水和物」は下記の第１表から明
らかに判るように、公知の「β−１水和物」と化
学的に同一の物質である。
湿度が変化してもほとんど変化しないことが判
る。 添付図面の第２図に、紫外線に対する「β−１
水和物」の安定性（〇を結合して得られる線）と
「α−１水和物」の安定性（●を結合して得られ
る線）を一緒に示す。実験は下記のように行なつ
た。：試料６ｇを色差計（日本デンシヨク工業株
式会製デジタルカラー及び色差計、ND−101D）
の粉末測定用セル中に充填し、高圧水銀ランプ
〔エイコシヤ（Eikosha）K.K.製300W高圧水銀ラ
ンプ〕より約10cm下に置き、光で照射した。セル
を定期的に取り出し、色差計でハンターのＬ，ａ
及びｂ値を測定した。ハンターの色差（△Ｅ）を
下記の式により計算した。 △Ｅ＝（△ａ）2＋（△ｂ）2＋（△Ｌ）2 第２図に示すように「α−１水和物」を光で照
射したときの着色（白〜褐色）の程度は「β−１
水和物」のそれより小さく、従つて前者は良好な
耐光性を有する。 なお、「α−１水和物」は下記の第１表から明
らかに判るように、公知の「β−１水和物」と化
学的に同一の物質である。
【表】
【表】
実施例２ 「α−１水和物」の製造（Ｂ法）
(1) 「β−１水和物」を10μの大きさに粉砕し、
粉末400ｇを恒温恒湿装置中で３〜４cmの厚さ
の層に広げ、次に70℃の温度及び15％の相対湿
度に48時間保持して下記の性質の「δ−無水
物」を得た。 白色針状晶 融点：203〜207℃（分解） 元素分析C15H14O6として 計算値：C62.07％，H4.86％ 実測値：C62.35％，H4.73％ Ｘ−線回折スペクトル：前記のとおりであ
る。 第１図は大気（20℃）の湿度による「δ−無
水物」の含水率の変化（第１図に〇を結合して
得られる線）を示す。 そして第２表は、「δ−無水物」が公知の
「η−無水物」と化学的に同一であることを示
す。
粉末400ｇを恒温恒湿装置中で３〜４cmの厚さ
の層に広げ、次に70℃の温度及び15％の相対湿
度に48時間保持して下記の性質の「δ−無水
物」を得た。 白色針状晶 融点：203〜207℃（分解） 元素分析C15H14O6として 計算値：C62.07％，H4.86％ 実測値：C62.35％，H4.73％ Ｘ−線回折スペクトル：前記のとおりであ
る。 第１図は大気（20℃）の湿度による「δ−無
水物」の含水率の変化（第１図に〇を結合して
得られる線）を示す。 そして第２表は、「δ−無水物」が公知の
「η−無水物」と化学的に同一であることを示
す。
【表】
(2) 「δ−無水物」50ｇを恒温恒湿装置中に置
き、温度60℃、相対湿度90％に48時間保持して
「α−１水和物」を得る。 実施例３ （散剤） 実施例１で得た「α−１水和物」20ｇを乳糖20
ｇと混合して散剤とした。（本発明製剤Ａ）。 比較のため、公知の「β−１水和物」20ｇを乳
糖20ｇと混合して散剤とした。（対照製剤Ａ）。 本発明製剤Ａ及び対照製剤Ａをそれぞれ20℃の
温度で84％の相対湿度で１週間貯蔵し、これらの
製剤を重量変化を試験した。本発明製剤Ａは重量
変化を示さないが、対照製剤Ａは8.8％の重量増
加を示した。従つて、本発明製剤Ａは対照製剤Ａ
より高い貯蔵安定性を有する。 添付図面の第３図は、本発明製剤Ａの紫外線に
対する安定性（●を結合して得られる線）を対照
製剤Ａのそれ（〇を結合して得られる線）と共に
示す。実験を実施例１の場合と同様に行なつた。
第３図から、本発明製剤Ａが対照製剤Ａより高い
紫外線安定性を有することが判る。 実施例４ （錠剤） 実施例１で得た「α−１水和物」結晶を10μの
粒径に粉砕し、生ずる粉末265ｇをカルボキシメ
チルセルロースカルシウム８ｇ及びステアリン酸
マグネシウム２ｇと混合した。混合物を回転打錠
機（直径９mm及び11Rのパンチ：錠剤の重量275
mg）により打錠して「α−１水和物」の錠剤を作
つた（本発明製剤Ｂ）。 比較のため、公知の「β−１水和物」の結晶を
前記と同じ方法で打錠して「β−１水和物」の錠
剤を作つた（対照製剤Ｂ）。 本発明製剤Ｂ及び対照製剤Ｂをそれぞれ20℃の
温度及び84％の相対湿度で貯蔵し、各製剤の重量
の変化、厚さ及び硬度を試験した。エルウエカ
（Erweka）硬度試験機〔エルウエカーアパラー
テバウ（Erweka−Appara tebau）製TB24型〕
を用いて硬度を測定した。結果を第３表に示す。
き、温度60℃、相対湿度90％に48時間保持して
「α−１水和物」を得る。 実施例３ （散剤） 実施例１で得た「α−１水和物」20ｇを乳糖20
ｇと混合して散剤とした。（本発明製剤Ａ）。 比較のため、公知の「β−１水和物」20ｇを乳
糖20ｇと混合して散剤とした。（対照製剤Ａ）。 本発明製剤Ａ及び対照製剤Ａをそれぞれ20℃の
温度で84％の相対湿度で１週間貯蔵し、これらの
製剤を重量変化を試験した。本発明製剤Ａは重量
変化を示さないが、対照製剤Ａは8.8％の重量増
加を示した。従つて、本発明製剤Ａは対照製剤Ａ
より高い貯蔵安定性を有する。 添付図面の第３図は、本発明製剤Ａの紫外線に
対する安定性（●を結合して得られる線）を対照
製剤Ａのそれ（〇を結合して得られる線）と共に
示す。実験を実施例１の場合と同様に行なつた。
第３図から、本発明製剤Ａが対照製剤Ａより高い
紫外線安定性を有することが判る。 実施例４ （錠剤） 実施例１で得た「α−１水和物」結晶を10μの
粒径に粉砕し、生ずる粉末265ｇをカルボキシメ
チルセルロースカルシウム８ｇ及びステアリン酸
マグネシウム２ｇと混合した。混合物を回転打錠
機（直径９mm及び11Rのパンチ：錠剤の重量275
mg）により打錠して「α−１水和物」の錠剤を作
つた（本発明製剤Ｂ）。 比較のため、公知の「β−１水和物」の結晶を
前記と同じ方法で打錠して「β−１水和物」の錠
剤を作つた（対照製剤Ｂ）。 本発明製剤Ｂ及び対照製剤Ｂをそれぞれ20℃の
温度及び84％の相対湿度で貯蔵し、各製剤の重量
の変化、厚さ及び硬度を試験した。エルウエカ
（Erweka）硬度試験機〔エルウエカーアパラー
テバウ（Erweka−Appara tebau）製TB24型〕
を用いて硬度を測定した。結果を第３表に示す。
【表】
【表】
第３表に示したように、本発明製剤Ｂは対照製
剤Ｂより高い貯蔵安定性を有する。 実施例５ （被覆錠剤） 実施例１で得た「α−１水和物」の錠剤（本発
明製剤Ｂ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース９部、酸化チタン１部及び水90部から成る被
覆溶液を用いて１錠中「α−１水和物」11mgを含
む被覆錠剤（本発明製剤Ｃ）を得た。 本発明製剤Ｃを40℃の温度及び80％の相対湿度
で貯蔵し、錠剤からの（＋）−カテキンの溶出試
験を下記の方法で実施した。試験溶液（JPX、第
一溶液；11）及び１個の試験錠剤を日本薬局方に
示されている溶出試験装置（回転バスケツト法）
中に入れた。装置を100回／分で回転し、経時的
に試料液を採取し（＋）−カテキンの量を分光光
度計で測定した。溶出試験の結果を第４表に示
す。
剤Ｂより高い貯蔵安定性を有する。 実施例５ （被覆錠剤） 実施例１で得た「α−１水和物」の錠剤（本発
明製剤Ｂ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース９部、酸化チタン１部及び水90部から成る被
覆溶液を用いて１錠中「α−１水和物」11mgを含
む被覆錠剤（本発明製剤Ｃ）を得た。 本発明製剤Ｃを40℃の温度及び80％の相対湿度
で貯蔵し、錠剤からの（＋）−カテキンの溶出試
験を下記の方法で実施した。試験溶液（JPX、第
一溶液；11）及び１個の試験錠剤を日本薬局方に
示されている溶出試験装置（回転バスケツト法）
中に入れた。装置を100回／分で回転し、経時的
に試料液を採取し（＋）−カテキンの量を分光光
度計で測定した。溶出試験の結果を第４表に示
す。
【表】
た時間。
実施例６および比較例 （吸収−排泄試験） 体重10〜11Kgの雄ビーグル犬１グループ４匹を
１日間断食し、無水物として計算して500mgの
「α−１水和物」、「４水和物」及び「「β−１水和
物」を交差法によつて犬に経口投与した。投与か
ら0.5，１，２，３，４及び６時間後、血液約３
mlを動物から毎回採取し、遠心分離した。血漿１
mlを取り、酢酸塩緩衝液（PH5.0）２ml及び酢酸
エチル５mlを加えた。混合物を振盪した。酢酸エ
チル層４mlを取り濃縮し、生じる固体にピリジン
30μ及びビス−TMS−トリフルオロアセトアミ
ド50μを加えた。この混合物をガスクロマトグ
ラフ〔日立製作製ガスクロマトグラフ163型；カ
ラム２％のOV1、2m；カラム温度280℃；キヤリ
ヤガス窒素30ml／分）にかけた。ガスクロマトグ
ラムのピークの高さ（Rt＝4.5分）から血漿中の
カテキン濃度を計算した。 結果を第５図に示す。第５図におい 、横座標
は投与後の血液採取時間（時間）を示し、縦座標
は血漿中のカテキン濃度（μｇ／ml）を示す。第
５図において、●は「α−１水和物」に関して得
られた結果を示し、〇及び△はそれぞれ「β−１
水和物」及び「４水和物」に関して得られた結果
を示す。 第５図から判るように、「α−１水和物」、「４
水和物」及び「β−１水和物」が同じ血漿中濃度
パターンを示し、顕著な差は存在しない。すなわ
ちこれらの物質は同等のバイオアベイラビリテイ
を示す。 参考例 「４水和物」、「β−１水和物」及び「η−無水
物」の製造）： (1) 「４水和物」の製造： 粗製カテキン（500ｇ）を加熱しながら水
5000mlに溶かした。溶液を冷却し、沈殿した結
晶を濾過により集めた。結晶を、室温で４時間
通風して乾燥して「４水和物」の結晶を得た。 白色針状晶 融点：95〜96℃ 元素分析値 C15H14O6・4H2Oとして 計算値 C49.72％ H6.12％ 実測値 C49.52％ H6.07％ 含水率： 計算値 19.89％ 実測値 20.05％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり (2) 「β−１水和物」の製造 「４水和物」の結晶（400ｇ）を硫酸デシケ
ータ中で室温で大気圧下で２日間乾燥して「β
−１水和物」結晶を得た。 白色針状晶 融点：170〜177℃ 元素分析 C15H14O6・H2Oとして 計算値 C58.44％ H5.23％ 実測値 C58.20％ H5.10％ 含水率： 計算値：5.84％ 実測値：5.80％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり (3) 「η−無水物」の製造 「４水和物」の結晶を100℃の通風で２時間
乾燥した。 白色針状晶 融点：205〜210℃（分解） 元素分析 C15H14O6として 計算値 C62.07％ H4.86％ 実測値 C62.37％ H4.71％ 含水率： 計算値 ０％ 実測値 0.2％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり 第４図は、雰囲気（20℃）の湿度（第４図に横
座標に相対湿度として示す）による「４水和物」
（●を結合して得られる線）、「β−１水和物」（〇
を結合して得られる線）、及び「η−無水物」（△
を結合して得られる線）の含水率（第４図の縦
軸）の変化を示す。実験を実施例１に示したのと
同じ条件下で行なつた。第４図から、「４水和物」
の含水率は雰囲気の湿度の低下と共に徐々に減少
することが判り、「β−１水和物」及び「η−無
水物」の含水率は、これらが「４水和物」に変わ
るまで、雰囲気の湿度の増加と共に徐々に増加す
ることが判る。
実施例６および比較例 （吸収−排泄試験） 体重10〜11Kgの雄ビーグル犬１グループ４匹を
１日間断食し、無水物として計算して500mgの
「α−１水和物」、「４水和物」及び「「β−１水和
物」を交差法によつて犬に経口投与した。投与か
ら0.5，１，２，３，４及び６時間後、血液約３
mlを動物から毎回採取し、遠心分離した。血漿１
mlを取り、酢酸塩緩衝液（PH5.0）２ml及び酢酸
エチル５mlを加えた。混合物を振盪した。酢酸エ
チル層４mlを取り濃縮し、生じる固体にピリジン
30μ及びビス−TMS−トリフルオロアセトアミ
ド50μを加えた。この混合物をガスクロマトグ
ラフ〔日立製作製ガスクロマトグラフ163型；カ
ラム２％のOV1、2m；カラム温度280℃；キヤリ
ヤガス窒素30ml／分）にかけた。ガスクロマトグ
ラムのピークの高さ（Rt＝4.5分）から血漿中の
カテキン濃度を計算した。 結果を第５図に示す。第５図におい 、横座標
は投与後の血液採取時間（時間）を示し、縦座標
は血漿中のカテキン濃度（μｇ／ml）を示す。第
５図において、●は「α−１水和物」に関して得
られた結果を示し、〇及び△はそれぞれ「β−１
水和物」及び「４水和物」に関して得られた結果
を示す。 第５図から判るように、「α−１水和物」、「４
水和物」及び「β−１水和物」が同じ血漿中濃度
パターンを示し、顕著な差は存在しない。すなわ
ちこれらの物質は同等のバイオアベイラビリテイ
を示す。 参考例 「４水和物」、「β−１水和物」及び「η−無水
物」の製造）： (1) 「４水和物」の製造： 粗製カテキン（500ｇ）を加熱しながら水
5000mlに溶かした。溶液を冷却し、沈殿した結
晶を濾過により集めた。結晶を、室温で４時間
通風して乾燥して「４水和物」の結晶を得た。 白色針状晶 融点：95〜96℃ 元素分析値 C15H14O6・4H2Oとして 計算値 C49.72％ H6.12％ 実測値 C49.52％ H6.07％ 含水率： 計算値 19.89％ 実測値 20.05％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり (2) 「β−１水和物」の製造 「４水和物」の結晶（400ｇ）を硫酸デシケ
ータ中で室温で大気圧下で２日間乾燥して「β
−１水和物」結晶を得た。 白色針状晶 融点：170〜177℃ 元素分析 C15H14O6・H2Oとして 計算値 C58.44％ H5.23％ 実測値 C58.20％ H5.10％ 含水率： 計算値：5.84％ 実測値：5.80％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり (3) 「η−無水物」の製造 「４水和物」の結晶を100℃の通風で２時間
乾燥した。 白色針状晶 融点：205〜210℃（分解） 元素分析 C15H14O6として 計算値 C62.07％ H4.86％ 実測値 C62.37％ H4.71％ 含水率： 計算値 ０％ 実測値 0.2％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり 第４図は、雰囲気（20℃）の湿度（第４図に横
座標に相対湿度として示す）による「４水和物」
（●を結合して得られる線）、「β−１水和物」（〇
を結合して得られる線）、及び「η−無水物」（△
を結合して得られる線）の含水率（第４図の縦
軸）の変化を示す。実験を実施例１に示したのと
同じ条件下で行なつた。第４図から、「４水和物」
の含水率は雰囲気の湿度の低下と共に徐々に減少
することが判り、「β−１水和物」及び「η−無
水物」の含水率は、これらが「４水和物」に変わ
るまで、雰囲気の湿度の増加と共に徐々に増加す
ることが判る。
第１図は、本発明の「α−１水和物」及び「δ
−無水物」の含水率の変化とこれらを保持する雰
囲気の湿度との関係を示すグラフである。第２図
は本発明の「α−１水和物」及び公知「β−１水
和物」の紫外線照射による変色を示すグラフであ
る。第３図は本発明の「α−１水和物」よりなる
医薬製剤及び公知「β−１水和物」よりなる医薬
製剤の変色を示すグラフである。第４図は、公知
「４水和物」、「β−１水和物」及び「η−無水物」
の含水率の変化とこれらを保持する雰囲気の湿度
との関係を示すグラフである。第５図は本発明の
「α−１水和物」及び公知の「４水和物」及び
「β−１水和物」を犬に経口投与したときの（＋）
−カテキンの血漿中濃度の推移を示すグラフであ
る。
−無水物」の含水率の変化とこれらを保持する雰
囲気の湿度との関係を示すグラフである。第２図
は本発明の「α−１水和物」及び公知「β−１水
和物」の紫外線照射による変色を示すグラフであ
る。第３図は本発明の「α−１水和物」よりなる
医薬製剤及び公知「β−１水和物」よりなる医薬
製剤の変色を示すグラフである。第４図は、公知
「４水和物」、「β−１水和物」及び「η−無水物」
の含水率の変化とこれらを保持する雰囲気の湿度
との関係を示すグラフである。第５図は本発明の
「α−１水和物」及び公知の「４水和物」及び
「β−１水和物」を犬に経口投与したときの（＋）
−カテキンの血漿中濃度の推移を示すグラフであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Cu：Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉
末回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度
が 【表】 【表】 である新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物。 ２ 格子間隔及び相対強度が、特許請求の範囲第
１項記載の他に 【表】 【表】 を有する特許請求の範囲第１項記載の新規結晶形
の（＋）−カテキン１水和物。 ３ Cu：Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉
末回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度
が 【表】 である公知結晶形の（＋）−カテキン４水和物、
またはCu：Kα−線を用して得られるＸ−線粉末
回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が 【表】 である公知結晶形の（＋）−カテキン１水和物、
またはCu：Kα1−線を用いて得られるＸ−線粉
末回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度
が 【表】 である公知結晶形の（＋）−カテキン無水物、ま
たはそれらの任意の混合物を温度60〜80℃及び相
対湿度70〜90％の雰囲気中に保持することを特徴
とする Cu：Kα1−線を用いて得られるＸ−線粉末回
折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が 【表】 である新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物の
製造方法。 ４ Cu：Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉
末回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度
が 【表】 【表】 である新規結晶形の（＋）−カテキン無水物を温
度50〜90℃及び相対湿度80％以上の雰囲気中に保
持することを特徴とする Cu：Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉末
回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対湿度が 【表】 である新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物の
製造方法。 ５ Cu：Kα1−線を使用して得られるＸ−線粉
末回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度
が 【表】 【表】 である新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物を
含んでなる安定性を有する固形製剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| GB8205453 | 1982-02-24 | ||
| GB8205453 | 1982-02-24 |
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-
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