JPH03220121A - エストロゲン含有ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明は皮膚面に貼付してエストロゲンを皮膚面から生
体内へ連続的に投与するためのエストロゲン含有ゲル製
剤に関する。

〈従来の技術〉 近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与するための経
皮吸収製剤としてパップ剤やテープ剤などの皮膚面貼付
型の外用剤が種々開発されている。

エストロゲンにおける上記貼付型製剤としては、例えば
エタノールを経皮吸収助剤として含有させたエストラジ
オールのパッチタイプのものが開発され、すでに米国で
は相応の実績を示している（特開昭５７−１５４１２２
号公報参照）。また、特開平２−１０２６５６号公報に
はエストラジオールを含有する経皮吸収製剤か提案され
ており、エストラジオールを長時間にわたって所定量放
出し、かつ皮膚刺激性も少ないものとして開示されてい
る。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、上記エタノールを含有するパンチタイプ
の製剤では、多量の水／エタノール混液を保持する必要
から製剤の厚みが厚くなり皮膚貼付時に違和感か生じた
り、また皮膚固定用に用いている粘着剤がエタノールに
よって可塑化され、皮膚面を汚染する場合かある。

また、上記後者の製剤の場合は特定の共重合体を主成分
をする粘着剤を用いてエストラジオールの溶解性を向上
させて含有量を増大させているので、長期間にわたる放
出性は満足するものの、放出量においては決して良好な
製剤とは言い難いものである。

つまり、エストロゲンは一般に使用される粘着剤に対し
て溶解性か低く、治療に有効な量を粘着剤中に配合した
場合、粘着剤中でエストロゲンの結晶か析出、成長して
溶解状態のエストロゲンの濃度が低下し、経皮吸収量か
著しく低下する。また、エストロゲンに対する溶解性か
良好な粘着剤を用いた場合は、溶解性は向上するか、時
間当りの放出量か不充分となる可能性がある。

〈課題を解決するための手段〉 そこで、本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研
究を重ねた結果、エストロゲンに対する溶解性か良好な
アクリル酸エステル系ポリマーに比較的多量の液体成分
を特定比率で配合して、エストロゲンの結晶の析出を防
止しなから、架橋を施して油性ゲル状態にゲル化したと
ころ、良好なエストロゲン放出性を維持しつつ凝集力の
低下が防げると共に、製剤の剥離時に皮膚面にかかる応
力を緩和・分散でき、皮膚接着性と皮膚刺激性のバラン
スか良好となることを見い出し、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明は下記（ａｌ〜（ｃ）成分を含む配合物を
架橋してなる架橋ゲル層を支持体の片面に形成したゲル
製剤であって、（ｂｌ成分と（Ｃ）成分の含有重量比が
、１．０　：　０．２５〜１．０：２．０であることを
特徴とするエストロゲン含有ゲル製剤を提供するもので
ある。

（ａｌエストロゲン。

ｆｂｌアクリル酸エステル系ポリマー （ｃ）（ｂｌ成分と相溶する液体成分。

本発明のエストロゲン含有ゲル製剤に用いる支持体とし
ては、特に限定されないが、架橋ゲル層に含有される液
体成分やエストロゲンが支持体中を通って背面から失わ
れて含量低下を起こさないもの、即ちこれらの成分が不
透過性の材質からなるものが好ましい。具体的にはポリ
エステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル
共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン、金
属箔などの単独フィルムまたはこれらのラミネートフィ
ルムなどを用いることができる。これらのうち、支持体
と後述の架橋ゲル層との間の接着性（投錨力）を向上さ
せるために、支持体を上記材質からなる無孔シートと多
孔フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔シート側
に架橋ゲル層を形成することが好ましい。

このような多孔フィルムとしては、架橋ゲル層との投錨
力か向上するものであれば特に限定されず、例えば紙、
織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げ
られ、特に紙、織布、不織布か好ましい。多孔フィルム
の厚みは投錨力向上および製剤全体の柔軟性を考慮する
と１０〜５００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタ
イプのような薄手の製剤の場合は１０〜２００μｍの範
囲とする。

また、多孔フィルムとして織布や不織布を用いる場合、
目付量を５〜３０ｇ１ｒｄ、好ましくは８〜２０　ｇ／
ｒｄとすることが投錨力の向上の点から好ましいもので
ある。

本発明において上記支持体の片面に形成される架橋ゲル
層は、エストロゲン（（ａ）成分）と、アクリル酸エス
テル系ポリマー（（ｂ）成分）と、（ｂ）成分と相溶す
る液体成分（（Ｃ）成分）とを含む配合物を任意の架橋
手段にて架橋構造とした層であり、適度な皮膚接着力と
凝集力とを備えている。

アクリル酸エステル系ポリマーは後述の液体成分と共に
架橋ゲル層を構成する主基材となるものであって、液体
成分と相溶状態を維持して皮膚面への良好な接着性と保
型性を発揮するものである。

なお、天然ゴムや合成ゴムなとのゴム系、シリコーン系
のポリマーては本発明に用いる液体成分との相溶性か充
分でなかったり、薬物の溶解性や放出性か著しく低かっ
たりするので好ましくない。

また、このようなポリマーは本発明に用いるアクリル酸
エステル系ポリマーと比べて架橋反応に関与する官能基
量などの調整が難しく、再現性のある架橋処理を行ない
難いという問題があり、本発明に適したものとは云えな
い。

本発明に用いるアクリル酸エステル系ポリマー（（ｂ）
成分）としては、通常粘着剤の調製に使用される（メタ
）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として重
合させたポリマーか使用できる。

このようなポリマーのうちエストロゲンに対して特に好
ましく用いられるポリマーとしては、（メタ）アクリル
酸アルキルエステルと、少なくとも一個の窒素原子を有
する飽和または不飽和複素環を側鎖に含有するビニル系
モノマーと、（メタ）アクリル酸との共重合体が用いら
れる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、
アルキル基の炭素数が２〜１４程度の（メタ）アクリル
酸アルキルエステルが好ましい。具体的にはアルキル基
かブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルな
との直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルか挙げられ、これらは
一種もしくは二種以上用いることができる。

また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重
合する少なくとも一個の窒素原子を育する飽和または不
飽和複素環を側鎖に含有するビニル系モノマーは、エス
トロゲンの溶解性を向上させるための成分であり、具体
的にはビニルピリジン、ビニルピペリジン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピ
ロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピペリドン
、ビニルピロリジン、ビニルビロール、ビニルイミダゾ
ール、ビニルピラゾール、ビニルイミダシリン、ビニル
オキサゾール、アクリロイルモルホリンなどが挙げられ
、これらの単量体を一種もしくは二種以上併用して用い
ることかできる。なお、これらの単量体は低級アルキル
基置換誘導体や各種異性体に置き換えて用いることかで
きる。

さらに、本発明に用いるアクリル酸エステル系ポリマー
は、（メタ）アクリル酸を共重合することか好ましい。

（メタ）アクリル酸は比較的少量の添加にて凝集力の向
上が付与できると共に、後述する架橋手段による反応に
おいても有用な成分として作用するのである。

上記各単量体を共重合する際の配合量は、目的とするゲ
ル製剤のゲル物性やエストロゲンの放出性なとに応じて
任意に設定することができるが、（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステル／少なくとも一個の窒素原子を有する飽
和または不飽和複素環を側鎖に含有するビニル系モノマ
ー／（メタ）アクリル酸＝　５４．２〜９０７４〜３９
．８１０．２〜６（重量比）、好ましくは８９〜６３／
１０〜３２／ｌ〜５（重量比）とすることが好適である
。

本発明に用いる液体成分（（Ｃ）成分）は上記アクリル
酸エステル系ポリマー（（ｂ）成分）と相溶する性質を
存するものであり、架橋ゲル層を可塑化させてソフト感
を付与することによって、架橋ゲル層を皮膚面から剥離
するときに皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低
減する役割を有するものである。また、架橋ゲル層が可
塑化されるので架橋ゲル層中に含有するエストロゲンの
自由拡散性が良好となり、放出性も向上するようになる
。

従って、この液体成分は可塑化作用を存するものであれ
ばよいが、併存させる薬物の経皮吸収性を向上させるた
めに吸収促進作用を有するものを用いることもできる。

このような液体成分としては、具体的にはオリーブ油、
ヒマシ油、スクワレン、ラノリンのような油脂類、ジメ
チルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシル
ピロリドン、イソソルビトールのような有機溶剤、液状
の界面活性剤、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エ
ステル、ジエチルセバケートのような可塑剤、流動パラ
フィンのような炭化水素類、エトギシ化ステアリルアル
コール、グリセリンエステル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリル酸エチル、
Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイン酸
、アジピン酸ジイソプロピル、バルミチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸オクチル、１．３−ブタンジオールな
とか挙げられ、これらのうちの一種以上を配合して使用
する。前記アクリル酸エステル系ポリマーと該液体成分
は、重量比で１．０　：　０．２５〜１．０：２．０゜
好ましくは１．０：０．４〜１．０・２．０、特に好ま
しくは１．　Ｏ：　０．６〜１．０〜１．８の割合にて
架橋ゲル層中に含有させる。なお、従来の製剤に配合さ
れている液体成分量は通常、１．０　：　０．２５より
も液体成分量か少なく、このような含有量では実用的な
エストロゲンの経皮吸収量を維持できないことがある。

本発明では以上のように（ａｌ〜（Ｃ）成分を配合した
のち、適当な架橋手段にて架橋処理を施こしてゲル状懇
とし、含有する液体成分の流出の防止と凝集力を付与す
る。架橋反応は通常上記ｆｂｌ成分に対して起こるもの
である。架橋処理は紫外線照射や電子線照射なとの放射
線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合物
、有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラード、金属
キレート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用いた
化学的架橋処理などが用いられる。これらの架橋手段の
うち放射線照射や有機過酸化物を用いた場合、条件によ
っては分解反応を生じることかあり、また高反応性のイ
ソシアネート類や、通常の架橋反応に用いる金属塩や有
機金属塩では配合後に溶液の増粘現象が生じて作業性に
劣ることがある。また予めジアクリレートなとの多官能
性のモノマーをアクリル酸エステル系ポリマーに共重合
させておく方法も考えられるか、この場合も重合時に溶
液粘度か上昇する可能性がある。従って、本発明におい
てはこれらの架橋剤のうち反応性や取扱い性の点から、
三官能性イソシアネート、チタンまたはアルミニウムか
らなる金属アルコラード或いは金属キレート化合物か好
適である。これらの架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増
粘現象を起こさず、極めて作業性に優れたものである。

この場合の架橋剤の配合量はアクリル酸エステル系ポリ
マー１００重量部に対して０．０１−２．０重量部程度
である。

また、アクリル酸エステル系ポリマーか上記架橋剤と反
応する官能基を有さない場合でも、被架橋物質にアルカ
リ処理などを施こすことによって、架橋処理か可能な構
造に変性することかできる。

本発明における架橋ゲル層には薬効成分としてエストロ
ゲンが含有されている。エストロゲンとしては、ステロ
イド系エストロゲン及び合成エストロゲンを用いること
ができる。ステロイド系エストロゲンとしては、例えば
エストロン、エストラジオール、エストリオール、エチ
ニルエストラジオール、メストラノール、安息香酸エス
トラジオールまたは吉草酸エストラジオールなどが挙げ
られ、合成エストロゲンとしては、ジエチルスチルベス
トロールまたはヘキセストロールなどを挙げることがで
きる。エストロゲンの含有量は投与目的に応じて適宜設
定することができる。通常、架橋ゲル層中に２０重量％
以下、好ましくは１〜ｌＯ重量％、さらに好ましくは１
〜６重量％の範囲で含有させる。含存量が１０重量％を
超えると増量による効果の向上が見られず、結晶の析出
なども生して経済的にも不利となる。

また、エストロゲンを架橋ゲル層中に含有させるに当り
、上記のように架橋ゲル層中に含有させることが好まし
いが、架橋ゲル層中に含有させずにエストロゲンを適当
な溶剤に溶解した溶液として架橋ゲル層と支持体との界
面に介在させ、製剤周縁部をシールした形状とすること
もできる。このように架橋ゲル層からエストロゲンを分
離することによって、経日保存中でもエストロゲンを安
定的に保持することができる。この場合、エストロゲン
含有層と架橋ゲル層との間に微孔性フィルムを介在させ
ることによって、エストロゲンの放出の厳密な［１を行
なうことも可能である。

〈発明の効果〉 本発明のエストロゲン含有ゲル製剤は以上のような構成
からなるものであって、架橋ゲル層がアグリル酸エステ
ル系ポリマーと相溶する液体成分を比較的多量に含有し
ているので、架橋ゲル層にソフト感を付与し凝集力を維
持しながら皮膚刺激性を低減できるものである。従って
、本発明の製剤を適用皮膚面から剥離除去する際に、接
着力に起因する痛みや皮膚刺激が少なく、適度な皮膚接
着性と皮膚無刺激性のバランスがとれたものとなる。ま
た、エストロゲンの溶解性が高いゲル構造体としている
のでエストロゲンの自由移動度が太き（、放出性が良好
なものであり、皮膚面から生体内へ吸収され、エストロ
ゲン投与による薬効が期待される疾患には全て使用可能
であり、例えば骨粗■症、前立腺癌、無月経、無排卵周
期症、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異
常（過少月経、過多月経）、月経困難症、機能性子宮出
血、子宮発育不全症、卵巣欠落症状、更年期障害、乳汁
分泌抑制、不妊症などの予防・治療・処置剤として、ヒ
トその他の動物に対し効果が期待できる。

本発明のエストロゲンの投与量は、対象とするヒトをは
じめとする動物の種類、症状の軽重、医者の診断なとに
より広範に変えることができるか、本発明のゲル製剤を
皮膚面に貼付したとき、一般に０．１〜３ｕｇｌａｌ／
ｈ、好ましくは０．３〜ｌμｇ　／ａｄ／　ｈの放出量
とすることができる。

しかし、上記のごとく患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量または上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。上記製
剤の投与は１日乃至数カ月にわたって投与することがで
きる。

〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
。なお、以下において、部および％は重量部および重量
％を意味する。

実施例１ 不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル７
５部と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル
酸３部を酢酸エチル中で共重合させてアクリル系共重合
体溶液を調製した。

この溶液の固形分４７．５部にエストラジオール２．５
部、ミリスチン酸イソプロピル５０部を混合し、上記ア
クリル系共重合体９９．８部に対して０．２部のアルミ
ニウムトリス（アセチルアセトネート）を１０％アセチ
ルアセトン溶液として添加し、酢酸エチルをさらに加え
て粘度調整を行なった。

得られた粘稠溶液を７５μｍ厚のポリエステル製セパレ
ータ上に乾燥後の厚み４０μｍとなるように塗布し、乾
燥して架橋ゲル層を形成した。

このようにして得られた架橋ゲル層に支持体としてポリ
エステル不織布（１２ｇ／ｎｆ）上に２μｍ厚のポリエ
ステルを押出成形したラミネートフィルムの不織布面を
貼り合わせて本発明のゲル製剤を得た。

実施例２ 実施例１においてミリスチン酸イソプロピルをオレイン
酸エチルに、架橋剤としてのアルミニウムトリス（アセ
チルアセトネート）をエチルアセトアセテートアルミニ
ウムジイソプロピレートとした以外は、実施例Ｉと同様
にして本発明のゲル製剤を得た。

実施例３ 実−例Ｉにおいてミリスチン酸イソプロピルをパルミチ
ン酸オクチルに、架橋剤としてのアルミニウムトリス（
アセチルアセトネート）を三官能性イソシアネート（コ
ロネートＨＬ、　　日本ポリウレタン社製）とした以外
は、全て実施例１と同様にして本発明のゲル製剤を得た
。

実施例４ 実施例１においてミリスチン酸イソプロピルをミリスチ
ン酸イソトリデシルとした以外は、全て実施例１と同様
にして本発明のゲル製剤を得た。

実施例５ 実施例１においてエストラジオールをエストロンとした
以外は、実施例１と同様にして本発明のゲル製剤を得た
。

実施例６ 実施例１においてエストラジオールをエストリオールと
した以外は、実施例１と同様にして本発明のゲル製剤を
得た。

比較例Ｉ 実施例１にて調製したアクリル系共重合体溶液の固形分
９７．５部に対してエストラジオール２．５部を混合し
、さらに酢酸エチルを加えて粘度調節を行なった以外は
、実施例１と同様にして液体成分を含有しない架橋型の
経皮吸収製剤を得た。

比較例２ 比較例１において共重合体溶液の固形分９５部に対して
エストラジオール５部を混合した以外は、実施例１と同
様にして液体成分を含有しない架橋型の経皮吸収製剤を
得た。

比較例３ 比較例１において架橋剤を添加しなかった以外は、全て
比較例１と同様にして液体成分を含まず架橋処理も施し
ていない経皮吸収製剤を得た。

比較例４ 実施例１において架橋剤を添加しなかった以外は、全て
実施例１と同様にして液体成分は含有するか架橋処理を
施していないゲル製剤を得た。

なお、このゲル製剤は凝集破壊か著しく起こり、後述す
る試験を行なうことかできなかった。

比較例５ 実施例１においてアクリル系共重合体の固形分８２．５
部に対してエストラジオール２．５部、ミリスチン酸イ
ソプロピル１５部を配合した以外は、実施例１と同様に
して液体成分を含んだ架橋型のゲル製剤を得た。

実験例 上記各実施例および比較例にて得たエストラジオールの
ゲル製剤を２０ｃｎｆ　（４０關×５０＝）の大きさに
裁断し、これを４０°Ｃ９７５％の加湿条件下で２週間
保存したのち、下記の試験を行なった。

結果を第１表、第１図および第２図に示す。

〔ウサギ貼付試験〕

各実施例および比較例にて得たサンプルを、予め除毛し
たウサギの背部に４８時間貼付し、貼付前と後とのサン
プル中におけるエストラジオールの含有量の差からエス
トラジオールの皮膚移行量を測定した（第１表参照）。

〔水中放出試験〕

日周パドル法に準じて行なった。

即ち、各サンプルをステンレス製ノくネに固定し、３２
°Ｃ，８００Ｊの脱気蒸留水中に浸漬して、５０ｒｐｍ
で攪拌しなから、所定時間毎に抽出液をサンプリングし
て高速液体クロマトグラフィーによって放出されたエス
トラジオールの濃度を測定した（第１図および第２図参
照）。

第１表 第１表および各図から、本発明のエストラジオール含有
ゲル製剤は比較例品と比べて、皮膚移行量か極めて多く
、またエストラジオールを多量に放出することか明らか
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は各実施例にて得られたゲル製剤からのエストラ
ジオールの水中放出試験の結果を示すグラフ、第２図は
各比較例にて得られた製剤からのエストラジオールの水
中放出試験の結果を示すグラフである。 第 １ 図 時 間 （ｈｒ） −−−−− 実施例６ 第２ 図 ２ ６ ０ ４ 時 間 （ｈ「）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記（ａ）〜（ｃ）成分を含む配合物を架橋して
   なる架橋ゲル層を支持体の片面に形成したゲル製剤であ
   って、（ｂ）成分と（ｃ）成分の含有重量比が、１．０
   ：０．２５〜１．０：２．０であることを特徴とするエ
   ストロゲン含有ゲル製剤。 （ａ）エストロゲン。 （ｂ）アクリル酸エステル系ポリマー。 （ｃ）（ｂ）成分と相溶する液体成分。
2. （２）（ｂ）成分が（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルと、少なくとも一個の窒素原子を有する飽和または不
   飽和複素環を側鎖に含有するビニル系モノマーと、（メ
   タ）アクリル酸とを共重合してなるアクリル系共重合体
   である請求項（１）記載のエストロゲン含有ゲル製剤。
3. （３）エストロゲンがエストラジオールである請求項（
   １）記載のエストロゲン含有ゲル製剤。