JPH03240779A - 新規ヘテロ環誘導体及びそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なヘテロ環誘導体及びそれを含有する薬剤
に関し、詳しくは血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ
　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと
略記する。）に対する拮抗作用、ＰＡＦ様血圧降下作用
、ホスホリパーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ）阻害
作用並びに腫瘍に対する増殖抑制作用または分化誘導作
用を有する新規なヘテロ環誘導体及びそれを有効成分と
して含有する医薬品に関する。

〔従来の技術、発明が解決しようとする課！Ｉ！］近年
、血小板からの白血球依存性の活性アミンの放出反応に
関する研究が精力的に進められている。その結果、血小
板の凝集を引き起こす非常に強力な物質が見出され、Ｐ
ＡＦと命名された［Ｊ、　Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏ１．、１０６
巻、１２４４ページ（１９７１年）、Ｊ、Ｅｘｐ。

Ｍｅｄ、、　１３６巻、１３５６ページ（１９７２年）
及びＮａｔｕｒｅ。

２４９巻、５８１ページ（３９７４年）１゜その後、Ｐ
ＡＦはヒトを含む各種動物生体内においてもその存在が
確認された。　１９７９年には、その構造が決定され［
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、、　２５４巻、９３５５
ページ（１９７９年）１、下記一般式で示される化合物
の混合物であることが判明した［Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ
ｈｅＩｊｐ、。

２５５巻、５５１４ページ（１９８０年）１゜０ｅ　　
　　　　　　ＣＬ （式中、ｎは１５または１７を表わす。）ＰＡＦの生理
的作用としては、当初知られていた強力な血小板凝集分
泌作用だけでなく、非常に強い血圧降下作用及び気管支
収縮作用をも有することが明らかになった。また、ＰＡ
Ｆは人間においても血小板凝集因子の１つであり、さら
にはアレルギー反応や炎症反応の起因物質の１つではな
いかと考えられている（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、
、　、２」Σ４ヨ９３５５〜９３８５（１９７９））。

従って、ＰＡＦに拮抗する（ＰＡＦの作用を阻害する）
化合物は、これまでとは異なる血小板凝集阻害剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤等となる可能性が大き
い、また、ＰＡＦの作用のうち降圧作用だけを分離する
ことにより、血小板凝集作用を持たない降圧剤として用
いられることも考えられる。これまでに上記作用を示す
化合物としてはグリセロール誘導体が知られているが、
特にその中でＣＶ−３９８８（Ｌｉｆｅ、５ｃｉ、、３
２巻、　１９７５ページ（１９Ｂ３年Ｌ　Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ、＋　３０巻、７１５ページ（１９８
５年）＋　Ｊ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、＋　１０９巻、
２５７ページ（１９８５年）〉等が知られている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、ＰＡＦに拮抗する化合物またはＰＡＦ様血圧
降下作用を有する化合物を見出すため幅広い研究を行な
った結果、ある種のヘテロ環誘導体がその目的を達成す
ることを見出して完成されたのである。

一般式（１） 〔式中、Ｘはメチレン基、ンＮ−Ｅ基（Ｅは炭素数１〜
８の直鎖または分岐したアルキル基を示す、）酸素原子
あるいはイオウ原子を示す。Ａはカルボニル基あるいは
メチレン基を示し、Ｂは単結合、酸素原子、イオウ原子
、窒素原子あるいはりン酸基を示す、Ｃは単結合あるい
は炭素数１〜６のアルキレン基を示し、Ｄはアミノ基あ
るいは式−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＲ”、−ＮＣＲ”）ｚ
マタハ”　ＮＣＲ”）ＩＹｏ（式中、Ｒ′は炭素数１〜
６のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｈｌは炭素数
１〜６のアルキル基を示し、ｙｅは酸の陰イオンを示す
、ただし、複数のＲ２が結合している場合にはそれらは
同一であってもまた、環部とＡとの結合は単結合でＡの
配位がα位あるいはβ位の光学活性体あるいは両配位の
混合物であるラセミ体を示す。］ で表わされるヘテロ環誘導体またはその酸付加塩及びそ
れを有効成分として含有する血小板凝集阻害剤、抗喘息
剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、血圧降下剤、抗エンド
トキシンショック剤、抗腎炎剤、抗膵炎剤、抗虚血性脳
血管障害剤並びに抗腫瘍剤を提供するものである。

上記一般式（１）で表わされる化合物において、「アル
キル基」、「アルキレン基」とは直鎖または分岐鎖の「
アルキル基」、「アルキレン基」を意味する。さらに、
一般式（１）の化合物においてＲが炭素数２〜２２のア
ルキル基である場合のアルキル基としてはエチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル。

デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデ
シル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オ
クタデシル、ナノデシル、エイコシル、ヘンリイコシル
、トコシル基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましく
は炭素数１４〜１８のアルキル基であり、特に好ましい
基はヘキサデシル基である。

一般式（１）の化合物においてＣが炭素数１〜６のアル
キレン基である場合、アルキレン基としてはメチレン、
エチレン、トリエチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン基及びそれらの異性体が挙げられ
、好ましくはエチレン、トリメチレンである。また、一
般式（１）の化合物においてＤが式（−ＮＨＣＯＲ’、
−ＮＨＲ”、−Ｎ（Ｒ”）ｚまタハ−ΦＮ（Ｒ”）、Ｙ
ｅ）　テアルトキ、Ｒ’　＊　タハｐ”カ示を炭素数１
〜６のアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル基及びそれらの異性体が挙
げられ、いずれの基も好ましい。また、一般式（１）の
化合物において、Ｅが炭素数１〜８のアルキル基である
場合のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及
びそれらの異性体が挙げられ、好ましくはメチル基であ
る。

次に、一般式（１）で表わされる化合物において、ｙｅ
が酸の陰イオンである場合、薬学的に許容される無機酸
及び有機酸の陰イオンを意味し、例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸。

リン酸、硝酸のような無機酸あるいは酢酸、乳酸。

酒石酸、安息香酸、クエン酸、メタンスルホン酸。

エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、イセチオン酸のような有機酸の陰イオンが挙げ
られ、好ましい陰イオンはハロゲンイオン、すなわち塩
素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンまたはメタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような陰イオンであ
る。

（２）１個の窒素原子のみを有するか、あるいは１個の
窒素原子とそれ以外に１個または２個の窒素原子、酸素
原子またはイオウ原子を有しく但し、複素原子の合計数
は３以下とする。）、かつ少なくとも２個の炭素原子を
有し、 （３）単環または架橋された２環性であり、（４）環内
に二重結合を有するか、または有さない、あるいは芳香
性または非芳香性の複素環基であり、さらに （５）環内に任意の位置（好ましくは窒素原子）が炭素
数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル基１〜５個で
置換されていてもよい複素環を意味する。

さらに、このような複素環基は、環自体に４級のアンモ
ニウムイオンが存在するか、または環内の窒素原子がア
ルキル置換されて４級のアンモニウムイオンとなってい
る場合には、適当な前述した酸のアニオンと塩を形成す
ることができる。

このような複素環基としては、例えば次のものが挙げら
れる。

びそれらの異性体及び部分飽和体、 らのＮ−アルキル置換体。なお、複素環基が４級アンモ
ニウムイオンとなるとき、それらと塩を形成する陰イオ
ン（Ｙ−）は前述のＹ−と同じである。

一般式（１）で表わされる本発明化合物には少なくとも
１つの不斉炭素（Ａが結合しているヘテロ環の炭素）が
存在し、さらにＲ，Ｃ，Ｒ’及びＲ２が示す種々の置換
基のアルキル部分が分岐鎖を示す場合には、他の不斉炭
素が生じる可能性がある。

しかしながら、本発明の一般式（１）で表わされる化合
物は不斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの
混合物をも含有するものである。

前述の一般式（１）で表わされる化合物は、以下のいず
れかの方法を用いて製造することができる。

Ａ法ニ一般式（ＩＩ） （モルホリノ基）及びそれらの異性体並びに部分または
完全飽和体または不飽和体、 −ＯＲ 〔式中、Ｒは前記と同じ意味であり、Ｙはハロゲン原子
（例えば塩素、窒素、ヨウ素）あるいはアルキルスルホ
ル基、好ましくはメタンスルホニル基（すなわちメシル
基）あるいは置換または無置換のアリールスルホニル基
、好ましくはｐ−）ルエンスルホニル基（すなわちトシ
ル基）を示す。〕で表わされる化合物と一般式（ＤＩ） ＨＯ−Ｃ−Ｇ　　　　（ＩＩＩ） あるいは一般式（ＩＶ） Ｒ３−Ｃ−Ｇ　　　　（ＩＶ） 〔式中、Ｃは前記と同じ意味であり、Ｇはハロゲン原子
、水酸基、メルカプト基あるいはアルキルスルホニル基
を示す。〕で表わされる化合物を反に常法に従いアルキ
ルスルホニル化、ハロゲン化とすることにより容易に製
造できる。

Ａ法の一般的製造の反応的は以下の通りである。

品である４−ピペリジンメタノール、３−ピペリジンメ
タノールあるいは２−ピペリジンメタノールを出発物質
として水酸化ナトリウムを合せアルコール溶媒、好まし
くはメタノール、エタノール中においてクロルギ酸ア冷
しキルと反応させ、さらＨ ｏｏｃ ６１（ｆｆ３ Ｂ法ニ一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ，Ｙは前記と同し意味である。〕でわされる
化合物と一般式（Ｉ［Ｉ）および（ＩＶ）と法と同様に
反応させることにより容易製造できなお、一般式（Ｖ）
で表わされる化合物は、文記載の方法（Ｃｈｅｗ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３３（９）　３７６６（１あ
るいはＪ、　Ｃｈｅ＋＊、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ、
　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　２：（１９８５））により２−置
換あるいは３−置換モルオリンを製造し、Ａ法と同様に
容易に製造でき光学活性体の場合は、グリセリンあるい
は光？性ア短ノ酸を出発原料にして常法による光学詐グ
リシドールを製造し、光学活性（Ｖ）へと七ことができ
る。

Ｂ法の一般的製造法の反応式は以下の通りでる。

ｏｏｃ Ｈ３３ ｏｏｃ Ｈ３３ ＣＯＯＣ１＆）１３３ ＣＯＯＣ＋１ｌｈｉ Ｎエエ１ ＣＯＯＣ＋ｈＨｓｚ ３位置換体 ＣＨ２Ｐｈ Ｃ００Ｃ１６８３：１ ＣＯＯＣ１６Ｈ３３ ＣＯＯＣ１＆Ｈ３３ ｔｔｚｐｈ ＣＯＯＣ＋ｄｈｚ ＣＯＯＣ＋Ｊｚ３ Ｃ法ニ一般式 （ＶＩ） 〔式中、Ｒ及びＹは前記と同し意味である。〕で表わさ
れる化合物と一般式（Ｉ［Ｉ）あるいは（ＩＶ）とＡ法
と同様にして容易に製造できる。なお、般式（Ｖ［）で
表わされる化合物はアミノ酸であるシスティンを出発原
料にして、容易に製造できる。

Ｃ法の一般的製造法の反応式は以下の通りである。

Ｃ００Ｃ１６８３３ ＣＯＯＣ＋Ｊ３３ Ｃ００ＣＩ＆Ｈ３：１ ＣＯＯＣ＋Ｊｈ：＋ Ｃ００ＣＩ＆）１３３ Ｄ法ニ一般式 （■） 〔式中、Ｒ及びＹは前記と同し意味である。〕で表わさ
れる化合物と一般式（Ｉｎ）あるいは（ＩＶ）とＡ法と
同様にして容易に製造できる。なお、般式（■）は文献
記載の方法（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｅｎ＋、　Ａｃｔａ、。

２３８３　（１９６２））により容易に製造できる。

Ｄ法の一般的製造法の反応式は以下の通りである。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち好まし
いものとしては、例えば以下の化合物を挙げることがで
きる。

Ｎ−（Ｎ”−（ヘキサデシルオキシカルボニル）２−ピ
ペリジニル−メチルチオエチルフチアゾリウムハライド
又はメシレート Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）３−ピ
ペリジニル−メチルチオエチルフチアゾリウムハライド
又はメシレート Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）４−ピ
ペリジニル−メチルチオエチル〕チアツリウムハライド
又はメシレート １１−　（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−
２−ピペリジニル−メチルオキシエチルクチアゾリウム
ハライド又はメシレート Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）＝３−
ピペリジニル−メチルオキシエチルクチアゾリウムハラ
イド又はメシレート Ｎ−ＣＮ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−４−
ピペリジニル−メチルオキシエチルクチアゾリウムハラ
イド又はメシレート ハロゲン化　Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）−２−ピペリジニル−メチルチオ〕エチルトリメ
チルアンモニウム又はメシレートハロゲン化　Ｎ−［Ｎ
”−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−ピペリジ
ニル−メチルチオ］エチルトリメチルアンモニウム又は
メシレートハロゲン化　Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオ
キシカルボニル）−４−ピペリジニル−メチルチオ〕エ
チルトリメチルアンモニウム又はメシレートＮ−（Ｎ“
−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホニル
−メチルチオエチルフチアゾリウムハライド又はメシレ
ート Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−
モルホニル−メチルチオエチルフチアゾリウムハライド
又はメシレート ハロゲン化　〔Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）
−２−モルホリニル−メチルオキシフエチル−トリメチ
ルアンモニウム又はメシレートＮ−［Ｎ’−（ヘキサデ
シルオキシカルボニル）−３−チオモルホリニル−メチ
ル千オニチル〕チアゾリウムハライド又はメシレート Ｎ−（Ｎ’−メチル−Ｎ”−（ヘキサデシルオキシカル
ボニル）−２−ピペラジニル−メチルチオエチルフチア
ゾリウムハライド又はメシレートＮ−（Ｎ’−（ヘキサ
デシルオキシカルボニル）−２−インドリニル−メチル
チオエチルフチアゾリウムハライド又はメシレート Ｎ−（Ｎ”−（ヘキサデシルオキシカルボニル）アミノ
メチル−２−エチルチオエチル〕チアゾリウムハライド
又はメシレート また、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は薬理上許
容される酸付加塩の形にすることができる。

薬理上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸
、リン酸等の無機酸または巣酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げること
ができる。

一般式（１）で表わされる本発明化合物は、前記の如（
ＰＡＦに対する拮抗作用、ＰＡＦ様血圧降下作用を有し
ているが、さらにホスホリパーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｌ　
１ｐａｓｅ）　Ａ　を及びＣの作用をも阻害することが
見い出された。生体内のカルシウム依存性ホスホリパー
ゼＡ２及びＣは、リン脂質からのアラキドン酸遊離機構
に関与している。生理的刺激によって遊離されたアラキ
ドン酸はプロスタグランジンの代謝経路に取り込まれ、
最終的には強力な血小板凝集作用を有するトロンボキサ
ンＡ２やその他のプロスタグランジン類に、また喘息発
作時における重要な気管支収縮物質である各種のロイコ
トリエン類に代謝されることが知られている。

従って、アラキドン酸の遊離機構に関与するホスホリパ
ーゼＡ、及びＣを阻害する化合物は、ＰＡＦ拮抗剤とは
異なる作用メカニズムを有し、しかもシクロオキシゲナ
ーゼを阻害するアスピリンの様な従来の非ステロイド性
抗炎症剤とも異なるホリパーゼＡ２及びＣを阻害するこ
とに基づく血小板凝集阻害剤、抗喘息剤、抗アレルギー
剤または抗炎症剤となることが考えられる。

さらに、一般式（１）で示される本発明化合物は、腫瘍
細胞の増殖抑制作用あるいは文化誘導作用を示し、従っ
て抗腫瘍剤としての用途も期待できる。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環誘導体または
その酸付加塩を前記の目的で用いるには、通常全身的あ
るいは局所的に経口または非経口で投与される。投与量
は年令９体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等
により異なるが、通常成人１人当り、１回につきＩｇ−
１ｇ、好ましくは２０■〜２００■の範囲で、１日１回
から数回経口投与されるか、または底入１人当り、１回
につきｌＯＯμｇ〜１００■、好ましくは１■〜１０■
の範囲で、１日１回から数回非経口投与される。

もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。

本発明による経口投与のための固体＆ｌｌｌＩ２物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固
体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が
少なくとも１つの不活性な希釈剤例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。

組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤
、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊
維素、グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有して
いてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなど胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被覆してもよいし、また２つ以上の
層で被覆してもよい。さらに、ゼラチンのような吸収さ
れうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては１つまたはそ
れ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処
方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤。

乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例
えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール。

オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成
物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤９分散剤のような
補助剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によ
って無菌課される。これらはまた無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、１つそれ
以上の活性物質を含み、自体公知の方法により処方され
る。外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤及び腔内投与のためのペッサリー等が含まれる
。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

なお、実施例中のｒＮＭＲＪ、　ｒｌＲＪ　、［αＩｎ
はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外吸収スペ
クトル」、「ナトリウムＤ線による比旋硬度」を表わす
。ＮＭＲは重クロロホルム（ｃｏｃ　１　ｇ）溶液で測
定している。

実施例１ 水素化リチウムアルミニウム（２，２ｇ、　５８ｎ＋ａ
＋ｏ　ｌ　）をテトラヒドロフランに懸濁した。１５分
間還流した後、３−ピペリジンカルボン酸（５７）（５
ｇ、　３９開ｏｆ）を加えた。１時間還流した後、水酸
化カリウム溶液（２０■ｔａｏ　ｌ　）を加えた。不溶
物質を濾過後、減圧濃縮し、３−ピペリジン−メタノー
ルを油状勧賞として４．０ｇ（収率１００χ）得た。

３−ピペリジンメタノール（１，２ｇ、　１０ｍｍ＋ｏ
ｆｆｉ）をメタノール２．４ｄを含む２Ｎナトリウム溶
液１０ｄ（２０ｓｓｏ　ｊ！　）に溶解し、水冷下ｎ−
ヘキサデシルクロロホルメー）　（３，０ｇ、　１０ｍ
ｍｏｉ）を滴下した。水冷下２時間更に室温で１時間攪
拌した。　ＩＮ塩酸でｐＨ３とした後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ピペリジン３−
メタノールを３．７ｇ（収率９６ｚ）無色油状として得
た。この化合物の物性値を以下に示す。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　３４２０．１６８０．
　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｆ　３）０．８８（３８，
ｔ　Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）、
１．４６Ｊ、９４（５Ｈ，ｍ）、２．５７〜４．２７（
７Ｈ，ｍ）、　３．４８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．１２　
Ｈｚ）Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−３−メタノール（３，３ｇ、８．６＋ｗ＋ｗｏ　１
　）とトリエチルアミン（１，７ｇ、　１７ｓｓｏ　ｊ
２　）をジクロルメタンに溶解した。水冷下撹拌しなか
ら４−塩化トルエンスルホニル（２，５ｇ、　１３ｓＩ
ｌｏ　ｌ　）をジクロルメタン１０−に溶解して滴下し
た。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水で洗浄した
。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチルでｔ容出し、Ｎ−（ヘキサデシル
オキシカルボニル）−３−ピペリジニル−メチル−Ｐ−
トルエンスルフェートを白色粉末として３．４ｇ（収率
７３ｚ）得た。

ＩＲ：　（ｖ　ＫＢｒ）　ｃｗ、−’　１７０５．　　
’Ｈ−ＮＭＲ：δ（Ｃ［ｌＣｆ　ｊ）０．８８（３Ｈ，
ｔ　　Ｊ＝５．６２Ｈｚ）、１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）
、１．５２〜２．０３　　（５Ｈ４）。

２．４５（３Ｈ，ｓ）、　　２．４０〜３．０２（２８
，ｍ）、３．７１〜４．２６（４Ｈ，ｓ＋）。

７．３４（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．３１　Ｈｚ）、７．
７９（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．３１　Ｈｚ）。

水素化ナトリウム（４８０■、　１２＋＋ｎｏ　ｌ　）
をヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン１０ｄに
懸濁した。水冷下撹拌しなから２−メルカプトエタノー
ル（７００■、　９．０ｍ５ｏ　ｉ！　）を滴下した後
、３０分間攪拌した。水冷下、Ｎ−（ヘキサデシルオキ
シカルボニル）−３−ピペリジニル−メチル−ｐ−）ル
エンスルフエート（３，２ｇ、　６．０ｍｍｏ　１２　
）をテトラヒドロフラン１０ｍに溶解して滴下した。６
０°Ｃで一晩攪拌した後、放冷し、次いで氷水を加えジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を減圧濃縮
し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチルで溶出しくＮ−（ヘキサデシルオキシ
カルボニル）−３−ピペリジニル−メチルコチオエチル
アルコールを油状として２．４ｇ（収率６８ｘ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ａＩ−’　３４４０．１６８５．
　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｊ！　り０．８８（３Ｈ，
ｔ　Ｊ＝５．４９Ｈｚ）、１．２６（２８ＥＩ、　ｂｒ
）、１．４０〜２．０４（５Ｈ，ａ＋）、２．３０〜３
．０９（６Ｈ，ａ＋）、　３．５１〜４．２６（７１１
，ｓ）〔Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３ピ
ペリジニル−メチルコチオエチルアルコール（１，８ｇ
、　４．Ｏａｕｗｏ　１２　）　　とトリエチルアミン
（８００■、　８＋＋＋ｓ＋ｏ　ｌ　）をジクロルメタ
ンに溶解した。水冷下撹拌しながらメタンスルホニルク
ロライド（７００■、６．０　ｍ＋ｎｏ１滴下した。室
温で一晩撹拌した後、ジクロロメタンを留去し、残さを
シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチル
で溶出し、Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３
−ピペリジニル−メチル−クロロエチルスルフィドを油
状物質として１．７ｇ（収率９２χ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　１７００．　’）ｌ−
ＮＭＲ：δ（ｃｏｃ　ｉ　、）０．８８（３Ｈ，ｔ　　
Ｊ＝５．６２Ｈｚ）、１．２６（２８８，ｂｒ）、１．
４６〜２．０７　　（６Ｈ，ｍ）。

３．５０〜４．５０（６８，ｓ）。

Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−ピペリジ
ニル−メチル−クロロエチルスルフィド（１，０ｇ、　
２．１ｍｍｏ　ｊ！　）をチアソ゛−ル（１，９ｇ、　
２２ｍ５ｏｆ）に溶解し、封管中１００℃−晩反応させ
た。チアゾールを留去した後、残さをシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール水で溶
出し、Ｎ−ｒＮ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）
−３−ピペリジニル−メチルチオエチル〕チアゾリウム
クロライドを淡黄色粉末として８０ｋ　（収率６６ｚ）
得た。

実施例２ 市販品である２−ピペリジメタノール（１，２ｇ、１０
＋＋ｎｏ１）を実施例１と同様に反応させ、目的物質で
あるＮ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−
２−ピペリジニル−メチルチオエチル〕チアゾリウムク
ロライドを淡黄色粉末として６００■（収率５ｏｚ）得
た。

実施例３ 水素化リチウムアルミニウム（２，２ｇ、　５８ｓｍｏ
ｆｆｉ　）をテトラヒドロフランに懸濁した１５分間還
流した。

４−ピペリジンカルボン酸（５Ｂ）　（５ｇ、　３９ｓ
ｓｏ　ｊ！　）を加えた。１時間還流した後、水酸化カ
リウム（２０−■Ｏｌ）を加えた。不溶勧賞を濾過後、
減圧ｉｌ！縮し、４−ピペリジンメタノールを油状物質
として２．０ｇ（収率４５χ）得た。

４−ピペリジンメタノール（１，２ｇ、　１０ｓａｏｆ
ｆｉ）を実施例１と同様に反応させ、目的物質であるＮ
（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−４＝ピペ
リジニル−メチルチオエチルフチアゾリウムクロライド
を白色束として４．０ｇ（収率９３ｚ）得た。

実施例４ 水素化ナトリウム（０，４５ｇ、　１１ｍ５＋ｏ　ｌ　
）をヘキサンで洗浄した後、氷冷下Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０−を加えた。更に、水冷下ジメチルアミ
ノエタノール（０，７５ｇ、　８．３ｗｍｏ　ｊ！　）
を滴下した後、３０分間攪拌した。水冷下実施例１で得
たＮ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−ピペリ
ジニル−メチル−ｐ−トルエンスルフェート（３，０ｇ
、　５．６ｖ＋＋ｏ　１　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｙｄに溶解して滴下した。５０゛Ｃで８時間
撹拌した後、放冷し、次いで氷水を加えジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン層を減圧濃縮し、残さをシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノールで溶出しＮ−（ヘキサデシルオキシカルボニル
）−３−ピペリジニル−メチルジアミノエチルエチルエ
ーテルを淡黄色粉末として１．２ｇ（収率４７χ）得た
。

ＩＲ：（νＫＢｒ）　ｃｓ−’　１７０５．　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ：δ（ＣＤＣｊ！　り０．８７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
５．９８８２）　、　１．２６　（２８Ｈ、ｂｒ）　１
．４９”２．０４　（４Ｈ，ｍ）　。

２．２９（６Ｈ，ｓ）　、　２．５１　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝５．８６Ｈｚ）　、４０〜３．７０（２８，ｍ）　
。

３．２９　（２８、ｄ、　Ｊ＝５．９９Ｈｚ）　、　３
．５２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．６２Ｈｚ）　、　３．
７８〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｂ、ｔ、Ｊ
＝６．４７ｔｌｚ）。

Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３ピペリジニ
ル−メチルジアミノエチルエチルエーテル（７８０■、
　１．７ｍ５ｏｊりをエーテル５ｄに溶解させ、ヨウ化
メチル（４８■、　３．４ｍｍｏｆｆｉ）に滴下した。

−晩攪拌後不溶物を濾過しヨウ化〔Ｎ−（ヘキサデシル
オキシカルボニル）−３−ピペリジニル−メチルキシ〕
エチルートリメチルアンモニウムを淡黄色粉末として７
８０■（収率７６ｚ）得た。

実施例５ 実施例１で得たＮ−（ヘキサデシルオキシカル；ｉ：ニ
ル）　−３−ピペリジニル−メチル−クロロエチルスル
フィド アミン＜６．５ｙ１ｍｏ　ｌ　）含有トルエン５ｍに溶
解し、封管中ｌＯＯ℃−晩反応させた。トルエンを留去
した後、残さをシカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール−水で溶出し、Ｎ−　（Ｎ’−
　（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−ピペリジニ
ル−メチルチオエチル〕　トリメチルアンモニウムクロ
ライドを淡黄色粉末として２０■（収率６χ）得た。

実施例１〜５で得られた化合物の構造式及び物性値を第
１表に示す。

実施例６ ２−ベンジルオキシメチルモルホリン（１，０ｇ、４．
８ｍａ＋ｏｆ）をメタノール１．２Ｉ１１を含む２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液５　ｄ　（１０＋＋ｓ＋ｏ　ｌ　）
に溶解し、水冷下ｎ−ヘキサデシルクロロホルメート（
１，６ｇ、　４．８ｍｍｏｆ）を滴下した。水冷下２時
間、更に室温で１時間攪拌した。ＩＮ塩酸でｐＨ３とし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出後を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルクロマ
トグラフィーにし、Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニ
ル）−２−ベンジルオキシメチルモルホリンを１．９ｇ
（収率７２）無色油状とした。

ＩＲ：（ｖ　ｎｅａｔ）ｃｍ−’　１７０３．　’Ｈ−
ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ　３）０．８８（３Ｈ，ｔ）　、
　１．２６（２８８，ｂｒ）　、　２．７（１〜４．０
４　（ＩＩＨ，ｗ）　、　４．４８　（７８゜ｓ）、７
．２５（５Ｂ、ｓ）。

Ｎ〜（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２ベンジルオ
キシメチルモルホリン（１２０■、２ｓ＋ｍｏｌと水酸
化パラジウム炭素（２０■）をエタノールに溶解し、水
素置換した。室温で２時間撹拌後、濾過し、ろ液を減圧
濃縮し、Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−
モルホリニル−メタノールを１００■（収率１００％）
白色粉末として得た。

ＩＭＥ（Ｋｂｒ）ｃｍ−’　３４２５．１７０２．　’
Ｈ−ＮＭＲ：　δ（ＣＤｃ　１２３）０．８８（３Ｈ，
ｔ）、１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）、２．９０〜４．４０
（１２Ｈ，ａ）。

Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリ
ニル−メタノール（１０ｇ、２．７ｍｍｏ　ｌ　）とト
リエチルアミン＜０．４ｇ、４．０ｓ＋ｔ＊ｏｌ　）を
ジクロルメタンに溶解した。水冷下撹拌しなから４−塩
化トルエンスルホニル（０，５７ｇ、　３．０ｖｓｏｊ
！　）をジクロルタン１０Ｍ１に溶解して滴下した。室
温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水で洗浄した。ジク
ロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチルで溶出しＮ−（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）−２−モルホリニル−メチル−ｐ−トルエンスル
フェートを白色粉末として６４０ｍｇ（収率４４ｘ）得
た。

ＩＲＥ（Ｋｂｒ）ＣＩ−’　１７０２．　’Ｈ−ＮＭＲ
：δ（ＣＤＣｊ！　り０．８８（３１，ｔ）　。

１．２６（２８１，ｂｒ）、２．４２（３Ｈ，−）、２
．７０−４．２０（１１８，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｄ
）、７．７３（（２Ｈ，ｄ）。

水素化ナトリウム（８０ｇ、　２．０ｍｍｏｊ！　）を
ヘキサンで洗浄した後、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド１
０１ｄに懸濁した。水冷下撹拌しなから２−メルカプト
エタノール（１２０■、　１．５ｍｍｏｆ）を滴下した
後、３０分間撹拌した。水冷下、Ｎ−（ヘキサデシルオ
キシカルボニル）−２−モルホリニル−メチル−ｐトル
エンスルフェートをＮ、Ｎジメチルホルムアミド１０ｊ
ｄに溶解して滴下した。２時間撹拌した後、放冷し、次
いで氷水を加えジクロルメタンで抽出した。ジクロルメ
タン層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出し〔Ｎ−（ヘ
キサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリニル−メ
チル］チオエチルアルコールを油状物質として５００■
（収率９０χ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　３４０５，１７００．
　’Ｈ−ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣｌ　：ｌ）０．８８　（
３８，ｔ）　、　１．２６　（２８Ｈ、ｂｒ）　、　２
．５０〜４．２０　（１６Ｈ，ｍ）　。

（Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホ
リニル−メチルコチオエチルアルコール（４６０１１ｇ
、　１．１ｍｍｏｆ　）とトリエチルアミン（２００■
。

２ｍｍｏｆ）をジクロルメタンに溶解した。水冷下撹拌
しながらメタンスルホニルクロライド（２３０■。

２．０ｔｓｔｍｏ　ｌ　）　ＷＫ下した。室温で一晩撹
拌した後、ジクロルメタンを留去し、残さをシリカゲル
クロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチルで溶出し、
Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリ
ニル−メチル−クロロエチル−スルフィドを油状物質と
して３５００Ｉｇ（収率６９ｚ）得た。

ＩＲ：（！Ｉ　ｎｅａｔ）ｃｍ−’　１６９３．　’）
Ｉ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）０．８８（３Ｈ，ｔ）　
、　１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）　、２．４５〜４．２５
（１５Ｂ、ｍ）　。

Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリ
ニル−メチル−クロロエチル−スルフィド（３５０ｇ　
、　０．７５ｍａｏ　ｌ　）をチアゾール（１，０ｇ、
　１２Ｂ１ｍｏ　ｌ　）を溶解し、封管中１００″Ｃ−
晩反応させた。チアゾールを留去した後、残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール−水で溶出し、Ｎ−（Ｎ’−ヘキサデシルオキシカ
ルボニル）−２−モルホリニル−メチルチオエチル〕チ
アゾリウムクロライドを淡黄色粉末として１５０■（収
率３６ｚ）得た。

実施例７ 水素化ナトリウム（０，３４ｇ、　８．５＋＋ｖ＋ｏｆ
　）をヘキサンで洗浄した後、水冷下Ｎ、Ｎジメチルホ
ルムアミド１０Ｍ１を加えた。更に、水冷下ジメチルア
ミノエタノール（０，５７ｇ、　６．４ｇｍｏｆｆｉ　
）を滴下した後、３０分間撹拌した。水冷下Ｎ−（ヘキ
サデシルオキシカルボニル）−２−モルホリニル−メチ
ル−ｐ−トルスルフィト（２，３ｇ、　４．３ｍｍｏ　
Ｉｌ　）をＮ、Ｎジメチルホルムアミド１０１ｄに溶解
して滴下した。５０℃で８時間撹拌した後、放冷し、次
いで氷水を加えジクロルメタンで抽出した。ジクロルメ
タン層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶出し［Ｎ−
（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリニル
−メチルツージメチルアミノエーテルを油状物質として
２００■（収率１０り得た。

ＩＲ：（ｙ　ＫＢｒ）　ｅｌｌ−’　１７０２．　’Ｈ
−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ　３）０、８８（３１，ｔ）　
、　１．２６　（２８Ｈ，ｂｒ）　、　２．３０　（６
Ｈ，ｓ）　、　２．４５〜４．２５（１５８，ｍ）。

（Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホ
リニル〕−ジメチルアミノエーテル（１８０■、０．４
ＩｌｌＩＩＩｏｌ）をエーテル５１１１ｉ！に溶解させ
、ヨウ化メチル（１３１ｇ、　０．８ｍｍｏｆ　）に滴
下した。−晩撹拌後不溶物を濾過しヨウ化〔Ｎ−（ヘキ
サデシルオキシカルボニル）−２−モルホリニル−メチ
ルオキシラエチル−トリメチルアンモニウムを淡黄色粉
末として１５０■（収率６３ｚ）得た。

実施例８ ２−ベンジル−１，３−ペロパンジオール（３２ｇ。

１８０ｖｇｔａｏ　ｌ　）を酢酸ビニル（３４，６ｇ、
　４００ｍ＋ｓｏ　１　）に溶解した。リパーゼＰ　（
１，８ｇ）を加え、５°Ｃで３時間撹拌した０反応溶液
を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルク
ロマトグラフィーでジロルメタン：メタノール（７０：
１）で溶出させると（Ｓ）−１−アセトキシ−２−ベン
ジルオキシ−３−プロパツールが油状物質として３５．
３ｇ（収率８Ｂ％光学純度９１Ｘｅｅ）が得られた。

（Ｓ）−１−アセトキシ−２−ペンジルオキシー３−プ
ロパツール（２０ｇ、　９０ｍｍｏ　１　）とトリエチ
ルアミン（１４ｇ、　１３５ｍｍｏ　ｊ２　）をジロル
メタンに溶解した。

水冷下撹拌しなから４−塩化トルエンスルホニル（２１
ｇ、　１０８ｍｍｏ　１　）をジロルメタンニ溶解ＬＴ
滴下した。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水で洗
浄した。ジクルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーでヘ
キサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出させると（Ｒ）
　−３−アセトキシ−２−ヘンシルオキシ−１−トシル
オキシプロパン３３ｇ（収率９７χ）が得られた。

（Ｒ）　−３−アセトキシ−２−ヘンシルオキシ１−ト
シルオキシプロパン（３３ｇ、　８７ｉｍｏ　ｊ２　）
を水酸化ナトリウム（３，８ｇ、　９６ｍｍｏ　１　）
のエタノール溶液に溶解した。水冷下、−時間撹拌した
。６Ｎ塩酸で中和した後、エタノール溶液を留去し残さ
をジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残さをイソプロピルエーテルで再結晶すると
（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ−３−ト
シルオキシプロパンが、白色粉末として２０ｇ　（収率
６８ｚ）が得られた。

（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ３−トシ
ルオキシプロパン（２０ｇ、　６０ｍｍｏ　Ｉ！、）を
エタノールに溶解した。パラジウム炭素（２ｇ）を加え
水素で置換した。室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過
した後、ろ液を減圧濃縮すると（Ｒ）−３−）シルトキ
シ−１，２−プロパンジオールが白色粉末として１５ｇ
（収率１００Ｘ）が得られた。

（Ｒ）−３−）シルトキシ−１，２−プロパンジオール
（１５ｇ、　６０ｍｍｏ　ｌ　）をメタノール２５！Ｉ
ｄｌとエーテル１２ｄに溶解した。水冷下、ナトリウム
（１，４ｇ、６０ｍｍｏ　ｌ　）を−時間かけて滴下し
た。さらに−時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した
。残さにエーテルを加え濾過した後、ろ液を減圧濃縮し
た。

残さをクロロホルムを加え減圧濃縮すると（Ｒ）グリシ
ドールが油状物質として４．４ｇ（収率１００Ｚ）が得
られた。

水素化ナトリウム（３，２ｇ、　８０ｎｕｗｏ　ｌ　）
をヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフランに懸濁さ
せた。

水冷下撹拌しながら、　（Ｒ）−グリシドールを（３，
７ｇ。

６０ｍｍｏ　ｉ　）を滴下した。直ちにヘンシルブロマ
イド（１２，６ｇ、７４問ｏｌ〉を滴下した。水冷下、
−晩撹拌した後、氷水を加えた。エーテルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いで反応混合
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
酢酸エチル（１０：１）で溶出させると（Ｓ）３−ベン
ジルオキシ−１，２−エポキシプロパンが油状物質とし
て７ｇ（収率７１ｚ）が得られた。

２−アミノエチルスルホン酸（３０ｇ、　２１５ｍｍｏ
　ｉ　）を７０χ水酸化ナトリウム溶液２５ａｄ！に溶
解した。５０℃で（Ｓ）　−３−ベンジルオキシ−１，
２−エポキシプロパン（７ｇ、　７３ｖ＋＋ｏ　ｌ　）
をメタノール４０１ｄに溶解して滴下した。５０℃で一
時間撹拌した後、７０χ水酸化ナトリウム溶液４０ａｄ
を滴下した。５０℃でさらに１６時間撹拌した。３００
ｄの水を加えトルエンで抽出した。トルエン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残差をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（２
０：１）で溶出させると（Ｓ）−モルホリン−２−メタ
ノールが油状物質として３．８ｇ（収率４３ｚ）が得ら
れた。

以下実施例６と同様にして（Ｓ）−（＋）　−Ｎ　〔Ｎ
’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−モルホリ
ニル−メチルチオエチル］チアゾリウムクロライドを得
た。

実施例９ （Ｓ）−１−アセトキシ−２−ベンジルオキシ−３プロ
パツール アミン（１３ｇ，　１００ｍｍｏ　ｊ！　）をジクロル
メタンに溶解した。水冷下撹拌しながらメトキシメチル
クロリド（６．５ｇ，　８１ｗｍｏ　ｌ　）を滴下した
．室温で一晩撹拌した後乾燥後、減圧！縮すると（Ｓ）
−１−アセトキシ−２−ベンジルオキシ−３−メトキシ
メチルプロパンが油状物質として１８ｇ（収率１００ｚ
）得られた。

（Ｓ）−１−アセトキシ−２−ベンジルオキシ−３−メ
トキシメチルプロパン（１８ｇ．６７ｍｍｏｆ）を水酸
化ナトリウム（２．７ｇ，　６７＋＋ｎｏｆ）のエタノ
ール溶液に溶解した。水冷下−時間撹拌した，　６Ｎ塩
酸で中和した後エタノールを留去し残差をジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮すると（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
ベンジルオキシ−３−メトキシメチルオキシプロパンが
油状勧賞として１５ｇ（収率１００％）得られた。

（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ヘンシルオキシ−３−メ
トキシメチルオキシプロパン（１５ｇ、６７＋ｓ＋＋＋
ｏｆｆｉ）とトリエチルアミン（Ｌｏｇ、　１００ｍ５
ｏ　ｌ　）をジクロルメタンに溶解した。水冷下、撹拌
しなから４−塩化トルエンスルホニル（１５ｇ、　８１
ａ＋ｍｏ　１　）をジクロルメタンに溶解して滴下した
。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水で洗浄した。

ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し残差をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン−
酢酸エチル（５：１）で溶出させると（Ｓ）−１−）シ
ルオキシ−２−ベンジルオキシ−３−メトキシメチルオ
キシプロパン１５ｇ　（収率９８ｚ）得られた。

（Ｓ）−１−トシルオキシ−２−ベンジルオキシ３−メ
トキシメチルオキシプロパン（２５ｇ、　６５＊ｓｏ　
ｌ　）を６Ｎ塩酸で１５ｄを含むメタノール溶液に加え
６０℃で８時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
中和した後、メタノールを留去し、残差をジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン層を水と飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると（Ｓ
）−１−トシルオキシ−２−ベンジルオキシ−３−プロ
パツールが白色粉末として２１ｇ（収率９８ｚ）得られ
た。

以下実施例８と同様にしてＲ−（−）−（Ｎ”（ヘキサ
デシルオキシカルボニル）−２−モルホリニル−メチル
チオエチル〕チアゾリウムクロライドを得た。

実施例１０ （Ｓ）−（−）　−３−モルホリンメタノール（１１５
）（７００１ｇ、　６．０ａｓｏ　ｌ　）をメタノール
２−を含む２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６　ｄｌ　（１２
＊ｓｏ　ｉ！　）に溶解し、水冷下ｎ−ヘキサデシルク
ロロホルメート（１，８ｇ、６．０ｓｕｍｏ　ｌ　）を
滴下した。水冷下２時間、更に室温で１時間撹拌した。

　ＩＮ塩酸でｐ）１３とした後、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧の濃縮
し、残差をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｓ−
（−）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−
モルホリニル−メタノールを１．９ｇ　（収率８１χ）
無色油状として得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃ＋＊−’　３４５０．１７００
．　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｆ　、）０．８８（３Ｈ
，ｔ）、　１．２６（２８Ｂ、ｂｒ）、２．９０〜４．
４０（１２Ｈ，ｗ）。

Ｓ−（−）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−
３−モルホリニル−メタノール（１，８ｇ、４．７ｔａ
ｔａｏ　Ｉ！　）　　とトリエチルアミン（０，７ｇ、
　７．０＋ｗｍｏ　ｌ　）をジクロルメタンに溶解した
。水冷下撹拌しなから４−塩化トルエンスルホニル（１
，１ｇ、５．６ｍｍｏｆ）をジクロルメタン１０１ｄに
溶解して滴下した。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食
塩水で洗浄した。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残差をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、５（−
）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−モル
ホリニル−メチル−ｐ−）ルエンスルフェートを白色粉
末として４００■（収率１６χ）得た。

ＩＲＥ（νＫＢｒ）　３−’　１７０５．　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ：δ（ＣＤＣｊ！ｓ）０．８８（３Ｈ，ｔ）　、　１
．２６　（２８Ｈ，ｂｒ）　、　２．４０　（３Ｈ，ｓ
）　、　２．８０〜４．４０（ＩＩＨ，ｓ）、７．２０
（２Ｈ，ｄ）、７．６８（２Ｈ，ｄ）。

水素化ナトリウム（６４■、１．６問ｏｆ）をヘキサン
で洗浄した後、Ｎ、Ｎ“ジメチルホルムアミドｌ〇−に
懸濁した。水冷下撹拌しなから２−メルカプトエタノー
ル（９０１１ｇ、　１．２ｎ＋ｍｏ　ｊｌ！　）を滴下
した後、３０分間撹拌した。水冷下、Ｓ−（−）−Ｎ−
（ヘキサデシルオキシカルボニル）−３−モルホリニル
−メチル−Ｐ−トルエンスルフェート（４００■。

０．８ｔａｍｏ　Ｉｌ　）をＮ、Ｎ’ジメチルホルムア
ミド１０−に溶解して滴下した。２時間撹拌した後、放
冷し、次いで氷水を加えジクロルメタンで抽出した。ジ
クロルメタン層を減圧濃縮し、残差をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、
Ｓ−（−）−（Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）
−３−モルホリニル−メチル）チオエチルアルコールを
油状物質として３００■（収率８４ｚ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　３３９５．１６９５．
　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｊ！　ｚ）０．８８（３Ｂ
、　ｔ）　、　１．２６（２８８，ｂｒ）　、　２．３
０＝４．４０（１６Ｈ，ｓ）　。

Ｓ−（−）−（Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）
−３−モルホリニル−メチルコチオエチルアルコール（
３００Ｍ、　０．７ｓ＋ｍｏｆ）とトリエチルアミン（
１３０■、　１．３ｎｕｗｏ　Ｉ！　）をジクロルメタ
ンニ溶解した。水冷下撹拌しながらメタンスルホニルク
ロライド（１１０■、　１．０ｍｍｏ　ｌ　）滴下した
。室温で一晩撹拌した後、ジクロルメタンを留去し、残
差をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エ
チルで溶出し、Ｓ−（−）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシ
カルボニル）−３−モルホリニル−メチル−クロロエチ
ル−スルフィドを油状′！＃Ｊ質として１５０■（収率
４８ｚ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　１６９８．　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ：δ（ＣＤＣｆｆｉ　ｆｆ）０．８８（３０，ｔ）
、１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）、２．７０〜４．２０（１
５８，ｍ）。

Ｓ−（−）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−
３−モルホリニル−メチル−クロロエチルスルフィド（
１５０１１ｇ、　０．３ｍｍｏｊりをチアゾール（１，
０ｇ＋　１２ｓｍｏ　１　）に溶解し、封管中１００°
Ｃ−晩反応させた。チアゾールを留去した後、残差をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール−水で溶出し、Ｓ−（−）−Ｎ−（Ｎ’−（ヘ
キサデシルオキシカルボニル）−３−モルホリニル−メ
チルチオエチルフチアゾリウムクロライドを淡黄色粉末
として２０■（収率１２χ）得た。

実施例１１ 実施例１０と同様に反応させ、目的物質であるＲ−（＋
）−Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−
３−モルホリニル−メチルチオエチルフチアゾリウムク
ロライドを得た。

実施例６〜１１で得られた化合物の構造式及び物性値を
第２表に示す。

／ 実施例１２ ４−メチルピペラジン−２−メタノール（１３０■。

１．０ｍｍｏｊ２）をジクロルメタンに溶解し、水冷下
ｎヘキサデシルクロロホルメート（３００■、　１．０
ｍｍｏｊｌ！　）を滴下した。水冷下２時間、更に室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残差をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ヘキサデシル　２（ヒド
ロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキ
シレートを２５０■（収率６３χ）無色油状として得た
。

Ｒ：　（Ｊ／　ｎｅａｔ）ｃｙｒ−’　３２３０．１７
００．　’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ（ｃｏｃ　ｉＬ　：＋）
０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）、２
．９（１〜４．４０（１２８，ｍ）。

ヘキサデシル　２−（ヒドロキシメチル）−４メチルビ
ペラジン−１−カルボキシレート（４００■、　１．０
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０，２［、２，０ｍｌ
１＋ｏ　ｌ　）をジクロルメタンに溶解した。水冷撹拌
しなから４−塩化トルエンスルホニル（２３０１１ｇ、
　１．２ｍｍｏ　ｌ　）をジクロルメタン１０−に溶解
して滴下した。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水
で洗浄した。

ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、（３Ｈ
，ｔ）　、　１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）　、　２．２０
　（３Ｈ，ｓ）　、　２．４７−４．２３（１５８，ｍ
）　。

ヘキサデシル　２−（（（２−クロロエチル）千オ〕メ
チル〕−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
（２２０１１１ｇ　、　０．４８ｍｍｏ　ｊ２　）をチ
アゾール（４００ｇ、４．８問ｏ１）に溶解し、封管中
１００°Ｃ−晩反応させた。チアゾールを留去した後、
残差をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムメタノール−水で溶出し、Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデ
シルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−２メ
チルチオエチルフチアゾリウム　クロライドを淡黄色粉
末として４０■（収率１５χ）得た。

実施例１３ 実施例１２記載のＮ−（ヘキサデシルオキシカルボニル
）−Ｎ−メチルピペラジン−２−メタノール（１，２ｇ
、３．０ｓｉｍｏ　ｌ　）と２−ブロモエチルリン酸ジ
クロリド（８６０■、　３．６ｗａ＋ｏｊｌ！　）をベ
ンゼンに溶解し、水冷下撹拌しながらピリジン（２９０
■、　３．６＋ｕｉｏ　ｉＬ　）を滴下し、更に１２時
間撹拌した。水２０ｄを加えた後、１時間還流した。冷
却後、エーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧濃縮することにより油状の残さを得た
。これをチアゾール（２，６ｇ、　３０ａ＋ｍｏｆ　）
に溶解し、封管中で９０°Ｃ−晩撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮後、残さに炭酸銀（１，２ｇ、　４．５＋＋
ｕｗｏ　ｉＬ　）とメタノール３０ｄを加え室温で一晩
撹拌した。不溶物質を濾過した後、減圧濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール−水で溶出しＮ−（ヘキサデシルオキシカルボニル
）−Ｎ−メチルピペラジン−２−メチル（チアゾリウム
）エチルホスフェートを淡黄色粉末として１７０■（収
率１０２）得た。（Ｔａｂｌｅ、１１参照）実施例１２
．１３で得られた化合物の構造式及び物性値を第３表に
示す。

実施例１４ Ｌ−（−）−システィン　エチル　エステルハイドロク
ロライド（１２３）（１，０ｇ、　５．４ｍｍｏｆ　）
とジイトプロピルエチルアξン（３，５ｇ、　２７ｓｍ
ｏＩ！、）をジクロルメタンに溶解した。水冷下、撹拌
しながらブロムアセチルプロ柔ド（１，６ｇ、８．１ｏ
ｎｏｆ　）を滴下した。室温で一晩撹拌後、水と飽和食
塩水で洗浄した。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残差をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶出し、エ
チル−（Ｓ）−（−）　−５−オキソチオモルホリン−
３−カルボキシレートを油状物質とし７１９０ｍｇ　（
収率１９Ｘ）得た。

ＭＳ（ｓ＋／ｅ）：１８９（Ｍ”）、ＩＲ：（νｎｅａ
ｔ）ａｓ−’　１７３８，１６６０゜’Ｈ−ＮＭＲ：　
　δ（ＣＤＣｊ！　り１．３０（３１，ｔ、Ｊ−９，４
０Ｈｚ）、２．９２＝３、５０　（４１１，ｍ）　、　
４．２６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，４２Ｈｚ）　、　４
．７９　（１Ｂ、　ｓ）　。

６．７４（１８，ｂｒ）。

エチル−（Ｓ）−（−）　−５−オキソチオモルホリン
−３−カルボキシレート（１，９ｇ、　１０ｓｎｏｊ！
、）をテトラヒドロフランに溶解した。氷冷下、Ｒｅｄ
　−Ａ　１（１，５ｄ、５問ｏｆ）を滴下した。室温で
一晩撹拌した後、４０２水酸化カリウム溶液を泡が出な
くなるまで加えた。炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を減圧Ｉ！縮し、（Ｓ）−（−）−
チオモルホリン−３−メタノールを油状物質として９５
０■（収率７１ｚ）得た。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３３（Ｍ”）、ＩＲ：（νｎｅａｔ
）ａｍ−’　３４００゜（Ｓ）−（−）−チオモルホリ
ン−３−メタノールをメタノールＩＪＩＩ！を含む２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液３　ｍ　（６ｇｍｏｊ！　）に溶
解し、水冷下ｎ−Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏ
ｒｍａｔｅ（７００１１ｇ、　　２．３ｍｍｏ　ｌ　）
　　を滴下した。水冷下２時間、更に室温で一晩撹拌し
た。　ＩＮ塩酸でｐＨ３とした後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、残差をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サデシル（Ｓ）−（−）　−３−（ヒドロキシメチル）
チオモルホリン−４−カルボキシレートを１２０■（収
率１３ｚ）無色油状として得た。

ＩＲ：（ｙ　ｎｅａｔ）ｃｉｇ−’　３４２５．１６８
０．　’Ｈ−ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣｊ！　３）０．８８
　（３Ｈ，ｔ）　、　１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）　、　
２．１６−３．５０　（６Ｈ，＠）　、　３．８０〜４
．７７（６Ｈ，ａ＋）。

（Ｓ）−（−）　−３−（ヒドロキシメチル）チオモル
ホリン−４−カルボキシレート（２，３ｇ、５．１ｍｍ
ｏ　ｌ　）とトリエチルアミン（１，２ｇ、　１１ａ＋
ａ＋ｏｉりをジクロルメタンに溶解した。水冷下撹拌し
なから４−塩化トルエンスルホニル（１，６ｇ、８．５
ｍｍｏ　ｉｔ　）をジクロルメタン１０−に溶解して滴
下した。室温で一晩撹拌した後、水と飽和食塩水で洗浄
した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残差をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、ヘキサデシル（Ｓ
）−（−）−３−（クロロメチル）チオモルホリン４−
カルボキシレートを油状物質として３６０ｍｇ（収率１
５ｚ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　１７０２．　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ：δ（ＣＤＣｆ　：ｌ）　０．８８（３８、ｔ）　
、　１．２６　（２８Ｈ，ｂｒ）　、　２．２０Ｊ、６
５　（６Ｈ、ｍ）　、　３．６５〜４．８０（５Ｈ，ｍ
）。

水素化ナトリウム（４０■、１．０　＋ｕａｏｊ！　）
をヘキサンで洗浄した後、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド
１〇−に懸濁した。水冷下撹拌しながら２−メルカプト
エタノール（６０■、　０．８ｎ＋ｍｏｆ　）を滴下し
た後、３０分間撹拌した。水冷下、ヘキサデシル（Ｓ）
（−）−１−（クロロメチル）チオモルホリン４−カル
ホキシレー）　（２００ｍｇ、　０．５ｍｍｏ　Ｉ！　
）をＮ、Ｎジメチルホルムアミド１０−に溶解して滴下
した。

２時間撹拌した後、放冷し、次いで氷水を加えジクロル
メタンで抽出した。ジクロルメタン層を減圧濃縮し、残
差をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
酢酸エチルで？容出し、ヘキサデシル（Ｓ）−（−）−
３−Ｃ（（２−ヒドロキシエチル）チオ〕メメル〕チオ
モルホリン−４−カルボキシレートを油状物質として１
５０■（収率６５χ）得た。

ＩＲ：（νｎｅａｔ）ｃｍ−’　３４３０，１７００．
　’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ（ＣＤＣｌ　：＋）０．８８（
３Ｈ，ｔ）　、　１．２６（２８Ｈ，ｂｒ）　、　２．
２３〜４．６７（１６Ｈ，ｍ）　。

ヘキサデシル（Ｓ）−（−）−３−（（（２−ヒドロキ
シエチル）チオ〕メメル）チオモルホリン４−カルボキ
シレート（１５０■、　０．３１１１ｍｏ　ｌ　）とト
リエチルアミン（６０■、　０．６ｍｍｏ　４２　）を
ジクロルメタンに溶解した。水冷下撹拌しながらメタン
スルホニルクロライド（７０■、　０．６ｍｍｏｆ　）
滴下した。

室温で一晩撹拌した後、ジクロルメタンを留去し、残さ
をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチ
ルでｔ容出し、ヘキサデシル（Ｓ）−（−）３−（（（
２−クロロエチル）チオ〕メチル〕チオモルホリン−４
−カルボキシレートを油状物質として１１０■（収率７
１χ）得た。

Ｒ：（ｖ　ｎｅａｔ）ｃｕｂ−’　１７００．　’Ｈ−
ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．
２６（２８Ｈ，ｂｒ）、２．４７〜４．６１（１５Ｈ，
ｍ）。

ヘキサデシル（Ｓ）−（−）　−３−Ｃ（（２−クロロ
エチル）チオ〕メチル〕チオモルホリンー４カルボキシ
レート（１１０１１ｇ、０．２３ｍ＋ａｏ　ｌ　）をチ
アゾール（１，０ｇ、　１２ｎ＋ａ＋ｏ　ｌ　）に溶解
し、封管中１００°Ｃ−晩反応させた。チアゾールを留
去した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール−水で溶出し、（Ｓ）　−
（−）　−Ｎ〔Ｎ”−（ヘキサデシルオキシカルボニル
）−３−チオモルホリンメチルチオエチル〕チアゾリウ
ムクロライドを淡黄色粉末として１５ｇ（収率１２Ｘ）
得た。

実施例１４で得られた化合物の構造及び物性値を第４表
に示す。

実施例１５ 水素化リチウムアルミニウム（１，７ｇ、　４６＋＋ｕ
ｗｏｆ　）をテトラヒドロフランに懸濁した。■５分間
還流した後、インドール−２−カルボン酸（５ｇ、３１
＋ｍｏｌ）を加えた。１時間還流した後、水酸化カリウ
ム溶液（１６ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。不溶物質を濾過
後、減圧濃縮し、２−インドリンメタノールを油状物質
とし７４．８ｇ　（収率１００２）得た。

２−インドリンメタノール（１，５ｇ、　１０問ｏｆ）
を実施例１と同様に反応させ、目的物質であるＮＣＮ’
−（ヘキサデシルオキシカルボニル）−２−インドリニ
ル−メチルチオエチル〕チアゾリウム　クロライドを淡
黄色粉末として５０■（収率１３２）得た。

実施例例１５で得た化合物の構造式及び物性値を第５表
に示す。

実施例１６ 市販品である２−アきノエタノール（１，２ｇ、　２Ｏ
ｎ＋ｍｏ　Ｉｌを実施例１と同様に反応させ、目的物質
であるＮ（Ｎ’−（へ牛すデシルオキシ力ルボニル）−
アミノ−２−エチルチオエチル］チアゾリウムクロライ
ドを淡黄色粉末として３８０ｍｇ　（収率５３ｚ）得た
。

実施例例１６で得た化合物の構造式及び物性値を第６表
に示す。

） 実施例１７ Ｎ−（Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニル）２−モ
ルホリニル−メチルチオエチル〕チアゾリウム　クロラ
イド５ｇ、繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤）２０
０■、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００■及
び結晶セルロース９．７ｇを常法により混合打錠して１
錠中に５０■の活性成分を含有する錠剤を得た。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピロリジン誘導体及
びその酸付加塩は、ＰＡＦに対する拮抗作用及びＰＡＦ
様血圧降下作用、ホスホリパーゼ阻害作用、腫瘍細胞に
対する増殖抑制作用を有しているので、血小板凝集阻害
剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、血圧降下剤
、抗エンドトキシンショック剤、抗腎炎剤、抗膵炎剤、
抗虚血性脳血管障害剤及び抗腫瘍剤として有用である。

これらの作用は実験室での実験により確められており、
例えばＰＡＦに対する拮抗作用は以下に述べるスクリー
ニング系により確認した。

ＡＦｔｆＥ 雄性ウサギより採血した血液と３．１３χクエン酸ナト
リウム水溶液を９　：　１　（ｖ／ｖ）の割合で混合し
、室温で１０分間遠心分離（１２０Ｇ）　して得られた
多血小板血漿を用いて、Ｐ　Ａ　Ｆ　　４　Ｘｌ０−”
Ｍによる血小板の凝集をポーン（Ｂｏｒｎ）の凝集計に
よる吸光度法によって測定した（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、、　１６２巻、６７ページ（１９６２年〉〕。

結果は次表に示した通りで、作用の５０％を抑制または
阻害する本発明化合物の濃度■ＣＳ。で示した。

以上の結果が示すように本発明の式（Ｉ）で表わされる
化合物は、ＰＡＦ誘発血小板凝集作用を示し、ＰＡＦに
対する拮抗作用を有する物質であることがわかった。

／ 第７表 新規ヘテロ環誘導体のウサギ血液中のＰＡＦＰＡＦに対
する拮抗作用。

ＰＡＦ様血圧降下作用。

誘発血小板凝集作用 ホスホリパーゼ阻害作用並びに腫瘍細胞に対する増殖抑
制作用または分化誘導作用を有しており、医薬品して有
用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはメチレン基、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼基（Ｅは炭素数１〜８の直鎖または分岐したアル
   キル基を示す。）酸素原子あるいはイオウ原子を示す。 Ａはカルボニル基あるいはメチレン基を示し、Ｂは単結
   合、酸素原子、イオウ原子、窒素原子あるいはリン酸基
   を示す。Ｃは単結合あるいは炭素数１〜６のアルキレン
   基を示し、Ｄはアミノ基あるいは式−ＮＨＣＯＲ＾１、
   −ＮＨＲ＾２、−Ｎ（Ｒ＾２）＿２または−＾■Ｎ（Ｒ
   ＾２）＿３Ｙ＾■（式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアル
   キル基またはフェニル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１〜６
   のアルキル基を示し、Ｙ＾■は酸の陰イオンを示す、た
   だし、複数のＲ＾２が結合している場合にはそれらは同
   一であっても異なっていてもよい。）あるいは複素環基
   ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。Ｒは炭素数
   ２〜２２のアルキル基を示す。 また、環部とＡとの結合は単結合でＡの配位がα位ある
   いはβ位の光学活性体あるいは両配位の混合物であるラ
   セミ体を示す。〕 で表わされるヘテロ環誘導体またはその酸付加塩。 （２）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤。 （３）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする抗喘息剤。 （４）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 （５）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする抗炎症剤。 （６）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする血圧降下剤。（７）請求項１記載の
   ヘテロ環誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗
   エンドトキシンショック剤。 （８）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする抗腎炎剤。 （９）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする抗膵炎剤。 （１０）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付
   加塩を有効成分とする抗虚血性脳血管障害剤。 （１１）請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその酸付
   加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。