JPH03240794A - ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 - Google Patents
２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン（
２’ −ｄｅｏｘｙ −２’ −ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎ
ｅｃｙｔｉｄｉｎｅ ｐＤＭＤＣ）の新規な水和物に関
するものである。
２’ −ｄｅｏｘｙ −２’ −ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎ
ｅｃｙｔｉｄｉｎｅ ｐＤＭＤＣ）の新規な水和物に関
するものである。
ＤＭＤＣは下記構造式で表すされる化合物であり、抗腫
瘍作用、抗ウィルス作用を有し、極めて有用なものであ
る。従来、ＤＭＤＣは塩酸塩等の酸付加塩の形態に調製
されていた（特開昭６３−２３０６９９号公報、特開昭
５３−２５８８１８号公報、特開平１−１９７４９７号
公報。
瘍作用、抗ウィルス作用を有し、極めて有用なものであ
る。従来、ＤＭＤＣは塩酸塩等の酸付加塩の形態に調製
されていた（特開昭６３−２３０６９９号公報、特開昭
５３−２５８８１８号公報、特開平１−１９７４９７号
公報。
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、
８ 、７４３〜７５２（１９８９）、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、、３１．１０６３〜１０６４ （１９８８）など
参照）。
８ 、７４３〜７５２（１９８９）、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、、３１．１０６３〜１０６４ （１９８８）など
参照）。
ＤＭＤＣの塩酸塩は結晶として得られているものの、該
結晶は吸湿性を示し、不安定であるという問題があった
。
結晶は吸湿性を示し、不安定であるという問題があった
。
たとえば、ＤＭＤＣの塩酸塩を、たとえば３０℃、相対
湿度９２％の条件下で保存した場合には徐々に分解され
、安定性の点で問題を有していた。
湿度９２％の条件下で保存した場合には徐々に分解され
、安定性の点で問題を有していた。
さらに、この安定性の欠如はＤＭＤＣの塩酸塩を水に溶
解させた場合にはより顕著であり、たとえばＤＭＤＣの
塩酸塩を水に溶解させたものを室温（２５℃）条件下１
０日間保存した時のＤＭＤＣの残存率は７０％前後であ
る。
解させた場合にはより顕著であり、たとえばＤＭＤＣの
塩酸塩を水に溶解させたものを室温（２５℃）条件下１
０日間保存した時のＤＭＤＣの残存率は７０％前後であ
る。
このようなりＭＤＣの塩酸塩のもつ吸湿性、安定性にお
ける欠点は、ＤＭＤＣの塩酸塩を有効成分とする医薬製
剤を調製する際に問題となる。たとえば、製剤調製のた
めに湿気に配慮した特別の製造装置を必要とし、製剤調
製後も厳密な包装を要する。また、安定性が悪いため、
有効期限の短い薬剤とならざるをえず、特に液状製剤の
調製は事実上不可能なことであった。
ける欠点は、ＤＭＤＣの塩酸塩を有効成分とする医薬製
剤を調製する際に問題となる。たとえば、製剤調製のた
めに湿気に配慮した特別の製造装置を必要とし、製剤調
製後も厳密な包装を要する。また、安定性が悪いため、
有効期限の短い薬剤とならざるをえず、特に液状製剤の
調製は事実上不可能なことであった。
したがって、ＤＭＤＣの塩酸塩は生理活性上は有用な化
合物であるにもかかわらず、製剤化のための特別の工夫
を見い出さない限り、医薬品として市場に供し得ないと
いう問題を有していた。
合物であるにもかかわらず、製剤化のための特別の工夫
を見い出さない限り、医薬品として市場に供し得ないと
いう問題を有していた。
本発明者らは、上述の問題を克服するために種々検討を
重ねた結果、ＤＭＤＣの２水和物結晶が吸湿性もなく、
かつ非常に安定であることを発見して本発明を完成させ
た。
重ねた結果、ＤＭＤＣの２水和物結晶が吸湿性もなく、
かつ非常に安定であることを発見して本発明を完成させ
た。
すなわち１本発明はＤＭＤＣの２水和物結晶およびその
製造法に関するものである。
製造法に関するものである。
以下、ＤＭＤＣの２水和物結晶（以下１本発明化合物と
称することもある。）の理化学的性質およびその製造法
について詳述する。
称することもある。）の理化学的性質およびその製造法
について詳述する。
■、理化学的性質
■ 粉末Ｘ４１回折パターン
本発明化合物は、ターゲラ） ：Ｃｕ、電圧：５０ＫＶ
、電流３０ｍＡの条件下で、次のようなＸ線回折パター
ンを示す。
、電流３０ｍＡの条件下で、次のようなＸ線回折パター
ンを示す。
ｄ（人） 相対強度
２．９０ ４Ｇ
３．０８ ４７
３．２９ ５４
３．７１ １００
３．８９ ３５
４．０８ ９１
５．７３ ３１
７．５１ ６６
７．７９ ５６
一以下余白−
■ 吸湿性
本発明化合物は温度３０℃、相対湿度９２％の条件下に
６日間開放状態で放置しても重量変化はみられず、吸湿
性を有しない、すなわち、上記条件下で本発明化合物を
放置後、乾燥減量法およびカールフィシキー法により水
分含量を測定した結果、本発明化合物の水分含量はそれ
ぞれの方法で１３．１％および１３．４％と測定され、
２水和物の理論値（１３，０９％）と一致した。なお乾
燥減量法、カールフィシキー法による水分含量の測定は
（財）日本公定書協会発行の「第十−改正。
６日間開放状態で放置しても重量変化はみられず、吸湿
性を有しない、すなわち、上記条件下で本発明化合物を
放置後、乾燥減量法およびカールフィシキー法により水
分含量を測定した結果、本発明化合物の水分含量はそれ
ぞれの方法で１３．１％および１３．４％と測定され、
２水和物の理論値（１３，０９％）と一致した。なお乾
燥減量法、カールフィシキー法による水分含量の測定は
（財）日本公定書協会発行の「第十−改正。
日本薬局方」第Ｂ−６０頁および第Ｂ−１７９頁に記載
の方法で行った。
の方法で行った。
■ 安定性
本発明化合物を蒸留水に溶解させたもの（０，０４％、
ｐＨ７，０）を被検液とし、これを２５℃で２４０時間
、または６０℃で１時間放置して本発明化合物の水溶液
の安定性を検討した。
ｐＨ７，０）を被検液とし、これを２５℃で２４０時間
、または６０℃で１時間放置して本発明化合物の水溶液
の安定性を検討した。
また対照としてＤＭＤＣの塩酸塩を蒸留水に溶解させた
もの（０，１％、ｐＨ３，２）を対照として２５℃で６
７２時間放置した。その結果、本発明化合物の分解は認
められず、−本発明化合物が極めて安定であることが確
認された（第１表参照）。
もの（０，１％、ｐＨ３，２）を対照として２５℃で６
７２時間放置した。その結果、本発明化合物の分解は認
められず、−本発明化合物が極めて安定であることが確
認された（第１表参照）。
第１表
検 出：２７０ｎｍ
流 速＝１−／分
■ 融点
本発明化合物の融点は約１０７℃である。
■ 元素分析
計算値（％） Ｃ： ４３．６３． Ｈ： ６．２３．
Ｎ ： １５．２７実測値（％） Ｃ： ４３．５３
． Ｈ： ６．２２． Ｎ ： １５．２６■０本発明
化合物の製造法 本発明化合物を調製するの使用するＤＭＤＣは、たとえ
ばシチジンから■保護基の導入、０２１位水酸基の酸化
、０２１位ケト基のメチリデン化および■保護基の除去
からなる一連の反応プロセスにより調製することができ
る。該反応プロセスを化学構造式で示せば以下のとおり
である。
Ｎ ： １５．２７実測値（％） Ｃ： ４３．５３
． Ｈ： ６．２２． Ｎ ： １５．２６■０本発明
化合物の製造法 本発明化合物を調製するの使用するＤＭＤＣは、たとえ
ばシチジンから■保護基の導入、０２１位水酸基の酸化
、０２１位ケト基のメチリデン化および■保護基の除去
からなる一連の反応プロセスにより調製することができ
る。該反応プロセスを化学構造式で示せば以下のとおり
である。
条件
カラム：イナートシル０ＤＳ−２（ガスクロ工業（株）
） 溶出液８５０厘Ｎテトラエチルアンモニウムアセテート
緩衝液（ｐＨ７，０，２ ％アセトニトリル含有） 〔式中。
） 溶出液８５０厘Ｎテトラエチルアンモニウムアセテート
緩衝液（ｐＨ７，０，２ ％アセトニトリル含有） 〔式中。
ＲＬおよびＲ８は保護基を示す。
〕
■ 保護基の導入反応〔（Ａ）→（Ｂ）〕Ｒ１およびＲ
３で表わされるアミノ基、水酸基の保護基としては通常
用いられているものを使用する、ことができる、具体的
にＲ″で表わされるアミノ基の保護基としては、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プ
ロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、（Ｅ） −
２−メチル−２−ブテノイル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、ベンゾイル、０−（ジブロモメチル）ベンゾイル、
ｐ−フェニルベンゾイル、２，４゜６−トリメチルベン
ゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、Ｐ−メトキシベンゾ
イルなどのアシル基を例示することができる。また、Ｒ
ｍで表わされる水酸基の保護基としてはアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのア
シル基、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル
、テトラヒドロピラニルなどの工・−チル型保護基、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、テトラ
イソプロビルジシロキシルなどのシリル基を例示するこ
とができる。
３で表わされるアミノ基、水酸基の保護基としては通常
用いられているものを使用する、ことができる、具体的
にＲ″で表わされるアミノ基の保護基としては、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プ
ロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、（Ｅ） −
２−メチル−２−ブテノイル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、ベンゾイル、０−（ジブロモメチル）ベンゾイル、
ｐ−フェニルベンゾイル、２，４゜６−トリメチルベン
ゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、Ｐ−メトキシベンゾ
イルなどのアシル基を例示することができる。また、Ｒ
ｍで表わされる水酸基の保護基としてはアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのア
シル基、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル
、テトラヒドロピラニルなどの工・−チル型保護基、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、テトラ
イソプロビルジシロキシルなどのシリル基を例示するこ
とができる。
保護基の導入は、使用した保護基の導入法として通常用
いられる方法に従って行えばよい、たとえば、Ｒ″で表
わされるアシル基の導入は、シチジン１モルに対して１
〜５倍モルのアシル化剤（Ｒ１に対応する酸°の酸無水
物または酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリ
ジン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラブチルアミン、トリエチルアミンなどの単独または混
合溶媒）中で反応温度０〜５０℃で１〜３０時間反応さ
せるこ゛とにより実施することができる。
いられる方法に従って行えばよい、たとえば、Ｒ″で表
わされるアシル基の導入は、シチジン１モルに対して１
〜５倍モルのアシル化剤（Ｒ１に対応する酸°の酸無水
物または酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリ
ジン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラブチルアミン、トリエチルアミンなどの単独または混
合溶媒）中で反応温度０〜５０℃で１〜３０時間反応さ
せるこ゛とにより実施することができる。
また、Ｒ８で表わされる水酸基の保護基の導入もシリル
保護基を例に挙げて説明すれば、シチジン誘導体１モル
に対して１〜３倍モルのシリル化剤を使用してアシル化
と同様の反応条件にて反応させることにより実施するこ
とができる。
保護基を例に挙げて説明すれば、シチジン誘導体１モル
に対して１〜３倍モルのシリル化剤を使用してアシル化
と同様の反応条件にて反応させることにより実施するこ
とができる。
■ ２′位水酸基の酸化反応〔（Ｂ）→（Ｃ）〕化合物
（Ｂ）の２′位水酸基の酸化方法としては、クロム酸−
ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム酸酸化
（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスルホキシ
ドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシドを用い
る活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用いるこ
とができる。酸化反応は、化合物１モルに対して１〜１
０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には一り０℃〜
室温、Ｂ法の場合には−８０〜−１０℃で１−１０時間
反応させることにより実施することができる。
（Ｂ）の２′位水酸基の酸化方法としては、クロム酸−
ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム酸酸化
（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスルホキシ
ドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシドを用い
る活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用いるこ
とができる。酸化反応は、化合物１モルに対して１〜１
０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には一り０℃〜
室温、Ｂ法の場合には−８０〜−１０℃で１−１０時間
反応させることにより実施することができる。
■ ２′位ケト基のメチリデン化反応〔（Ｃ）→（Ｄ）
〕 化合物（Ｃ）の２′位ケト基のメチリデン化反応は化合
物（Ｃ）とウィツテイヒ試薬（トリフェニルホスフィン
メチレンなど）とを反応させることにより行うことがで
きる。
〕 化合物（Ｃ）の２′位ケト基のメチリデン化反応は化合
物（Ｃ）とウィツテイヒ試薬（トリフェニルホスフィン
メチレンなど）とを反応させることにより行うことがで
きる。
反応に使用するウィツテイヒ試薬は、使用直前に一般式
（（Ｃ＊Ｈｓ）ａＰ”−ＣＨ５ｌ Ｘ−（式中、Ｘ−は
Ｂｒ−Ｉ−″などのハロゲンイオンを示す、）で表わさ
れるトリフェニルホスホニウム化合物（たとえば臭化メ
チルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェ
ニルホスホニウムなど）と強アルカリ（たとえば、水素
化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、
ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナ
トリウムアミドなど）から常法に従っ・て調製したもの
を使用するのが好ましい、ウィッティッヒ試薬の使用量
は化合物（Ｃ）１モルに対して１〜３モル程度である。
（（Ｃ＊Ｈｓ）ａＰ”−ＣＨ５ｌ Ｘ−（式中、Ｘ−は
Ｂｒ−Ｉ−″などのハロゲンイオンを示す、）で表わさ
れるトリフェニルホスホニウム化合物（たとえば臭化メ
チルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェ
ニルホスホニウムなど）と強アルカリ（たとえば、水素
化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、
ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナ
トリウムアミドなど）から常法に従っ・て調製したもの
を使用するのが好ましい、ウィッティッヒ試薬の使用量
は化合物（Ｃ）１モルに対して１〜３モル程度である。
ウィッティッヒ試薬を用いるメチリデン化反応は、溶媒
（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン°、エーテ
ル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの単独もしく
は混合溶媒）中、化合物（Ｃ）とウィッティッヒ試薬を
反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反応させる
ことにより実施することができる。
（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン°、エーテ
ル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの単独もしく
は混合溶媒）中、化合物（Ｃ）とウィッティッヒ試薬を
反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反応させる
ことにより実施することができる。
■ 保護基の除去反応〔（Ｄ）→（Ｅ）〕保護基の除去
は、使用した保護基において通常用いられている除去法
を適宜選択して実施することができる。たとえば、Ｒ１
がアシル基である場合、保護基の除去は、メタノール−
アンモニア混合溶液（１：１）（メタリックアンモニア
）、濃アンモニア水などを用いるアルカリ加水分解法に
より除去することができ、Ｒ２の水酸基の保護基として
シリル基を用いた場合にはフッ化アンモニウム処理、酸
性もしくはアルカリ性加水分解によリシリル基を除去す
ることができる。
は、使用した保護基において通常用いられている除去法
を適宜選択して実施することができる。たとえば、Ｒ１
がアシル基である場合、保護基の除去は、メタノール−
アンモニア混合溶液（１：１）（メタリックアンモニア
）、濃アンモニア水などを用いるアルカリ加水分解法に
より除去することができ、Ｒ２の水酸基の保護基として
シリル基を用いた場合にはフッ化アンモニウム処理、酸
性もしくはアルカリ性加水分解によリシリル基を除去す
ることができる。
保護基の除去反応後の反応終了液はそのまま本発明化合
物の調製に使用するＤＭＤＣを含有する水性溶液として
使用してもよく、また該反応終了液から常法（各種クロ
マトグラフィー法、再結晶法など）を適宜応用してＤＭ
ＤＣの酸付加塩として取得してもよい。
物の調製に使用するＤＭＤＣを含有する水性溶液として
使用してもよく、また該反応終了液から常法（各種クロ
マトグラフィー法、再結晶法など）を適宜応用してＤＭ
ＤＣの酸付加塩として取得してもよい。
本発明化合物は、ＤＭＤＣを含有する水性溶液からＤＭ
ＤＣ１水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオン
を含む）をできる限り除去した後、水、好ましくは蒸留
水から結晶化させる方法により調製することができる。
ＤＣ１水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオン
を含む）をできる限り除去した後、水、好ましくは蒸留
水から結晶化させる方法により調製することができる。
さらに好ましくは、ＤＭＤＣを含有する水性溶液からＤ
ＭＤＣ１水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオ
ンを含む）を除去した後、該溶液を濃縮して固形物を得
、得られた固形物を水から結晶化させる方法を採用すれ
ばより純粋な結晶を得ることができる。
ＭＤＣ１水素イオン、水酸イオン以外の他の物質（イオ
ンを含む）を除去した後、該溶液を濃縮して固形物を得
、得られた固形物を水から結晶化させる方法を採用すれ
ばより純粋な結晶を得ることができる。
ＤＭＤＣを含有する水性溶液としては少なくともＤＭＤ
Ｃを含有する水性溶液であれば特に制限されず、たとえ
ばＤＭＤＣの無水物、ＤＭＤＣの塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩などの酸付加物を水に溶解させたものを使用する
ことができる。また、ＤＭＤＣ合成時の最終合成中間体
（たとえば、２″−デオキシ−２″−メチリデン−Ｎ’
−アシルシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−〇−アルキルウリジンなど）から常法により脱ア
シル化、アミノ化してＤＭＤＣを調製した際に生じる反
応液自体をＤＭＤＣを含有する水性溶液として使用して
もよい。
Ｃを含有する水性溶液であれば特に制限されず、たとえ
ばＤＭＤＣの無水物、ＤＭＤＣの塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩などの酸付加物を水に溶解させたものを使用する
ことができる。また、ＤＭＤＣ合成時の最終合成中間体
（たとえば、２″−デオキシ−２″−メチリデン−Ｎ’
−アシルシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−〇−アルキルウリジンなど）から常法により脱ア
シル化、アミノ化してＤＭＤＣを調製した際に生じる反
応液自体をＤＭＤＣを含有する水性溶液として使用して
もよい。
ＤＭＤＣを含有する水性溶媒からＤＭＤＣ，水素イオン
、水酸イオン以外の他の物質、イオンを除去するための
方法は特に制限されず、除去すべき物質に応じた最適な
方法を適宜選択して行えばよい、具体的にはＤＭＤＣの
塩酸塩を水に溶解させたものをＤＭＤＣを含有する水性
溶液として使用する場合、該溶液を陰イオン交換樹脂（
たとえばアンバーライト４０２（ＯＨ型）、など）に接
触させれば、溶液中の塩素イオン（Ｃ１−）を除去する
ことができる。
、水酸イオン以外の他の物質、イオンを除去するための
方法は特に制限されず、除去すべき物質に応じた最適な
方法を適宜選択して行えばよい、具体的にはＤＭＤＣの
塩酸塩を水に溶解させたものをＤＭＤＣを含有する水性
溶液として使用する場合、該溶液を陰イオン交換樹脂（
たとえばアンバーライト４０２（ＯＨ型）、など）に接
触させれば、溶液中の塩素イオン（Ｃ１−）を除去する
ことができる。
２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ４−ベンゾイル
シチジンに濃アンモニア水を作用させてＤＭＤＧを調製
した反応液をＤＭＤＣを含有する水性溶液とする場合に
は、該溶液を陰イオン交換樹脂と接触させることにより
溶液中のベンゾイルアミンを除去することができる。
シチジンに濃アンモニア水を作用させてＤＭＤＧを調製
した反応液をＤＭＤＣを含有する水性溶液とする場合に
は、該溶液を陰イオン交換樹脂と接触させることにより
溶液中のベンゾイルアミンを除去することができる。
このようなして得られたＤＭＤＣ，水素イオン、水酸イ
オン以外の他の物質（イオンを含む）が実質的に除去さ
れた溶液を濃縮して粗結晶などの固型物を得る。
オン以外の他の物質（イオンを含む）が実質的に除去さ
れた溶液を濃縮して粗結晶などの固型物を得る。
また、除去すべき物質が揮発性のものである場合には、
０ＭＤＣを含有する水性溶液を乾燥処理。
０ＭＤＣを含有する水性溶液を乾燥処理。
好ましくは凍結乾燥処理することによりＤＭＤＣ１水素
イオン、水酸イオン以外の一物質の除去とその後の濃縮
操作を同時に行うことができる。
イオン、水酸イオン以外の一物質の除去とその後の濃縮
操作を同時に行うことができる。
得られた固型物は水、好ましくは蒸留水に８０〜１００
℃に加熱しながら溶解させた後、撹拌しながら３０℃前
後まで冷却し、析出してくる結晶をＤＭＤＣの２水和物
結晶として取得する。
℃に加熱しながら溶解させた後、撹拌しながら３０℃前
後まで冷却し、析出してくる結晶をＤＭＤＣの２水和物
結晶として取得する。
このようにして得られた本発明化合物は、所望により該
結晶を少量の水で洗浄後１通常の結晶性化合物の乾燥に
用いられている方法、たとえば清浄な空気浴を用いる方
法などにより乾燥させることもできる。
結晶を少量の水で洗浄後１通常の結晶性化合物の乾燥に
用いられている方法、たとえば清浄な空気浴を用いる方
法などにより乾燥させることもできる。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例 １
１）３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイルシチジン
の合成 Ｎ４−ベンゾイルシチジン５ｇ （２０，６ｍｍｏｌ）
をピリジン５０１１１１１に溶解させ、これに１．．１
，３゜３−ジクロロテトライソプロビルジシロ、キサン
７、１ｍＩＩＩ（２２，６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３
時間、続けて室温で３時間撹拌反応させた６反応後、反
応液に氷水を加えた・後＊７媒を減圧上留去し、得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で３回分配した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減、
圧下留去させた。残渣をシリカゲルカラム（５Ｘ１０３
）に吸着させ、３３％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒
で溶出して目的化合物画分を得、これを減圧上濃縮して
３’ 、５’ −〇−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−Ｎ！−ベンゾイルシチジンの非
結晶性粉末７．３ｇ （収率８６％）を得た。
キサン−１，３−ジイル）−Ｎ４−ベンゾイルシチジン
の合成 Ｎ４−ベンゾイルシチジン５ｇ （２０，６ｍｍｏｌ）
をピリジン５０１１１１１に溶解させ、これに１．．１
，３゜３−ジクロロテトライソプロビルジシロ、キサン
７、１ｍＩＩＩ（２２，６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３
時間、続けて室温で３時間撹拌反応させた６反応後、反
応液に氷水を加えた・後＊７媒を減圧上留去し、得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で３回分配した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減、
圧下留去させた。残渣をシリカゲルカラム（５Ｘ１０３
）に吸着させ、３３％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒
で溶出して目的化合物画分を得、これを減圧上濃縮して
３’ 、５’ −〇−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−Ｎ！−ベンゾイルシチジンの非
結晶性粉末７．３ｇ （収率８６％）を得た。
元素分析：Ｃ，、Ｈ，３Ｎ、Ｏ，５ｉ−Ｈ，Ｏとして計
算値 ｃ ： ５５．３２％、 Ｈ： ７．４６％、Ｎ
：６．９１％実測値 Ｃ・： ５５．５４％、Ｈニア、
４１％、Ｎ：６．９９％２）３’ 、５’ −０−（テ
トライソ・プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合成 二酸化クロム（Ｃｒｙ、） ５ ｇ （４０ｍｍｏｌ）
、ピリジン８．３ｄ （８０懸厘ｏ１）および無水酢
酸５−（４Ｑｍｍｏｌ）を塩化メチレン１１０ａｌｌに
混合溶解させてクロム酸コンプレックス溶液を得た。こ
れに３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−Ｈ４−ベンゾイルシチジン
５．９ ｇ （ｌ Ｏ＋ｍｍｏｌ）を溶解させて、室温
で１時間撹拌させた０反応後１反応液に酢酸エチル５０
０−を滴下してシリカゲルカラム（６Ｘ１．５３）に通
液して濾液を得た。集めた濾液を減圧上乾固させて、残
渣をシリカゲルカラム（３、、ＯＸ２１ｃｍ）に吸着さ
せ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒にて溶出し
、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して３’ 、５’
−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
イル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン４．６
ｇ（収率７８％）を得た。
算値 ｃ ： ５５．３２％、 Ｈ： ７．４６％、Ｎ
：６．９１％実測値 Ｃ・： ５５．５４％、Ｈニア、
４１％、Ｎ：６．９９％２）３’ 、５’ −０−（テ
トライソ・プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジンの合成 二酸化クロム（Ｃｒｙ、） ５ ｇ （４０ｍｍｏｌ）
、ピリジン８．３ｄ （８０懸厘ｏ１）および無水酢
酸５−（４Ｑｍｍｏｌ）を塩化メチレン１１０ａｌｌに
混合溶解させてクロム酸コンプレックス溶液を得た。こ
れに３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−Ｈ４−ベンゾイルシチジン
５．９ ｇ （ｌ Ｏ＋ｍｍｏｌ）を溶解させて、室温
で１時間撹拌させた０反応後１反応液に酢酸エチル５０
０−を滴下してシリカゲルカラム（６Ｘ１．５３）に通
液して濾液を得た。集めた濾液を減圧上乾固させて、残
渣をシリカゲルカラム（３、、ＯＸ２１ｃｍ）に吸着さ
せ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒にて溶出し
、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して３’ 、５’
−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
イル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジン４．６
ｇ（収率７８％）を得た。
融点：１３５〜１３７℃
元素分析： Ｃ＊＊ Ｈ４１Ｎａ Ｏ１９ｉ ｚとして
計算値 Ｃ： ５７．２１％、 ｌ（： ７．０３％、
Ｎニア、１５％実測値 Ｃ： ５７．０８％、Ｎニア、
１２％、 Ｎ ： ７．０１％３）３’ 、５’ −〇
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル
）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｈ４−ベンゾ
イルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ （３
０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｄに懸濁させ、
−２０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム溶液１５
、８ｄｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下して１時間撹拌反応
させた。この溶液にテトラヒドロフラン２０ａＱに３’
、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジ
ン２．９ｇ （５■ｍｏｌ）を溶解させたものを滴下し
て一２０℃で１時間反応させたのち、室温にもどしてさ
らに２時間撹拌反応させた０反応後１反応液に１規定の
臭化アンモニウム水溶液５０１１Ｑを加え、さらに酢酸
エチルで分配した１分配後、有機層を２回水洗いして無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去して、得
られた残渣をシリカゲルカラム（２，４Ｘ２０３）に吸
着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出
して３’、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２２−デオキシ−２１−メチリ
デン−Ｈ４−ベンゾイルシチジンの非結晶性粉末０．９
ｇを得た。
計算値 Ｃ： ５７．２１％、 ｌ（： ７．０３％、
Ｎニア、１５％実測値 Ｃ： ５７．０８％、Ｎニア、
１２％、 Ｎ ： ７．０１％３）３’ 、５’ −〇
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル
）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｈ４−ベンゾ
イルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ （３
０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｄに懸濁させ、
−２０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム溶液１５
、８ｄｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下して１時間撹拌反応
させた。この溶液にテトラヒドロフラン２０ａＱに３’
、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ４−ベンゾイルシチジ
ン２．９ｇ （５■ｍｏｌ）を溶解させたものを滴下し
て一２０℃で１時間反応させたのち、室温にもどしてさ
らに２時間撹拌反応させた０反応後１反応液に１規定の
臭化アンモニウム水溶液５０１１Ｑを加え、さらに酢酸
エチルで分配した１分配後、有機層を２回水洗いして無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去して、得
られた残渣をシリカゲルカラム（２，４Ｘ２０３）に吸
着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出
して３’、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２２−デオキシ−２１−メチリ
デン−Ｈ４−ベンゾイルシチジンの非結晶性粉末０．９
ｇを得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ４３Ｎ３０． Ｓ ｉ 、として
計算値 Ｃ： ５９．４６％、Ｎニア、４０％、Ｎニア
、１７％実測値 Ｃ： ５９．３９％、 Ｈ： ７．５
２％、Ｎニア、１０％４）２′−デオキシ−２′−メチ
リデン−Ｎ ４−ベンゾイルシチジンの合成 ３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２２−デオキシ−２１−メチリ
デン−Ｈ４−ベンゾイルシチジン３４３■（１■■ｏｌ
）をテトラヒトａフラン１０−に溶解させ、これに１規
定のフッ化テトラブチルアンモニウム２．２−加え、０
℃で３０分間撹拌反応させた０反応液を酢酸で中和後、
溶媒を減圧上留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
（１，６Ｘ３０１、溶出溶媒＝８％エタノールークロロ
ホルム）で展開し、ジエチルエーテル−エタノールから
結晶化して２″−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ’−
ベンゾイルシチジン３０２Ｉ１ｇ（収率８８％）を得た
。
計算値 Ｃ： ５９．４６％、Ｎニア、４０％、Ｎニア
、１７％実測値 Ｃ： ５９．３９％、 Ｈ： ７．５
２％、Ｎニア、１０％４）２′−デオキシ−２′−メチ
リデン−Ｎ ４−ベンゾイルシチジンの合成 ３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２２−デオキシ−２１−メチリ
デン−Ｈ４−ベンゾイルシチジン３４３■（１■■ｏｌ
）をテトラヒトａフラン１０−に溶解させ、これに１規
定のフッ化テトラブチルアンモニウム２．２−加え、０
℃で３０分間撹拌反応させた０反応液を酢酸で中和後、
溶媒を減圧上留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
（１，６Ｘ３０１、溶出溶媒＝８％エタノールークロロ
ホルム）で展開し、ジエチルエーテル−エタノールから
結晶化して２″−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ’−
ベンゾイルシチジン３０２Ｉ１ｇ（収率８８％）を得た
。
融点：３００℃以上
元素分析： Ｃ１ｔ Ｈｚ７Ｎａ Ｏｓとして計算値Ｃ
： ５９．４７％、ｆ（：４．９９％、 Ｎ ： １２
．２４％実測値Ｃ： ５９．２８％、 Ｈ： ５．０５
％、 Ｎ ： １２．１１％５）２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン塩酸塩の合成 ２′−デオキシ−２２−メチリデン−Ｈ４−ベンゾイル
シチジン１３９■（０，５ｍｍｏｌ）をメタノリックア
ンモニア１０ＩＩＱに溶解させ、室温で６時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧上留去した。
： ５９．４７％、ｆ（：４．９９％、 Ｎ ： １２
．２４％実測値Ｃ： ５９．２８％、 Ｈ： ５．０５
％、 Ｎ ： １２．１１％５）２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン塩酸塩の合成 ２′−デオキシ−２２−メチリデン−Ｈ４−ベンゾイル
シチジン１３９■（０，５ｍｍｏｌ）をメタノリックア
ンモニア１０ＩＩＱに溶解させ、室温で６時間撹拌反応
させた後、溶媒を減圧上留去した。
残渣をシリカゲルカラム（１，８Ｘ１０ａｓ、溶出溶媒
：２０％エタノール−クロロホルム）で展開して目的化
合物画分を集め、これに１規定塩酸を２−加え、溶媒を
減圧下留去後、残渣をアセトン−メタノールより結晶化
して２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン（ＤＭ
ＤＣ）の塩酸塩１１５■（収率８３％）を得た。
：２０％エタノール−クロロホルム）で展開して目的化
合物画分を集め、これに１規定塩酸を２−加え、溶媒を
減圧下留去後、残渣をアセトン−メタノールより結晶化
して２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン（ＤＭ
ＤＣ）の塩酸塩１１５■（収率８３％）を得た。
４）ＤＨＤＣの２次ｐ鍔１肩製
上述のＤＭＤＣの塩酸塩１ｇを蒸留水１００ＩＩ１１に
溶解させ、これを陰イオン交換樹脂アンバーライト４０
２（ＯＨ型）（ローム・アンド・ハース社製）と接触さ
せた。
溶解させ、これを陰イオン交換樹脂アンバーライト４０
２（ＯＨ型）（ローム・アンド・ハース社製）と接触さ
せた。
接触後、陰イオン交換樹脂を濾去して得られる液を減圧
上濃縮して粗結晶を得た。
上濃縮して粗結晶を得た。
得られた粗結晶を８０℃に加熱した蒸留水に撹拌しなが
ら添加して溶解させ、これを撹拌しながら３０℃まで徐
々に冷却して結晶を析出させ、ＤＭＤＣの２水和物を得
た。
ら添加して溶解させ、これを撹拌しながら３０℃まで徐
々に冷却して結晶を析出させ、ＤＭＤＣの２水和物を得
た。
得られたＤＭＤＣの２水和物の理化学的性質は前述した
ものと同じであった。
ものと同じであった。
実施例 ２
実施例１の４）で調製した２′−デオキシ−２′−メチ
リデンーＮ４−ベンゾイルシチジン３．４ｇ（１０鵬ｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド３０−）に溶解させ、濃
アンモニア水３０−を加え，密栓して２４時間撹拌した
．反応液を水４０〇−で希釈後，アンバーライトＩＲＡ
−４０２ （ＯＨ型，ＬｏｏｌｌＬｌｌ）カラムを通過
させ，さらに水で溶出した．続いて、ＤＭＤＣの溶出画
分を集め濃縮し、得られた粗結晶（２．１ｇ）を水（３
５ｍ）から再結晶して，ＤＭＤＣの２水和物の結晶を１
、７ｇ （収率６１％）得た。
リデンーＮ４−ベンゾイルシチジン３．４ｇ（１０鵬ｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド３０−）に溶解させ、濃
アンモニア水３０−を加え，密栓して２４時間撹拌した
．反応液を水４０〇−で希釈後，アンバーライトＩＲＡ
−４０２ （ＯＨ型，ＬｏｏｌｌＬｌｌ）カラムを通過
させ，さらに水で溶出した．続いて、ＤＭＤＣの溶出画
分を集め濃縮し、得られた粗結晶（２．１ｇ）を水（３
５ｍ）から再結晶して，ＤＭＤＣの２水和物の結晶を１
、７ｇ （収率６１％）得た。
本発明化合物は、従来のＤＭＤＣの塩酸塩と同じ生理活
性を有する一方，物性の点においては吸湿性もなく、か
つ固体状態および液体状態のいずれにおいても安定であ
るという塩酸塩に比べてはるかにすぐれた特性を有する
ものであり、抗腫瘍剤または抗ウィルス剤の原体として
きわめて有用なものである。
性を有する一方，物性の点においては吸湿性もなく、か
つ固体状態および液体状態のいずれにおいても安定であ
るという塩酸塩に比べてはるかにすぐれた特性を有する
ものであり、抗腫瘍剤または抗ウィルス剤の原体として
きわめて有用なものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）２′−デオキシ２′−メチリデンシチジンの２水和
物結晶。 ２）２′−デオキシ２′−メチリデンシチジンを含有す
る水性溶液から２′−デオキシ２′−メチリデンシチジ
ン、水素イオン、水酸イオン以外の物質（イオンを含む
）を除き、水から結晶化させて２′−デオキシ２′−メ
チリデンシチジンの２水和物結晶を得ることを特徴とす
る２′−デオキシ２′−メチリデンシチジンの２水和物
結晶の製造法。 ３）２′−デオキシ２′−メチリデンシチジンを含有す
る水性溶液から２′−デオキシ２′−メチリデンシチジ
ン、水素イオン、水酸イオン以外の物質（イオンを含む
）を除去後、該溶液を濃縮して固型物を得、得られた固
型物を水から結晶化させて２′−デオキシ２′−メチリ
デンシチジンの２水和物結晶を取得することを特徴とす
る２′−デオキシ２′−メチリデンシチジンの２水和物
結晶の製造法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037695A JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
| AT91102225T ATE118012T1 (de) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidin-dihydrat, verfahren zu ihrer herstellung und mischmaterial. |
| DK91102225.9T DK0443471T3 (da) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2-Deoxy-2-methylidencytidin-dihydrat, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt præparater |
| DE69107098T DE69107098T2 (de) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-Deoxy-2'-Methylidenecytidin-dihydrat, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mischmaterial. |
| ES91102225T ES2067780T3 (es) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-desoxi-2'-metilidenocitidina dihidrato, metodos para su produccion y composiciones. |
| EP91102225A EP0443471B1 (en) | 1990-02-19 | 1991-02-16 | 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| CA002036507A CA2036507C (en) | 1990-02-19 | 1991-02-18 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| US07/656,824 US5183882A (en) | 1990-02-19 | 1991-02-19 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| KR1019910002636A KR960010947B1 (ko) | 1990-02-19 | 1991-02-19 | 2'-데옥시-2'메틸리덴시티딘 이수화물 이의 제조방법 및 조성물 |
| US07/959,267 US5412089A (en) | 1990-02-19 | 1992-10-09 | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions |
| KR1019960017263A KR0174212B1 (ko) | 1990-02-19 | 1996-05-21 | 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘 이수화물 함유 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037695A JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03240794A true JPH03240794A (ja) | 1991-10-28 |
| JPH0615557B2 JPH0615557B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=12504690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2037695A Expired - Lifetime JPH0615557B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5183882A (ja) |
| EP (1) | EP0443471B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0615557B2 (ja) |
| KR (2) | KR960010947B1 (ja) |
| AT (1) | ATE118012T1 (ja) |
| CA (1) | CA2036507C (ja) |
| DE (1) | DE69107098T2 (ja) |
| DK (1) | DK0443471T3 (ja) |
| ES (1) | ES2067780T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011207899A (ja) * | 1993-08-19 | 2011-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp | 熱力学的に安定な結晶形の４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの安息香酸塩及びその製造法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401726A (en) * | 1988-08-25 | 1995-03-28 | Yoshitomi Pharaceutical Industries, Ltd. | 2'methylidenepyrimidine nucleoside compounds, their use and method for production thereof |
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