JPH0324080A - Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 Ｒ● （式中、Ｒ，は基 でありそしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ．は前述した通
りである）゜の化合物を式 ＣＨ（ＯＲｒ）ｉ （式中、Ｒ７は低級アルキルである）のオルＫ６ 〔式中、Ｒｌは水素、低級アルキルおよびアリール低級
アルキルであり、Ｒ２およびＲ，は、独立して水素、低
級アルキルであるかまたはＲ２およびＲ，は一緒になっ
てアリールであり、Ｒ４およびＲ，は独立して水素、低
級アルキルであるかまたはＲ，およびＲ．は一緒になっ
てアリールであり、そしてＲ．は水素、低級アルキル、
アリール、アリ一ル低級アルキル、 化水素、例えばメチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、２−ブチル、ネオペンチル，ｎ一ヘキシルなどを意
味する。“アリール低級アルキル′゜なる用語は、低級
アルキレン基の炭素からの遊離原子価結合を有する低級
アルキレン基を経て結合した式 よびＲ，は上述した通りである）である〕の化合物に関
するものである。

明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化学
式まＩ；は化学名は、すべての幾何学的および立体異性
体およびこのような異性体および混合物が存在するラセ
ミ混合物を包含する。

上記定義において、′低級”なる用語は、記載された基
が１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。′ア
ルキル“なる用語は、不飽和を含有していない直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭（式中、Ｚは後述する通りでありモし
てｍはｌ〜３の整数である）により定義されるような“
アリール″′基、例エハフエニル、Ｏ　−　ト！Ｊル、
ｍ−メトキシフェニルなどからなる１価の置換分であっ
てそして式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＮＨ．である）を有する
ｌ価の置換分を意味する。′゛アルキレン”なる用語は
、２個の末端炭素からの原子価結合を有する低級の分枝
鎮状まｌ；は非分枝鎖状アルキル基の２価の基、例えば
エチレン（ＣＨｚＣＨｚ−）、プロピレン（−ＣＨ２Ｃ
Ｈ！ＣＨ！−）　、インプロピレン（　ＣＨｓ−ＣＨ−
ＣＨｚ−）などを意味する。

゛′アルコキシ″なる用語は、エーテル酸素からの遊離
原子価結合を有するエーテル酸素を経て結合したアルキ
ル基からなるｌ価の置換分、例えばメトキシ、エトキシ
、プロボキシ、ブトキシ、ペントキシなどを意味する。

１／１ロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃
素からなるハロゲン群の１種を意味する。

本発明の化合物は、次の方法で製造される。

ヌｊ１に説明しない限り、置換分Ｒ１〜Ｒ．、２および
整数ｍは、前述した通りである。

置換されたハロブリンは、式 Ｋ６ （式中、ＨａＱは、Ｃｌ２％　Ｂｒおよび沃素から選択
されたものである）を有す。このような置換されたハロ
プリンは、公知であるがまたは当業者によく知られてい
る通常の技術によって合威することができる。例えば、
化合物（ｎ）は、Ｒｏｂｉｎｓ等（Ｊ．　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．　２４，　
１３１４（１９５９）およびその中に引用されている文
献〕およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ等（Ｊ．　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ　Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ，　Ｖｏｌ．　８０，　４０９（１９５８）およ
びその中に引用されている文献〕の教示によって製造す
ることができる。典型的には、例えば化合物（Ｉ［）は
、式 Ｒ． のジアミンを選択しそしてそれを弐ＣＨ（○Ｒア）３（
■）（式中、ＲＴは低級アルキルである）のオルトホル
メートトリエステルと反応させることによって製造する
ことができる。化合物（ＩＩＩ）は、公知であるかまた
は例えばＭｏｎＬｇｏｍｅｒｙ等（Ｊ．ｏｆ　ｔｈｅ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ
，　Ｖｏｌ．　８０．４０９（１９５８）およびその中
に引用されている文献〕により記載されている操作によ
るような当該技術においてよく知られている方法によっ
て容易に製造される。典型的には、化合物（■）および
（ｌの間の反応は、酸溶剤例えば氷酢酸中において２０
〜１２０゜Ｃの温度で１〜２４時間実施して化合物（Ｉ
［）を形戊させる。

化合物（ＩＩ）を、式 １ Ｒ の置換されたピロールーまたはインドールアミンと反応
させて本発明の化合物（Ｉ）を形戊させる。典型的には
、化合物（ＩＩ）および化合物（Ｖ）の反応は、極性溶
剤、例えばエタノール、インプロバノール、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンなど中において、２０〜２００℃の温
度で１〜２０時間実施する。

置換されたビロールーまたはインドールアミンは、公知
であるかまたは当該技術においてよく知られている操作
を利用して容易に合戊することができる。

典型的には、例えば化合物（Ｖ）は、置換されたビロー
ルーまたはインドールアミンを通常の方法によりアルキ
ル化してＲ＋　（Ｒ＋は水素ではない）を導入すること
により得ることができる。

他の具体例においては、式 Ｒ１ ＼ Ｒａ を式 １’Ｍ 〔式中、Ｒ８は （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ．は前述した通りで
ある）である〕を有するニトロピリミジンジアミンが選
択される。

化合物（Ｖｌ）は、Ｂｏｏｎ等：　Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　９
６（１９５１）に記載されている方法で、 を有するジクロロニトロピリミジンと反応させることに
より製造される。

化合物（Ｖｌ）は、普通の方法で、例えばメタノール、
エタノールなどのような適当な溶剤中において貴金属触
媒、例えばｐｔｏ，、Ｐｄ付炭素の存在下で２０〜８０
℃の温度でｌ〜２４時間上昇した圧力下で水素で還元し
て化合物（■） Ｒ， を形戊させる。次に化合物（■）を前述したようなオル
トホルメートトリエステル化合物（■）と反応させて、
本発明の化合物（　Ｉ　ＸＲｓ−　Ｒｌ）を形威させる
。

本発明の化合物は、啼乳動物における苦痛を軽減する能
力を有するために、鎮痛剤として有用である。化合物の
この活性は、無痛覚に対する標準試験であるマウスの２
−７ェニルー１．４−ペンゾキノンー誘起身もだえ試験
（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍ
ａｄ．　９５．　７２９（１９５７））において証明さ
れる。身もだえの阻止％として示される若干の化合物の
鎮痛活性を第Ｉ表に示す。

Ｃ’Ｊ０ ２ｏ １ Δ ・メ　さ ）　ゞ−− ｌｒＸｌ ヘー 襲　１　八 ）さー／ｌ １　１　ト ロ２ 一嘗１１〜、 ＩＩ’＼ く丑，＼ １　コＩｌｌ 口　　１　　ト シロ ｉ　　αフ 一へ ８　１　，＼ Ｉ　（　　：％ ２：　１　ｈ ？ｒＸ ＋′＋ｆ−　八 ＾＝＝＼ｌ一〆 壷　１　ト ■ロＩ αフ 一へ１ １　　　　ヘ さ゜（コ Ｉ＋’ｈ 口Ｏ）１ ’：ｒ　　Ｉｖｈ　　ｌ’ｒ．：’ｔ　　ｌｈ’ｓ　　
Ｉｈ）貫゛１′〜ζ，＜：＝ア）ＩＩ：７いＺｌへ・１
；−本発明の化合物を、ｌ日につき体重１　ｋｇ当リ０
．１〜２５ｍｇの有効な経口的、非経口的または静脈内
投与量で治療を必要とする患者に投与した場合に、苦痛
の鎮痛軽減が達戊される。この範囲内の好ましい有効な
投与量は、１日につき体重ｌｋｇ当り約ｌ〜１０１１ｇ
である。しかしながら、何れかの特定の患者に対しては
、具体的な投与量は個々の必要性により調節しなければ
ならないということを理解されるべきである。更に、本
明細書に示した投与量は、単なる例示でありそして如何
なる程度においても本発明の実施範囲を限定するもので
ないということは、理解されるべきである。

本発明の化合物は、また、Ｗｏｏｄｂｕｒｙ　Ｌ．Ａ−
およびＤａｖｅｎｐｏｒＬ　　Ｖ．Ｄ．　（Ａｒｃｈ．
　　ｌｎＬ．　　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｄｙｎａｍ，　９
２，　ｐｐ−　９７−１０７（１９５２））により測定
されるように、補乳動物に対する鎮痙剤として有用であ
る。例えば、９−ベータ一〇一リボフラノシルーＮ−（
ＩＨ−ピロールー１−イル）−９Ｈープリン−６−アミ
ンおよび９−ベータ−Ｄ一リポ７ラノシルーＮ−（ＩＨ
−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
は、それぞれ体重ｌｋｇ当り１８．０〜３５　．　８１
１９の腹腔内投与量において、極度の電気ショックの作
用からの５０％保護を与える。これらのデータは、本発
明の化合物は、１日につき体重１ｋｇ当り約０．０１−
１５０ｍｇの範囲の量で投与した場合に、晴乳動物のけ
いれんを治療するのに有用であるということを示す。こ
の範囲内の好ましい有効投与量は、体重１ｋｇ当り約ｌ
Ｏ〜１００１１ｇである。しかしながら、特定の患者に
対しては、具体的な投与量は個々の必要性により調節し
なければならないということを理解されるべきである。

更に、本明細書に示した投与量は、単なる例示でありそ
して如何なる程度においても本発明の実施範囲を限定す
るものでないということは、理解されるべきである。

本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体
と一緒に、経口的に投与することができる。化合物は、
ゼラチンカプセル中に封入するかまたは錠剤に圧縮する
ことができる。経口的治療投与の目的に対しては、化合
物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューイ
ンガムなどの形態で使用する。これらの製剤は、活性戊
分である本発明のＮ−へテロアリーループリン−６−ア
ミン誘導体少なくとも０．５％を含有しなければならな
い。しかしながら、この含有量は特定の形態により変化
しそして通常、単位の重量の約４〜７０％の間にある。

このようなｍ成物中に存在する化合物の量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
ｍ戊物および製剤は、経口役与単位形態が本発明のＮ−
へテロアリーループリンー６−アミン誘導体ｌ．Ｏ〜３
００１１９を含有するように製造される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、また、次の補
助剤を含有することができる。結合剤、例えば微小結晶
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、ブリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤例えば
薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単
位形態がカプセルである場合は、それは、前述した型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変化する他の種々な物質、例えば被膜を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、セラック
または他のエンテリック被覆剤で被覆することができる
。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤として
のシュクロース、ある防腐剤、染料および着色剤、風味
料を含有することができる。これらの種々な組或物の製
造に使用される物質は、使用される量において、薬学的
に純粋でありそして非毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物を
溶液または懸濁液中に混合することができる．これらの
製剤は、本発明のＮ−へテロアリーループリン−６−ア
ミン少なくとも０．１％含有しなければならない。しか
しながら、これらの量は、製剤の重量の約０．１〜５０
％の間に変化することができる。このような組或物中に
存在する本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られ
るような量である。本発明による好ましい組戒物および
製剤は、非経口的投与単位が本発明のＮ−へテロアリー
ループリン−６−アミン誘導体５．０〜ｌｏＯｍ９を含
有するように製造される。

溶液または懸濁液は、また、次の補助剤を含有すること
ができる。滅菌した希釈剤、例えば注射用水、生理学的
食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、ブロビレングリコールまたは他の合戒溶剤、抗苗剤
、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラペン、酸
化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック製の
アンプル、使い捨て注射器または多数回投与用のパイア
ル中に封入することができる。

本発明の化合物の若干の化合物の例は、次の通りである
。

９−フェニルーＮ−（１８−ピロールーｌ−イル）−９
Ｈ−プリン−６−アミン ９−７ェニルーＮ−メチルーＮ−（１Ｂ−ビロールーｌ
−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンＮ−（ＩＨ−イン
ドール−１−イル）−９−フエニルー９Ｈ−プリン−６
−アミン Ｎ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−９
−７二二ルー９Ｈ−プリン−６−アミン ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−　（ＩＨ−インド
ールーｌ−イル）一Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−ア
ミン ９−（２−クロロベン゛ジル”）−Ｎ−　（２−メチル
−ＩＨ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−
アミン ９　−　（３．４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３一
メチルーＩＨ−インドール−１−イル）−９８−プリン
−６−アミン ９−（ＩＨ−インドールーｌ−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビ
ロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン ９−（ｌ｝ｆ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルー
Ｎ−（ＬＨ−ピロール−１〜イル）−９Ｈ一プリン−６
−アミンおよび ９−ベーターＤ−リポフラノシルーＮ−（ＩＨ一インド
ール−１−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−ア
ミン 以下の実施例は、説明の目的のため示すものでありそし
て本明細書に説明した発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度は、別に説明しない限りは、す
べて゜Ｃで示す。

実施例　ｌ ａ．　　３−メチル−１｝１−インドール−１−アミン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７００ｍＱに、３−メ
チルインドール（５０ｇ，　Ｏｊ８モル）を溶解しそし
て溶液を氷一塩浴で４℃に冷却する。内部温度を４°Ｃ
に保持しながら、粉砕したＫＯＨ（１２１．８ｇ．５当
量）を混合物に小量ずつ加える。内部温度を４〜９°Ｃ
に保持しながら、ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸
（５６．５４ｇ．　０．５モル）を２時間にわたり、小
量ずつ加える。添加完了後に、反応混合物を約９℃で１
時間撹拌する。次に、混合物を氷水１．４１２に注加し
て全容量を２．４１２にする。次に、水性層を酢酸エチ
ルで３回抽出し、有機相を合し、水で洗浄しそして乾燥
（飽和Ｎ　ａ　Ｃ　Ｑ　ｘ無水のＭｇＳＯ，）する。枦
過後、溶剤を蒸発して油（６４．４’ｌ）を得、これを
ジクロロメタン中の５０％ヘキサンそして次にジクロロ
メタンで溶離する。所望のフラクションを蒸発して３−
メチルーＩＨ−インドール−１−アミンの固体３２．４
ｙ　（５８．４％）を得る。融点６０〜６３℃。

ｂ．Ｎ−（３−メチルーＩＨ−インドール−ｌ−イル）
−９Ｈ−プリン−６−アミン インプロバノール１５０ＩＩＩＱ中の６−クロロプリ７
　（　５．Ｏｇ，　０．０３２モル）およびエーテル性
一ＨＣＱｌｍＱの混合物に、イングロパノール５０ｍＱ
中の３−メチルーＩＨ−インドール−■−アミン（純度
４５％，　９．７７９，　０．０３０モル）を加えそし
てこの混合物を８０゜Ｃに加熱しそして４時間撹拌する
。冷却後、混合物を水に添加しそしてＮａ，ＣＯ３（水
性）で塩基にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し次に
乾燥（飽和ＮａＣ＋２，無水のＭｇＳＯ，）する。枦過
後、溶剤を蒸発して固体（８．５９）を得、これをジク
ロ口メタン（ＤＣＭ）とともにすりつぶして固体（３．
２５ｇ）を得る。次に、この物質をメタノール中で再結
晶して、Ｎ−　（３−メチルーＩＨ−インドール−１−
イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン２．２ｇ（２８％）
を得る。融点３１９〜３２１℃（分解）。

Ｃ．Ｈ＋ｘＮｉに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６３．６４％　Ｈ　４．５５％　Ｎ　
３１．８１％実測値：　　Ｃ　６３．３６％　Ｈ　４．
６１％　Ｎ　３１．４３％実施例　２ Ｎ−（ＬＨ−ピロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６
−アミン インプロパノール７５ｒＡＱ中の６−クロロブリン（５
ｇ．３２ミリモル）および１Ｂ−ビロール−１−アミン
（３ｇ，３６ミリモル）の溶液を、還流下で１時間撹拌
しそれから冷却し、エーテルでうすめそして枦過して固
体（ｄ．２５０℃）８ｇを得る。

４ｇをメタノールに溶解し、トリエチルアミンで塩基性
にしそして沈澱を集め次に乾燥して固体３ｇを得る。融
点〉２６０゜Ｃ０この固体を、メタノールから再結晶し
てＮ−（ＩＭ−ビロールー１ーイノレ）−９Ｈ−プリン
−６−アミン２．６９（７１％）を得る。ｄ．３ｔｏ’
ｃ． Ｃ，Ｈ，Ｎ．に対する分析値： 計算値：　　Ｃ　５３．９９％　Ｈ　４．０３％　Ｎ　
４１−９９％実測値：　　Ｃ　５３．６７％　Ｈ　３．
９２％　Ｎ　４１．６４％実施例　３ ａ．　　９Ｈ一カルバゾール−９−アミンジメチルホル
ムアミド２５０ｍＱに、カルバゾール２５９を溶解する
。この溶液を氷一塩浴で冷却しそして水酸化カリウム４
２９を小量ずつ加える。

この混合物に、ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸を
加える。２時間後に、混合物を水とともに撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および食塩水で
洗浄する。炉過後、溶剤を蒸発しそして残留物をシリカ
ゲル力ラム上でヘキサン中の２５％ジクロロメタンで溶
離してカルハソールおよヒ９Ｈ一カルバゾール−９−ア
ミンの混合物９．５ｇを得る。

ｂ．Ｎ−（９８−プリン−６−イル）−９Ｈ一カルバゾ
ール−９−アミン インプロバノール１００ｍｒｌ中の６−クロロプリン（
４ｇ，２５ミリモル）および９Ｈ一カルバゾール−９−
アミン（４．６９．　２５ミリモル）の溶液を、エーテ
ル性Ｈ（ｌで酸性にしそして還流下で１時間撹拌し、冷
却し、エーテルでうすめ次に枦過して固体８ｇを得る。

融点２１０〜２１５℃。この固体をメタノールに溶解し
、トリエチルアミンで塩基性にし次に沈澱を集めそして
乾燥して固体６ｇを得る。この固体をメタノールから再
結晶してＮ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−９Ｈ一カル
バゾール−９−アミン４ｇを得る。ｄ．２８４〜２８６
℃。

ＣＩ７ＨＩ！Ｎ．に対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６７．９８％　８　４．０３％　Ｎ　
２７．９９％実測値：　　Ｃ　６７．６４％　Ｈ　４．
１４％　Ｎ　２７．９４％実施例　４ ａ．　　Ｎ−ベンジル−ＩＨ−ビロールー１−アミン ０℃のジクロロメタン（ＤＣＭ）　５０＋ｉＱ中のＩＨ
−ピロール−１−アミン（９．２９．　０．１１２モル
）およびＮａＨＣ０３（１５９，０．１９モル）の混合
物に、クロロギ酸エチル（１１．４贋Ｌ　Ｏ．１２モル
）を１５分で加える。

０℃で１時間それから周囲温度で４時間撹拌した後、混
合物を枦遇しそして枦液を水で洗浄し、それから乾燥（
　ＮａＣＩ２溶液，無水のＭｇＳＯ，）する。

枦過後、溶剤を蒸発してＮ−（ＩＨ−ピロールー１−イ
ル）カルバミン酸エチルエステルの固体１７ｇ（９５％
）を得る。融点６０〜６１　”０．５℃のテトラヒドｅ
＋７ラン（ＴＨＦ）　３０ｍｒｌ中のＮ−（ＩＨ−ビロ
ール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（９．０
ｇ．　０．０５８モル）の溶液に、カリウムｔ−プトキ
シド（７．８９，　０．０７モル）を加えそして混合物
を５℃で１時間撹拌する。この混合物に、臭化ベンジル
Ｃ７．１所Ｑ．　０．０６モル）をｌＯ分で加えそして
混合物を５℃で１時間、それから周囲温度で４時間撹拌
する。この混合物を、氷水１００１１１１２に注加し、
５分撹拌し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗
浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣＩ２　，無水のＭｇＳ
Ｏ４）する。枦過後、溶剤を蒸発してＮ−ベンジルーＮ
−（ＬＨ−ビロールーｌ一イル）カルバミン酸エチルエ
ステルの油１４９（９８％）を得る。エチレングリコー
ル１５＋ｘｆｆ中のＮーベンジルーＮ−（ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（１４９．
　０．０５８モル）の溶液に、水１　０ｒｅ（ｌ中のＮ
ａＯＨ（　５　ｇ．　Ｏ−１２モル）の溶液を加える。

１２０℃で７時間撹拌した後、混合物を氷水１００ｍＱ
に注加し、５分撹拌しそれから酢酸エチルで抽出する。

有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣ（２　
，無水のＭｇＳＯ＋）する。

枦過後、溶剤を蒸発して油を得、これを真空蒸留してＮ
−ペンジル−ＩＨ−ビロールー１−アミン　７．４９（
７４％）を得る。沸点８５〜１２５°Ｏ　／　ｌ　ｍｍ
０融点３９〜４１℃。

ｂ．　　Ｎ−ベンジルーＮ−（１Ｂ−ビロールー１一イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン イングロパノールｌｏｏｍｆｆ中の６−クロロプリン（
５．（ｈ，　　０．０３２モル）の溶液に、エーテル性
ＨＣｆｆｌｍｌ１次いでインプロパノール５０ｍｆｆ中
のＮーペンジル−ＩＨ−ビロールー１−アミン（６．９
ｇ，０．０４モル）の溶液を加える。９０’Ｏで４時間
撹拌した後、混合物を冷却し、氷水ｌＱに注加し、ｐＨ
をＮａ，Ｃｏ，でｌＯに調節し、それから酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和Ｎ
ａＣ（２　，無水のＭｇＳＯ４）する。枦過後、溶剤を
蒸発して固体ｌｏｇを得、このものをエーテルとともに
すりつぶして乾燥して固体７．９ｇを得る。ｄ．２１５
゜Ｃ．この物質を、メタノールから再結晶してＮ−ベン
ジルーＮ−（ＩＨ−ビロールー１−イル）−９Ｈ−プリ
ン−６−アミン４．３９　（４６％）を得る。ｄ．２１
６℃。

ＣＩ＠Ｈｌ４Ｎｌに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６６．１９％　Ｈ　４．８６％　Ｎ　
２８．９５％実測値：　　Ｃ　６５．７４％　Ｈ　４．
９３％　Ｎ　２８．８５％実施例　５ ａ．　　Ｎ−メチル−ＩＨ−ビロールーｌ−アミン５℃
ノテトラヒドロ７ラ７　（ＴＨＦ）　３０ｍｆｆ中（７
）Ｎ（ＩＨ−ｔ’ロール−１−イル）カルバミン酸エチ
ルエステル（９．０９，　０．０５８モル）の溶液に、
カリウムｔ−ブトキシド（７．８９．　０．０７モル）
を加えそして混合物を５℃で１時間撹拌する。これに、
沃化メチル（４．ｌａＱ．　０．０６５モル）を１０分
で加えそして混合物を５℃でｌ時間、それから周囲温度
で４時間撹拌する。混合物を氷水１００ｍｆｆに注加し
、５分撹拌し、それから酢酸エチルで抽出する。有機層
を、水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣ４　，無水
のＭｇＳＯ４）する。枦過後、溶剤を蒸発してＮ−メチ
ルーＮ−（ＩＨ−ビロールー１−イル）カルパミン酸エ
チルエステルの油９．４９　（９３％）を得る。エチレ
ングリコール１５ｍｆｆｉ中のＮ−メチルーＮ−（ＩＨ
−ピロールーｌ−イル）カルバミン酸エチルエステル（
９．４ｇ．　Ｏ．Ｑ５５モル）の溶液に、水ｌＯｒＲＱ
中のＮａＯＨ　（０．１２モル，５９）の溶液を加える
。１２０℃で４時間撹拌した後、混合物を氷水１００ｍ
ｌ２に注加し、５分撹拌し、次に酢酸エチルで抽出する
。有機層を、水で洗浄し、乾燥（飽和ＮａＣＱ　，無水
のＭｇＳＯ．）　ｌ，、枦過し、次に蒸発して油を得、
この油を真空蒸留してＮ−メチルーＩＨ−ビロール−１
−アミン４．３ｇ（８１％）を得る。沸点３２〜３５℃
／　１　ｍｍ．ｂ．　　Ｎ−メチルーＮ−（ＩＨ−ピロ
ール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン インプロバノール１００ｍＱ中の６−クロロプリン（４
．７９．　０．０３モル）の溶液に、エーテル性ＨＣＱ
ｌ　ｍ（１次いでインプロパノール５０彎ｄ中のＮ−メ
チル−ＩＨ−ピロール−１−アミン（　３．８９，　０
．０４モル）の溶液を加える。９　０　’Ｃ！で３時間
撹拌した後、混合物を冷却し、氷水ｌ１２に注加し、ｐ
ＨをＮａ．ＧＯ３で１０に調節し次に酢酸エチルで抽出
する。

有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣ（１、
無水のＭｇＳＯ＊）する。枦過後、溶剤を蒸発して固体
３．１９を得、この固体をエーテルとともにすりつぶし
次に乾燥して固体２．７ｇを得る。ｄ．２１５℃。

この物質をメタノールから再結晶してＮ−メチルーＮ−
（ＩＩ｛−ピロールーｌ−イル）　９Ｈ−プリン−６−
アミン２．２９（３２％）を得る。ｄ．２１８℃。

Ｃ＋ｄｌ＋ｏＮｇに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　５６．０６％　Ｈ　４．７１％　Ｎ　
３９．２３％実測値：　　Ｃ　５５．８０％　Ｈ　４．
７９％　Ｎ　３９．２４％実施例　６ ａ．　　Ｎ−プロビル−ＩＨ−ピロール−１−アミン ジクロロメタン（ＤＣＭ）５００Ｑ中のＩＨ−ピロール
−１−アミン（８２ｇ．　　１．０モル）に、ＮａＨＣ
Ｏｓ（１５０９）を加えそしてこの混合゛物を水浴温度
に冷却する。

これに、クロロギ酸エチル（　１０４ｍＱ．　１．１モ
ル）を滴加しそして混合物を水浴温度で１時間、それか
ら室温で４時間撹拌する。混合物を枦過しそして枦液を
水で洗浄し次に乾燥（飽和ＮａＣ（２　，無水のＭｇＳ
Ｏ＜）する。枦過後、溶剤を蒸発して固体１５４９（１
００％）を得る。融点５９〜６１℃。この物質を、テト
ラヒド口フラン（　ＴＨＦ）　５００ｍＱｉ＝　溶解し
そしてこれを水浴温度に冷却する。カリウムｔ−ブトキ
シド（１３９．１３９．　１．２４モル）を混合物に小
量ずつ加えそして反応混合物を水浴温度で１時間撹拌す
る。ＴＨＦ　２０ｍｆｆ中のヨードブロバンの溶液を、
滴力ｕしそして混合物を室温で５時間撹拌する。次に、
混合物を水に注加しそして酢酸エチルで２回抽出する。

合した有機相を水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣ
Ｑ　，無水のＭｇＳＯ，）する。炉過後、溶剤を蒸発し
て油１７８．５５９（８７．６％）を得る。この物質を
、エチレングリコール（　２５０＋Ｉ＋（１）に溶解し
そしてこれにＨｔＯ　２００＋＋１２中のＮａＯＨ　（
４３．６９９．　１．０９モル）を加える。コ（’）　
ａ　合物を、１２０℃に加熱しそして７時間はげしく撹
拌する。次に、混合物を、水で注加しそして酢酸エチル
で３回抽出する。合した有機液を水で洗浄し次に乾燥（
飽和ＮａＣＱ，無水のＭｇＳＯ，）する。

枦過後、溶剤を蒸発して油（１５ｈ）を得、この油を蒸
留してＮ−プロビル−ＩＨ−ビロールーｌ一アミンの油
１０２９（９０％）を得る。

ｂ．　　Ｎ−プロビルーＮ−（ＬＨ−ビロール−ｌ一イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン インプロパノール５０ｍ＋２およびエーテル性ＨＣＱｌ
ｍｒｌ中の６−クロロプリン（５．０ｇ．　０．０３２
モル）の撹拌溶液に、インプロバノール２０ｍｆｆ中の
Ｎ−プロビル−ＩＨ−ビロール−１−アミン（３．７２
ｇ，０．０３０モル）を加える。混合物を８０℃に加熱
しそして４時間撹拌する。混合物を水に注加し、Ｎａ，
Ｇｏ３（水性）で塩基性となし次に酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し次に乾燥（飽和ＮａＣＱ　，無
水のＭｇＳＯ，）する。枦過後、溶剤を蒸発して固体（
６．５９）を得、これをエーテルとともにすりつぶして
固体（４．８９）を得る。次に、この物質を、酢酸エチ
ル／エーテル（１　：　５）から再結晶してＮ−プロビ
ル−Ｎ〜（ＩＨ−ピローノレ−１−イノレ）−９Ｈ−プ
リン−６−アミンの固体３．０９　（４１％）を得る。

融点１８１−１８３゜Ｃ０Ｃ＋　！Ｈｌ　４Ｎ＠に対す
る分析値：計算値：　　Ｃ　５９．４９％　Ｈ　５．８
２％　Ｎ　３４．６９％実測値：　　Ｃ　５９．４４％
　Ｈ　５．８２％　Ｎ　３４．７６％実施例　７ ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ＩＨ−インドー
ルーｌ−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン イソプロパノール１０ｏＩＩＩＱ中の６−クロロ−９（
２−フールオロベンジル）−９８−プリン（Ｋｓ　１　
１ｙ等：　Ｊ．　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．２９．　１１３３（１９８６）
およびその中に引用された文献に記載されている操作に
より製造した）　（３．６９．１３．７ミリモル）およ
びＬＨ−インドール−１−アミンＣ３ｇ．　２２．７ミ
リモル）の溶液を、還流下で１時間撹拌し、それから冷
却し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性とな
し次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ，）
し、炉過し次に蒸発して固体６ｇを得る。この固体をフ
ラッシュクロマトグラフイー（シリカ、ジクロロメタン
中のｌＯ％酢酸エチル）により精製して固体４．２ｇを
得る。この固体をエーテルー石油エーテルとともにすり
つぶすことにより脱色して９−（２−７ルオロベンジル
）−Ｎ−（１８−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリ
ン−６ーアミン３．４ｇ（６９％）を得る。融点２３６
〜２３８゜Ｃ．Ｃ！。Ｈ＋ｓＦＮｓに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６７．０３％　Ｈ　４．２２％　Ｎ　
　２３．４４％実測値：　　Ｃ　６７．２１％　Ｈ　４
．２８％　Ｎ　　２３．３１％実施例　８ ａ．Ｎ−（ＬＨ−インドール−１−イル）一Ｎ−プロビ
ルアミン ジクロロメタン（ＤＣＭ）ｌ００＊ｆｆ中のＮａＨＣＯ
ｓ（５０ｇ．０．７モル）の懸濁液に、ＤＣＭ　２００
ｍｌ２中のＩＨ−インドールーｌ−アミン（３６９．　
０．２７モル）の溶液を加える。水浴でＯ℃に冷却した
後、ＤＣＭ　５Ｑｍｌ２中ノクロロギ酸エチル（２９ｍ
Ｑ，　０．３０モル）の溶液を３０分にわたって加える
。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を枦遇しそして
炉液を水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣＱ　，無
水の）ＪｇＳＯ＊）する。枦過後、溶剤を蒸発して油を
得、これをシリカゲル力ラム上で高圧液体クロマトグラ
フィー処理（ＨＰＬＣ）にかけ次いでＤＣＭで溶離して
、油としてＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）カルバ
ミン酸エチルエステル３３．６９（６１％）を得る。

テトラヒド口フランｌＯＯＩＩＱ中のＮ　−　（ＩＨ−
インドール−１−イノレ）カノレバミン酸エチノレエス
テノレ（１５ｇ，　０．０７モル）の冷溶液に、カリウ
ムｔ−ブトキシド（９ｇ，　０．０８モル）を加えそし
て混合物を５゜Ｃで１時間撹拌する。これに、ｌ−プロ
モプロパン（７．３ｔＱ，　０．０８モル）を加えそし
て混合物を周囲温度で５時間撹拌する。混合物を、氷水
３００＋＋Ｑに注加し、５分撹拌し、それから酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（飽和ＮａＣ
（１　，無水のＭｇＳＯ＜）する。済過後、溶剤を蒸発
して、油としてＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−
ｔＪ−プロビル力ルバミン酸エチルエステルを得る。１
６．５ｇ（９１％）。エチレングリコール３ＳｒａＱ中
のＮ−（ＩＨ−インドールーｌ−イル）一Ｎ−プロビル
力ルパミン酸エチルエステル（　１６．５ｇ，　０．０
６７％　ル）の溶液に、水３ＯＩｌａ中ノＮａＯＨ　（
１０ｇ．　０．２５モル）の溶液を加える。１２０°Ｏ
で４時間撹拌した後、混合物を氷水３００ｒａ（ｌに注
加し、５分撹拌し、それから酢酸エチルで抽出する。有
機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和ＮａＣＱ　，無
水のＭｇＳＯ．）する。枦過後、溶剤を蒸発して、油と
してＮ−（ＩＨ−インドールーｌ−イノレ）−Ｎ−ブロ
ビノレアミン９−Ｏｇ（７８％）を得る。

ｂ．Ｎ−（ＩＨ−インドール−１−イル）一Ｎ−プロビ
ル−９Ｈ−プリン−６−アミン ｌ−メチル−２−ピロリジノン５０ｍＱ中の６−クロロ
プリン（５．０９．　０．０３２モル）の溶液に、エー
テル性｝ＩＣＩ２　１肩４次いで１−メチル−２−ビロ
リジノン５０ｍＱ中のＮ−（ＩＩ−インドール−１ーイ
ノレ）−Ｎ−プロビノレアミン（５．２９，　０．０３
０モノレ）の溶液を加える．１２０℃で６時間撹拌した
後、混合物を冷却し、水５００ｍｄに注加しそして５分
撹拌し、ｐＨをＮａｌＣＯ３で１０に調節し、それから
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、それから
乾燥（飽和ＮａＣ（１　，無水のＭｇＳＯ４）する。枦
過後、溶液を蒸発して油約８ｇを得、この油をシリカゲ
ル力ラム上で高圧液体クロマトグラフィー処理し次いで
酢酸エチルで溶離する。所望の７ラクションを合し、次
に蒸発してＮ−（ＩＨーインドール−１−イル）一Ｎ−
プロビル−９Ｈ−プリン−６−アミン２．２ｇ（２５％
）を得る。融点９０〜９５℃。

Ｃ＋ａＨ＋ｓＮｓに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６５．７４％　！｛　５．５２％　Ｎ
　２８．７５％実測値：　　Ｃ　６５．６７％　Ｈ　５
．５０％　Ｎ　２８．２０％実施例　９ ａ．　　６−クロロー４　−　（Ｎ−　（ＩＨ−ビロー
ルー１−イル））−４．５−ピリミジンジアミンイソグ
ロパノール１５０ｓｌ２およびエーテル性ＨＣＱ２＋＋
ＩＱ中の４．６−ジクロロー５−ビリミジンアミン（こ
れは、Ｒｏｂｉｎｓ　：　Ｊ．　Ｏｒｇ．　　Ｃｈｅｍ
．　　１９，　９３０（１９５４）に記載されている方
法により製造した）（．５ｇ．　３０．５ミリモル）お
よびＩＨ−ビロール〜ｌ一アミン（１２９，　１４６ミ
リモル）の溶液を、還流下で５時間撹拌し、それから冷
却し、枦過しそして蒸発して油を得る。この油を、フラ
ッシュクロマトグラ７イ−（シリカ、ジクロロメタン中
の５％酢酸エチル）により精製してアミノビロールを含
有する生或物１０ｇを得る。これを、前の縮合から得ら
れた生戊物２ｇと合し、石油エーテルとともにすりつぶ
しそして高圧液体クロマトグラ７イー（シリカ、ジクロ
ロメタン中の１０％酢酸エチル）により精製して油４．
８９を得る。この油を、ヘキサンとともにすりつぶすこ
とにより結晶化して固体４　ｇ（４４％）を得る。融点
ｌＯＯ℃。この固体をエーテルーヘキサンから再結晶さ
せて６−クロロー４−（Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル））−４．５−ピリミジンジアミン３ｇ（３３％）を
得る。融点１３０〜１３２℃。

Ｃ，Ｈ．ＣＱＮｓに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　４５．８３％　Ｈ　３．８５％　Ｎ　
３３．４１％実測値：　　Ｃ　４５．７１％　Ｈ　３．
８６％　Ｎ　３３．１６％ｂ．　　６−クロロ−９−（
ｌＨ−ピロール−１−イル）−９Ｈ−プリン トリエチルオルトホルメート２７ｒｔｒ（ｌおよび氷酢
酸１０＋Ｑ中の６−クロロー４　−　（Ｎ−　（１１｛
−ピロ−ルーｌ−イル））　−４．５−ピリミジンジア
ミン（５．６９．　２７ミリモル）の溶液を、還流下で
３０分撹拌しこそれから冷却しそして蒸発する。生戒物
をフラッシュクロマトグラフイー（シリカ、ジクロロメ
タン中の１０％酢酸エチル）により精製して、固体５．
４９（９２％）を得る。融点２０４〜２０６°０．　２
．４ｇを昇華（１３０〜１４０’Ｏ　／　０．０１ｍｍ
）　Ｌて、６−クロロ−９−（ＩＨ−ビロールーｌ−イ
ル）−９Ｈ−プリン２．３ｇを得る。融点２０４〜２０
６゜ＣＣ　ｓ　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｑ　Ｎ　ｓに対する分析値
：計算値：　　Ｃ　４９．２０％　Ｈ　２．７５％　Ｎ
　３１．８９％実測値二　Ｇ　４９．０６％　Ｈ　２．
７２％　Ｎ　３１．９８％実施例　ｌ０ ９−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−Ｎ−　（ＩＨ−ピ
ロールーｌ−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン イングロバノール１００＋１２中の６−クロロー９−　
（ＩＨ−ビロール−１−イル）−９Ｈ−プリン（３ｇ，
１４ミリモル）およびＩＨ−ピロールー１−アミン（２
ｇ，２４ミリモル）の溶液を、蒸気浴上で３０分加温し
、それから蒸発し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウム
で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液
を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水の
ＭｇＳＯ＊）　シ、枦過し次に蒸発して固体５９を得る
。この固体を７ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）により精製して
固体４ｇを得る。融点２００〜２０５゜Ｃ０この固体を
酢酸エチルから再結晶して９−（ＩＨ−ビロール−１−
イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−ｌ−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン］．．７９（４７％）を得る。融点２
３０〜２３２゜Ｃ０ Ｃｌ３８ｌｌＮ７に対する分析値： 計算値：　　Ｃ　５８．８６％　Ｈ　４．１８％　Ｎ　
３６．９６％実測値：　　Ｃ　５８．６７％　Ｈ　４．
１８％　Ｎ　３７．０３％実施例　１１ ６−メチルアミノー９−（ｌＨ−ビロールー１一イル）
−９Ｈ−プリン塩酸塩 メタノール２５ｍＱおよび４０％水性メチルアミン２５
ｍＱ中の６−クロロ−９−（ＩＨ−ビロール−１−イル
）−９Ｂ−プリン（３Ｌ　１４ミリモル）の溶液を、蒸
気浴上で３０分加温し次に冷却しそして蒸発する６残留
物を、７ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
口メタン中の５０％酢酸エチル）により精製して、固体
２．９ｇを得る。融点１７４〜１７６゜Ｃ０この固体を
、メタノール溶液にエーテル性ＨＣＱを加えることによ
り、塩酸塩に変換して６−メチルアミノー９−（ＩＨ−
ピロールー１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩２．４９（
７０％．）を得る。ｄ　．　２９０゜Ｃ０ Ｃ＋ｏＨ＋。Ｎ６・Ｉ｛Ｃ（２に対する分析値：計算値
：　　Ｃ　４７．９１％　Ｈ　４．４２％　Ｎ　３３．
５２％実測値：　　Ｃ　４７．９０％　Ｈ　４．３７％
　Ｎ　３３．６７％実施例　ｌ２ ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール
ー１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンイソプロバノ
ール２５ｍｒｌ中の６−クロロ−９−（２−フルオロペ
ンジル）−９Ｈ−プリン（４．２９１６ミリモル）およ
びＩＨ−ピロール−１−アミン（３ｇ，３６ミリモル）
の溶液を、還流下で３０分撹拌し、それから冷却し、水
でうすめ、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジクロ
ロメタンで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ．）　Ｌ、枦
過し次に蒸発して固体６ｇを得る。この固体を７ラソシ
ュク口マトグラフイー（シリカ、ジクロ口メタン中のｌ
５％酢酸エチル）により精製して、９−（２−フルオロ
ペンジル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）−９Ｈ
−プリン−６−アミン４．５ｇを得る。融点２０４〜２
０６゜Ｃ０Ｃ＋ａＨ＋ＪＮｓに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６２．３２％　Ｈ　４．２５％　Ｎ　
２７．２６％実測値：　　Ｃ　６２．１５％　Ｈ　４．
２１％　Ｎ　２７．３０％実施例　１３ ９−（２−フルオロペンジル）一Ｎ−メチルーＮ−（Ｉ
Ｈ−ビロールー１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン インブロバノール２５ｍｆｆ中の６−クロロー９一（２
−フノレオ口ベンジノレ）−９Ｈ−７’リン（４ｇ，１
５ミリモル）およびＮ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）
一メチルアミン（３９．３１ミリモル）の溶液を、９０
゜Ｃで２時間撹拌し、それから冷却し、蒸発し、炭酸ナ
トリウムで塩基性となし次に酢酸エチルで抽出する。こ
の有機抽出液を水および飽和塩化ナｌ−’Ｊウムで洗浄
し、乾燥（無水のＭｇＳＯ．）　Ｌ、枦過し次に蒸発し
て油６ｇを得る。

この油を７ラッシュクロマトグラ７イー（シリカ、ジク
ロロメタン中の１０％酢酸エチル）により精製して、固
体４．５ｇを得る。この固体を酢酸エチルー石油エーテ
ルから再結晶して、９−（２−フルオロペンジル）一Ｎ
−メチルーＮ−（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）−９Ｈ−
プリン−６−アミン３．７ｇ（７５％）を得る。融点１
４７〜１４９゜Ｃ，Ｃ＋ｙＨ＋ｉＦＮｓに対する分析値
： 計算値：　　Ｃ　６３．３４％　Ｈ　４．６９％　Ｎ　
２６．０７％実測値：　　Ｃ　６２．９６％　８　４．
６６％　Ｎ　２６．０６％実施例　ｌ４ ａ．　　Ｎ，Ｎ’−ビス（ＬＨ−インドールーｌ−イル
）一５−ニトロー４．６−ビリミジンジアミンエタノー
ルｌｏｏｍＱ中の４，６−ジクロロー５−二トロピリミ
ジン（８ｇ，４１ミリモル）およびＩＨ−インドールー
ｌ−アミン（１２ｇ．　９１ミリモル）の溶液を、蒸気
浴上で３０分加温し、それから冷却し、エーテルでうす
めそして枦過して固体８９を得る。２５０℃（分解）。

４ｇをフラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、ジクロ
ロメタン）により精製して、固体３．５９を得る。この
固体をアセトンーエーテルから再結晶してＮ，Ｎ’−ビ
ス（ＩＨ−インドールーｌ−イル）−５−ニトロ−４，
６−ビリミジンジアミン２．２ｇ（２８％）を得る。

２５８〜２６０℃（分解）。

Ｃ２。Ｈ＋　ｂ　Ｎ　７　０　２に対する分析値二計算
値：　　Ｃ　６２．３３％　Ｈ　３．９２％　Ｎ　２５
．４４％実測値：　　Ｃ　６２．１３％　Ｈ　３．８５
％　Ｎ　２５．５０％ｂ．９−（ＩＨ−インドール−１
−イル）一Ｎ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−９Ｈ
−プリン−６−アミン ＰｔＯｚ　　２００ｍｇを含有するエタノール２５０＋
Ｑ中のＮ，Ｎ’−ビス（ＩＨ−インドールーｌ−イル）
−５二トロ−４．６−ビリミジンジアミン（４９，１０
．４ミ！Ｊモル）の混合物を、５５ｐｓ　ｉで４時間水
素添加し、それから枦遇しそして蒸発して固体４ｇを得
る。融点１９８〜２００℃。　トリエチルオルトホルメ
ー｝２５ｍＱおよび氷酢酸ＱｍＱ中の４−（Ｎ−（ＩＨ
−インドール−１−イル））−６−（　Ｎ　−　（ＩＨ
−インドール−１−イル）　）　−４．５．６ーピリミ
ジントリアミン（６Ｌ　１７ミリモル）の溶液を、９０
℃で１時間撹拌し、それから冷却しそして蒸発する。残
留物をエーテルに溶解し、水、炭酸ナトリウム溶液それ
から再び水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、それか
ら乾燥（無水のＭｇＳＯ．）　Ｌ、枦遇しそして蒸発し
て油６ｇを得る。この油を、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して固体４ｇを得る。この固体を、酢酸
エチルー石油エーテルから２回再結晶して、９−（ｌ｝
Ｉ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ＩＨ−インドール
−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン２．８９　（
全収率４９％）を得る。

融点１９６〜１９８℃。

Ｃａｔ｝ｌ＋ｓＮｙに対する分析値： 計算値：　　Ｃ　６９．０３％　Ｎ　４．１４％　Ｎ　
２６．８３％実測値：　　Ｃ　６９．０６％　Ｈ　４．
０９％　Ｎ　２６．９４％実施例　ｌ５ ９−β−Ｄ−リボフラノシルーＮ−（ＩＨ−ビロールー
ｌ−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンエタノール１５
０ｍＱ中の６−クロロブリンリボシド（３ｇ，　１０．
５ミリモル）、ｌＨ−ピロール−ｌ一アミン（２．６ｇ
，　３１．５ミリモル）および炭酸カルシウム（２．１
９．　２１ミリモル）の混合物を、還流下で２時間撹拌
し、それから冷却し、炉過し、蒸発し、溶離剤として酢
酸エチルそしてそれからジクロロメタン中の１０％メタ
ノールを使用してシリカ２５９上でフラッシュクロマト
グラフイー処理して、固体３．５ｇを得る。融点１２５
℃。この固体を他の縮合から得られた生或物２．１９と
合し、そして、高圧液体クロマトグラフイ−（シリカ、
ジクロロメタン中のｌＯ％メタノール）により精製して
、固体４ｇを得る。この固体を、アセトニトリルから再
結晶して９−β一Ｄ−リポフラノシルーＮ　−　（１｝
１−ピロールーｌ−イル）−９８−プリン−６−アミン
３．６９　（６２％）を得る．融点１９３〜１９５゜Ｃ
０ Ｃ＋−Ｈ＋ｓＮａＯ４に対する分析値：計算値二　Ｇ　
５０．６０％　Ｈ　４．８５％　Ｎ　２５．２９％実測
値：　　Ｃ　５０．６３％　Ｈ　４．８１％　Ｎ　２５
．３８％実施例　ｌ６ ９−β一Ｄ−リポ７ラノシルーＮ−（ＩＨ−インドール
−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン炭酸カルシウ
ム（５９．５０ミリモル）を含有する無水エタノール２
５ＯｍＱ中の６−クロロプリンリボシド（５　ｇ．　１
７．４ミリモル）およびＩＨ−インドールーｌ−アミン
（５９．　３１．８ミリモル）の溶液を、還流下で４時
間撹拌し、冷却し、枦過し次に蒸発して固・体１１９を
得る。この固体を高圧液体クロマトグラフィー（シリカ
、ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製し
て固体５．５９を得る。この固体をアセトニトリルから
再結晶して９−β−Ｄ−リポ７ラノシルーＮ−（ＩＨ−
インドールーｌ−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン３
．３９（４９％）を得る。融点１５５゜Ｃ０Ｃ＋ｓＨ＋
ｓＮ＊Ｏ，に対する分析値：計算値：　　Ｃ　５６．５
３％　Ｈ　４．７４％　Ｎ　２１．９８％実測値：　　
Ｃ　５６．１２％　Ｈ　４．７２％　Ｎ　２１．７５％
実施例　ｌ７ Ｎ−メチルーＮ−（ＩＨ−ビロールー１−イル）−９−
β−Ｄ−リポフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン 無水エタノールｌｏＯｍｆ２に、６−クロロプリンリポ
シド（５．０ｇ，　０．０１７モル）　、ＣａＣＯ３　
（３．５ｇ，０．０３５モル）およびＮ−メチルーＮ　
−　（１８−ビロール−１−イル）アミン（３．３９，
　０．０３５モル）を加える。８０℃で３時間撹拌しｔ
；後に、混合物を枦過し、それから蒸発して固体を得、
この固体を、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメ
タンを使用してシリカゲルカラム上で高圧液体クロマト
グラフィー処理して、蒸発後、融点１９５〜１９７℃の
固体４。Ｏｇを得る。この物質を、アセトニトリルから
再結晶してＮ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イ
ル）−９−β一Ｄ−リポフラノシル−９Ｈ−プリン−６
−アミン２．４９（４１％）を得る。融点１９８〜１９
９゜Ｃ０Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｓＯ＊に対する分析値：計算値
：　　Ｃ　５２．０２％　Ｈ　５．２４％　Ｎ　２４．
２６％実測値：　　Ｃ　５１．９４％　Ｈ　５．１８％
　Ｎ　２４．３５％実施例　ｌ８ Ｎ−（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）一Ｎ−プロビル−９
−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン 無水エタノール１００ｍｌ２中のＮ−プロビルーＮ（ｌ
｝！−ビロール−１−イル）アミン（４．９ｈ０．０４
０モル）およびＣａＣＯ３（７．０ｇ，０．０７モル）
の混合物に、６−クロロプリンリポシド（１０ｇ，０．
０３５モル）を加える。この混合物を、８０゜Ｃに加熱
しそして６時間撹拌する。次に、混合物を炉遇しそして
枦液を蒸発して油（８ｇ）を得、この油を、溶離剤とし
てジクロロメタン中の５％メタノールを使用して、シリ
カゲル力ラム上で高圧液体クロマトグラフィー処理する
。所望の７ラクションを蒸発して固体（２．８９）を得
る。この物質を、アセトニトリル／エーテル／ヘキサン
（ｌ：１０：３）から再結晶しそして得られた結晶を集
めてＮ−（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）−Ｎ−７口ビル
−９−β−Ｄ−リポフラノシル−９８−プリン−６−ア
ミン１．０９　（　８％）を得る。

融点１３６〜１３８℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、水素、低級アルキルおよびアリール
   低級アルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して
   、水素、低級アルキルであるかまたはＲ＿２およびＲ＿
   ３は一緒になつてアリールであり、Ｒ＿４およびＲ＿５
   は独立して水素、低級アルキルであるかまたはＲ＿４お
   よびＲ＿５は一緒になってアリールであり、Ｒ＿６は水
   素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前述し
   た通りである）または▲数式、化学式、表等があります
   ▼である〕のＮ− ヘテロアリール−プリン−６−アミンおよびその薬学的
   に許容し得る酸付加塩および適当である場合は、その幾
   何学的および光学的異性体およびラセミ混合物。 ２）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素で
   あるかまたは一緒になってアリールであり、Ｒ＿４およ
   びＲ＿５が水素であり、Ｒ＿６が水素 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素であるかまたは一緒にな
   ってフェニルでありそしてＲ＿６が▲数式、化学式、表
   等があります▼ である請求項２記載の化合物。 ４）９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（１Ｈ−イ
   ンドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまた
   はその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載
   の化合物。 ５）９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（１Ｒ−ピ
   ロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたは
   その薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の
   化合物。 ６）Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−
   ９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−
   アミンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請
   求項１記載の化合物。 ７）Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾ
   ール−９−アミンまたはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩である請求項１記載の化合物。 ８）活性成分として請求項１記載の化合物およびそれに
   対する適当な担体からなる薬学的組成物。 ９）鎮痛および（または）抗けいれん活性を有する薬剤
   を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 １０）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＪでありそしてＲ
   ＿６は前述した通りである）の化合物を式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
   は前述した通りである）の化合物と反応させるか、 または （ｂ）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿６は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前
   述した通りである）の化合物を式 ＣＨ（ＯＲ＿７）＿３ （式中、Ｒ＿７は低級アルキルである）のオルトホルメ
   ートトリエステルと反応させて式 （ I ）（式中、Ｒ＿６は前述した意義を有す）の化合
   物を得ることからなる請求項１記載の 化合物の製法。