JPS6157584A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
抗ウイルス化合物Info
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- JPS6157584A JPS6157584A JP60184353A JP18435385A JPS6157584A JP S6157584 A JPS6157584 A JP S6157584A JP 60184353 A JP60184353 A JP 60184353A JP 18435385 A JP18435385 A JP 18435385A JP S6157584 A JPS6157584 A JP S6157584A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４−（グアニン−９−イル）ブタナール類及
びそれらの３−オキサ、３−チア及び２−エン対応物並
びにそのアルデヒドが保護されたそれらのある種の誘導
体に関する。これらの化合物は抗ウィルス及び抗腫瘍活
性を有する。したがってこれらの化合物は哺乳類（特に
ヒト）、鳥類又は魚類のウィルス感染の治療及び哺乳類
（特にヒト）の腫瘍性の病気の治療に有用である。これ
らの化合物は特にヘルペスウィルス類たとえば単純ヘル
ペスウィルスに対して有効である。また本発明はこれら
の化合物を製造する方法にも関する。
びそれらの３−オキサ、３−チア及び２−エン対応物並
びにそのアルデヒドが保護されたそれらのある種の誘導
体に関する。これらの化合物は抗ウィルス及び抗腫瘍活
性を有する。したがってこれらの化合物は哺乳類（特に
ヒト）、鳥類又は魚類のウィルス感染の治療及び哺乳類
（特にヒト）の腫瘍性の病気の治療に有用である。これ
らの化合物は特にヘルペスウィルス類たとえば単純ヘル
ペスウィルスに対して有効である。また本発明はこれら
の化合物を製造する方法にも関する。
本発明の化合物は式：
〔式中、Ｗは一０ＣＨｚ−１−ＣＨｚＣＨ２−、−８Ｃ
Ｈｚ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であシ； 容し得るアルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又
はカリウム）である。） ； ＝ＮＯＲ１；はＯ，Ｓ又
はＮＵ−ＵＡ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又は
有機の強酸（たとえば塩酸、ＮＲＩ （好ましくは各２
が同じである。）であ１）、Ｒ４はＲ２であるか又は２
つのＲ４がそれらが結合している２部分とともに互いに
結（ここで各Ｒｓは独立的にＨ１フェニル、ベンジル、
ハロフェニル又はそのアルキル部分が１乃至６個の炭素
原子を有するアルキルフェニルである。）であシ； 各Ｒ１は独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、ハロ（たとえばフルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード）もしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有する
アルコキシで置換されたフェニル、そのアルキル部分が
１乃至４個の炭素原子を有するフェニルアルキル、又は
１１ であシ；Ｃ−Ｒ２ 各Ｒ２は独立的に１乃至６個の炭素原子を有するアルキ
ル、そのアルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有する
フェニルアルキル、フェニル、ハロもしくは１乃至４個
の炭素原子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素
原子を有するアルコキシで置換されたフェニルであシ； 各Ｒ３は独立的にフェニル、ハロで置換されたフェニル
、１乃至４個の炭素原子を有するアルキルで置換された
フェニル、１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで
置換されたフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる。
Ｈｚ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であシ； 容し得るアルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又
はカリウム）である。） ； ＝ＮＯＲ１；はＯ，Ｓ又
はＮＵ−ＵＡ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又は
有機の強酸（たとえば塩酸、ＮＲＩ （好ましくは各２
が同じである。）であ１）、Ｒ４はＲ２であるか又は２
つのＲ４がそれらが結合している２部分とともに互いに
結（ここで各Ｒｓは独立的にＨ１フェニル、ベンジル、
ハロフェニル又はそのアルキル部分が１乃至６個の炭素
原子を有するアルキルフェニルである。）であシ； 各Ｒ１は独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、ハロ（たとえばフルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード）もしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有する
アルコキシで置換されたフェニル、そのアルキル部分が
１乃至４個の炭素原子を有するフェニルアルキル、又は
１１ であシ；Ｃ−Ｒ２ 各Ｒ２は独立的に１乃至６個の炭素原子を有するアルキ
ル、そのアルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有する
フェニルアルキル、フェニル、ハロもしくは１乃至４個
の炭素原子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素
原子を有するアルコキシで置換されたフェニルであシ； 各Ｒ３は独立的にフェニル、ハロで置換されたフェニル
、１乃至４個の炭素原子を有するアルキルで置換された
フェニル、１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで
置換されたフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる。
〕
で表わされる。
本発明の好ましい化合物は、Ｗが一０ＣＲ２−又は−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−であシ、Ｘが上記に定義されるものである
化合物である。
Ｈ２ＣＨ２−であシ、Ｘが上記に定義されるものである
化合物である。
本発明のよシ好ましい化合物は、
Ｗが一０ＣＲ２−又は−ＣＨｚＣＨｚ−であシ；し得る
アルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又はカリウ
ム）である。） ； ＝ＮＯＲ’ ；は０又はＮＨ−Ｈ
Ａ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又は有機の強酸
（たとえば塩酸、ギ（ここで各２は独立的にＯｌｓ又は
ＮＲＩ （好ましくは各２が同じである。）であシ Ｒ
４はＲ２であるか又は２つのＲ４がそれらが結合してい
る２部分とともに互いに結合して基こで各Ｒ５は独立的
にＨ１フェニル、ベンジル、ハロフェニル又はそのフル
キル部分が１乃至６個の炭素原子を有するアルキルフェ
ニルである。）であシ； 各Ｒ１が独立的に水素、ｌ乃至６個の炭素原子ヲ有する
アルキル、フェニル、ハロモシくはｌ乃至４個の炭素原
子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有
するアルコキシで置換されたフェニル、そのフルキル部
分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニル各８２が独
立的に１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、そのア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル、フェニル、又はハロもしくはｌ乃至４個の炭素
原子を有するアルキルもしくはｌ乃至４個の炭素原子を
有するアルコキシで置換されたフェニルであシ； 各Ｒ３がフェニル、ハロで置換されたフエニル、１乃至
４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル
、ｌ乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで置換され
たフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる式Ｉの化合
物である。
アルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又はカリウ
ム）である。） ； ＝ＮＯＲ’ ；は０又はＮＨ−Ｈ
Ａ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又は有機の強酸
（たとえば塩酸、ギ（ここで各２は独立的にＯｌｓ又は
ＮＲＩ （好ましくは各２が同じである。）であシ Ｒ
４はＲ２であるか又は２つのＲ４がそれらが結合してい
る２部分とともに互いに結合して基こで各Ｒ５は独立的
にＨ１フェニル、ベンジル、ハロフェニル又はそのフル
キル部分が１乃至６個の炭素原子を有するアルキルフェ
ニルである。）であシ； 各Ｒ１が独立的に水素、ｌ乃至６個の炭素原子ヲ有する
アルキル、フェニル、ハロモシくはｌ乃至４個の炭素原
子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有
するアルコキシで置換されたフェニル、そのフルキル部
分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニル各８２が独
立的に１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、そのア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル、フェニル、又はハロもしくはｌ乃至４個の炭素
原子を有するアルキルもしくはｌ乃至４個の炭素原子を
有するアルコキシで置換されたフェニルであシ； 各Ｒ３がフェニル、ハロで置換されたフエニル、１乃至
４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル
、ｌ乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで置換され
たフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる式Ｉの化合
物である。
本発明の最も好ましい化合物は、
Ｗが一〇ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であシ；容し得
るアルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又はカリ
ウム）である。） ； ＝ＮＯＲ” ；（ただしＨＡは
製薬上許容し得る無機又は有機の強蹴（たとえば塩酸、
ギ戚又はリン／Ｊ２）で０、又はＮＲ’（好ましくは各
２が同じである。）であり、Ｒ４は１乃至６個の炭素原
子を有するアルキルもしくはｌ乃至６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキルであるか、又は２２はＳ１０又
はＮＲ’でありｎは２又は３である。）を形成する。）
； Ｒ５［！ｌ！、的にＨ１フェニル、ベンジル、ハロフェ
ニル又はそのアルキル部分が１乃至６個の炭素原子を有
するアルキルフェニルである。）であシ； 各Ｒ１が独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、ハロ（たとえばフルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード）もしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有する
アルコキシで置換されたフェニル、そのフルキル部分が
１乃至４個の炭素原子を有するフするアルキル、そのア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル、フェニル、又はハロもしくはｌ乃至４個の炭素
原子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルコキシで置換されたフェニルであり； 各Ｒ３がフェニル、ハロで置換されたフェニル、１乃至
４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル
、１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで置換され
たフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる式Ｉの化合
物である。
るアルカリ金属カチオン（たとえばナトリウム又はカリ
ウム）である。） ； ＝ＮＯＲ” ；（ただしＨＡは
製薬上許容し得る無機又は有機の強蹴（たとえば塩酸、
ギ戚又はリン／Ｊ２）で０、又はＮＲ’（好ましくは各
２が同じである。）であり、Ｒ４は１乃至６個の炭素原
子を有するアルキルもしくはｌ乃至６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキルであるか、又は２２はＳ１０又
はＮＲ’でありｎは２又は３である。）を形成する。）
； Ｒ５［！ｌ！、的にＨ１フェニル、ベンジル、ハロフェ
ニル又はそのアルキル部分が１乃至６個の炭素原子を有
するアルキルフェニルである。）であシ； 各Ｒ１が独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、ハロ（たとえばフルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード）もしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を有する
アルコキシで置換されたフェニル、そのフルキル部分が
１乃至４個の炭素原子を有するフするアルキル、そのア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル、フェニル、又はハロもしくはｌ乃至４個の炭素
原子を有するアルキルもしくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルコキシで置換されたフェニルであり； 各Ｒ３がフェニル、ハロで置換されたフェニル、１乃至
４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル
、１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで置換され
たフェニル、ピペリジル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル及びチェニルから選ばれる式Ｉの化合
物である。
式Ｉのブタナール類はすべて、適当なグアニン又は保穫
されたグアニン（たとえばトリメチルシリル誘導体のよ
うな）を、４及び５位の炭素上に近接したジオールを含
む所望のフルキル、オキサアルキル、チアアルキル又は
フルキル部分でアルキル化すること忙よシ製造され得る
。そのグアニンを脱保護した後、過ヨウ素慮で処理する
とジオールが分解して対応するブタナールが生成する。
されたグアニン（たとえばトリメチルシリル誘導体のよ
うな）を、４及び５位の炭素上に近接したジオールを含
む所望のフルキル、オキサアルキル、チアアルキル又は
フルキル部分でアルキル化すること忙よシ製造され得る
。そのグアニンを脱保護した後、過ヨウ素慮で処理する
とジオールが分解して対応するブタナールが生成する。
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナールは
、９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル
）グアニンの水性懸濁液を常温にて過ヨウ素酸ナトリウ
ムで処理することにより製造される。この代わシに、室
温にてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジ
クロロ酢酸及びジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）で処
理するような、たとえばピツナー（Ｐｆ ｉ ｔｚｎｅ
ｒ ）−モファット（Ｍｏｆｆ−ａｔｔ ）型条件を用
いて、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
（アシクロビル）を酸化することによって製造してもよ
い。誘導体は、４−（グアニン−９−イル）−３−オキ
サブタナールを、約θ〜１５０℃で適当な溶媒たとえば
水、酢漬、ジメチルホル入７ミド（ＤＭＦ’）又はＤＭ
ＳＯ中にて、適当な反応剤たとえば重亜硫酸ナトリウム
、重亜硫酸カリウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン
もしくはヒドラジド、アリール−もしくはヘテロサイク
リック−アミンもしくはジアミン、アルコール、ジオー
ル、チオール、又はジチオールと反応させることによシ
製造される。この反応は塩基又は緩衝剤の存在下にて行
なってもよいし、必要に応じて三フッ化ホウ素エーテレ
ートやｐ−トルエンスルホン駿のような触媒を加えても
よい。本発明の化合物の製薬上許容し得る塩は標準的技
術を用いて製造され得る。たとえば、化合物を１轟量の
水酸化ナトリウムとともに水に溶解して凍結乾燥するこ
とによシ、そのプリン環に塩が形成され得る。
、９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル
）グアニンの水性懸濁液を常温にて過ヨウ素酸ナトリウ
ムで処理することにより製造される。この代わシに、室
温にてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジ
クロロ酢酸及びジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）で処
理するような、たとえばピツナー（Ｐｆ ｉ ｔｚｎｅ
ｒ ）−モファット（Ｍｏｆｆ−ａｔｔ ）型条件を用
いて、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
（アシクロビル）を酸化することによって製造してもよ
い。誘導体は、４−（グアニン−９−イル）−３−オキ
サブタナールを、約θ〜１５０℃で適当な溶媒たとえば
水、酢漬、ジメチルホル入７ミド（ＤＭＦ’）又はＤＭ
ＳＯ中にて、適当な反応剤たとえば重亜硫酸ナトリウム
、重亜硫酸カリウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン
もしくはヒドラジド、アリール−もしくはヘテロサイク
リック−アミンもしくはジアミン、アルコール、ジオー
ル、チオール、又はジチオールと反応させることによシ
製造される。この反応は塩基又は緩衝剤の存在下にて行
なってもよいし、必要に応じて三フッ化ホウ素エーテレ
ートやｐ−トルエンスルホン駿のような触媒を加えても
よい。本発明の化合物の製薬上許容し得る塩は標準的技
術を用いて製造され得る。たとえば、化合物を１轟量の
水酸化ナトリウムとともに水に溶解して凍結乾燥するこ
とによシ、そのプリン環に塩が形成され得る。
出発物質として用いられる９−（２，３−ジヒドロキシ
−ニープロポキシメチル）グアニンの製造は、欧州特許
出願第８２４０１５７１．３号に開示され、１９８２年
８月２４日に公告された（公告第０Ｏ７４３０６号）。
−ニープロポキシメチル）グアニンの製造は、欧州特許
出願第８２４０１５７１．３号に開示され、１９８２年
８月２４日に公告された（公告第０Ｏ７４３０６号）。
次の反応図式は９−（３−ホスホノ−１−プロポキシメ
チル）グアニンの製造を例示するものである。
チル）グアニンの製造を例示するものである。
■ ｐｈ＝フェニル ■
■
アルデヒド■は安定化されたイリド■とウイツメヒ（ｗ
ｔｔｔｔｇ）反応を行な（１、オレフィン■をトランス
及びシス異性体の混合物として生成する。その二重結合
を還元するとＶになる。次に、ベンジルアルコールのナ
トリウム塩とエステル交換を行なう−，２Ｖｌになる。
ｔｔｔｔｇ）反応を行な（１、オレフィン■をトランス
及びシス異性体の混合物として生成する。その二重結合
を還元するとＶになる。次に、ベンジルアルコールのナ
トリウム塩とエステル交換を行なう−，２Ｖｌになる。
最後に、触媒の存在下に水添分解を行なって脱へンジル
化を行なうと遊離のホスホン設■になる。当然、これは
標準的方法によシ、所望によシ塩に変換することもでき
る。
化を行なうと遊離のホスホン設■になる。当然、これは
標準的方法によシ、所望によシ塩に変換することもでき
る。
次の化合物は本発明の化合物の代表例である。；
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール；
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメチル）グ
アニン、ナトリウム塩； ９−Ｃ２，２−（Ｎ、 Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）エトキシメチルコグアニン；４−（グアニン−９
−イル）−３−オキサブタナール セミカルバゾン； ４−（グアニン−°９−イル）−３−オキサブタナール
チオセミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
グアニルヒドラジン ヒドロクロリド； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブ９−ｊ−−
ル フェニルヒドラゾン； ９−（２−（ｍ−メトキシフェニルイミノ）エトキシメ
チルコグアニン； ９−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキ
シメチルコグアニン； ９−（２−（１，３−ジチアン−２−イル）メトキシメ
チルコグアニン； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；４−（グアニ
ン−９−イル）ブタ−２−エナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール オ
キシム； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール オキシム；及
び ４−（グアニン−９−イル）ブタ−２−エナール オキ
シム。
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメチル）グ
アニン、ナトリウム塩； ９−Ｃ２，２−（Ｎ、 Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）エトキシメチルコグアニン；４−（グアニン−９
−イル）−３−オキサブタナール セミカルバゾン； ４−（グアニン−°９−イル）−３−オキサブタナール
チオセミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
グアニルヒドラジン ヒドロクロリド； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブ９−ｊ−−
ル フェニルヒドラゾン； ９−（２−（ｍ−メトキシフェニルイミノ）エトキシメ
チルコグアニン； ９−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキ
シメチルコグアニン； ９−（２−（１，３−ジチアン−２−イル）メトキシメ
チルコグアニン； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；４−（グアニ
ン−９−イル）ブタ−２−エナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール オ
キシム； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール オキシム；及
び ４−（グアニン−９−イル）ブタ−２−エナール オキ
シム。
次の化合物は好ましいものである：
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール；
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメチル）グ
アニン、ナトリウム塩； ９−Ｃ２，２−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミ
ノ）エトキシメチルコグアニン；４−（グアニン−９−
イル）−３−オキサブタナール セミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
チオセミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
グアニルヒドラゾン ヒドロクロリド； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
フェニルヒドラゾン； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；４−（グアニ
ン−９−イル）ブタ−２−エナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール オ
キシム； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール オキシム；及
び ４−（グアニン−９−イル）ブタ−２−エナール オキ
シム。
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメチル）グ
アニン、ナトリウム塩； ９−Ｃ２，２−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミ
ノ）エトキシメチルコグアニン；４−（グアニン−９−
イル）−３−オキサブタナール セミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
チオセミカルバゾン； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
グアニルヒドラゾン ヒドロクロリド； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
フェニルヒドラゾン； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；４−（グアニ
ン−９−イル）ブタ−２−エナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−チアブタナール オ
キシム； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール オキシム；及
び ４−（グアニン−９−イル）ブタ−２−エナール オキ
シム。
次の化合物は特に好ましいものである：４−（グアニン
−９−イル）−３−オキサブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメ・チル）
グアニン、ナトリウム塩； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；及び ９−Ｃ２，２−（Ｎ、 Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）エトキシメチルコグアニン。
−９−イル）−３−オキサブタナール； ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール
オキシム； ９−（２−ヒドロキシ−２−スルホエトキシメ・チル）
グアニン、ナトリウム塩； ４−（グアニン−９−イル）ブタナール；及び ９−Ｃ２，２−（Ｎ、 Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）エトキシメチルコグアニン。
本発明の他の特徴は、Ｘが前記に定義したものである式
■の化合物もしくはその製薬上許容し得る塩と製薬上許
容し得るそれらの担体とを含む医薬組成物又は製剤かも
几らされる。特に、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物
を有効単位剤形として含む。
■の化合物もしくはその製薬上許容し得る塩と製薬上許
容し得るそれらの担体とを含む医薬組成物又は製剤かも
几らされる。特に、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物
を有効単位剤形として含む。
ここに用いられる「有効単位用量」あるいは「有効単位
服用量」という用語は、生体中においてウィルスに対し
て又は腫瘍性の病気の化学療法において効果をもたらす
のに十分な抗ウィルス又は抗腫瘍量を意味する。本発
明の化合物は細胞毒として作用し、それゆえそのよう
な薬剤で治療され得る型の癌の治療に有用である。製薬
上許容し得る担体とは薬剤の投薬の目的に有用な物質で
あシ、固体、液体又は気体状物質のいずれの場会もある
が、不活性で医学上許容し得るものであって活性成分と
適合するものである。
服用量」という用語は、生体中においてウィルスに対し
て又は腫瘍性の病気の化学療法において効果をもたらす
のに十分な抗ウィルス又は抗腫瘍量を意味する。本発
明の化合物は細胞毒として作用し、それゆえそのよう
な薬剤で治療され得る型の癌の治療に有用である。製薬
上許容し得る担体とは薬剤の投薬の目的に有用な物質で
あシ、固体、液体又は気体状物質のいずれの場会もある
が、不活性で医学上許容し得るものであって活性成分と
適合するものである。
これらの医薬組成物は、その製剤が体内のウィルス感染
を治療するのに用いられるのか体外なのかにより、又は
治療するべき腫瘍の性質によシ、非経口的もしくは経口
的に与えられ、坐剤もしくは膣坐剤として用いられ、軟
膏剤、クリーム、エアロゾール剤、粉剤として局所的に
塗布され、点眼剤もしくは点４り・。
を治療するのに用いられるのか体外なのかにより、又は
治療するべき腫瘍の性質によシ、非経口的もしくは経口
的に与えられ、坐剤もしくは膣坐剤として用いられ、軟
膏剤、クリーム、エアロゾール剤、粉剤として局所的に
塗布され、点眼剤もしくは点４り・。
滴剤として与えら詐たシする。
式Ｉの化合物はまた他の抗ウィルス剤又は他の癌化宇治
療剤と会わせて適当な製剤としてもよい。
療剤と会わせて適当な製剤としてもよい。
体内感染に対して又は化学療法においては、組成物は遊
離塩基形として計算した場合に補乳動物体重１ゆ当り約
０．１乃至２５０ｍ９好ましくは１．０乃至５０ｍ９の
投薬量で経口的又は非経口的に投薬され、ヒトの場合は
たとえば１日に数回単位服用量当り１乃至２５０ Ｒ９
０投薬量で投薬される単位剤形で用いられる。
離塩基形として計算した場合に補乳動物体重１ゆ当り約
０．１乃至２５０ｍ９好ましくは１．０乃至５０ｍ９の
投薬量で経口的又は非経口的に投薬され、ヒトの場合は
たとえば１日に数回単位服用量当り１乃至２５０ Ｒ９
０投薬量で投薬される単位剤形で用いられる。
経口投薬のためには、微粉剤又は粒剤は希釈剤、分散剤
及び／又は界面活性剤を含有することができ、頓服水剤
中、水剤中もしくはシロップ剤中にあっても；乾燥状態
もしくは非水性溶液もしくは懸濁液（懸濁剤が含有され
ていてもよい。）としてカプセル剤もしくはにおい袋（
５ａｃｈｅｔ ）中にあっても；錠剤（結合剤及び潤滑
剤が含有されていてもよい。）中にあっても；又は水剤
中もしくはシロップ剤中に懸濁していてもよい。
及び／又は界面活性剤を含有することができ、頓服水剤
中、水剤中もしくはシロップ剤中にあっても；乾燥状態
もしくは非水性溶液もしくは懸濁液（懸濁剤が含有され
ていてもよい。）としてカプセル剤もしくはにおい袋（
５ａｃｈｅｔ ）中にあっても；錠剤（結合剤及び潤滑
剤が含有されていてもよい。）中にあっても；又は水剤
中もしくはシロップ剤中に懸濁していてもよい。
非経口投薬又は滴剤（眼における感染のため）としての
投薬のためには、化合物は水溶液中に約０．１乃至１０
％、より好ましくは０．１乃至７％、最も好ましくは０
．２％Ｗ／Ｖの濃度で存在することができる。この溶液
は酸化防止剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。
投薬のためには、化合物は水溶液中に約０．１乃至１０
％、より好ましくは０．１乃至７％、最も好ましくは０
．２％Ｗ／Ｖの濃度で存在することができる。この溶液
は酸化防止剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。
一方、眠又は他の体外組織たとえば口や皮膚の感染に対
しては、組成物は局所的軟膏剤又はクリームとして患者
の体の感染した部位に好適に塗布することができる。化
合物は、約０．１乃至１０％、好ましくは０．１乃至７
％、最も好ましくは１％Ｗ／ｖの濃度で、軟膏剤中にた
とえば水溶性の軟膏基剤とともに、又はクリーム中にた
とえば水中油滴クリーム基剤とともに存在することがで
きる。
しては、組成物は局所的軟膏剤又はクリームとして患者
の体の感染した部位に好適に塗布することができる。化
合物は、約０．１乃至１０％、好ましくは０．１乃至７
％、最も好ましくは１％Ｗ／ｖの濃度で、軟膏剤中にた
とえば水溶性の軟膏基剤とともに、又はクリーム中にた
とえば水中油滴クリーム基剤とともに存在することがで
きる。
以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明
の代表的化合物及び組成物の製造を例示するものである
。温度はすべて℃で表わされる。
の代表的化合物及び組成物の製造を例示するものである
。温度はすべて℃で表わされる。
過ヨウ素酸ナトリウム１．４２Ｆ（６，６６ｍｍｏｌ）
２水１４ｍＩ！に溶解した溶液に、室温にて激しく攪拌
しながら、９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキ
シメチル）グアニン１．３４ Ｐ （５ｍｍｏｌ ）
を加エタ。ソノ際オタヤかな発熱があった。反応フラス
コに栓をし、常温にて攪拌を続けた。１．５時間後に（
この時までに反応が完結したと高速液体クロマトグラフ
ィーで判定された。）、混合物を濾過した。フィルター
上の固形物を少量の冷水続いてアセトンで洗浄した。−
晩風乾後、得られた白い粉末は１．１３Ｆ（９０％）、
融点３５’Ｏ℃（約２５０℃で融解せずに色が濃くなシ
始めた。）であった。ＴＬＣ（８０：２０：２ＣＨα、
−メタノール−Ｒ２０）及び分析用高速液体クロマトグ
ラフィー（ｐｂｏ、ｃｓ逆相）Ｋよシ満足のいく純度が
確認された。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によれば、この
物質は遊離のアルデヒドと共有結合的水和物が約１＝３
（この比は製造ごとに異なる。）の比率で混合した混合
物であった。
２水１４ｍＩ！に溶解した溶液に、室温にて激しく攪拌
しながら、９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキ
シメチル）グアニン１．３４ Ｐ （５ｍｍｏｌ ）
を加エタ。ソノ際オタヤかな発熱があった。反応フラス
コに栓をし、常温にて攪拌を続けた。１．５時間後に（
この時までに反応が完結したと高速液体クロマトグラフ
ィーで判定された。）、混合物を濾過した。フィルター
上の固形物を少量の冷水続いてアセトンで洗浄した。−
晩風乾後、得られた白い粉末は１．１３Ｆ（９０％）、
融点３５’Ｏ℃（約２５０℃で融解せずに色が濃くなシ
始めた。）であった。ＴＬＣ（８０：２０：２ＣＨα、
−メタノール−Ｒ２０）及び分析用高速液体クロマトグ
ラフィー（ｐｂｏ、ｃｓ逆相）Ｋよシ満足のいく純度が
確認された。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によれば、この
物質は遊離のアルデヒドと共有結合的水和物が約１＝３
（この比は製造ごとに異なる。）の比率で混合した混合
物であった。
分析 （Ｃｓ ＨｏＮ５ Ｏｓ・１．５Ｈ，Ｏ）：
計算値 実測値Ｃ： ３８．４０３８．５４ Ｈ： ４．８４ ４．６Ｏ Ｎ ： ２７．９９２７．７１ ａ・・・水から再結晶した試料についての値４−（グア
ニン−９−イル）−３−オキサブタナール水和物２５０
ｍｑ（１ｍｍ０１ ）、８５％Ｎ、 Ｎ’−ジフェニル
エチレンジアミン２４９ｒｒｕ；） （１ｍｍｏｌ ）
、および氷酢酸２ｒ！Ｌｌの混合物を蒸気浴で加熱した
。すべての固形物は加温すると速かに溶解したが、まも
なく生成物の大量の沈殿が生じた。５分後に混合物を冷
却し、メタノール６Ｍで希釈した。固形物をフィルター
上に捕集し、メタノールで洗浄して、風乾後に、はぼ白
色の結晶３６７ ｒｎ９ （８７％）を得た。融点２７
３−２７４℃（分解）。構造および純度はＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ ）およびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー
）（９：ＩＣＨα３−メタノール）で確認した。
計算値 実測値Ｃ： ３８．４０３８．５４ Ｈ： ４．８４ ４．６Ｏ Ｎ ： ２７．９９２７．７１ ａ・・・水から再結晶した試料についての値４−（グア
ニン−９−イル）−３−オキサブタナール水和物２５０
ｍｑ（１ｍｍ０１ ）、８５％Ｎ、 Ｎ’−ジフェニル
エチレンジアミン２４９ｒｒｕ；） （１ｍｍｏｌ ）
、および氷酢酸２ｒ！Ｌｌの混合物を蒸気浴で加熱した
。すべての固形物は加温すると速かに溶解したが、まも
なく生成物の大量の沈殿が生じた。５分後に混合物を冷
却し、メタノール６Ｍで希釈した。固形物をフィルター
上に捕集し、メタノールで洗浄して、風乾後に、はぼ白
色の結晶３６７ ｒｎ９ （８７％）を得た。融点２７
３−２７４℃（分解）。構造および純度はＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ ）およびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー
）（９：ＩＣＨα３−メタノール）で確認した。
分析 （Ｃ２□Ｈ２３Ｎ７０□・０．２Ｈ２０） ：
計算値 実測値” Ｃ： ６２．
７５６２．８２Ｈ： ５．６０ ５．４９ Ｎ ： ２３．２９２３．１３ ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール水
和物５０ ｍｌ （０，２ｍｍｏｌ） 、塩酸ヒドロキ
シルアミン１７．５ ｍｌ （０，２５ｍｍｏｌ ）、
および水０．５ｍＡの混合物を室温にて激しく攪拌しな
がら、２．５Ｎ水酸化ナトリウム０．１８ｍ１ （０，
４５ｍｍｏｌ ）を滴下して加エフ’ｎ。約５分後にこ
の＃５合物にさらに水０．５１ｄｔ加えて希釈した。３
時間後に混合物に氷酢酸を加えて弱酸性とした。固形物
をフィルター上に捕集し、水で洗浄し、風乾して白色固
形物３３ｍｇ （６９％）を得た。融点２４８−２５０
℃（分解）。構造及び満足すべき純度がＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）、薄層クロマトグラフィー（８０： ２０
： ２０Ｈα、−メタノール−Ｈ２Ｏ） 、及び分析用
高速液体クロマトグラフィー（ＣＳ逆相、９５ ： ５
Ｈ２Ｏ−メタノール）で確認された。
計算値 実測値” Ｃ： ６２．
７５６２．８２Ｈ： ５．６０ ５．４９ Ｎ ： ２３．２９２３．１３ ４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール水
和物５０ ｍｌ （０，２ｍｍｏｌ） 、塩酸ヒドロキ
シルアミン１７．５ ｍｌ （０，２５ｍｍｏｌ ）、
および水０．５ｍＡの混合物を室温にて激しく攪拌しな
がら、２．５Ｎ水酸化ナトリウム０．１８ｍ１ （０，
４５ｍｍｏｌ ）を滴下して加エフ’ｎ。約５分後にこ
の＃５合物にさらに水０．５１ｄｔ加えて希釈した。３
時間後に混合物に氷酢酸を加えて弱酸性とした。固形物
をフィルター上に捕集し、水で洗浄し、風乾して白色固
形物３３ｍｇ （６９％）を得た。融点２４８−２５０
℃（分解）。構造及び満足すべき純度がＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）、薄層クロマトグラフィー（８０： ２０
： ２０Ｈα、−メタノール−Ｈ２Ｏ） 、及び分析用
高速液体クロマトグラフィー（ＣＳ逆相、９５ ： ５
Ｈ２Ｏ−メタノール）で確認された。
分析 （Ｃ８Ｈ１ＯＮ６０３’０．ＩＨ２０） ：
計算値 実測値Ｃ： ４０．０３３９．８３ Ｈ： ４．２８ ４．１８ Ｎ ： ３５．０２３５．０３ メタ重亜硫酸ナトリウム０．５ｆ’ｉ水２ ｒｕｇに溶
かした溶液に、４−（グアニン−９−イノシー３−オキ
サブタナール水和物１３４Ｉｎｑ（０，５ｍｍｏｌ ）
＠加えた。この混合物をちょうど清澄な溶液が得られ
る温度（約５０−６０℃）まで加温し、その温度に２０
分間保った。
計算値 実測値Ｃ： ４０．０３３９．８３ Ｈ： ４．２８ ４．１８ Ｎ ： ３５．０２３５．０３ メタ重亜硫酸ナトリウム０．５ｆ’ｉ水２ ｒｕｇに溶
かした溶液に、４−（グアニン−９−イノシー３−オキ
サブタナール水和物１３４Ｉｎｑ（０，５ｍｍｏｌ ）
＠加えた。この混合物をちょうど清澄な溶液が得られ
る温度（約５０−６０℃）まで加温し、その温度に２０
分間保った。
次にその溶液を冷却するとただちに結晶が生じた。静置
後、固形物をフィルター上に捕集し、少量の冷水で洗浄
した。生成物はややゴム状となったが、アセトンで磨砕
したときに再凝固しなかった。長時間の風乾の後、白色
固形物１１０℃ノが得られた。融点３５０℃以上（約２
５０℃で融解せずに色が濃くなシ始めた。）。ＮＭＲ（
Ｄ２０）は指定された構造に一致した。
後、固形物をフィルター上に捕集し、少量の冷水で洗浄
した。生成物はややゴム状となったが、アセトンで磨砕
したときに再凝固しなかった。長時間の風乾の後、白色
固形物１１０℃ノが得られた。融点３５０℃以上（約２
５０℃で融解せずに色が濃くなシ始めた。）。ＮＭＲ（
Ｄ２０）は指定された構造に一致した。
分析 （Ｃ３Ｈ１（ＩＮｓＮ、１０６ Ｓ ・１．５
Ｈ２Ｏ）：計算値 実測値Ｃ：２５．７６２５．７４ Ｈ： ３．５１ ３．５５ Ｎ： １８．７８１８．８８ Ｓ： ８．６０ ８．６６ ａ・・・５％のＣＨＮＳ不含無機不純物によって汚染さ
れた９５％（Ｃ，Ｈ，ｏＮ、ＮａＯ，Ｓ −１，５Ｈ２
Ｏ）として計算Ｌｊｃ。
Ｈ２Ｏ）：計算値 実測値Ｃ：２５．７６２５．７４ Ｈ： ３．５１ ３．５５ Ｎ： １８．７８１８．８８ Ｓ： ８．６０ ８．６６ ａ・・・５％のＣＨＮＳ不含無機不純物によって汚染さ
れた９５％（Ｃ，Ｈ，ｏＮ、ＮａＯ，Ｓ −１，５Ｈ２
Ｏ）として計算Ｌｊｃ。
実施例５ ９−（３−ホスホノ−１−プロホキ表題の化
合物を、シー・エイチ・ジョーンズ（Ｇ、Ｉ（、Ｊｏｎ
ｅｓ ）とジエイ・シー・モファット（Ｊ、Ｇ、Ｍｏｆ
（ａｔｔ ） （シエイ・７ム・’７ ム・ソツ’７
（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、３ｏｃ、 ） 、第９０巻
、第５３３７頁（１９６８年）〕が６フーデオキシホモ
ヌクレオシドー６７−ホスホン酸をヌクレオシド−５′
−力ルボキシアルデヒドから合成するのに用いた経路を
模倣した経路によって製造した。
合物を、シー・エイチ・ジョーンズ（Ｇ、Ｉ（、Ｊｏｎ
ｅｓ ）とジエイ・シー・モファット（Ｊ、Ｇ、Ｍｏｆ
（ａｔｔ ） （シエイ・７ム・’７ ム・ソツ’７
（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、３ｏｃ、 ） 、第９０巻
、第５３３７頁（１９６８年）〕が６フーデオキシホモ
ヌクレオシドー６７−ホスホン酸をヌクレオシド−５′
−力ルボキシアルデヒドから合成するのに用いた経路を
模倣した経路によって製造した。
工程Ａニジフェニル ３−１：（グアニン−９−イル）
メトキシクー１−プロペン−１ −ホスホネート ジフェニル〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル
〕ホスホネート〔ジエイ・シー・モファット（Ｊ、 Ｇ
、 Ｍｏｆｆａｔｔ ）とシー・エイチ・ジョーンズ（
Ｇ、Ｈ，ＪＯｎｅＳ ） 、米国特許第３、６６２．０
３１号（１９７２年） ） １．８８５’ （３，７ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦＩ ８．５ ｍｌに溶かした溶液
に、６５−７０℃油浴中窒素雰囲気にて攪拌しながら、
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール水
和物９９２ ｍｇ （３，７ｍｍｏｌ ）を約５時間か
けて少量ずつ加えた。添加終了後、この溶液ｅ６５−７
０℃にてさらに１５時間攪拌し、冷却し、ロータリーエ
バポレータ（２關以下の圧力において）で濃縮して、淡
褐色の粘性シロップを得た。この物質をメチレンクロリ
ド中に充填したシリカゲルカラムにて、メタノール百分
率が漸増する（０％から１０％へ）メタノール含有メチ
レンクロリドによるグラジェント溶離を用いてクロマト
グラフ処理した。所望の生成物？含む両分を集めて濃縮
乾燥した。残留固形物を温メタノール中に取シ出し、濾
過し、再濃縮した。エーテルで磨砕した後、残留固形物
をフィルター上に捕集し、さらにエーテルで洗浄し、乾
燥して白色固形物１．１９１−得た。融点１７８−１８
４℃（１２０℃以上で軟化した。）。
メトキシクー１−プロペン−１ −ホスホネート ジフェニル〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル
〕ホスホネート〔ジエイ・シー・モファット（Ｊ、 Ｇ
、 Ｍｏｆｆａｔｔ ）とシー・エイチ・ジョーンズ（
Ｇ、Ｈ，ＪＯｎｅＳ ） 、米国特許第３、６６２．０
３１号（１９７２年） ） １．８８５’ （３，７ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦＩ ８．５ ｍｌに溶かした溶液
に、６５−７０℃油浴中窒素雰囲気にて攪拌しながら、
４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナール水
和物９９２ ｍｇ （３，７ｍｍｏｌ ）を約５時間か
けて少量ずつ加えた。添加終了後、この溶液ｅ６５−７
０℃にてさらに１５時間攪拌し、冷却し、ロータリーエ
バポレータ（２關以下の圧力において）で濃縮して、淡
褐色の粘性シロップを得た。この物質をメチレンクロリ
ド中に充填したシリカゲルカラムにて、メタノール百分
率が漸増する（０％から１０％へ）メタノール含有メチ
レンクロリドによるグラジェント溶離を用いてクロマト
グラフ処理した。所望の生成物？含む両分を集めて濃縮
乾燥した。残留固形物を温メタノール中に取シ出し、濾
過し、再濃縮した。エーテルで磨砕した後、残留固形物
をフィルター上に捕集し、さらにエーテルで洗浄し、乾
燥して白色固形物１．１９１−得た。融点１７８−１８
４℃（１２０℃以上で軟化した。）。
ＴＬＣ（９： Ｉ ＣＨＱ −ＭｅＯＨ）は接近した２
っのスポットを示し、２００■ドＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−
−ｄ６）もトランスおよびシス異性体の混合物に一致し
た。
っのスポットを示し、２００■ドＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−
−ｄ６）もトランスおよびシス異性体の混合物に一致し
た。
工程Ｂニジフェニル ３− （（グアニン−９−イル）
メトキシ〕プロパンホスホネ ート ジフェニル ３−（（グアニン−９−イル）メトキシ〕
−１−プロペンー１−ホスホネート２２７ ｒｎ９（０
，５ｍｍｏｌ ） 、酸化白金２０η、およびメタノー
ル１０ｄの混合物を、パー（Ｐａｒｒ ）の装置にて水
素（初期圧力約３．１５ｋｇ／ｆｆｌ （４５ｐｓｉｇ
） ）とともに振盪した。数時間経過するうちにかなり
の結晶が析出し、そこでさらに酸化白金２０Ｉｎ９とメ
タノール１５Ｍと金加えて再度水素化を行った。合計２
２時間の後、混合物を加熱して有機固形物全溶解し、セ
ライト全通して濾過した。Ｐ液を濃縮して固形物を得、
これを熱アセトンで浸出してフィルター上に捕集し、最
後にアセトン及びエーテルで洗浄した。メタノールか
・らの再結晶により白色結晶１０５ｒＩ！９（４４％）
が得られた。融点２０１−２０１．５℃。構造と純度は
ＴＬＣ（９： Ｉ ＣＨＱ、−ＭｅＯＨ）及び２００Ｍ
Ｈ２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で確認した。
メトキシ〕プロパンホスホネ ート ジフェニル ３−（（グアニン−９−イル）メトキシ〕
−１−プロペンー１−ホスホネート２２７ ｒｎ９（０
，５ｍｍｏｌ ） 、酸化白金２０η、およびメタノー
ル１０ｄの混合物を、パー（Ｐａｒｒ ）の装置にて水
素（初期圧力約３．１５ｋｇ／ｆｆｌ （４５ｐｓｉｇ
） ）とともに振盪した。数時間経過するうちにかなり
の結晶が析出し、そこでさらに酸化白金２０Ｉｎ９とメ
タノール１５Ｍと金加えて再度水素化を行った。合計２
２時間の後、混合物を加熱して有機固形物全溶解し、セ
ライト全通して濾過した。Ｐ液を濃縮して固形物を得、
これを熱アセトンで浸出してフィルター上に捕集し、最
後にアセトン及びエーテルで洗浄した。メタノールか
・らの再結晶により白色結晶１０５ｒＩ！９（４４％）
が得られた。融点２０１−２０１．５℃。構造と純度は
ＴＬＣ（９： Ｉ ＣＨＱ、−ＭｅＯＨ）及び２００Ｍ
Ｈ２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で確認した。
分析（Ｃｔ ＋ ＨＦ２ ＮＳ ０５Ｐ −Ｈ２Ｏ）
： 計算値 実測値Ｃ： ５３．２７ ５２．９８ Ｈ： ５，１１ ４．８８ Ｎ： １４．７９ １４．８５ 工程Ｃニジベンジル ３−１：（グアニン−９−イル）
メトキシ〕プロパンホスホネ ート ジフェニル ３−（（グアニン−９−イノリメトキシ〕
プロパンホスホネート４７７ｍ？（１ｍｍｏｌ ）とベ
ンジルアルコール中１．０Ｍナトリウムベンシロキシド
（金属ナトリウムとベンジルアルコールより製造した。
： 計算値 実測値Ｃ： ５３．２７ ５２．９８ Ｈ： ５，１１ ４．８８ Ｎ： １４．７９ １４．８５ 工程Ｃニジベンジル ３−１：（グアニン−９−イル）
メトキシ〕プロパンホスホネ ート ジフェニル ３−（（グアニン−９−イノリメトキシ〕
プロパンホスホネート４７７ｍ？（１ｍｍｏｌ ）とベ
ンジルアルコール中１．０Ｍナトリウムベンシロキシド
（金属ナトリウムとベンジルアルコールより製造した。
）５．Ｑｍｌ（５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気中室
温にて攪拌した。すべての固形物は速かに溶解した。
温にて攪拌した。すべての固形物は速かに溶解した。
４時間後、溶液をエーテル１２５ｍ１！で希釈すると、
大量の沈殿が生成した。この混合物を数分間攪拌した後
、濾過した。フィルター上の固形物金エーテルで洗浄し
た後、水５０ゴ中に懸濁させた。氷酢酸でｐｌＩｔ−５
〜６に調整したところ、混合物はかなり濃厚になった。
大量の沈殿が生成した。この混合物を数分間攪拌した後
、濾過した。フィルター上の固形物金エーテルで洗浄し
た後、水５０ゴ中に懸濁させた。氷酢酸でｐｌＩｔ−５
〜６に調整したところ、混合物はかなり濃厚になった。
数分間攪拌した後、固形物をフィルター上に捕集し、水
で洗浄し、乾燥して白色粉末３７１ｒｎ９（７７％）を
得た。融点１４０〜１４３℃（融ける前に軟化した。）
。この物質は薄層クロマトグラフィー（９： Ｉ ＣＨ
ｃ４−ＭｅＯＨ）では出発物質と区別されなかったが、
２００ＭＨ２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は生成物への完
全な変化を示した。純度は次の工程に用いるのに満足す
べきものであった。
で洗浄し、乾燥して白色粉末３７１ｒｎ９（７７％）を
得た。融点１４０〜１４３℃（融ける前に軟化した。）
。この物質は薄層クロマトグラフィー（９： Ｉ ＣＨ
ｃ４−ＭｅＯＨ）では出発物質と区別されなかったが、
２００ＭＨ２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は生成物への完
全な変化を示した。純度は次の工程に用いるのに満足す
べきものであった。
工程Ｄ：９−（３−ホスホノ−１−プロポキシメチル）
グアニン ジベンジル ３−Ｃ（グアニン−９−イル）メトキシ〕
プロパンホスホネート３３８ｍ９（０、７ｍｍｏｌ ）
、カーボン上２０％水酸化パラジウム１４０＃Ｉ９．お
よびメタノール３５ＷＬｌの混合物を、パーの装置にて
水素（初期圧力約３・Ｏｋｇ／ ａａ （４３ｐｓｉｇ
）とともに振盪した。
グアニン ジベンジル ３−Ｃ（グアニン−９−イル）メトキシ〕
プロパンホスホネート３３８ｍ９（０、７ｍｍｏｌ ）
、カーボン上２０％水酸化パラジウム１４０＃Ｉ９．お
よびメタノール３５ＷＬｌの混合物を、パーの装置にて
水素（初期圧力約３・Ｏｋｇ／ ａａ （４３ｐｓｉｇ
）とともに振盪した。
２０分後、脱イオン水３５ｍ／１加えて沈殿を溶解し、
再び水素化を行った。合計１９６５時間後、混合物を蒸
気浴で加温し、沈殿した過剰の固形物を溶解し、セライ
トを通して濾過した。Ｆ液を濃縮しく最後は高真空下に
ておだやかに加温しながら）、固形物を得た。これをア
セトンで磨砕した後、フィルター上に単離した。脱イオ
ン水からの再結晶により、白色結晶１４２Ｉｎ９（６６
％）を得た。融点２０２℃（分解）。構造と純度は２０
０ ＭＨｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）および分析用高
速液体クロマトクラフィー（ＨＰＬＣ） （ミクロパッ
ク・ニーエックス（Ｍｉｃｒｏｐａｋ ＡＸ ） １０
カラム、１０ｍＭからＩＭへのリン酸二水素カリウムに
よるグラジェント溶離〕。
再び水素化を行った。合計１９６５時間後、混合物を蒸
気浴で加温し、沈殿した過剰の固形物を溶解し、セライ
トを通して濾過した。Ｆ液を濃縮しく最後は高真空下に
ておだやかに加温しながら）、固形物を得た。これをア
セトンで磨砕した後、フィルター上に単離した。脱イオ
ン水からの再結晶により、白色結晶１４２Ｉｎ９（６６
％）を得た。融点２０２℃（分解）。構造と純度は２０
０ ＭＨｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）および分析用高
速液体クロマトクラフィー（ＨＰＬＣ） （ミクロパッ
ク・ニーエックス（Ｍｉｃｒｏｐａｋ ＡＸ ） １０
カラム、１０ｍＭからＩＭへのリン酸二水素カリウムに
よるグラジェント溶離〕。
分析 （ＣｏＨ＋ ４ Ｎ５ＯｓＰ ・０．２５Ｈｚ
Ｏ） ：計算値 実測値Ｃ： ３５．１２３５．３７ Ｈ： ４．７５ ５．１２ Ｎ ： ２２．７６２２．６９ 実施例６４−（グアニン−９−イル）ブタナールの合成 工程Ａ ： （：＋）−３−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）プロピル （±）−１，２−０−インプロピリデン−１，２，５−
ペンタトリオール〔エイチ・ハヤシ（Ｈ。
Ｏ） ：計算値 実測値Ｃ： ３５．１２３５．３７ Ｈ： ４．７５ ５．１２ Ｎ ： ２２．７６２２．６９ 実施例６４−（グアニン−９−イル）ブタナールの合成 工程Ａ ： （：＋）−３−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）プロピル （±）−１，２−０−インプロピリデン−１，２，５−
ペンタトリオール〔エイチ・ハヤシ（Ｈ。
Ｈａｙａｓｈｉ ） 、ケー・ナカニシ（Ｋ、Ｎａｋａ
ｎｉｓｈｉ）、シー・ブラントン（Ｃ，１３ｒａｎｄｏ
ｎ ） 、およびシＸ、 イ・？ −７−（Ｊ、Ｍａｒ
ｍａｒ ） 、ジエイ・エム・ケム・ソック（Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，）第９５巻、第８７４９頁
（１９７３年’） ）６．４４ Ｆ （４０，５ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド８．４８ ？
（４４，５ｍｍｏｌ ） 、＄、よび乾燥ヒリシン７０
ゴの混合物全室温にて窒素雰囲気中−晩攪拌した。この
混合物を約３００ ｆｆＬｇの氷水に注ぎ、エーテルで
抽出した。エーテル層を水で３回逆洗浄し、Ｍｇ５ｏ４
で乾燥し、濾過した。Ｆ液を濃縮して得た残留物をシリ
カゲルカラム（１０％から２０％へと含有量を変える酢
酸エチル含有へ牛サンによるグラジェント溶離）にてク
ロマトグラフ処理して精製し、無色の油１．９６ｆ（１
５％）を得た。これを直接次の反応に用いた。構造はＮ
ＭＲで確認した。
ｎｉｓｈｉ）、シー・ブラントン（Ｃ，１３ｒａｎｄｏ
ｎ ） 、およびシＸ、 イ・？ −７−（Ｊ、Ｍａｒ
ｍａｒ ） 、ジエイ・エム・ケム・ソック（Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，）第９５巻、第８７４９頁
（１９７３年’） ）６．４４ Ｆ （４０，５ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド８．４８ ？
（４４，５ｍｍｏｌ ） 、＄、よび乾燥ヒリシン７０
ゴの混合物全室温にて窒素雰囲気中−晩攪拌した。この
混合物を約３００ ｆｆＬｇの氷水に注ぎ、エーテルで
抽出した。エーテル層を水で３回逆洗浄し、Ｍｇ５ｏ４
で乾燥し、濾過した。Ｆ液を濃縮して得た残留物をシリ
カゲルカラム（１０％から２０％へと含有量を変える酢
酸エチル含有へ牛サンによるグラジェント溶離）にてク
ロマトグラフ処理して精製し、無色の油１．９６ｆ（１
５％）を得た。これを直接次の反応に用いた。構造はＮ
ＭＲで確認した。
工程Ｂ：（±）−２−アミノ−６−ペンジロキシー９−
（３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル〕 プリン ２−アミノ−６−ベンジロキシプリン〔エム・ジエイ・
ロビンス（Ｍ、 Ｊ、 Ｒｏｂｉｎｓ ）およびアール
・ケー・ロビンス（Ｒ，Ｋ、 Ｒｏｂｉｎｓ ）、ジエ
イ・オーダ・ケム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 （：ｈｅｍ ）
、第３４巻、第２１６０頁（１９６９年））２．４１Ｆ
（１０ｍ’ｍｏｌ ） ’に乾燥ＤＭＦ２４ ｄに溶か
した溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散）０、
４４ ｆ！ （１１ｍｍｏｌ ） テ処理り、ｆｃ。コ
ノ混合物を窒素中で攪拌した。そのとき水素が発生した
。ガスの発生がおさまシ清澄な溶液となった後に、（±
）−３−（２，２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル ｐ−トルエンスルホネート（上記
のように製造した。） ３．４６ Ｐ （１１ｍｍｏｌ
） ’ｋＤＭＦ ２ｍｌに溶かした溶液を加えた。混
合物を６０℃にて３日間攪拌した。冷却した混合物を次
に氷酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り出し、濾過し、再濃縮し、シリカゲル（酢
酸エチルで溶離）にてクロマトグラフ処理した。清浄な
生成物を含む両分を蒸発処理して残留物を得、これをエ
ーテルで磨砕して白色結晶９７５１１１ｐ（２５％）を
得た。融点１１１〜１１２℃。同様に製造した分析バッ
チは融点１１５．５〜１１８℃であった。
（３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル〕 プリン ２−アミノ−６−ベンジロキシプリン〔エム・ジエイ・
ロビンス（Ｍ、 Ｊ、 Ｒｏｂｉｎｓ ）およびアール
・ケー・ロビンス（Ｒ，Ｋ、 Ｒｏｂｉｎｓ ）、ジエ
イ・オーダ・ケム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 （：ｈｅｍ ）
、第３４巻、第２１６０頁（１９６９年））２．４１Ｆ
（１０ｍ’ｍｏｌ ） ’に乾燥ＤＭＦ２４ ｄに溶か
した溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散）０、
４４ ｆ！ （１１ｍｍｏｌ ） テ処理り、ｆｃ。コ
ノ混合物を窒素中で攪拌した。そのとき水素が発生した
。ガスの発生がおさまシ清澄な溶液となった後に、（±
）−３−（２，２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル ｐ−トルエンスルホネート（上記
のように製造した。） ３．４６ Ｐ （１１ｍｍｏｌ
） ’ｋＤＭＦ ２ｍｌに溶かした溶液を加えた。混
合物を６０℃にて３日間攪拌した。冷却した混合物を次
に氷酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り出し、濾過し、再濃縮し、シリカゲル（酢
酸エチルで溶離）にてクロマトグラフ処理した。清浄な
生成物を含む両分を蒸発処理して残留物を得、これをエ
ーテルで磨砕して白色結晶９７５１１１ｐ（２５％）を
得た。融点１１１〜１１２℃。同様に製造した分析バッ
チは融点１１５．５〜１１８℃であった。
分析 （ＣＸ。Ｈ，、Ｎ、ｏ、）： 計算値 実測値
Ｃ： ６２．６５ ６２．５０ Ｈ： ６．５７ ６．４９ Ｎ ： １８．２６ １８．０４ 工程Ｃ：（±）−９−（４，５−ジヒドロキシペンチル
）グアニン （±）−２−アミノ−６−ペンジロキシー９−〔３−（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
プロピル〕プリン９７１ｍり（２、５３ｍｍｏｌ ）と
Ｉ Ｎ−Ｈの８１ｎｌの混合物を５０℃にて２５分間攪
拌した。次にこの混合物を水中で冷却し、濃厚な水酸化
アンモニウムでｐｉｔ ７に調整したところ、入量の沈
殿が生じた。沈殿物をフィルター上に捕集し、乾燥して
、８０ ： ２０ ： ２ ＣＨＣ１４−ＭｅＯＨ−Ｈ
２ＯによるＴＬＣ（シリカゲル）で等質となった白色固
体６２４■（９７％）を得た。構造及び純度はＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、 ）で確認した。ｆ（２０−ＭｅＯ）Ｉ
から再結晶された試料は融点２１１〜２１３℃であった
。
Ｃ： ６２．６５ ６２．５０ Ｈ： ６．５７ ６．４９ Ｎ ： １８．２６ １８．０４ 工程Ｃ：（±）−９−（４，５−ジヒドロキシペンチル
）グアニン （±）−２−アミノ−６−ペンジロキシー９−〔３−（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
プロピル〕プリン９７１ｍり（２、５３ｍｍｏｌ ）と
Ｉ Ｎ−Ｈの８１ｎｌの混合物を５０℃にて２５分間攪
拌した。次にこの混合物を水中で冷却し、濃厚な水酸化
アンモニウムでｐｉｔ ７に調整したところ、入量の沈
殿が生じた。沈殿物をフィルター上に捕集し、乾燥して
、８０ ： ２０ ： ２ ＣＨＣ１４−ＭｅＯＨ−Ｈ
２ＯによるＴＬＣ（シリカゲル）で等質となった白色固
体６２４■（９７％）を得た。構造及び純度はＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、 ）で確認した。ｆ（２０−ＭｅＯ）Ｉ
から再結晶された試料は融点２１１〜２１３℃であった
。
過ヨウ素酸ナトリウム１１３ダ（０，５３ｍｍｏｌ ）
ｆ Ｈ２Ｏ１，１ｍｌに溶かした溶液に、室温にて激
しく攪拌しな、がら、（±）−９−（４，５−ジヒドロ
キシペンチル）グアニンｓ ０１ ｍｇ （０，４ｍｍ
ｏｌ ） ′１を加エタ。２時間後、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、７０ ： ３０ ： ３ ＣＨＣ４−ＭｅＯＨ−Ｈ
２Ｏ）は速く移動する方の生成物への完全な変換を示し
た。その白色固体をフィルター上に捕集シ、少量の水、
続いてジエチルエーテルで洗浄し、白色固体７９ｍ９ｆ
ｒ得た。Ｈ，Ｏ−ＭｅＯＨからの再結晶により、白色固
体２９ ｍｇ （３３％）を得た。融点３００℃以上。
ｆ Ｈ２Ｏ１，１ｍｌに溶かした溶液に、室温にて激
しく攪拌しな、がら、（±）−９−（４，５−ジヒドロ
キシペンチル）グアニンｓ ０１ ｍｇ （０，４ｍｍ
ｏｌ ） ′１を加エタ。２時間後、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、７０ ： ３０ ： ３ ＣＨＣ４−ＭｅＯＨ−Ｈ
２Ｏ）は速く移動する方の生成物への完全な変換を示し
た。その白色固体をフィルター上に捕集シ、少量の水、
続いてジエチルエーテルで洗浄し、白色固体７９ｍ９ｆ
ｒ得た。Ｈ，Ｏ−ＭｅＯＨからの再結晶により、白色固
体２９ ｍｇ （３３％）を得た。融点３００℃以上。
２００ ＭＨｚＮ？ａ（ＤＭｓｏ−ａ、 ）によれば、
この物質は遊離のアルデヒドと共有納会性の水和物の混
付物から成っていた。同様の製造はＮＭＲによシ遊離の
アルデヒドだけを示した。
この物質は遊離のアルデヒドと共有納会性の水和物の混
付物から成っていた。同様の製造はＮＭＲによシ遊離の
アルデヒドだけを示した。
分析 （Ｃ，Ｈ，、Ｎ、 Ｏ，・Ｌ、８７Ｈ２０）：計
算値 実測値Ｃ： ４２．４１４２．７７ Ｈ： ５．８３ ５．６１ Ｎ ： ２７．４８乏７．１０ 実施例７ ４−（グアニン−９−イノリー３−オキサブタナール
５．０１ラノリン（無水）
２０．Ｏｒポリソルヘート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ
）６０ 、 ４．Ｏｆソルビタン モノパルミ
テート ２．０？軽質流動パラフイン
４．０？プロピレングリコー
ル ５．０１ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル ０．１ｉ実施例８ ４−（グアニン−９−イノリー３−オキサブタナール
０．５１グリセリン １５．１マ
クロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ） ３ ｒ） ０２０．
□ｙポリエチレングリコール１５００ ６
４．５ｒ実施例９ ラクトース ２００ηデンプン
５０ｍ９ポリビニルピロリド
ン ５Ｉｎｇ実施例１０ 実施例７〜１０における４−（グアニン−９−イル）−
３−オキサブタナールを本発明の他の化合物（たとえば
９〜１０頁に挙げられている化合物のうちの他の化合物
）に変えて、本発明の他の医薬組成物を製造する。
算値 実測値Ｃ： ４２．４１４２．７７ Ｈ： ５．８３ ５．６１ Ｎ ： ２７．４８乏７．１０ 実施例７ ４−（グアニン−９−イノリー３−オキサブタナール
５．０１ラノリン（無水）
２０．Ｏｒポリソルヘート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ
）６０ 、 ４．Ｏｆソルビタン モノパルミ
テート ２．０？軽質流動パラフイン
４．０？プロピレングリコー
ル ５．０１ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル ０．１ｉ実施例８ ４−（グアニン−９−イノリー３−オキサブタナール
０．５１グリセリン １５．１マ
クロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ） ３ ｒ） ０２０．
□ｙポリエチレングリコール１５００ ６
４．５ｒ実施例９ ラクトース ２００ηデンプン
５０ｍ９ポリビニルピロリド
ン ５Ｉｎｇ実施例１０ 実施例７〜１０における４−（グアニン−９−イル）−
３−オキサブタナールを本発明の他の化合物（たとえば
９〜１０頁に挙げられている化合物のうちの他の化合物
）に変えて、本発明の他の医薬組成物を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｗは−ＯＣＨ＿＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
、−ＳＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＭ＾＋
は製薬上 許容し得るアルカリ金属カチオンである。）；＝ＮＯＲ
＾１；＝ＮＲ＾３；▲数式、化学式、表等があります▼
；▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＹはＯ、
Ｓ又はＮＨ・ＨＡ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機
又は有機の強 酸である。）である。）；▲数式、化学式、表等があり
ます▼（ここで 各Ｚは独立的にＯ、Ｓ又はＮＲ＾１であり、Ｒ＾４はＲ
＾２であるか又は２つのＲ＾４がそれらが結合している
Ｚ部分とともに互いに結合し て基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしｎは２
又は３） を形成する。）；▲数式、化学式、表等があります▼；
又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで各Ｒ＾５は
独立的にＨ、 フエニル、ベンジル、ハロフエニル又はそ のアルキル部分が１乃至６個の炭素原子を 有するアルキルフエニルである。）であり；各Ｒ＾１は
独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル
、フエニル、ハロも しくは１乃至４個の炭素原子を有するアル キルもしくは１乃至４個の炭素原子を有す るアルコキシで置換されたフエニル、その アルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有 するフエニルアルキル、又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり 各Ｒ＾２は独立的に１乃至６個の炭素原子を有するアル
キル、そのアルキル部分が１乃 至４個の炭素原子を有するフエニルアルキ ル、フエニル、又はハロもしくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキルもしくは１ 乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで 置換されたフエニルであり； 各Ｒ＾３はフエニル、ハロで置換されたフエニル、１乃
至４個の炭素原子を有するアル キルで置換されたフエニル、１乃至４個の 炭素原子を有するアルコキシで置換された フエニル、ピペリジル、フリル、イミダゾ リル、ピリジル、ピリミジル及びチエニル から独立的に選ばれる。〕 で表わされる化合物及び製薬上許容し得る その塩。 ２、Ｗが−ＯＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であ
り、Ｘが特許請求の範囲第１項で規定された通りで ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＭ
＾＋は製薬 上許容し得るアルカリ金属カチオンである。）；＝ＮＯ
Ｒ＾１；＝ＮＲ＾３；▲数式、化学式、表等があります
▼；▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＹは０
又はＮＨ・ＨＡ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又
は有機の強酸であ る。）である。）；▲数式、化学式、表等があります▼
（ここで各Ｚは 独立的にＯ、Ｓ又はＮＲ＾１であり、Ｒ＾４はＲ＾２で
あるか又は２つのＲ＾４がそれらが結合しているＺ部分
とともに互いに結合して基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ただしｎは２又は
３）を形 成する。）；▲数式、化学式、表等があります▼；又は
▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各Ｒ＾５は独立的にＨ、フエニル、ベンジル、
ハロフエニル又はそのアルキル 部分が１乃至６個の炭素原子を有するアル キルフエニルである。）であり； 各Ｒ＾１が独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ハロも しくは１乃至４個の炭素原子を有するアル キルもしくは１乃至４個の炭素原子を有す るアルコキシで置換されたフエニル、その アルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有 するフエニルアルキル、又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり；各Ｒ＾２が独立的に１乃至６個の炭素
原子を有するアルキル、そのアルキル部分が１乃 至４個の炭素原子を有するフエニルアルキ ル、フエニル、又はハロもしくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキルもしくは１ 乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで 置換されたフエニルであり； 各Ｒ＾３がフエニル、ハロで置換されたフエニル、１乃
至４個の炭素原子を有するアル キルで置換されたフエニル、１乃至４個の 炭素原子を有するアルコキシで置換された フエニル、ピペリジル、フリル、イミダゾ リル、ピリジル、ピリミジル及びチエニル から選ばれる特許請求の範囲第２項に記載 の化合物。 ４、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＭ
＾＋は製薬 上許容し得るアルカリ金属カチオンである。）；＝ＮＯ
Ｒ＾１；▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＹ
は０又 はＮＨ・ＨＡ（ただしＨＡは製薬上許容し得る無機又は
有機の強酸である。）である。）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで各Ｚは独立
的に０、又は ＮＲ＾１であり、Ｒ＾４は１乃至６個の炭素原子を有す
るアルキルもしくは１乃至６個の炭 素原子を有するアルコキシアルキルである か、又は２つのＲ＾４がそれらが結合しているＺ部分と
ともに互いに結合して基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＺはＳ、Ｏ
又は ＮＲ＾１であり、ｎは２又は３である。）を形成する。 ）； ▲数式、化学式、表等があります▼；又は▲数式、化学
式、表等があります▼（ここで各 Ｒ＾５は独立的にＨ、フエニル、ベンジル、ハロフエニ
ル又はそのアルキル部分が１乃 至６個の炭素原子を有するアルキルフエニ ルである。）であり； 各Ｒ＾１が独立的に水素、１乃至６個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ハロも しくは１乃至４個の炭素原子を有するアル キルもしくは１乃至４個の炭素原子を有す るアルコキシで置換されたフエニル、その アルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有 するフエニルアルキル、又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であ り； 各Ｒ＾２が独立的に１乃至６個の炭素原子を有するアル
キル、そのアルキル部分が１乃 至４個の炭素原子を有するフエニルアルキ ル、フエニル、又はハロもしくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキルもしくは１ 乃至４個の炭素原子を有するアルコキシで 置換されたフエニルであり； 各Ｒ＾３がフエニル、ハロで置換されたフエニル、１乃
至４個の炭素原子を有するアル キルで置換されたフエニル、１乃至４個の 炭素原子を有するアルコキシで置換された フエニル、ピペリジル、フリル、イミダゾ リル、ピリジル、ピリミジル及びチエニル から選ばれる特許請求の範囲第３項に記載 の化合物。 ５、４−（グアニン−９−イル）−３−オキサブタナー
ルである特許請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ６、４−（グアニン−９−イル）ブタナールである特許
請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ７、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量と製
薬上許容し得る担体とを含む抗 ウイルス性医薬組成物。 ８、ウイルス感染の治療を必要とする哺乳類、鳥類又は
魚類の個体に対して、特許請求の 範囲第１項に記載の化合物の抗ウイルス有 効量を投薬することを特徴とする治療方法。 ９、腫瘍性の病気の治療を必要とする哺乳類に対して、
特許請求の範囲第１項に記載の 化合物の抗腫瘍有効量を投薬することを特 徴とする治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64409584A | 1984-08-24 | 1984-08-24 | |
| US644095 | 1984-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6157584A true JPS6157584A (ja) | 1986-03-24 |
Family
ID=24583432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60184353A Pending JPS6157584A (ja) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | 抗ウイルス化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173624B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6157584A (ja) |
| CA (1) | CA1288098C (ja) |
| DE (1) | DE3585814D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013503197A (ja) * | 2009-08-27 | 2013-01-31 | エピファニー バイオサイエンシズ， インク． | 新規なヌクレオシドホスホネート及びそのアナログ |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| US4755516A (en) * | 1984-08-24 | 1988-07-05 | Merck & Co., Inc. | Antiviral compounds |
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