JPH0641069A - （１ｈ−インドール−１−イル）−２−（アミノ）アセトアミドおよび関連した（１ｈ−インドール−１−イル）−（アミノアルキル）アミド、中間体およびそれらの製法ならびに医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

（１ｈ−インドール−１−イル）−２−（アミノ）アセトアミドおよび関連した（１ｈ−インドール−１−イル）−（アミノアルキル）アミド、中間体およびそれらの製法ならびに医薬としてのそれらの使用

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JPH0641069A
JPH0641069A JP5076664A JP7666493A JPH0641069A JP H0641069 A JPH0641069 A JP H0641069A JP 5076664 A JP5076664 A JP 5076664A JP 7666493 A JP7666493 A JP 7666493A JP H0641069 A JPH0641069 A JP H0641069A
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ロレンス・エル・マーテイン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る
付加塩、その光学または幾何学異性体またはラセミ混合
物、式Ｉの化合物またはその塩あるいは異性体等を活性
成分として含有する医薬組成物、式Ｉの化合物等の製造
方法ならびに該製造方法における中間体化合物。 〔式中ＸはＨ，Ｃｌ，ＯＨ，ＮＨ2、低級アルキル、低
級アルコキシ等；ＹはＨ，Ｃｌ，Ｂｒ、低級アルキル；
ＺはＨ，Ｃｌ、低級アルコキシ等；Ｒ1はＨ、低級アル
キル等；Ｒ2はＨ、低級（ヒドロキシ）アルキル；Ｒ3，
Ｒ4はＨ、低級アルキル；Ｒ5はＨ、低級アルキル、アリ
ール、アシル等Ｒ6はＨ，Ｃｌ，アリールカルボニル
等；であり、あるいはＸ−Ｚで−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を、
Ｒ2−Ｒ3でＣ３〜７シクロアルキルを形成してもよい。
ｍ，ｎは０〜５で且つｍ＋ｎ≦５である〕 【効果】 本化合物は神経保護剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化４】 を有する化合物およびその医薬的に許容し得る付加塩ま
たは適用できる場合は、その光学または幾何学異性体ま
たはラセミ混合物に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｘは、水素、塩素、臭
素、弗素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級
アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキルアミノカルボ
ニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
アシルアミノ、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり、Ｙは、水素、低級アルキル、塩素または臭素で
あり、Ｚは、水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであるかまたはＸおよびＺは、一緒になって
メチレンジオキシ基を形成することができ、Ｒ1は、水
素、低級アルキル、アリール低級アルキル、カルボキシ
低級アルキル、アリール低級アルコキシカルボニル低級
アルキルまたは低級アルコキシカルボニル低級アルキル
であり、Ｒ2は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
低級アルキルであり、Ｒ3は、水素または低級アルキル
であるか、またはＲ2およびＲ3は、これらの基が結合し
ている炭素と一緒になって（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル
を形成し、Ｒ4は、水素または低級アルキルであり、Ｒ5
は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アル
キル、アシル、アリール低級アルコキシカルボニル、低
級アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニ
ルであり、Ｒ6は、水素、塩素、臭素、アリールカルボ
ニル、低級アルキルカルボニル、アリール（ヒドロキ
シ）低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであ
り、そしてｍおよびｎは、それぞれ０〜５であるが、但
しｍ＋ｎの総計は５より大きくない。
【０００３】本発明はまた、医薬および神経保護剤を製
造するための上記化合物の使用、上記化合物の製法およ
び該方法において使用される中間体化合物に関するもの
である。
【０００４】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、与えられた化学式または化学名は、すべての立
体、幾何学および光学異性体（このような異性体が存在
する場合）ならびにその薬学的に許容し得る酸付加塩を
包含する。
【０００５】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、次の定義が適用される。
【０００６】特にことわらない限り、低級アルキルなる
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを示す。
【０００７】特にことわらない限り、シクロアルキルな
る用語は、３〜７個の炭素原子を含有する脂環式炭化水
素基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルを示す。
【０００８】特にことわらない限り、ハロゲンなる用語
は、弗素、塩素、臭素または沃素を示す。
【０００９】特にことわらない限り、アリールなる用語
は、置換されていないフェニルまたは低級アルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはヒ
ドロキシからそれぞれ選択された１個、２個または３個
の置換分で置換されたフェニルを意味する。
【００１０】特にことわらない限り、アシルなる用語
は、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、例えばメ
チルカルボニル（アセチル）を意味する。
【００１１】本発明の好ましい化合物は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アル
キルアミノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アル
キルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、水素、低
級アルキル、塩素または臭素であり、Ｚは、水素、低級
アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであるかまた
はＸおよびＺは、一緒になってメチレンジオキシ基を形
成することができ、Ｒ1は、水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール
低級アルコキシカルボニル低級アルキルまたは低級アル
コキシカルボニル低級アルキルであり、Ｒ2は、水素、
低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ
3は、水素または低級アルキルであるか、またはＲ2およ
びＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを形成し、Ｒ6は、水素、
塩素、臭素、アリールカルボニル、低級アルキルカルボ
ニル、アリール（ヒドロキシ）低級アルキルまたはヒド
ロキシ低級アルキルであり、そしてｍおよびｎは、それ
ぞれ０〜２である〕の化合物およびその医薬的に許容し
得る塩である。
【００１２】より好ましい化合物は、上記式中、Ｘが、
水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルメトキシ
またはＮ−メチルアミノカルボニルオキシであり、Ｙ
が、水素、塩素またはメチルであり、Ｚが、水素であ
り、Ｒ1が、水素、メチルまたはカルボキシメチルであ
り、Ｒ2が、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであ
り、Ｒ3が、水素であり、Ｒ6が、水素、塩素、臭素、メ
チルカルボニル、フェニルカルボニル、ハロフェニルカ
ルボニル、メトキシフェニルカルボニル、メチルフェニ
ルカルボニルまたは（トリフルオロメチルフェニル）カ
ルボニルであり、そしてｍおよびｎがそれぞれ０または
１である化合物およびその医薬的に許容し得る塩であ
る。
【００１３】もっとも好ましい化合物は、上記式中、Ｘ
が、水素、５−クロロ、５−メトキシ、５−フェニルメ
トキシまたは５−（Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ）であり、Ｙが、水素またはメチルであり、Ｒ1が、
水素、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ2が、
水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ3が、
水素であり、Ｒ6が、水素、塩素、臭素、メチルカルボ
ニル、フェニルカルボニル、（２−メチルフェニル）カ
ルボニル、（２−メトキシフェニル）カルボニル、（２
−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フルオロフェ
ニル）カルボニル、（３−フルオロフェニル）カルボニ
ルまたは（２−トリフルオロメチルフェニル）カルボニ
ルであり、ｍおよびｎが、それぞれ０である本発明の化
合物およびその塩酸塩である。
【００１４】本発明の他の好ましい化合物は、式
【化６】 〔式中、Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アル
キルアミノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アル
キルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、水素、低
級アルキル、塩素または臭素であり、Ｚは、水素、低級
アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであるかまた
はＸおよびＺは、一緒になってメチレンジオキシ基を形
成することができ、Ｒ1は、水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール
低級アルコキシカルボニル低級アルキルまたは低級アル
コキシカルボニル低級アルキルであり、Ｒ2は、水素、
低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ
3は、水素または低級アルキルであるか、またはＲ2およ
びＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを形成し、Ｒ4は、水素ま
たは低級アルキルであり、Ｒ5は、水素、低級アルキ
ル、アリール、アリール低級アルキル、アシル、アリー
ル低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニ
ルまたはアリールオキシカルボニルであるが、但しＲ4
およびＲ5は同時に水素であることはなく、Ｒ6は、水
素、塩素、臭素、アリールカルボニル、低級アルキルカ
ルボニル、アリール（ヒドロキシ）低級アルキルまたは
ヒドロキシ低級アルキルであり、そしてｍおよびｎは、
それぞれ０〜２である〕の化合物、その医薬的に許容し
得る付加塩または適用し得る場合は、その光学または幾
何学異性体またはラセミ混合物である。
【００１５】より好ましい化合物は、上記式中、Ｘが、
水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルメトキシ
またはＮ−メチルアミノカルボニルオキシであり、Ｙ
が、水素またはメチルであり、Ｚが、水素であり、Ｒ1
が、水素、メチルまたはフェニルメトキシカルボニル低
級アルキルであり、Ｒ2が、水素、メチルまたはヒドロ
キシメチルであり、Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、水素ま
たはメチルであり、Ｒ5が、低級アルコキシカルボニル
またはアリール低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ6
が、水素、塩素、臭素、メチルカルボニル、フェニルカ
ルボニル、低級アルキルフェニルカルボニル、ハロフェ
ニルカルボニル、低級アルコキシフェニルカルボニルま
たはトリフルオロメチルフェニルカルボニルであり、そ
してｍおよびｎがそれぞれ０または１である化合物およ
びその医薬的に許容し得る塩である。
【００１６】もっとも好ましい化合物は、上記式中、Ｘ
が、水素、５−クロロ、５−ヒドロキシ、５−メトキ
シ、５−フェニルメトキシまたは５−（Ｎ−メチルアミ
ノカルボニルオキシ）であり、Ｙが、水素またはメチル
であり、Ｒ1が、水素、メチルまたはフェニルメトキシ
カルボニルメチルであり、Ｒ2が、水素、メチルまたは
ヒドロキシメチルであり、Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、
水素であり、Ｒ5が、ｔ−ブトキシカルボニルまたはフ
ェニルメトキシカルボニルであり、Ｒ6が、水素、塩素、
臭素、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、（２−
メチルフェニル）カルボニル、（２−メトキシフェニ
ル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カルボニ
ル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（３−フル
オロフェニル）カルボニルまたは（２−トリフルオロメ
チルフェニル）カルボニルであり、そしてｍおよびｎ
が、それぞれ０である化合物およびその医薬的に許容し
得る塩である。
【００１７】また式
【化７】 〔式中、Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アル
キルアミノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アル
キルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、水素、低
級アルキル、塩素または臭素であり、Ｚは、水素、低級
アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであるかまた
はＸおよびＺは、一緒になってメチレンジオキシ基を形
成することができ、Ｒ6は、水素、塩素、臭素、アリー
ルカルボニル、低級アルキルカルボニル、アリール（ヒ
ドロキシ）低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル
であり、Ｒ9は、水素、ホルミル、低級アルキルカルボ
ニル、低級アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル
またはカルボキシフェニルカルボニルであり、そしてＲ
10は、水素であるか、またはＲ9およびＲ10は、これら
が結合している窒素と一緒になって、フタルイミドイル
である〕の中間体化合物が本発明に包含される。
【００１８】好ましい中間体は、式
【化８】 〔式中、Ｘは、水素、弗素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシ、低級アル
キルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは、水素また
は低級アルキルであり、Ｒ6は、水素、アリールカルボ
ニル、低級アルキルカルボニル、アリール（ヒドロキ
シ）低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであ
り、そしてＲ9は、低級アルキルカルボニル、低級アル
コキシカルボニル、フェニルカルボニルまたはカルボキ
シフェニルカルボニルである〕の化合物である。
【００１９】より好ましい中間体化合物は、上記式中、
Ｘが、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフェニルメト
キシであり、Ｙが、水素またはメチルであり、Ｒ6が、
水素、アリール（ヒドロキシ）低級アルキルまたはヒド
ロキシ低級アルキルであり、そしてＲ9が、ブチルカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルカルボニル
またはカルボキシフェニルカルボニルである化合物であ
る。
【００２０】もっとも好ましい中間体化合物は、上記式
中、Ｘが、水素、５−メトキシまたは５−フェニルメト
キシであり、Ｙが、水素またはメチルであり、Ｒ6が、
水素、ヒドロキシメチルまたは１−（ヒドロキシ）エチ
ルであり、そしてＲ9が、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、フェニルカルボニルまたはカルボ
キシフェニルカルボニルである化合物である。
【００２１】別の好ましい中間体は、式
【化９】 〔式中、Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙ
は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ6は、水
素、アリールカルボニルまたは低級アルキルカルボニル
である〕の化合物である。
【００２２】より好ましい中間体は、Ｘが、水素、塩
素、ヒドロキシ、メトキシまたはフェニルメトキシであ
り、Ｙが、水素または低級アルキルであり、そしてＲ6
が、水素、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ハ
ロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニル、
メチルフェニルカルボニルまたは（トリフルオロメチル
フェニル）カルボニルである化合物である。
【００２３】もっとも好ましい中間体は、上記式中、Ｘ
が、水素、５−クロロ、５−メトキシまたは５−フェニ
ルメトキシであり、Ｙが、水素またはメチルであり、そ
してＲ6が、水素、メチルカルボニル、フェニルカルボ
ニル、（２−メチルフェニル）カルボニル、（２−メト
キシフェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）
カルボニル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、
（３−フルオロフェニル）カルボニルまたは（２−トリ
フルオロメチルフェニル）カルボニルである化合物であ
る。
【００２４】他の好ましい中間体は、式
【化１０】 〔式中、Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙ
は、水素、低級アルキル、塩素または臭素であり、そし
てＲ6は、水素、塩素、臭素、アリールカルボニルまた
は低級アルキルカルボニルである〕の化合物である。
【００２５】より好ましい中間体は、上記式中、Ｘが、
水素、塩素、弗素、ヒドロキシ、メトキシまたはフェニ
ルメトキシであり、Ｙが、水素、メチル、塩素または臭
素であり、そしてＲ6が、水素、塩素、臭素、メチルカ
ルボニル、フェニルカルボニル、ハロフェニルカルボニ
ル、メトキシフェニルカルボニル、メチルフェニルカル
ボニルまたはトリフルオロメチルフェニルカルボニルで
ある化合物である。
【００２６】もっとも好ましい中間体は、上記式中、Ｘ
が、水素、５−クロロ、５−メトキシ、５−ヒドロキシ
または５−フェニルメトキシであり、Ｙが、水素、塩
素、臭素またはメチルであり、そしてＲ6が、水素、塩
素、臭素、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、
（２−メチルフェニル）カルボニル、（２−メトキシフ
ェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カルボ
ニル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（３−フ
ルオロフェニル）カルボニルまたは（２−トリフルオロ
メチルフェニル）カルボニルである化合物である。
【００２７】本発明の化合物の例には、次の化合物が挙
げられる。
【００２８】〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−
２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（１Ｈ−インドール
−１−イル）−２−アミノ〕プロピオンアミド、〔Ｎ−
（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ−２−
（ヒドロキシメチル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕ア
セトアミド、〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−
１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（２−
クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−
２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミ
ド、〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール
−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５
−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ア
ミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−〔５−〔Ｎ−（メチル）ア
ミノカルボニルオキシ〕−１Ｈ−インドール−１−イ
ル〕アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（２−アセチル−３
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミ
ノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−
（２−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミ
ド、〔Ｎ−（２−ベンゾイル−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ
−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミン
酸，ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（１
Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミン酸，フ
ェニルメチルエステル）〕アセトアミド、〔〔Ｎ−（１
Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミン酸，フ
ェニルメチルエステル〕アセトアミド〕酢酸，フェニル
メチルエステル、〔Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−（カルバミン酸，ｔ−ブチルエス
テル〕アセトアミド、〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−
イル）−２−（カルバミン酸，フェニルメチルエステ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）〕アセトアミド、
〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）〕−２−（カルバミン酸，ｔ−ブチルエステル）〕
アセトアミド、〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）
−２−（カルバミン酸，ｔ−ブチルエステル）〕プロピ
オンアミド、〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）〕−２−（カルバミン酸，フェニルメチル
エステル）〕アセトアミド、〔〔Ｎ−（メチル）−Ｎ−
（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバミン
酸，フェニルメチルエステル）〕アセトアミド、〔〔Ｎ
−（２−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−
イル）〕−２−（カルバミン酸，フェニルメチルエステ
ル）〕アセトアミド、〔〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバミ
ン酸，ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−
（カルバミン酸，フェニルメチルエステル）〕アセトア
ミド、〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−（カルバミン酸，フェニルメチル
エステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−メトキシ−３
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミ
ノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−３
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミ
ノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセ
トアミド、〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）−２−（カルバミン酸，ｔ−ブチル
エステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミン酸，
フェニルメチルエステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−〔５
−〔Ｎ−(メチル)アミノカルボニルオキシ〕−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル〕−２−（カルバミン酸，フェニル
メチルエステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（２−アセチ
ル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−
（カルバミン酸，フェニルメチルエステル）〕アセトア
ミド、〔Ｎ−〔２−（２−フルオロベンゾイル）−３−
メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−(カルバ
ミン酸，フェニルメチルエステル）〕アセトアミド、
〔Ｎ−（２−ベンゾイル−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−（カルバミン酸，フェニルメチル
エステル）〕アセトアミド、〔Ｎ−（２−ベンゾイル−
３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミ
ノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕シクロプロパンカルボキサミド、
〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバ
ミン酸，ｔ−ブチルエステル）〕シクロプロパンカルボ
キサミド、〔Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−
アミノ〕エタンカルボキサミド、〔Ｎ−(１Ｈ−インドー
ル−１−イル)−２−アミノ〕ペンタンカルボキサミ
ド、〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)−２−アミノ〕エタンカルボキサミド、〔Ｎ−（３
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノ〕ペンタンカルボキサミド、〔Ｎ−（５,６−ジメト
キシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノ〕ア
セトアミド、〔Ｎ−（５,７−ジメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−１−イル)−２−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ
−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２
−アミノ〕アセトアミド、〔Ｎ−（５,６−メチレンジ
オキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノ〕
アセトアミド、〔Ｎ−（５−メチルカルボニルアミノ−
１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノ〕アセトア
ミド、〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール
−１−イル)−２−アミノ〕アセトアミド、および〔Ｎ
−（１Ｈ−インドール−１−イル)−２−（Ｎ−メチル
カルバミン酸，ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド。
【００２９】本発明の化合物は、以下の反応スキームに
記載する工程のうち１つまたは２つ以上の工程を使用す
ることにより製造される。合成工程の説明を通じて、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1からＲ6までの定義は、特にことわ
らない限り、上述した通りである。
【００３０】さらに詳しくは、反応スキームＡに示すよ
うに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のよ
うな縮合剤の存在下に式IIのアミノインドールを式III
（式中、Ｒ7は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルである）の化合物と反応させて式IV（式中、Ｒ7は低
級アルキルまたはアリール低級アルキルである）の化合
物を得る。
【００３１】典型的には、反応は、約０℃〜約１００
℃、好ましくは約１５℃〜約８０℃、より好ましくは約
２０℃〜約５０℃の温度で、適当な溶剤、例えば非プロ
トン性有機溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で実施され
る。
【００３２】式IVの化合物は、当該技術において知られ
ている手段によって脱保護する。Ｒ 7がフェニルメチル
である場合には、式IVの化合物を、例えばパラジウム付
炭素のような触媒の存在下に水素で処理することにより
脱保護して式Ｉのアミノ化合物を得る。反応は、典型的
には、約０℃〜５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃
でメタノールまたはエタノールのような極性溶剤中で実
施される。
【００３３】式IVのＲ7がｔ−ブチルである場合は、該
化合物を約−５０℃〜約１００℃の温度で酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、クロロホルムなどのような有機溶
剤中でまたはストレートで塩酸、臭化水素酸またはトリ
フルオロ酢酸のような酸で処理することにより脱保護し
て相当するアミノ化合物を得る。好ましくは、反応は、
約−１５℃〜約３０℃で酢酸エチル中で塩酸の存在下に
実施される。
【００３４】式ＩのＲ1が水素でないのが好ましい場合
には、アルミナ上の４０％ＫＦまたは他の適当な塩基の
ような剤の存在下に、式IVの化合物を適当なアルキル化
剤、例えばベンジル２−ブロモアセテート、臭化ベンジ
ルまたはヨードメタンと反応させて式Ｖ（式中、Ｒ1は
水素でない）の化合物を得る。
【００３５】反応は、典型的には、約０℃〜約１００
℃、好ましくは約１５℃〜約８０℃、もっとも好ましく
は約１０℃〜約５０℃の温度でアセトニトリルのような
適当な有機溶剤中で実施される。
【００３６】式Ｖの化合物を、本質的に上述したように
脱保護して式Ｉ（式中、Ｒ1は水素でない）の化合物を
得る。
【００３７】式IV（式中、Ｒ6は水素でありそしてＹは
低級アルキルである）の化合物を、場合によってはアゾ
ビス（イソブチロニトリル）のような触媒の存在下に、
例えばＮ−クロロサクシンイミドまたはＮ−ブロモサク
シンイミドのようなハロゲン化剤と反応させて式VI（式
中、Ｒ6は塩素または臭素である）の化合物を得る。反
応は、一般に、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１５
℃〜約５０℃の温度でジメチルホルムアミドのような適
当な有機溶剤中で実施される。
【００３８】式VI（式中、Ｒ7はｔ−ブチルである）の
化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ6は水素である）の化合物を
与える式IV（式中、Ｒ7はｔ−ブチルでありそしてＲ6は
水素である）の化合物の脱保護と本質的に同じ方法で脱
保護して式Ｉ（式中、Ｒ6はハロゲンである）の化合物
を得る。
【００３９】
【化１１】
【００４０】
【化１２】
【００４１】式II（式中、Ｒ6はアリールカルボニルま
たはアルキルカルボニルである）の化合物は、反応スキ
ームＢに示したように式II（式中、Ｒ6は水素である）
の化合物から製造される。式II（式中、Ｒ6は水素であ
る）の化合物を、場合によってはトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下で無水フタル酸と反応させて式VIIの
化合物を得る。この反応は、一般に、約−３０℃〜約１
００℃、好ましくは約０℃〜約６５℃の温度で例えば塩
化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で
実施される。
【００４２】式VIIの化合物は、例えばジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）またはピロリジノピリジンのよう
な触媒の存在下でＤＣＣのような適当な縮合剤で処理し
て式VIIIのフタールイミド化合物を得る。この反応は、
一般に、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１５℃〜約
５０℃の温度でクロロホルムのような適当な溶剤中で実
施される。
【００４３】式VIIIの化合物は、触媒、好ましくは塩化
錫(IV)の存在下でハロゲン化アシルと反応させて式IXの
相当するケトンを得る。この反応は、一般に、約−４０
℃〜約８０℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃の温度
でクロロホルムのような適当な溶剤中で実施される。
【００４４】式IXの化合物は、例えばメチルアミンまた
はヒドラジン、好ましくはメチルアミンのような適当な
塩基で処理しフタールイミド基を除去して式II（式中、
Ｒ6はアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで
ある）の相当する１−アミノインドールを得る。この反
応は、一般に、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１５
℃〜約５０℃、もっとも好ましくは約２０℃〜約５０℃
で例えばジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中
で実施される。
【００４５】さらに、反応スキームＣに示したように、
場合によってはトリエチルアミンのような塩基の存在下
で式II（式中、Ｒ6は水素である）の化合物をトリメチ
ルアセチルクロライドと反応させて式XIの化合物を得る
ことによって、式II（式中、Ｒ6はヒドロキシアルキル
またはアリール（ヒドロキシ）アルキルである）の化合
物が得られる。この反応は、一般に、約−３０℃〜約１
００℃、好ましくは約０℃〜約６５℃の温度で例えば塩
化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で
実施される。
【００４６】式XIの化合物を、例えばブチルリチウムの
ような塩基の存在下でアルデヒドと反応させて式Ｘのヒ
ドロキシ化合物を得る。この反応は、一般に、約−７０
℃〜約１００℃、好ましくは約−６０℃〜約２５℃の温
度で例えば乾燥テトラヒドロフランのような適当な溶剤
中で実施される。それから、式Ｘの化合物を、式II（式
中、Ｒ6はヒドロキシアルキルまたはアリール（ヒドロ
キシ）アルキルである）の化合物に変換する。
【００４７】
【化１３】
【００４８】本発明の化合物は、神経保護剤としておよ
び神経保護剤を製造するための中間体として有用であ
る。
【００４９】グルタメート、アスパルテートおよび他の
興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、脊椎動物のＣＮＳ興奮性
シナプスにおける推定上の神経伝達物質である。これら
の神経伝達物質は、また、神経毒性であることが示され
ている(Coyle, J. T. およびSchwarz, R., The Use of
Excitatory Amino Acids as Selective Neurotoxins,I
n：Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 1：Meth
ods in Chemical Neuroanatomy, ed. Bjorklund, A. お
よびHokfelt, T., Elsevier Science Publishers B.
V., 1983, 508〜527頁）。ＥＡＡが神経毒性であること
は、それらがアルツハイマー病のようなヒトの神経退化
病に関係があるものと考えられる。内因性神経毒に亜急
性または慢性的に過度に露出しすぎると、ニューロンの
緩慢な退化を招く(Olney, J., Excitotoxic Amino Acid
s and Neuropsychiatric Disorders. Annu. Rev. Pharm
acol. Toxicol. 30：47〜71, 1990)。いくつかの動物モ
デルでは競合的および非競合的ＥＡＡアンタゴニストは
神経保護電位を有することが示されている。グルタメー
ト受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ
Ａ）サブタイプにおける非競合アンタゴニストであるＭ
Ｋ−８０１は、ＮＭＤＡの大脳内の注入により起るラッ
トの線条体における神経退化から保護する。競合ＮＭＤ
Ａ受容体アンタゴニストであるＣＰＰは、天然に存在す
るＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるキノリネートの
注入の１時間後に投与（１００mg／kg、腹腔内）した場
合に、線条体ニューロンを部分的に保護する(Foster,
A. C., Gill, R．およびWoodruff, G. N., Neuroprotec
tive Effects of MK-801 in vivo：Selectivity and Ev
idence for Delayed Degeneration Mediated by NMDA R
eceptor Activation, J. Neurosci. 8(12)：4745〜475
4, 1988)。ＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位の２つの選
択的アンタゴニスト、７−クロロキヌレネートおよびＨ
Ａ−９６６は、ラットの線条体へのＮＭＤＡまたはキノ
リネートの直接的注入に対して有意な神経保護を与える
（Foster, A. C., Willis, C. L. およびTridgett, R.,
Protection Against N-methyl-D-aspartate Receptor-
Mediated Neuronal Degeneration in Rat Brain by 7-c
hlorokynurenate and 3-amino-1-hydroxypyrrolid-2-on
e, Antagonists at the Allosteric Site for Glycine.
Eur. J. Neurasci. 2(3)：270〜277, 1989)。グルタメ
ート受容体のキスクエレートサブタイプにおける選択的
アンタゴニストであるＮＢＱＸは、アレチネズミにおけ
る全虚血から保護する(Sheardown, M. J., Nielsen, E.
O., Hansen, A. J., Jacobsen, P., Honore, T., 2,3-
dihy-droxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)quinoxalin
e：A. Neuroprotectant for Cerebral Ischemia. Natur
e 247：571〜574, 1990)。線条体の病変帯域例を用いて
新規な化合物の神経保護電位を評価することができる。
【００５０】化合物の試験は、以下の通り実施した。雄
のスプラグダウレーラット(SpraqueDawley rat)（チャ
ールズリバー）を、“Guide for the Care and Use of
Laboratory Animals"(National Institutes of Health
Publications No. 85-23, Revised 1985)に記載されて
いる標準実験条件下で収容する。飼料および水は自由に
与える。照明は０６００〜１８００ｈである。手術中は
滅菌技術を使用する。
【００５１】ラット（２５０〜３２０ｇ）をクロラール
水和物（４００mg／kg腹腔内、１０ml／kg）で麻酔しそ
してDavid KopfR 定位固定装置に装着する。頭皮を切開
しそして頭骨面を露出する。すべてのコーディネート
は、ブレグマが正中線縫合と交わる頭骨上の点からと
る。調節可能な切断バー(incisor bar)を、水平線下３.
３mmに固定するが、これは調節することができる。頭骨
中の１〜２mmのバー孔(burr hole)を歯科用ドリルを用
いてブレグマの前部０.５mmそして正中線の側部３.０mm
のところにあける(Poxinos, G．およびWatson, C., The
Rat Brain in Sterotaxic Coordinates. New York：Ac
ademic Press, 2nd ed., 1986)。３０−ゲージカニュー
レ（長さ１吋、point＃４）を、５μｌのハミルトン(Ha
milton)R 注射器に固定しそして頭骨の表面下５.８mmに
ゆっくり下ろす。このカニューレを１分間同じ位置に保
った後注入をはじめる。ＮＭＤＡ（１μｌ当り１５０ナ
ノモル）溶液１μｌの全容量を徐々に注入する（０.２
μｌ／２分、全注入時間は１０分である）。このカニュ
ーレを５分間同じ位置にとどめそしてそれから徐々にと
り出す（１２秒毎に約０.１mm）。ＮＭＤＡは、pH７.４
の０.１Ｍ燐酸ナトリウム溶液に溶解する。塩化ナトリ
ウムの同じオスモル溶液を、比較対照として対側線条体
に使用する。バー孔を骨ワックスで密閉しそして頭皮を
縫合して閉じる。
【００５２】動物は手術後７日で断首した。線条体を氷
上で解剖する。サンプルをドライアイス上で凍結させ、
計量しそしてコリンアセチルトランスフェラーゼ（Ｃｈ
ＡＴ）（F. Fonnum, J. Neurochem. 24：407〜409, 197
5)およびグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）
（S. H. Wilson等、 J. Biol. Chem. 247：3159〜3169,1
972)について検査するまで１〜１５日間−６０℃で貯蔵
する。
【００５３】実験化合物は、０.９％ＮａＣｌまたは適
当なベヒクルに溶解しそして興奮毒注入前および（また
は）注入後に腹腔内的に投与する。比較対照値％（表
Ｉ）は、それぞれの動物の対側比較対照側に比較した左
（損傷側）の酵素活性を表わす。変数の分析は、ＰＨＡ
ＲＭ／ＰＣＳコンピュータープログラムを使用したNewm
an-Keuls試験により計算した(Tallarida, R. J. および
Murray, R. B., Manualof Pharmacologic Calculations
with Computer Programs, Springer-Verlag, New Yor
k, 1987)。
【００５４】
【表１】
【００５５】本発明の化合物の有効量を、種々な方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、また時には滅
菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の容易さ、溶解性の増加などの
目的で、医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で投与する
ことができる。
【００５６】本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩を製
造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸ならびに有機酸、
例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【００５７】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
るか、または化合物をゼラチンカプセルに封入すること
ができるか、または化合物を圧縮して錠剤にすることが
できる。経口的治療投与のためには、本発明の活性化合
物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューイ
ンガムなどの形態で使用することができる。これらの製
剤は、活性化合物少なくとも０.５％を含有していなけ
ればならずそしてこの量は特定の形態によって変化する
ことができ、そして好都合には単位の重量の５〜約７０
％の間にすることができる。このような組成物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的
投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有する
ように製造される。
【００５８】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性セ
ルロース、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例
えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および甘味剤、例え
ばシュクロースまたはサッカリン、香味剤、例えばハッ
カ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料を含有する
こともできる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記のような物質のほかに、液状担体、例えば
脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、
投与単位の物理的形態を変える他の種々な物質、例えば
コーティングを含有することができる。すなわち、錠剤
またはピルは、糖、シエラック、または他のエンテリッ
ク被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化
合物のほかに、甘味剤としてのシュクロースおよびある
種の防腐剤、染料、色素および香味料を含有することが
できる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質
は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非
毒性であらねばならない。
【００５９】非経口的治療投与のためには、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％を
含有していなければならないけれども、その重量の０.
５〜約３０％の間で変化しうる。このような組成物中の
活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経
口投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するよ
うに製造される。
【００６０】溶液または懸濁液は、また、次の成分、す
なわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび張度を調節する剤、例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロースを含有することができる。非経口的多数回
投与バイアルは、ガラスまたはプラスチック製であるこ
とができる。
【００６１】以下の実施例は、さらに本発明を説明する
ために示すものであり、如何なる点においても本発明の
範囲を限定するものではない。表IIには、本発明の典型
的なＮ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ
アセトアミドを記載した。表III〜Ｖには、表IIの化合
物の製造に有用な典型的な中間体を記載した。表の後
に、本発明の化合物の具体的な製造を記載した。
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】実施例１ 〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕
アセトアミド塩酸塩 ａ．〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カ
ルバミン酸、フェニルメチルエステル）〕アセトアミド Ｎ−アミノインドール６.３１ｇ、乾燥ジクロロメタン
（以下ＤＣＭと称する）１２０mlおよびカルボベンジル
オキシグリシン（ＣＢＺグリシン）１０.０ｇの撹拌懸
濁液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）９.８４ｇを加える。混合物を、室温で６時間撹
拌する。この懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して暗褐
色の油を得、これをＤＣＭに溶解しそして溶離剤として
６０％ＤＣＭ／ヘキサン、ＤＣＭ、１０％酢酸エチル／
ＤＣＭおよび１５％酢酸エチル／ＤＣＭを使用してシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、黄
褐色の固体３.０３ｇを得た。酢酸エチルから再結晶し
て分析的に純粋な物質２.０６ｇを得た。融点１４０〜
１４４℃。母液を濃縮して固体を得、これを熱酢酸エチ
ルと一緒にすりつぶし、熱時濾過し、室温に冷却しそし
て再び濾過する。得られた溶液を活性炭１ｇで処理し、
約３００mlから約２００mlに濃縮し、蒸気浴上で加熱し
て残留固体を溶解しそして一夜放置する。濾過によっ
て、さらに生成物４.１８ｇを得た。融点１４０〜１４
４℃。合した収量６.２４ｇ。 分析値（Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６６.８６％ Ｈ ５.３０％ Ｎ １
３.００％ 実測値：Ｃ ６６.６６％ Ｈ ５.０８％ Ｎ １
２.８８％
【００６８】ｂ．〔Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)
−２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミ
ン酸、フェニルメチルエステル）アセトアミド３.９２
ｇ、５％パラジウム付炭素０.８ｇおよびメタノール２
００mlの懸濁液を、１気圧の水素下で１２分撹拌する。
混合物を濾過し、濃縮して油を得、この油を酢酸エチル
に溶解しそして再び濾過する。窒素下０〜５℃の濾液
に、沈殿が完了するまでエーテル性塩化水素の溶液を滴
加する。得られた懸濁液を、室温に加温し、濾過し、酢
酸エチルで洗浄しそして乾燥して生成物２.２２ｇを得
た。融点２６０〜２６２℃（分解）。 分析値（Ｃ10Ｈ12ＣｌＮ3Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５３.２２％ Ｈ ５.３６％ Ｎ １
８.６２％ 実測値：Ｃ ５３.１０％ Ｈ ５.３５％ Ｎ １
８.３４％ このようにする代りに、Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−
イル)−２−（アミノ）アセトアミドは、実質的に実施
例６ｃに記載した操作によって、実施例１５の化合物か
ら製造される。
【００６９】実施例２ 〔Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノ−２
−（ヒドロキシメチル）〕アセトアミド塩酸塩 ａ．〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カ
ルバミン酸、フェニルメチルエステル）−２−（ヒドロ
キシメチル）〕アセトアミド Ｎ−アミノインドール８３.５ｇ、Ｄ,Ｌ−カルボベンジ
ルオキシセリン２０ｇおよびＤＣＣ １７.２ｇの混合物
に、乾燥テトラヒドロフラン１００mlを加える。混合物
を室温で８時間撹拌しそして０〜５℃で一夜放置する。
混合物をクロロホルム中に溶解／懸濁し、溶離剤として
クロロホルム次いで２０％酢酸エチル／クロロホルムを
使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
処理してＮ−〔１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−
（カルバミン酸、フェニルメチルエステル）−２−（ヒ
ドロキシメチル）アセトアミド７.８ｇを得た。クロロ
ホルム／酢酸エチルから再結晶して粉末を得た。融点１
２４〜１２７℃。 分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６４.５８％ Ｈ ５.４２％ Ｎ １
１.８９％ 実測値：Ｃ ６４.７１％ Ｈ ５.４２％ Ｎ １
１.９５％
【００７０】ｂ．〔Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)
−２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）〕アセトアミ
ド塩酸塩 ５％パラジウム付炭素１.０ｇ、メタノール２５０mlお
よび実施例２ａの化合物４.７ｇの懸濁液を、１気圧の
水素下で１時間撹拌する。この懸濁液を濾過しそして濾
液を、５％パラジウム付炭素１ｇを含有する第２の反応
フラスコに注加する。この懸濁液を、水素雰囲気下で１
時間撹拌し、濾過しそして真空濃縮して油を得る。この
油を、酢酸エチルに溶解し次に濾過して若干の不溶性物
質を除去する。濾液を乾燥窒素雰囲気下氷冷中で冷却し
そしてエーテル性塩化水素（ＨＣｌ）を加える。得られ
た沈殿を、沈降させそして固体をエーテルと一緒にすり
つぶし、室温に加温しそして濾過する。乾燥した固体
（２.５１ｇ）をエタノールから再結晶してＮ−(１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノ−２−（ヒドロキ
シメチル）アセトアミド塩酸塩１.５８ｇを得た。融点
２１６〜２２０℃。 分析値（Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ５１.６７％ Ｈ ５.５２％ Ｎ １
６.４３％ 実測値：Ｃ ５１.７１％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １
６.３１％
【００７１】実施例３ 〔〔Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノ〕
アセトアミド〕酢酸 ａ．〔〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−
（カルバミン酸、フェニルメチルエステル）〕アセトア
ミド酢酸、フェニルメチルエステル 実施例１ａの化合物９.３ｇ、アセトニトリル２０ml、
４０％ＫＦ付アルミナ（中性、１００〜１２５メッシ
ュ、８０℃（２mm）で１時間乾燥）１０.４ｇおよびベ
ンジル２−ブロモアセテート５.４７ml（７.９３ｇ）の
懸濁液を、室温で１２時間撹拌する。この懸濁液に、さ
らにベンジル２−ブロモアセテート１mlを加える。懸濁
液を、１２時間撹拌し、濾過しそして濃縮して油を得
る。この油を酢酸エチルに溶解しそして溶離剤として３
０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して油として所望の生
成物１２.３ｇを得た。 分析値（Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ5に対する） 計算値：Ｃ ６８.７８％ Ｈ ５.３４％ Ｎ
８.９１％ 実測値：Ｃ ６９.０９％ Ｈ ５.５６％ Ｎ
８.５９％
【００７２】ｂ．〔〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕アセトアミド〕酢酸 実施例３ａの化合物８.０ｇ、メタノール２リットルお
よび５％パラジウム付炭素１.５ｇの懸濁液を、１気圧
のＨ2下で室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過しそし
て濾液を濃縮して白色の懸濁液（〜３００ml）を得る。
この懸濁液を濾過しそして残留物を乾燥して〔〔Ｎ−
（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセト
アミド〕酢酸２.３５ｇを得た。融点１９７〜２００
℃。メタノール／水から再結晶すると融点は２１２〜２
１６℃に上昇する。上記濾液を濃縮してさらに０.５２
ｇ（全収量２.８７ｇ）を得た。 分析値（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ５８.２９％ Ｈ ５.３０％ Ｎ １
６.９９％ 実測値：Ｃ ５７.９９％ Ｈ ５.１９％ Ｎ １
６.７５％
【００７３】実施例４ 〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−
２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 ａ．〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）〕−２−（カルバミン酸、フェニルメチルエステ
ル）〕アセトアミド ３−メチル−Ｎ−アミノインドール１３.９ｇ、乾燥Ｄ
ＣＭ２４０mlおよびＤＣＣ２０ｇの懸濁液を、室温で一
夜撹拌する。この懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮しそ
して残留した油を、溶離剤としてジクロロメタン、１０
％酢酸エチル／ジクロロメタンおよび２０％酢酸エチル
／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理して生成物２２.９ｇを得た。
この生成物を、クロロホルムに溶解しそして溶離剤とし
てクロロホルムおよび１０％酢酸エチル／クロロホルム
を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理して純粋なＮ−（３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）−２−（カルバミン酸、フェニルメチルエ
ステル）アセトアミドを得た。融点１１８〜１２０℃。 分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６７.６４％ Ｈ ５.６８％ Ｎ １
２.４５％ 実測値：Ｃ ６７.３４％ Ｈ ５.６３％ Ｎ １
２.３６％
【００７４】ｂ．〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 ５％Pd付炭素０.６ｇおよびメタノール９０mlの懸濁液
に、窒素下において、乾燥メタノール６０ml中の実施例
４ａの化合物３.０ｇの溶液を加える。懸濁液を、１気
圧の水素下で４５分撹拌し、濾過しそして濾液を濃縮し
て油を得る。この油を無水のエーテルで処理しそして混
合物を傾瀉分離する。上澄液を濃縮して油を得、この油
を酢酸エチルに溶解しそして得られた溶液を、窒素下
で、氷浴中で冷却する。撹拌した溶液に、沈殿が止むま
でエーテル性ＨＣｌを加えそして懸濁液を酸性にする。
次に、この懸濁液に、無水のエーテルを加え、その後、
それを５分撹拌しそして室温に加温する。懸濁液を濾過
しそして残留物をエーテルで洗浄しそして乾燥して〔Ｎ
−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−
アミノ〕アセトアミド塩酸塩１.２１ｇを得た。融点２
６０〜２７０℃（分解）。 分析値（Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５５.１２％ Ｈ ５.８９％ Ｎ １
７.５３％ 実測値：Ｃ ５５.０１％ Ｈ ５.８６％ Ｎ １
７.２０％ このようにする代りに、実質的に実施例６ｃに記載した
方法によって、実施例６ａの化合物から〔Ｎ−（３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕ア
セトアミド塩酸塩が製造される。
【００７５】実施例５ 〔Ｎ−（メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 ａ．〔〔Ｎ−（メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１
−イル）〕−２−（カルバミン酸、フェニルメチルエス
テル）アセトアミド アセトニトリル２０ml中の実施例１ａの化合物９.０ｇ
の撹拌懸濁液に、４０％ＫＦ付アルミナ（７５〜８０
℃、２mm下で４〜５時間乾燥）９.９ｇを加え、その後
ヨードメタン２.０７ml（４.７２ｇ）を加える。この懸
濁液を室温で２０時間撹拌する。反応混合物をアセトニ
トリルでうすめ、濾過しそして濾液を濃縮して油を得
る。この油を、溶離剤としてクロロホルム次いで５％酢
酸エチル／クロロホルムを使用してシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー処理して油９.６ｇを得、こ
の油を数日放置して結晶化させて〔〔Ｎ−（メチル）−
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバ
ミン酸、フェニルメチルエステル）アセトアミド７.３
ｇを得た。融点８４〜８８℃。 分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６７.６４％ Ｈ ５.６８％ Ｎ １
２.４５％ 実測値：Ｃ ６７.７１％ Ｈ ５.６３％ Ｎ １
２.４５％
【００７６】ｂ．〔Ｎ−（メチル）−Ｎ−（１Ｈ−イン
ドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 乾燥メタノール１００mlに溶解した実施例５ａの化合物
４.６０ｇの溶液を、乾燥メタノール１３０ml中の５％
パラジウム付炭素０.５ｇの懸濁液に加える。この混合
物を、１気圧の水素下で室温で１.７５時間撹拌する。
懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して油を得、この油を
エーテルに溶解しそして濾過する。この濾液に、エーテ
ル性ＨＣｌを、沈殿が止むまで加える。懸濁液を濾過し
そして残留物を、エーテルで洗浄しそして室温で真空
（２mmHg）中で乾燥する。白色の固体（１.９２ｇ）を
１００％エタノールから再結晶して〔Ｎ−（メチル）−
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕ア
セトアミド塩酸塩１.６７ｇを得た。融点２５３〜２５
８℃（分解）。 分析値（Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５５.１２％ Ｈ ５.８９％ Ｎ １
７.５３％ 実測値：Ｃ ５５.０５％ Ｈ ５.９３％ Ｎ １
７.３２％
【００７７】実施例６ 〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド塩酸塩 ａ．〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）〕−２−（カルバミン酸、ｔ−ブチルエステル）〕
アセトアミド Ｎ−アミノ−３−メチルインドール１５ｇ、ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシン１８.０ｇおよび乾燥ＤＣＭ２５
０mlの撹拌溶液に、ＤＣＣ２１.２ｇを加える。混合物
を室温で３.５時間撹拌し、濾過しそして濾液を濃縮し
て灰白色の固体を得る。この物質を、溶離剤として１０
％酢酸エチル／ジクロロメタン次いで１５％酢酸エチル
／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理することにより精製して、
〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）〕−２−（カルバミン酸、ｔ−ブチルエステル）〕
アセトアミド２５.４ｇを得た。融点１４２〜１４５
℃。 分析値（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６３.３５％ Ｈ ６.９８％ Ｎ １
３.８５％ 実測値：Ｃ ６３.４２％ Ｈ ６.８６％ Ｎ １
３.５９％
【００７８】ｂ．〔〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバミン
酸、ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド 実施例６ａの化合物１０.０ｇ、Ｎ−クロロサクシンイ
ミド３.９６ｇおよび乾燥ジメチルホルムアミド（以下
ＤＭＦと称する）３５０mlの撹拌溶液に、２,２′−ア
ゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）５
０mgを加える。溶液を、室温で１０分そして４０℃で１
時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルでうす
め、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
しそして濃縮して油を得る。この油をクロロホルムに溶
解しそして溶離剤としてクロロホルムを使用しＨＰＬＣ
（シリカ）により精製して〔〔Ｎ−（２−クロロ−３−
メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カル
バミン酸、ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド６.３
４ｇを得た。融点１５４〜１５６℃。 分析値（Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ５６.８９％ Ｈ ５.９７％ Ｎ １
２.４４％ 実測値：Ｃ ５６.９４％ Ｈ ５.８６％ Ｎ １
２.２９％
【００７９】ｃ．〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチル−１
Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミ
ド塩酸塩 窒素下氷浴中の乾燥酢酸エチル４４ml中の〔〔Ｎ−（２
−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）〕−２−カルバミン酸、ｔ−ブチルエステル〕アセ
トアミド３.５ｇの撹拌溶液に、酢酸エチル中の１Ｍ Ｈ
Ｃｌ ８７mlの溶液を加える。混合物を室温に加温しそ
して１８時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過しそして
濾液を酢酸エチルで洗浄しそして次に８０℃で真空（２
mmHg）中で乾燥して〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトア
ミド塩酸塩２.５１ｇを得た。融点２４８〜２４９℃
（分解）。 分析値（Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏに対する） 計算値：Ｃ ４８.１９％ Ｈ ４.７８％ Ｎ １
５.３３％ 実測値：Ｃ ４７.８８％ Ｈ ４.６７％ Ｎ １
５.０９％ 実質的にこの実施例のａおよびｃに記載した方法によっ
て、Ｎ−アミノ−５−クロロインドールから実施例２２
ｂおよびｃの化合物（それぞれ表IIIおよびII）を製造
した。
【００８０】実施例７ 〔Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）
−２−アミノ〕アセトアミド ａ．Ｎ−（アミノ）−５−（メトキシ）−１Ｈ−インド
ール ５−メトキシインドール（１５.０ｇ）を無水のＤＭＦ
（９０ml）に溶解し、０℃に冷却しそしてミル粉砕した
ＫＯＨ（２８ｇ）を加える。添加完了後、ヒドロキシア
ミン−Ｏ−スルホン酸（１４.７ｇ）を１時間にわたり
少量ずつ加える。この添加中、反応温度は、２０℃以下
に維持する。混合物を０℃で１時間撹拌しそしてそれか
ら水（Ｈ2Ｏ）２００mlに注加する。生成物をジクロロ
メタンに抽出しそして食塩水（２×１００ml）で洗浄す
る。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮
して深赤色の油を得る。この物質を、溶離剤として酢酸
エチル中の３０％ヘキサンを使用し分離用ＨＰＬＣ（シ
リカ）を使用して精製して、固体を得た。融点１１５〜
１１７℃。 分析値（Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏに対する） 計算値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.２１％ Ｎ １
７.２７％ 実測値：Ｃ ６６.３７％ Ｈ ６.１８％ Ｎ １
７.１４％ 実質的にこの実施例に記載した方法によって、５−クロ
ロインドールからＮ−アミノ−５−クロロインドールを
製造した。
【００８１】ｂ．〔Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−２−（カルバミン酸、フェニルメチ
ルエステル）〕アセトアミド Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン（４.８０ｇ）を、
無水のジオキサン（８０ml）に溶解しそしてＮ2下室温
で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３.１０ｇ）で
処理する。混合物を０℃に冷却しそして固体の１−アミ
ノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（３.７１ｇ）次
いでＤＣＣ（４.７ｇ）で処理する。混合物を徐々に室
温に加温しそして４８時間撹拌する。溶剤を真空中で除
去しそして残留物をジクロロメタンと一緒にすりつぶ
す。不溶性物質を濾過により集めそしてエタノールから
再結晶する。粗製反応混合物からの濾液をジクロロメタ
ン（１００ml）でうすめ、食塩水（１×１００ml）、飽
和ＮａＨＣＯ3（１×１００ml）、食塩水（１×５０m
l）で洗浄しそして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濾過およ
び溶剤の蒸発後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。粉末をシリカゲルに適用してＮ−（５
−メトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−
（カルバミン酸、フェニルメチルエステル）アセトアミ
ドを得た。融点１３８〜１４１℃。 分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６４.５８％ Ｈ ５.４２％ Ｎ １
１.８９％ 実測値：Ｃ ６４.６６％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １
１.７６％ ｃ．〔Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕アセトアミド 実質的に実施例１ｂに記載した方法によって、実施例７
ｂの化合物から〔Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド〕を製造し
た。
【００８２】実施例８ 〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−１
−イル）−２−アミノ〕アセトアミド ａ．Ｎ−アミノ−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インド
ール 実質的に実施例７ａに記載された方法を使用して５−フ
ェニルメトキシインドールからＮ−アミノ−５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドールを製造した。
【００８３】ｂ．〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ
−インドール−１−イル）−２−（カルバミン酸、フェ
ニルメチルエステル）〕アセトアミド Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン（１.９３ｇ）を、
乾燥ジオキサン（２３ml）に溶解しそして１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１.２４ｇ）で処理する。次に
混合物を０℃に冷却しそしてＤＣＣ（１.７３ｇ）およ
びＮ−アミノ−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドー
ル（２.０ｇ）を順次に加える。この溶液をＮ2下室温で
４８時間撹拌する。ジオキサンを減圧下で除去しそして
固体の残留物をＤＣＭに溶解する。不溶性物質を、濾過
により除去しそしてエタノールから再結晶して少量の生
成物を得る。濾液を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ（１：１）を使用し分離用ＨＰＬＣ（シリカ）を使用
し精製して固体を得、この固体をエタノールから再結晶
した。融点１５９〜１６１℃。 分析値（Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６９.９２％ Ｈ ５.４０％ Ｎ
９.７８％ 実測値：Ｃ ６９.９３％ Ｈ ５.３１％ Ｎ
９.８０％
【００８４】ｃ．〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ
−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド 実施例８ｂの化合物を、メタノール７５mlに溶解する。
室温のこの溶液を、１０％Pd付炭素０.１ｇに加える。
この懸濁液を１気圧の水素下で1/2時間撹拌する。この
懸濁液を濾過しそして濃縮して油を得る。この油を酢酸
エチルで処理し、その後固体を得る。この固体を濾過に
より除去しそして乾燥する。濾液を濃縮して油を得、こ
の油を１０％メタノール／ＣＨＣｌ3に溶解しそして２
時間放置する。結晶性固体を濾過により単離する。濾液
を、溶離剤として１０％メタノール／クロロホルム次い
で２０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによ
り精製して、油を得る。この油を酢酸エチル／エーテル
に溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩
を沈殿させる。白色の固体を濾過により単離し、乾燥し
そしてエタノールから再結晶して分析的に純粋な物質を
得た。融点１４６〜１５０℃（分解）。 分析値（Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ６１.５４％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １
２.６６％ 実測値：Ｃ ６１.６５％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １
２.６１％
【００８５】実施例９ 〔Ｎ−（２−アセチル−３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド ａ．２−（２−アセチル−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−１,３−（２Ｈ）
ジオン 実質的に実施例１０ｃに記載した操作によって、化合物
１０ｂおよび塩化アセチルから、２−（２−アセチル−
３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１Ｈ−イ
ンドール−１,３−（２Ｈ）ジオンを製造した。
【００８６】ｂ．２−アセチル−１−アミノ−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール 窒素下２−（２−アセチル−３−メチル−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン１０.５ｇに、脱ガスしたジメチルホルムア
ミド５２.０ml次いで脱ガスした４０％水性メチルアミ
ン５２.０mlを加える。この溶液を、窒素下室温で２時
間撹拌し、氷／水／酢酸エチルに注加し、酢酸エチルで
３回抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し次に濃縮して６.９３ｇの油を得る。溶
離剤としてクロロホルムを使用してクロマトグラフィー
精製して固体５.６０ｇを得る。イソプロピルアルコー
ルを使用して再結晶し、２−アセチル−１−アミノ−３
−メチル−１Ｈ−インドール２.５０ｇを得た。融点９
４〜９８℃。 分析値（Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏに対する） 計算値：Ｃ ７０.１９％ Ｈ ６.４３％ Ｎ １
４.８８％ 実測値：Ｃ ６９.８２％ Ｈ ６.３４％ Ｎ １
４.６８％
【００８７】ｃ．〔Ｎ−（２−アセチル）−３−メチル
−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバミ
ン酸、フェニルメチルエステル）〕アセトアミド 実質的に実施例１ａに記載した方法を使用して、実施例
１９ｂの化合物から〔Ｎ−（２−アセチル）−３−メチ
ル−（１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバ
ミン酸、フェニルメチルエステル）〕アセトアミドを製
造して所望の生成物を得た。融点１５３〜１５５℃。 分析値 計算値：Ｃ ６６.４８％ Ｈ ５.５８％ Ｎ １
１.０７％ 実測値：Ｃ ６６.２６％ Ｈ ５.７３％ Ｎ １
０.８５％
【００８８】ｄ．〔Ｎ−（２−アセチル−３−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセトア
ミド 実質的に実施例１ｂに記載した方法を使用して、実施例
９ｃの化合物から、〔Ｎ−（２−アセチル−３−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−アミノ〕アセト
アミドを製造した。
【００８９】実施例１０ 〔Ｎ−〔２−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−アミノ〕アセト
アミド ａ．２−〔〔（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸 Ｎ−アミノ−３−メチルインドール２.０ｇ、乾燥クロ
ロホルム１４０mlおよびフタール酸無水物２.７４ｇの
懸濁液を、還流下で４時間撹拌する。この懸濁液を、室
温に冷却し、約５０mlに濃縮し、濾過しそして残留物を
クロロホルムで洗浄して白色の固体４.２５ｇを得た。
酢酸エチルから再結晶して２−〔〔（３−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル）アミノ〕カルボニル〕安息香
酸３.１８ｇ（７９.０％）を得た。融点１９１〜１９３
℃。
【００９０】実質的に同じ方法によって、Ｎ−アミノイ
ンドールから実施例２０（表III）の化合物が製造され
る。
【００９１】ｂ．２−〔３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３−（２
Ｈ）ジオン 実施例１４ａの化合物１４.０ｇ、ＤＣＣ １０.７ｇ、
乾燥ＣＨＣｌ3 １４０mlおよびジメチルアミノピリジン
５６０mgの懸濁液を、窒素下室温で１４時間撹拌する。
この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを少量のクロロホルム
で洗浄し、濾液を約５０mlに濃縮しそして溶離剤として
ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理して２−〔３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３
−（２Ｈ）ジオン１１.６ｇを得た。融点１８６〜１８
７℃。 分析値（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７３.９０％ Ｈ ４.３８％ Ｎ １
０.１４％ 実測値：Ｃ ７３.８３％ Ｈ ４.３３％ Ｎ １
０.０７％
【００９２】ｃ．２−〔２−（２−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３−（２Ｈ）ジオン 乾燥ＤＣＭ５０ml中の塩化２−フルオロベンゾイル０.
９１mlの溶液を、氷／塩浴中で冷却する。この溶液に、
塩化錫（IV)０.８６ml（１.９１ｇ）を加える。混合物
を−５〜０℃で１０分撹拌し、その後２−（３−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３−（２Ｈ）ジオン２.０ｇを加える。反応混合
物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、再び氷浴中で
冷却し、氷上に注加し、酢酸エチルで２回抽出し、水、
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し次に濃
縮して緑色〜黄色の固体（２.６７ｇ）を得た。この固
体を、溶離剤として１５％アセトン／ヘプタンを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体１.
９９ｇを得た。このものをエタノールから再結晶する。
融点１９７〜１９９℃。 分析値（Ｃ24Ｈ15ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７２.３６％ Ｈ ３.８０％ Ｎ
７.０３％ 実測値：Ｃ ７２.０３％ Ｈ ３.９２％ Ｎ
７.０１％
【００９３】ｄ．Ｎ−アミノ−２−（２−フルオロベン
ゾイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール 窒素下実施例１０ｃの化合物１０.２ｇに、脱ガスした
ＤＭＦ５０ml次いで脱ガスした４０％水性メチルアミン
５０mlを加える。溶液を窒素下室温で３時間撹拌し、氷
／水／酢酸エチルに注加し、酢酸エチルで３回抽出し、
水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濃縮して褐
色の固体を得る。この固体物質を最少量の酢酸エチルに
溶解しそしてＨＰＬＣ（シリカ）により精製して褐色の
固体５.８２ｇを得た。
【００９４】ｅ．〔Ｎ−〔２−（２−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−(カルバミン酸、フェニルメチルエステル)〕アセトア
ミド 実施例１０ｄの化合物１.００ｇ、乾燥ＤＣＭ １５ml、
ＣＢＺグリシン０.７８ｇおよびＤＣＣ ０.７８ｇの懸
濁液を、窒素下室温で６時間撹拌する。懸濁液を濾過
し、濾過ケーキを乾燥ＤＣＭで洗浄しそして合した濾液
を濃縮して油を得る。この油を酢酸エチルに溶解しそし
て溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（それぞれ１０
％、１５％、２０％および２５％）を使用してシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによ
り精製して、黄色の油０.８４ｇを得た。この油は放置
することにより結晶化する。融点２２６〜２２８℃。 分析値（Ｃ26Ｈ22ＦＮ8Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６７.９７％ Ｈ ４.８３％ Ｎ
９.１５％ 実測値：Ｃ ６８.００％ Ｈ ４.９０％ Ｎ
９.０７％
【００９５】ｆ．〔Ｎ−〔２−（２−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−アミノ〕アセトアミド 実施例１０ｅの化合物５.０ｇ、乾燥メタノール６２０m
lおよび１０％Pd／C１.０ｇの懸濁液を、１気圧の水素
下で５時間撹拌する。懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮
して油を得る。この油を５％メタノール／ジクロロメタ
ンに溶解しそして溶離剤として同じ溶剤混合物を使用し
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し
て油を得る。この油を最少量の酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルでうすめそしてエーテル性ＨＣｌの添加により塩
酸塩を沈殿させて黄色の固体２.１４ｇを得た。融点１
５０〜１７０℃。 分析値（Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５９.７６％ Ｈ ４.７４％ Ｎ １
１.６１％ 実測値：Ｃ ５９.６０％ Ｈ ４.７７％ Ｎ １
１.５１％
【００９６】実施例１１ 〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−アミノ〕アセト
アミド塩酸塩 ａ．２−〔２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１Ｈ−イソインド
ール−１,３−（２Ｈ）ジオン 塩化４−フルオロベンゾイル８.１４mlおよび乾燥ＤＣ
Ｍ４５０mlの溶液を、氷／塩浴中で０℃に冷却する。こ
の撹拌溶液に、塩化錫（IV）７.７４mlを加える。混合
物を−５℃〜０℃で１０分撹拌し、その後２−〔３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−１,３−（２Ｈ）ジオン（実施例１０ｂ）１８.
０ｇを加える。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、
室温に２時間加温し、再び氷浴中で冷却し、氷上に注加
し、酢酸エチルで２回抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して黄色の固
体を得る。クロマトグラフィー処理（１５％アセトン／
ヘプタン）によって５６.８ｇの固体を得た。エチルア
ルコールから再結晶して生成物２１.１ｇを得た。融点
２２７〜２２８℃。 分析値（Ｃ24Ｈ15ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７２.３６％ Ｈ ３.８０％ Ｎ
７.０３％ 実測値：Ｃ ７２.４５％ Ｈ ３.８２％ Ｎ
６.９３％
【００９７】ｂ．Ｎ−アミノ−２−（４−フルオロベン
ゾイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール 実質的に実施例１０ｄに記載した操作を使用して化合物
１１ａから、Ｎ−アミノ−２−（４−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドールを製造した。
【００９８】ｃ．〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−(カルバミン酸、フェニルメチルエステル)〕アセトア
ミド 実質的に実施例１０ｅに記載した操作を使用して、化合
物１１ｂから〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイル）
−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−
(カルバミン酸、フェニルメチルエステル)〕アセトアミ
ドを製造した。
【００９９】ｄ．〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−アミノ〕アセトアミド 〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２−(カルバミン
酸、フェニルメチルエステル)〕アセトアミド５.４１
ｇ、乾燥メタノール６７０mlおよび１０％Pd付炭素１.
０８ｇの懸濁液を、１気圧の水素下で４５分撹拌する。
懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して３.７１ｇの固体
を得る。この固体を最少量のＤＣＭに溶解しそして溶離
剤としてクロロホルムおよび５％メタノール：クロロホ
ルムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理す
る。生成物を含有するフラクションを濃縮して固体２.
４８ｇを得る。この固体を最少容量の酢酸エチルに溶解
し、エチルエーテルでうすめそしてエーテル性塩化水素
を加える。得られた固体を集めそして２時間乾燥して生
成物２.０６ｇを得た。融点１６０〜１７０℃。
【０１００】実施例１２ 〔Ｎ−〔２−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−アミノ〕アセトアミド ａ．２−〔２−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３−（２Ｈ）ジオン５℃の乾
燥ＤＣＭ５０ml中の２−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イルクロライド１.５９ｇの撹拌溶液に、塩化錫（IV）
０.８６ml（１.９２ｇ）を加える。溶液を−５℃で１０
分撹拌する。この溶液に、２−〔３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３
−（２Ｈ）ジオン２.０ｇを加える。この溶液を５℃で
２時間撹拌しそして氷／水／酢酸エチルに注加する。混
合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥
し、濾過しそして濃縮して白色の固体を得る。この物質
を、溶離剤として１０％アセトン／ヘプタン、１５％ア
セトン／ヘプタンおよび酢酸エチルを使用してＨＰＬＣ
（シリカ）により精製して、２−〔２−（２−トリフル
オロメチル）ベンゾイル〕−３−メチル−１Ｈ−インド
ール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３−
（２Ｈ）ジオン２.２７ｇを得た。融点２０２〜２０５
℃。
【０１０１】ｂ．Ｎ−アミノ−２−〔２−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル〕−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル 実質的に実施例１０ｄに記載した操作を使用して、実施
例１２ａの化合物からＮ−アミノ−２−（２−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル）−３−メチル−１Ｈ−イン
ドールを製造した。
【０１０２】ｃ．〔Ｎ−〔２−〔２−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル〕−２−(カルバミン酸、フェニルメチルエス
テル)〕アセトアミド 〔Ｎ−〔２−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−(カルバミン酸、フェニルメチルエステル)〕アセトア
ミドは実質的に実施例１０ｅに記載した操作を使用して
実施例１２ｂの化合物から製造される。
【０１０３】ｄ．〔Ｎ−〔２−〔２−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル〕−２−アミノ〕アセトアミド 〔Ｎ−〔２−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−２
−アミノ〕アセトアミドは、実質的に実施例１０ｆに記
載した操作を使用して、実施例１２ｃの化合物から製造
される。
【０１０４】実施例１３ 〔〔Ｎ−（２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル〕−２−(カルバミン酸、フェニルメチルエ
ステル)〕アセトアミド 実施例４ａの〔〔Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）〕−２−(カルバミン酸、フェニルメチル
エステル)〕アセトアミド３ｇおよびＮ−ブロモサクシ
ンアミド１.５９ｇに、乾燥ＤＭＦ７５mlを加える。混
合物を室温で１０分および４０℃で３時間撹拌する。こ
の溶液を室温に冷却し、酢酸エチルでうすめ、氷上に注
加し、水で２回および食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、濾過し次に濃縮して油を得る。この物質を
クロロホルムに溶解しそして溶離剤としてクロロホルム
次いで１％酢酸エチル／クロロホルムを使用してシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、
〔〔Ｎ−（２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）〕−２−(カルバミン酸、フェニルメチル
エステル)〕アセトアミド２.２９ｇを得た。融点１４８
〜１５０℃。 分析値（Ｃ19Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ５４.８２％ Ｈ ４.３６％ Ｎ １
０.０９％ 実測値：Ｃ ５５.２１％ Ｈ ４.３６％ Ｎ １
０.０２％
【０１０５】実施例１４ 〔Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−
２−アミノ〕アセトアミド ａ．Ｎ−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インドール ０℃の乾燥ＤＭＦ １２５ml中の３−クロロインドール
１２.６ｇの撹拌溶液に、乾燥ＤＭＦ２０ml中のミル粉
砕したＫ2ＣＯ3 ０.５ｇ次いで乾燥ＤＭＦ２０ml中のＫ
ＯＨ３０ｇを加える。この混合物を約０℃に冷却し、そ
の後、温度が０℃以上に上昇しないようにしてＮＨ2Ｏ
ＳＯ3Ｈ １３.３ｇを加える。添加完了時に、ＮＨ2ＯＳ
Ｏ3Ｈ２.２２ｇの２回目の量を加える。添加完了時に、
ＮＨ2ＯＳＯ 3Ｈ２.２２ｇの３回目の量を加える。混合
物を、氷／水／トルエンに注加し、トルエンで抽出し、
水で洗浄し次に濃縮して油５.６ｇを得た。この油を一
夜放置して結晶化させる。
【０１０６】ｂ．〔〔Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インド
ール−１−イル）〕−２−（カルバミン酸、ｔ−ブチル
エステル）〕アセトアミド ３−クロロ−Ｎ−アミノインドール２.０ｇ、ｔ−ＢＯ
Ｃグリシン２.１４ｇおよび乾燥ＤＣＭ３０mlの撹拌混
合物に、ＤＣＣ２.５２ｇを加える。混合物を、窒素下
室温で１８時間撹拌する。この懸濁液を濾過しそして濾
液を濃縮して油を得、この油を、溶離剤としてそれぞれ
ＤＣＭ、次いで５％および１０％酢酸エチル／ＤＣＭを
使用してシリカゲル上でのＨＰＬＣにより精製して生成
物１.０１ｇを得る。生成物を、温ＣＨＣｌ3中で撹拌
し、室温に冷却し、濾過しそしてシリカ上のＨＰＬＣに
より精製してさらに生成物である〔〔Ｎ−（３−クロロ
−１Ｈ−インドール−１−イル）〕−２−（カルバミン
酸、ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド０.５８ｇ
（全体で１.１６ｇ）を得た。融点１５６〜１５８℃。 分析値（Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ５５.６４％ Ｈ ５.６０％ Ｎ １
２.９８％ 実測値：Ｃ ５６.０３％ Ｈ ５.６８％ Ｎ １
２.８５％
【０１０７】ｃ．〔Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）−２−アミノ〕アセトアミド 〔Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−
２−アミノ〕アセトアミドは、実質的に実施例６ｃに記
載した操作を使用して製造される。
【０１０８】実施例１５ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバミ
ン酸、ｔ−ブチルエステル）アセトアミド Ｎ−アミノインドール３.７７ｇ、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（ｔ−ＢＯＣ）グリシン５.０ｇおよび乾燥ＤＣＭ
７０mlの撹拌溶液に、ＤＣＣ５.８９ｇを加える。混合
物を室温で２時間撹拌し、濾過し次に濃縮して油を得、
この油を、溶離剤として３０％酢酸エチル／ヘキサンを
使用してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー処理により精製する。生成物−含有フラクションを合
し、濃縮しそして溶離剤として１：１のＤＣＭ／ヘキサ
ン次いで６０％ＤＣＭ／ヘキサンを使用してシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。生成物−
含有フラクションを合しそして濃縮して油を得、この油
を放置により結晶化させて、８０℃（１mmHg)で乾燥
後、〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カ
ルバミン酸、ｔ−ブチルエステル）〕アセトアミド４.
７０ｇを得た。融点１３４〜１３８℃。シクロヘキサン
／酢酸エチルからの再結晶により、融点は１４０〜１４
３℃に上昇する。 分析値（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６２.２７％ Ｈ ６.６２％ Ｎ １
４.５２％ 実測値：Ｃ ６１.９０％ Ｈ ６.５３％ Ｎ １
４.３２％
【０１０９】実施例２３の化合物（表III)は、実質的に
この実施例に記載した方法によって、実施例９ｂの化合
物をもって出発して製造した。
【０１１０】実施例２４および２５の化合物（表III）
は、実質的にこの実施例に記載した方法によって、それ
ぞれＮ−アミノインドールおよびＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）サルコシンおよび３−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸をもって出発しそして溶離剤
としてＤＣＭ／酢酸エチルを使用して製造した。
【０１１１】実施例１６ 〔〔Ｎ−（２−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）〕−２−（カルバミン酸、フェニルメチル
エステル）〕アセトアミド 実施例４ａの化合物１０.０ｇ、Ｎ−クロロサクシンイ
ミド３.９６ｇおよび２,２′−アゾビス（２−メチルプ
ロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）５０mgの混合物に、窒素
下でＤＭＦ２５０mlを加える。混合物を室温で１５分撹
拌し、４０℃に加熱しそして該温度で１時間撹拌する。
混合物を室温に冷却し、酢酸エチルでうすめ、そして酢
酸エチルで２回抽出する。合した有機フラクションを
水、食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して油を得る。
この油をクロロホルムに溶解しそして溶離剤としてクロ
ロホルム次いで２％酢酸エチル／クロロホルムを使用し
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理す
ることにより精製して生成物８.０２ｇを得た。融点１
５０〜１５２℃。 分析値（Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６１.３８％ Ｈ ４.８８％ Ｎ １
１.３０％ 実測値：Ｃ ６１.３２％ Ｈ ４.８８％ Ｎ １
１.２９％
【０１１２】実施例１７ 〔Ｎ−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−１
−イル）−２−（カルバミン酸、ｔ−ブチルエステル）
アセトアミド Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）グリシン（０.７４０
ｇ）を、無水のＤＣＭ（８.０ml）に溶解しそして窒素
雰囲気下室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（０.６２３ｇ）で処理する。得られたスラリーを０
℃に冷却しそしてＤＣＣ（０.９５ｇ）で処理する。こ
の温度で２０分撹拌した後、ＤＣＭ（２.０ml）中の１
−アミノ−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール
（実施例８ａ）（１.０ｇ）の溶液を、カニューレを経
て加える。得られた混合物を徐々に室温に加温しそして
２０時間撹拌する。混合物を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3
（水性）で数回および食塩で再び抽出する。有機相を乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して黄褐色の粉
末を得る。この物質をＤＣＭに溶解しそしてシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、
１：１）して生成物１.０ｇを得た。 分析値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4に対する） 計算値：Ｃ ６６.８２％ Ｈ ６.３７％ Ｎ １
０.６３％ 実測値：Ｃ ６６.９６％ Ｈ ６.５３％ Ｎ １
０.６２％
【０１１３】実施例１８ 〔２−〔（２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕
−３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルアセチル）アミ
ノ〕〕−１Ｈ−インドール ａ．〔３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルアセチル）アミ
ノ〕〕−１Ｈ−インドール 氷浴中の３−メチル−Ｎ−アミノ−１Ｈ−インドール
２.０ｇ、乾燥ＤＣＭ２０mlおよびトリエチルアミン１.
７３ｇ（２.３８ml）の撹拌溶液に、ＤＣＭ３ml中のト
リメチルアセチルクロライド１.８２ｇ（１.８６ml）の
溶液を滴加する。混合物を０〜５℃で１０〜１５分撹拌
し、室温に加温しそして室温で２時間撹拌する。混合物
を再び氷浴中で冷却し、氷／水／酢酸エチルに注加し、
酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、濾過し次に濃縮して油を得、この油を放置に
より結晶化させる。この物質を、溶離剤として２％およ
び５％酢酸エチル／ＤＣＭを使用してシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製し
て、〔３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルアセチル）アミ
ノ〕〕−１Ｈ−インドール２.５０ｇを得た。融点１７
９〜１８１℃。 分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏに対する） 計算値：Ｃ ７３.０１％ Ｈ ７.８８％ Ｎ １
２.１６％ 実測値：Ｃ ７３.２２％ Ｈ ７.９４％ Ｎ １
２.１４％
【０１１４】ｂ．〔２−〔（２−フルオロフェニル）ヒ
ドロキシメチル〕−３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルア
セチル）アミノ〕〕−１Ｈ−インドール −６０〜−７０℃の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
１４０ml中の〔３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルアセチ
ル）アミノ〕〕−１Ｈ−インドール６.９１ｇの撹拌溶
液に、ヘキサン中の１.２Ｍ ｎＢｕＬｉ ５３.５mlを加
える。混合物を、０℃に加温しそして窒素下０℃で４５
分撹拌する。この溶液に、２−フルオロベンズアルデヒ
ド４.７３ml（５.５６ｇ）を加える。混合物を、０℃で
数分撹拌し、室温に加温しそして再び氷浴中で冷却す
る。混合物を氷／水に注加し、酢酸エチルで２回抽出
し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
しそして濃縮して油を得、この油を放置して結晶化させ
る。この物質を、シリカゲル上のＨＰＬＣにより精製し
て〔２−〔（２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル〕−３−メチル−Ｎ−〔（トリメチルアセチル）アミ
ノ〕〕−１Ｈ−インドール１０.６ｇを得た。融点１５
２〜１５５℃。 分析値（Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ７１.１７％ Ｈ ６.５４％ Ｎ
７.９０％ 実測値：Ｃ ７１.２０％ Ｈ ６.６０％ Ｎ
７.７８％
【０１１５】実施例１９ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール 乾燥ＴＨＦ５０ml中のＮ−アミノインドール１０.０ｇ
の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ５０ml中のジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート１８.２ｇを加える。混合物を５０℃に加
熱しそして窒素下に該温度で１６時間撹拌する。溶液を
濃縮して油を得そしてＨＰＬＣにより精製して、ヘプタ
ン／酢酸エチルからの結晶化後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール８.２０ｇを得
た。融点１１２〜１１６℃。 分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６７.２２％ Ｈ ６.９４％ Ｎ １
２.０６％ 実測値：Ｃ ６７.５５％ Ｈ ６.９２％ Ｎ １
２.０４％
【０１１６】実施例２１ 〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕アセトアミド メタノール１リットルに溶解したＮ−（５−フェニルメ
トキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（カルバ
ミン酸、フェニルメチルエステル）アセトアミド（実施
例８ｂ）５.０ｇの溶液を、１０％Pd／C １.０ｇに加え
る。懸濁液を、１気圧の水素下で1/2時間撹拌する。懸
濁液を濾過しそして濾液を濃縮して油を得る。この油を
酢酸エチルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して
〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−２−アミノ〕アセトアミド１.７６ｇを得た。エ
タノールから再結晶して所望の化合物に対する補正分析
値を有する物質を得た。融点１９０〜１９３℃。 分析値（Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ５８.５３％ Ｈ ５.４０％ Ｎ ２
０.４８％ 実測値：Ｃ ５８.３３％ Ｈ ５.５８％ Ｎ ２
０.２１％
【０１１７】発明の詳細な説明および実施例は説明のた
めに示したものであって、限定のために示すものでなく
そして特許請求の範囲により定義された本発明の精神お
よび範囲から離脱することなしに種々な変化をなし得る
ことは理解されなければならない。
【０１１８】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。
【０１１９】１．式Ｉ
【化１４】 の化合物およびその医薬的に許容し得る付加塩およびそ
の光学または幾何学異性体またはラセミ混合物。
【０１２０】上記式において、Ｘは、水素、塩素、臭
素、弗素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級
アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキルアミノカルボ
ニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
アシルアミノ、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり、Ｙは、水素、低級アルキル、塩素または臭素で
あり、Ｚは、水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであるかまたはＸおよびＺは、一緒になって
メチレンジオキシ基を形成することができ、Ｒ1は、水
素、低級アルキル、アリール低級アルキル、カルボキシ
低級アルキル、アリール低級アルコキシカルボニル低級
アルキルまたは低級アルコキシカルボニル低級アルキル
であり、Ｒ2は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
低級アルキルであり、Ｒ3は、水素または低級アルキル
であるか、またはＲ2およびＲ3は、これらの基が結合し
ている炭素と一緒になって（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル
を形成し、Ｒ4は、水素または低級アルキルであり、Ｒ5
は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アル
キル、アシル、アリール低級アルコキシカルボニル、低
級アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニ
ルであり、Ｒ6は、水素、塩素、臭素、アリールカルボ
ニル、低級アルキルカルボニル、アリール（ヒドロキ
シ）低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであ
り、ｍおよびｎは、それぞれ０〜５であるが、但しｍ＋
ｎの総計は５より大きくない。
【０１２１】２．Ｒ4およびＲ5が水素である、前項１記
載の化合物。
【０１２２】３．Ｘが水素、塩素、臭素、弗素、フェニ
ルメトキシ、ヒドロキシ、メトキシまたはＮ−メチルア
ミノカルボニルオキシであり、Ｙが、水素、塩素または
メチルであり、Ｚが、水素であり、Ｒ1が、水素、メチ
ルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ2が、水素または
ヒドロキシメチルであり、Ｒ3が、水素であり、Ｒ6が、
水素、塩素、臭素、メチルカルボニル、フェニルカルボ
ニル、ハロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカル
ボニル、メチルフェニルカルボニルまたはトリフルオロ
メチルフェニルカルボニルであり、ｍおよびｎが、それ
ぞれ０または１である、前項２記載の化合物およびその
医薬的に許容し得る付加塩およびその光学または幾何学
異性体またはそのラセミ混合物。
【０１２３】４．Ｘが、水素、５−クロロ、５−ヒドロ
キシ、５−メトキシまたは５−フェニルメトキシであ
り、Ｙが、水素、塩素またはメチルであり、Ｒ1が、水
素、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ6が、水
素、塩素、臭素、メチルカルボニル、フェニルカルボニ
ル、（２−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フル
オロフェニル）カルボニル、（３−フルオロフェニル）
カルボニル、（２−メチルフェニル）カルボニル、（２
−メトキシフェニル）カルボニルまたは２−（トリフル
オロメチルフェニル）カルボニルであり、ｍおよびｎ
が、それぞれ０である、前項３記載の化合物およびその
塩酸塩およびその光学または幾何学異性体またはラセミ
混合物。
【０１２４】５．化合物が〔Ｎ−（１Ｈ−インドール−
１−イル）−２−アミノ〕アセトアミドまたはその医薬
的に許容し得る付加塩である、前項４記載の化合物。
【０１２５】６．活性成分として前項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる医薬組成物。
【０１２６】７．神経保護活性を有する医薬を製造する
ための前項１記載の化合物の使用。
【０１２７】８．(ａ) 式Ｖ
【化１５】 （式中、Ｒ7はベンジルでありそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍおよびｎは請求項１におい
て定義した通りである）の化合物を水素添加してＲ5が
水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１において定義した通りで
ある式Ｉの化合物を形成させるか、または(ｂ) 式Ｖ
（式中Ｒ7はｔ−ブチルであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１において
定義した通りである）の化合物を酸で処理して、Ｒ5が
水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１において定義した通りで
ある式Ｉの化合物を形成させることからなる、前項１記
載の式Ｉの化合物の製法。
【０１２８】９．式IIａ
【化１６】 の化合物。
【０１２９】上記式において、Ｘは、水素、塩素、臭
素、弗素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級
アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキルアミノカルボ
ニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
アシルアミノ、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり、Ｙは、水素、低級アルキル、塩素または臭素で
あり、Ｚは、水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンであるかまたはＸおよびＺは、一緒になって
メチレンジオキシ基を形成することができ、Ｒ6は、水
素、塩素、臭素、アリールカルボニル、低級アルキルカ
ルボニル、アリール（ヒドロキシ）低級アルキルまたは
ヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ9は、水素、低級ア
ルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ルカルボニルまたはカルボキシフェニルカルボニルであ
り、そしてＲ10は、水素であるか、またはＲ9およびＲ
10は、これらが結合している窒素と一緒になって、フタ
ルイミドイルであるが、但し、Ｘ、ＺおよびＲ6が水素
でありそしてＹが水素またはメチルである場合は、Ｒ9
およびＲ10はそれぞれ水素でないかまたは一緒になって
いる場合はフタルイミドイルであり、そしてさらにＹ、
Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10およびＺが水素である場合は、Ｘは塩
素、臭素またはメチルでない。
【０１３０】１０．Ｘが、水素、弗素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙ
が、水素または低級アルキルであり、Ｚが、水素であ
り、Ｒ6が、水素、アリールカルボニル、低級アルキル
カルボニル、アリール（ヒドロキシ）低級アルキルまた
はヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ9が、低級アルキ
ルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フェニルカ
ルボニルまたはカルボキシフェニルカルボニルであり、
そしてＲ10が、水素である、前項９記載の化合物。
【０１３１】１１．Ｘが、水素、５−メトキシまたは５
−フェニルメトキシであり、Ｙが水素またはメチルであ
り、Ｒ6が水素、（２−フルオロフェニル）ヒドロキシ
メチルまたは１−（ヒドロキシ）エチルであり、そして
Ｒ9が、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、フェニルカルボニルまたはカルボキシフェニルカル
ボニルである、前項１０記載の化合物。
【０１３２】１２．Ｘが、水素、塩素、臭素、弗素、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、
アシルオキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり、Ｙが、水素または低級アルキルであり、Ｒ
6が、水素、アリールカルボニルまたは低級アルキルカ
ルボニルであり、そしてＲ9およびＲ10が、これらが結
合している窒素と一緒になって、フタルイミドイルであ
る、前項９記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイモンド・ダブリユー・コスレー・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 デニーズ・メアリー・フラナガン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07039. リビングストン．バーネツトストリート26 (72)発明者 ロレンス・エル・マーテイン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08833. レバノン．コンコードロード16 (72)発明者 ピーター・エイ・ネモト アメリカ合衆国ニユージヤージー州08869. ラリタン．フアーストアベニユー23 (54)【発明の名称】 （１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（アミノ）アセトアミドおよび関連した（１Ｈ−インド ール−１−イル）−（アミノアルキル）アミド、中間体およびそれらの製法ならびに医薬として のそれらの使用

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその医薬的に許容し得る付加塩およびそ
    の光学または幾何学異性体またはラセミ混合物。上記式
    において、 Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシ、低級
    アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミ
    ノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
    低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルキルまた
    はトリフルオロメチルであり、 Ｙは、水素、低級アルキル、塩素または臭素であり、 Ｚは、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンであるかまたはＸおよびＺは、一緒になってメチレ
    ンジオキシ基を形成することができ、 Ｒ1は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
    カルボキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル低
    級アルキルであり、 Ｒ2は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アル
    キルであり、 Ｒ3は、水素または低級アルキルであるか、またはＲ2お
    よびＲ3は、これらの基が結合している炭素と一緒にな
    って（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを形成し、 Ｒ4は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級
    アルキル、アシル、アリール低級アルコキシカルボニ
    ル、低級アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカ
    ルボニルであり、 Ｒ6は、水素、塩素、臭素、アリールカルボニル、低級
    アルキルカルボニル、アリール（ヒドロキシ）低級アル
    キルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、 ｍおよびｎは、それぞれ０〜５であるが、但しｍ＋ｎの
    総計は５より大きくない。
  2. 【請求項２】 活性成分として請求項１記載の化合物お
    よびそれに適当な担体からなる医薬組成物。
  3. 【請求項３】 (ａ) 式Ｖ 【化２】 （式中、Ｒ7はベンジルでありそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
    4、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍおよびｎは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物を水素添加してＲ5が
    水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、
    Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１において定義した通りで
    ある式Ｉの化合物を形成させるか、または(ｂ) 式Ｖ
    （式中Ｒ7はｔ−ブチルであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１において
    定義した通りである）の化合物を酸で処理して、Ｒ5が
    水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、
    Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１において定義した通りで
    ある式Ｉの化合物を形成させることからなる、請求項１
    記載の式Ｉの化合物の製法。
  4. 【請求項４】 式IIａ 【化３】 の化合物。上記式において、 Ｘは、水素、塩素、臭素、弗素、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシ、低級
    アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミ
    ノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
    低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルキルまた
    はトリフルオロメチルであり、 Ｙは、水素、低級アルキル、塩素または臭素であり、 Ｚは、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンであるかまたはＸおよびＺは、一緒になってメチレ
    ンジオキシ基を形成することができ、 Ｒ6は、水素、塩素、臭素、アリールカルボニル、低級
    アルキルカルボニル、アリール（ヒドロキシ）低級アル
    キルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、 Ｒ9は、水素、低級アルキルカルボニル、低級アルコキ
    シカルボニル、フェニルカルボニルまたはカルボキシフ
    ェニルカルボニルであり、そしてＲ10は、水素である
    か、またはＲ9およびＲ10は、これらが結合している窒
    素と一緒になって、フタルイミドイルであるが、但し、
    Ｘ、ＺおよびＲ6が水素でありそしてＹが水素またはメ
    チルである場合は、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素でな
    いかまたは一緒になっている場合はフタルイミドイルで
    あり、そしてさらにＹ、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10およびＺが水素
    である場合は、Ｘは塩素、臭素またはメチルでない。
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