JPH03261780A - 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ←産業上の利用分野） 一木発明は、抗不整脈治療剤として有用な新規ジアミン
誘導体とその製法に関するものである。

（従来技術及び問題点） 従来の抗不整脈剤は、ボーガン　ウィリアムス（Ｖａｕ
ｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類［Ｃ１ａｓｓｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　
ｄｒｕｇｓ、　；　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、
　（Ｂ）。

１、１１５〜１３８（１９７５）コによるクラス１〜４
のうち、主として、クラス１．２．４が用いられており
、クラス３の不整脈剤の開発が望まれている。クラス３
の抗不整脈剤は、心臓の活動電位の不応期を延長させる
ものであり、この種の薬剤としてアミオダロンが一般に
知られている。

しかし、アミオダロンは、半減期が約５０日と異常に長
（［Ｒ，Ｗ、Ｋｒｅｅｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｍａｙ、
　Ｃ１１ｎ、　Ｐｒｏｃ。

６２、１０３３．（１９８８）コ、また、肺毒性のある
ことが知られている。

（発明の目的） 本発明は、このような背景の下になされたものであって
、上述の如き欠点を持たない新規抗不整脈治療剤を開示
することを主たる目的とするものである。

（発明の構成） 本発明に係る化合物は、−数式［Ｉ］：［但し、式中、
Ｒ１、Ｒ１は各々、水素基又は低級アルキル基（但し、
Ｒ，＝Ｒ，−Ｈの場合を除く）を、Ｒ＝、Ｒ４は各々、
低級アルキル基を、ｍ、ｎはｍ≠ｎで且つ、各々０〜２
の整数を、夫々表わす、以下同じ。コ で示される新規ジアミン誘導体、又は医薬として許容さ
れるそれらの誘導体の酸付加塩である。

−数式［Ｉ］に属する化合物の主たるものを以下に例示
する。

（１）Ｎ−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチ
ルツー４−二トロチオフエンカルボキシアミド・塩酸塩 （２）Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−１−メチル）７’
Ｄヒ／Ｌ−］−］４−ニトロチオフェンカルボキシアミ
ド塩酸塩 （３）Ｎ−［（２−ジエチルアミノ−２−メチル）工゛
チル］−４−二トロチオフエンカルボキシアミド・塩酸
塩 （４）Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−３−メチル）プロ
ピムコ−４−二トロチオフエンカルボキシアミド・塩酸
塩 （５）Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−３−エチル）プロ
ピル］−４−ニトロチオフェンカルボキシアミド・塩酸
塩 （６）Ｎ−［（２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル
）エチルツー４−ニトロチオフェンカルボキシアミド・
塩酸塩 ＜７ンＮ−［（３−ジエチルアミノ−１−エチル）プロ
ピル］−４−ニトロチオフェンカルボキシアミド・塩°
酸塩 （８）Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−１（Ｒ〉−エチル
）プロピムコ−４−ニトロチオフェンカルボキシアミド
・塩酸塩 上記（１〉〜（８）の化合物は、以下において、化合物
１゛〜化合物８として引用される。

一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［■コニ（式中、Ｘは
ハロゲン基を表わす。） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは前記に同
じ。） で示される化合物と反応させることにより得られる。

この反応は、溶媒として、水、アセトン、ベンゼン等が
用いられ、塩基の存在なしに反応が進行するが、触媒と
して、塩基を用いることが好ましい。この塩基としては
、アルカリ金属の水酸化物、アミン類などが挙げられ、
一般式［ＩＩ［］の化合物も用いることができる。反応
は室温若しくは冷却下で行なわれる。

出発物質の一つである一般式［ＩＩ［］で示される化合
物のうち、いくつかの化合物の製法を、化学式によって
例示する。

（以下余白） Ｒ１ ４ ・・・・・・［■コ ＼ ＣＪａ ＣＨｘ （ｃ）　ＨＪ　　ＣＨＩＣＨＮ（ＣＪｓ）＊の製法Ｃｌ
。

ＮＨｘ　　ＣＨｘ　　ＣＨＮ（ＣＪｇ）ｘＰＣＣ：　Ｐ
ｙｒｉｄｉｎｉｕｍ　ＣｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅＢ
ｏａ　：　ｔ−ＢｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙＨ
ｓ ＨＪ−ＣＨＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＪａ　）！１ ＣＨ。

０ｚＮ−ＣＭ（ＣＨｓ　）＊　＋ＨＣＨＯ＋　ＨＮ（Ｃ
Ｊｓ　）ｚＣＩ。

ＮＨｘＣＨＩＣＨ，Ｃ）Ｉ−Ｎ（ＣＪａ　）ｔＣＪａ （ｇ） Ｃ＊　Ｈｇ ＮＨｘ　　ＣＨＣＨａＣＨ＊　　Ｎ（ＣＪｉ）ｚの製造
但し、上式中、 Ｈ，Ｎ−Ｃｌ−ＣＨ，０Ｒ ｒＨＦ、Ｅｔ、Ｎ Ｎ ］ Ｂｏａ　−ｏｎ　：　＜ＣＨｓ　）ｓｃＯｃＯＯＮ＝　
Ｃ−ｐｈＴＨＦ　　　　：　Ｉｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕ
ｒａｎＤＩＢＡＬ−Ｈ：　［（ＣＬ　）＊ＣＨＣＨｘ］
　ｚＡＩＨＤＭＳＯ：　Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　５ｕｌｆｏ
ｘｉｄｅＢｏｃ−１（Ｎ−ＣＨ−ＣＨ，Ｂｒ　−→Ｍ５
０ ζネＵＳ Ｈ，Ｎ−こ）ＩＣＨｚＣＨＪ（Ｃ＊）Ｉｓ　）ａこのよ
うにして得られた一般式［Ｉ］の化合物は、カラムクロ
マトグラフィーや、再結晶法などの一般的な精製方法に
よって精製される。

−紋穴［Ｉ］の化合物は、さらに、医薬製造上許容され
る酸、例えば塩酸、硫酸などのに酸や、コハク酸、フマ
ール酸等の有機酸と常法により反応させることにより、
医薬上許容される酸付加塩に導くことができる。

本願化合物は、後記するように顕著な抗不整脈作用を有
しており、その治療剤として、有用性が期待される。本
願化合物は、−紋穴［Ｉ］で示される遊離塩基の形か或
いは、酸付加塩の状態で投与される。投与形態としては
、経口投与或いは非経口投与のいずれでも選択できる。

また、投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、
一般には成人１日当り１０〜５００ｍｇの範囲で用いる
ことにより、十分な効果が期待できる。

以下に本願化合物の製剤例、薬理試験例及び製造実施例
を掲げる。

［製剤例１］ 顆粒剤の製造 化合物４　　　　　５０ｍｇ ラクトース　　　　４０ｍｇ コーンスターチ　　５７ｍｇ メチルセルロース　３ｍｇ 合計　　１５０ｍｇ 上記組成・の混合物を常法により顆粒剤とする。

［製剤例２コ 錠剤の製造 化合物５　　　　　　　　　３０ｍｇ ラクトース　　　　　　　　３０ｍｇ コーンスターチ　　　　　　４５ｍｇ メチルセルロース　　　　　３ｍｇ マグネシウムステアレート　２ｍｇ 合計　　　　１１０ｍｇ 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。

［薬理試験例］ 本願化合物の薬理作用検定のため、心室筋の不応期延長
作用を測定した。

（操作つ 細胞膜活動電位の測定は、児玉等の方法Ｕ。

Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；　７：１
０１３〜１０１９．１９８５）に従い行なった。

モルモット（体重２５０〜３５０ｇ）の右心室から直径
１〜２ｍｍ、長さ２〜４ｍｍの乳頭筋を摘出し、３４”
ＣＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液による表面潅流を行なっ
た。

標本の刺激は、Ａｇ　−ＡｇＣ１線双極電極によるＦｉ
ｅｌｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを用いた。膜活動電位は
３ＭＫＣｌを満たしたガラス微小電極（抵抗３０〜４０
にΩ）を用いて記録し、その−次微分波形と共にオシロ
スコープ上に表示し、それを写真撮影した。薬物は、１
０−６．３×１０’″６．１０−′、３Ｘ１０−’、１
０−’Ｍを夫）ｚ３０分ずつ潅流した。そして、９５％
再分極に要する活動電位維持時間（ＡＰＤＩｌｌ）を測
定し、薬物投与前に比較してＡＰＤ、Ｉを２０％延長さ
せる濃度を求め、その結果を表１に示した。

［実施例１コ （１）Ｎ−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチ
ル］−４−ニトロチオフェンカルボキシアミド・塩酸塩
（化合物１） ４−ニトロチオフェンカルボン酸クロライド２．７ｇを
エタノール３０ｍ１に溶解後、２−アミノ。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロパン１．８ｇと１０％炭酸
カリウム１５ｍ１を氷冷して攪拌しながら加える。

この反応液を室温で３０分攪拌した後、酢酸エチルを加
えて抽出する。酢酸エチル抽出液は、水洗、脱水（Ｎａ
ａＳＯａ　）後、溶媒を留去する。残留物に塩酸−エー
テル液を加え、生じた塩酸塩を濾取し、目的物を得る。

２．８５ｇ（６２，２％）融点２０７〜２０９℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　：　２８５（Ｍ”−３６＞、　２
１３．１５６．１１０゜８６（Ｂ、Ｐ、）、　５８ １、Ｒ，（ａｍ−’）〜１６５０．１５３３．１４４６
．１３８６．１３３８．７３８［実施例２〜８コ 実施例１に準じて得られた。表２にその物性値を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々、水素基又は低級
   アルキル基（但し、Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈの場合を除く）
   を、Ｒ＿３、Ｒ＿４は各々、低級アルキル基を、ｍ、ｎ
   はｍ≠ｎで且つ、各々０〜２の整数を、夫々表わす。］ で示されるジアミン誘導体又は医薬上許容されるその酸
   付加塩。
2. （２）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分
   として含有する抗不整脈剤。
3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｘはハロゲン基を表わす。）で示される
   化合物と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々、水素又は低級
   アルキル基（Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈの場合を除く）を、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４は各々低級アルキル基を、 ｍ、ｎはｍ≠ｎで且つ、各々０〜２の整数を、夫々表わ
   す。以下この項において同じ。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１〜Ｒ＿４及びｍ、ｎは前記に同じ。）で示され
   るジアミン誘導体の製造方法。