JPH03264529A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はジテルペンイド類を有効成分とする鎮痛剤に関
するものである。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）本発
明の上記一般式（Ｉ）で表されるジテルペンイド類は、
シソ科ヤマハツカ属植物に含まれていることは既に知ら
れている（引用文献；　“Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　
　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　　Ｎａｔｕｒａｌ　　Ｐｒ。

ｄｕｃｔｓ”Ｅ、Ｆｕｊｉｔａ　　＆　　Ｍ、Ｎｏｄｅ
、ｐ９３　（Ｉ９８４））。また、生理活性については
、抗腫瘍作用を有するという報告がある（引用文献；特
開昭５８−３２８７４号公報）。

しかしながら、一般式（Ｉ）で示されるジテルペンイド
類の鎮痛作用はまだ報告されていない。

本発明は、これらジテルペンイド類の鎮痛剤としての有
用性に関するものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、シソ科ヤマハツカ属植物の生理活性成分
について研究を重ねていたところ、上記ジテルペンイド
類が優れた鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完
成した。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）エフシン （上記式中で、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素
原子またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
たはアセトキシ基を表わす。）で表わされるジテルペン
イド類を有効成分とする鎮痛剤に存する。

以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明のジテルペノイドはトリコラブダール類と総称さ
れ前記一般式（Ｉ）で表わされる。例えば次の構造式に
よって示される化合物などが挙げられる。

トリコラブダールＡ トリコラブダールＢ トリコラブダールＣ 本発明のトリコラブダール類を製造するには、シソ科ヤ
マハツカ属植物のクロバナヒキオコシ〔Ｒ，Ｔｒｉｃｈ
ｏｃａｒｐａ　（Ｍａｘｉｍ、）Ｈａｒａ’Ｊの葉を乾
燥し、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、二塩化メタン、クロロホ
ルム等の有機溶媒で室温から還流温度までの、任意の温
度で抽出したのち濃縮する。濃縮残渣は水洗して糖類を
除いたのち、シリカゲルあるいはアル箋すを充填したカ
ラムクロマトグラフィーにかけて分離される。

更に詳しくは、例えば、トリコラブダールＡ、トリコラ
ブダールＢ、トリコラブダールＣおよびトリコラブダー
ルＤは、クロバナヒキオコシの乾燥葉より参考例に示す
方法によって、メタノールで還流抽出したのち濃縮し、
濃縮残渣は水洗後、カラムクロマトグラフィーにかけて
得られる。エフシンはセキャノアキチョウジ（Ｒ，Ｅｆ
ｆｕｓａ（Ｍａｘｉｍ、）Ｈａｒａ）から同様にして得
られる。

本発明のトリコラブダール類は、後述する薬理作用より
、癌性疼痛、リューマチ痛、関節炎痛等の緩解の目的で
、優れた鎮痛剤としての使用が可能である。

本発明化合物は、これを医薬として用いるに当たり、通
常の製剤担体とともに投与経路に応じた製剤とすること
ができる。例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤される。経口投与用固
形製剤に調製するに当たり、慣用の賦形剤、結合剤、滑
沢剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いることができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ア
ルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げられ、結合
剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル
、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラツク、白糖
等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等が挙げられる。その他、着色剤、崩壊剤も
通常公知のものを用いることができる。なお、錠剤は周
知の方法によりコーティングしてもよい。また液体製剤
は水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシ
ル剤、その他であってよく、通常用いられる方法にて調
整される。注射剤を調製する場合は本発明化合物にｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤等を添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造
することができる。坐剤を製造する際の基剤としては、
例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、
脂肪酸トリグリセライド、ウイテブゾール（登録商標ダ
イナマイトノーベル社）等の油脂性基剤を用いることが
できる。

かくして調製される製剤の投与量は患者の症状、体重、
年齢等によって異なり、−様に服用することはできない
が、通常成人１日当り本発明化合物を約１０−２０００
■の範囲となる量とするのがよく、これは通常１日１−
４回に分けて投与されるのが好ましい。

次に本発明化合物であるトリコラブダール類の調製法を
参考例により示し、また、薬理作用を実施例を挙げて更
に詳細に説明するが、その要旨を越えない限り、以下に
限定されるものではない。

〈参考例〉 クロバナヒキオコシを風乾したのち、その乾燥葉１５ｋ
ｇをメタノール１２０Ｉ！、中で、１２時間還流した。

この抽出液を減圧濃縮し、抽出残渣３．２ｋｇを得た。

これを酢酸エチル３０２に溶解し、水３０ｆｆｉで洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃
縮して残渣１．　Ｏｋｇを得た。この残渣を５００ｇず
つ２回に分けて、それぞれシリカゲル２．５　ｋｇを充
填したカラムクロマトグラフィーで分離した。〔酢酸エ
チル：ｎ−へキサン〕混液（Ｉ：４容積比）１２．ＦＭ
！で展開した後、〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液（
Ｉ：１容積比）１２．５１で溶出し、その溶出液を減圧
濃縮して、合計３２０ｇの粘性物質を得た。

トＩコーブ−ルＡ 上記粘性物質３２０ｇをシリカゲル２ｋｇを充填したカ
ラムクロマトグラフィーで分離した。〔塩化メチレン：
ｎ−ヘキサン〕混液（Ｉ：１容積比）１０℃で展開した
後、塩化メチレン１０ｆｆｉで溶出し、その溶出液を減
圧濃縮して１２５ｇの粘性物質を得た。これをエーテル
から結晶化し、得られた粗結晶２９．１　ｇをメタノー
ルから再結晶して、１６、２　ｇのトリコラプダールＡ
の白色針状結晶を得た。融点：２０７−２１０°Ｃ分解 ト１コープ゛−ルＢ トリコラプダールＡを得た残りの母液１００ｇを再びシ
リカゲル２ｋｇを充填したカラムクロマトグラフィーで
分離した。〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液（２：３
容積比）１０Ｉｌ、ついで〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
〕混液（Ｉ：１容積比）６Ｉ！、で展開した後、同液４
Ｉ！、と、さらに酢酸エチル４Ｉ！、で溶出した画分を
集めて、減圧濃縮した。

得られた残渣３８．３　ｇをエーテルから結晶化し、１
６、７　ｇの粗結晶を得た。これをメタノールから２回
再結晶して、トリコラブダールＢの柱状結晶５．７ｇを
得た。融点：１６９−１７１°Ｃ分解ト１コラブールＣ トリコラブダールＢを得た残りの母液３１．５　ｇを酢
酸エチルで２回再結晶し、トリコラプダールＣの柱状結
晶０．２ｇを得た。融点：１４７−１４９°Ｃ分解 〈実施例〉 本発明のトリコラブダールＡ、）リコラブダールＢ及び
トリコラブダールＣの鎮痛作用を、公知の鎮痛薬アスピ
リンと比較検討した。

鎮痛試験法としては、酢酸ライジング法を用い０ た〔引用文献：Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　　Ｐｒｏｃｅｅ
ｄｉｎｇ；１８巻　ｐ４１２　（Ｉ９５９）Ｒ。

Ｋｏｓｔｅｒら、を一部改変して使用。〕。ｄｄＹ系雄
性マウス（体重２２−２６ｇ）６匹を一群として使用し
た。トリコラブダールＡ、）リコラブダールＢ、）リコ
ラブダールＣ及びアスピリンは、５％アラビアゴム液に
懸濁し、各々１２５ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｎ／Ｌｏｇの
割合で経口投与し、４５分後に、０．６％酢酸溶液を０
．１ｍｇ／１０ｇの割合で腹腔内投与し、直後より２０
分間に発現するライジング数を計測した。対照群のライ
ジング数に比し、下式に従い、化合物のライジング抑制
率（％）を算出した。この方法によれば、ライジング抑
制率が高い程、被験薬の鎮痛作用は高いとされている。

表　　ｌ トリコラブダールＡ トリコラブダールＢ トリコラブダールＣ ２５ ２５ ２５ ３３，６ ３６，６ ２１，０ アスピリン　　　　　　１２５　　　　２５．１（発明
の効果） 本発明のジテルペンイド類を有効成分とする鎮痛剤は、
優れた鎮痛活性を有し、その効果は従来公知の薬剤と同
等あるいはそれ以上である。

下記表１に結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中で、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立し
   て水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ＾３は水
   素原子またはアセトキシ基を表わす。〕で表わされるジ
   テルペノイド類を有効成分とする鎮痛剤。