JPH0327560B2 - - Google Patents

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JPH0327560B2
JPH0327560B2 JP63054435A JP5443588A JPH0327560B2 JP H0327560 B2 JPH0327560 B2 JP H0327560B2 JP 63054435 A JP63054435 A JP 63054435A JP 5443588 A JP5443588 A JP 5443588A JP H0327560 B2 JPH0327560 B2 JP H0327560B2
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group
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lower alkoxycarbonyl
acid
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Yoshio Kuroda
Hideko Iguchi
Masanobu Kosaka
Hatsuo Aoki
Hiroshi Imanaka
Yoshihiko Kitaura
Osamu Nakaguchi
Keiji Henmi
Matsuhiko Araya
Shuichi Takeno
Tatsu Okada
Hirokazu Tanaka
Shinji Hashimoto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH0327560B2 publication Critical patent/JPH0327560B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は新規なペプタイドに関するものであ
り、さらに詳細には免疫応答促進作用を有する新
規なペプタイド、その医薬として許容される塩、
およびそれを有効成分とする免疫応答促進剤に関
するものである。 この発明の新規なペプタイドは次の一般式
（）で示される。 ［式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシもし
くは低級アルカノイルオキシで置換されていても
よい炭素数１−50のアルカノイル、 R1 bは水素、メチル、イソプロピル、ヒドロキ
シメチル、ベンジルオキシメチルまたはベンジ
ル、 Rpはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
またはフエニル低級アルコキシカルボニル、 R2はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
または式：
【式】［式中、R2 aはモノ− もしくはジ−カルボキシ低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル、フエニル低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルまたはフエニル
部分がヒドロキシもしくはベンジルオキシで置換
されていてもよいフエニル−カルボキシ低級アル
キル、R2 bは水素または低級アルキルをそれぞれ
意味する］で示される基、 Rqはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
または式：−CONHNHY［式中、Ｙは水素、フ
エニル低級アルコキシカルボニルまたは低級アル
コキシカルボニルを意味する］で示される基、 Rrは水素、低級アルコキシカルボニルまたは
フエニル低級アルコキシカルボニル、ｍは１〜３
の整数、をそれぞれ意味し、R1がラクトイル、
R1 bがメチル、ｍが２、Rpがカルボキシ、R2 bが水
素、Rqがカルボキシ、Rrが水素である場合には、
R2 aはカルボキシメチルでないものとする］ 上記および以下に述べる各種の定義およびその
好ましい例示について次に説明する。ここで使用
する“低級”という語は特にことわりのない限り
炭素数１〜６の基を意味するものとする。 低級アルコキシカルボニルの例ならびに低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル、フエニル低級
アルコキシカルボニル低級アルキルおよびフエニ
ル低級アルコキシカルボニルの低級アルコキシカ
ルボニル部分の例としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ペントキシカルボニル等が挙げられ
る。炭素数１−50のアルカノイルとしては、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル、α−エチルヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、ラウロイル、ステアロイル、、
ドコサノイル、２−ヘネイコシルペンタコサノイ
ル、ヘキサコサノイル［CH3（CH2）24CO］、２−
ヘキサデシルオクタデカノイル［［CH3（CH2）15］
2CHCO］、ｎ−テトラコサノイル［CH3
（CH2）22CO］、２−ドコシルテトラコサノイル
［［CH3（CH2）21］2CHCO］、等が挙げられる。 低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル等が挙げられる。低級アルコキシと
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙
げられる。 低級アルカノイルオキシとしては、例えば、ア
セトキシ、プロポキシ等が挙げられる。またヒド
ロキシで置換された炭素数１−50のアルカノイル
の好ましい例としては、例えば、グリコロイル、
ラクトイル、２−ヒドロキシブチリル、ミコロイ
ル、２−ヒドロキシヘキサコサノイル
【式】等が挙げられる。 また式
【式】で示される基中、R2 aに おけるモノ−もしくはジ−カルボキシ低級アルキ
ル、フエニル部分がヒドロキシもしくはベンジル
オキシで置換されていてもよいフエニル−カルボ
キシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低
級アルキルおよびフエニル低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル中の低級アルキル部分の好まし
い例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル等の炭素数１〜６個のアルキル
が挙げられる。 このようにして定義された式
【式】 で示される基の最も好ましい例としては、 CONHCH2COOH、
【式】
【式】 CONHCH2CH2CH2COOH、
【式】
【式】
【式】等の基が挙げられ る。 また、この発明の新規ペプタイド（）の医薬
として許容され得る塩の好ましい例としては、例
えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩等）、アンモニウム塩、エタノールアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等の無機または有機の塩、メタンスルホン
酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の有
機酸または無機酸との酸付加塩等が挙げられる。 また式中−（CH2）n−で示される部分について
は、ｍが１である場合には、−CH2−を、ｍが２
である場合には、−CH2CH2−を、ｍが３である
場合には、−CH2CH2CH2−をそれぞれ意味する。 この発明の新ペプタイド（）の下記の種々の
合成法により製造することができ、以下にそれら
について詳述する。 ［上記式中、R1 cはベンジルオキシカルボニル、 Rp 1は低級アルコキシカルボニルまたはフエ
ニル低級アルコキシカルボニル、Rq 1は、低級
アルコキシカルボニルまたは式：−
CONHNHY［式中、Ｙは水素、フエニル低級
アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシカ
ルボニルを意味する］で示される基、 Rr 1は低級アルコキシカルボニルまたはフエ
ニル低級アルコキシカルボニル、 R2′はカルボキシまたは式：
【式】［式中、R2 aはモノ−もしくは ジ−カルボキシ低級アルキルまたはフエニル部
分がヒドロキシで置換されていてもよいフエニ
ル−カルボキシ低級アルキル、R2 bは前記と同
じ意味、をそれぞれ意味する］で示される基、 Rq 7はカルボキシ、R1、R1 b、Rp、R2、Rq、Rr
およびｍはそれぞれ前記と同じ意味、をそれぞ
れ意味する。］ ［式中、R1、R1 b、Rp、R2、Rq、Rrおよびｍは
それぞれ前記と同じ意味であるものとし、ただ
しRp、R2およびRqのうち少なくとも一つがカ
ルボキシであるか、またはR2 aがモノ−もしく
はジ−カルボキシ低級アルキルまたはフエニル
部分がヒドロキシもしくはベンジルオキシで置
換されていてもよいフエニル−カルボキシ低級
アルキルであるものとする：R2 cは、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニルまたは式
【式】［式中、R2 aおよびR2 bはそれぞ れ前記と同じ意味］、Rq 4はカルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニルまたは式：−CONHNHY
［式中、Ｙは前記と同じ意味］、Rp 3は、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニルまたはフエニ
ル低級アルコキシカルボニルをそれぞれ意味
し、ただしR2 c、Rq 4およびRp 3のうち少くとも一
つが低級アルコキシカルボニルであるか、また
はR2 aが低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ルまたはフエニル低級アルコキシカルボニル低
級アルキルであものとす。］ (1) 方法１：化合物（）＋化合物（）→化合
物（ａ） この方法は化合物（）またはその塩に化合物
（）またはその塩を反応させ化合物（ａ）を
製造する方法に関するものである。 この反応は次のようにして行うことができる。
すなわち、一つの方法として、化合物（）にお
けるカルボキシ基またはその塩を常法により活性
化して（例えば、酸ハライド、アジド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステル等にして）、次
いで化合物（）を反応させ化合物（ａ）を得
る方法、またはその他の方法として、化合物
（）またはその塩と化合物（）またはその塩
とを、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等の通常使用される縮合剤の存在下に直接
反応させて、化合物（ａ）を得る方法である。 上記の方法の中で好ましい活性化法、好ましい
縮合剤は化合物（）および（）の各保護基の
種類、反応条件（例えば、反応溶媒、反応温度
等）等によつて適宜選択される。 この反応は通常メチレンクロライド、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エ
チル、メタノール、エタノール、水等の溶媒中
で、冷却下〜室温程度で行われ、また縮合剤の存
在下で反応を行う場合には通常無水条件、緩和な
条件下で行うのが好ましい。 (2) 方法２：化合物（ｃ）→化合物（ｂ） この方法は化合物（ｃ）またはその塩のR1 c
におけるベンジルオキシカルボニル基を選択的に
脱離して化合物（ｂ）またはその塩を製造する
方法に関するものである。 この方法はR1 cにおけるベンジルオキシカルボ
ニル基が各脱離方法を適用した場合、Rr 1におけ
る基と異なつた化学的性質を示す場合に適用され
る。 この方法は、例えば接触還元方法、液体アンモ
ニア−アルカリ金属を用いる方法、酸を使用する
方法、金属亜鉛と酸を用いる方法、塩基を用いる
方法、ヒドラジンを用いる方法等を適用する常法
により行われる。 以下各方法について詳述する。 (i) 接触還元方法： この接触還元法は常法により行われる。接触
還元に用いられる好適な触媒としては白金触媒
（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイ
ド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触
媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、
酸化パラジウム、コロイドパラジウム等）、ニ
ツケル触媒（例えば、還元ニツケル、酸化ニツ
ケル、ラネーニツケル等）、コバルト触媒（例
えば、還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄
触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒
（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）
等が挙げられる。 この還元反応は通常溶媒中で行われる。溶媒
としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、酢酸またはこれらの溶媒と水との混合
溶媒等が挙げられる。 またこの還元反応は酢酸のような酸の存在下
に行うことが好ましい。 この反応は冷却下〜加温程度の緩和な条件下
で行うのが好ましい。 この方法において、Rqが式−CONHNHYで
示される基であつて、Ｙにおける基がR1 cにお
ける基と同じような化学的性質を示す基である
場合にはそのような基は同時に脱離され、式−
CONHNH2で示される基を有する化合物（
ｂ）が得られる。また、Rpにおける基が例え
ばベンジルオキシカルボニルである場合には、
そのような基は同時に脱離する。 (ii) 酸を用いる方法： (ii)−１ トリフルオロ酢酸またはぎ酸を用いる方
法 この反応は酢酸もしくはぎ酸の存在下に通
常は塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、水
等の溶媒中で行われる。またアニソールを添
加して反応を進めると好結果が得られること
が多い。 またトリフルオロ酢酸およびぎ酸は溶媒と
しても使用される。 この反応は通常は冷却〜室温程度で行われ
る。この方法において、Rqが式−
CONHNHYで示される基であつて、Ｙにお
ける基がR1 cにおける基と同じような化学的
性質を示す基である場合には、そのような基
は同時に脱離され、Rqが式−CONHNH2で
示される基である化合物（ｂ）が得られ
る。 (ii)−２ 塩酸またはＰ−トルエンスルホン酸を用
いる方法 この反応は塩酸またはＰ−トルエンスルホ
ン酸の存在下に塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行われ
る。またアニソールを添加すると好結果が得
られることが多い。 この反応は冷却〜室温程度で行われる。 この方法において、Rqが式−CONHNHY
で示される基であつて、Ｙにおける基がR1 c
における基と同じような化学的性質を有する
基である場合には、そのような基は同時に脱
離され、Rqが式−CONHNH2で示される基
を有する化合物（ｂ）が得られる。 (ii)−３ 臭化水素を使用する方法 この反応は臭化水素の存在下に通常溶媒中
で行われ、そのような溶媒の例として、例え
ば酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸等が
挙げられる。 この反応は氷冷下〜室温程度で行うのが好
ましい。 この反応において、Rqが式−CONHNHY
で示される基であつて、Ｙにおける基がR1 c
における基と同じような化的性質を示す基で
ある場合には、そのような基は同時に脱離さ
れ、Rqが式−CONHNH2で示される基であ
る化合物（ｂ）が得られる。 (iii) 液体アンモニアおよびアルカリ金属を使用す
る方法： この反応は通常液体アンモニアに化合物（
ｃ）を溶解し、次いでアルカリ金属を添加して
行われる。 この反応は低温、例えば−78℃〜液体アンモ
ニアの沸点程度で行うのが好ましい。 この方法においてRqが式−CONHNHYで示
される基であつて、Ｙにおける基が、R1 cにお
ける基と同じような化学的性質を示すような基
である場合には、そのような基は同時に脱離さ
れ、Rqが−CONHNH2で示される基を有する
化合物（ｂ）が得られる。 (iv) ヒドラジン等を使用する方法： ヒドラジン化合物の好ましい例としては、例
えばビドラジン、メチルヒドラジン、フエニル
ヒドラジン等、アミン化合物の好ましい例とし
ては、例えばヒドロキシアミン、ジアルキルア
ミノアルキルアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピルアミン等）等が挙げられる。 この反応は、通常溶媒中化合物（ｃ）をヒ
ドラジン化合物またはアミン化合物で処理する
ことにより行われる。そのような溶媒として
は、例えば水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等が挙げられる。 この反応は通常室温〜加熱還流下に行われ
る。 この方法において、Rqが式−CONHNHYで
示される基であつて、Ｙにおける基がR1 cにお
ける基と同じような化学的性質を示す基である
場合には、そのような基が同時に脱離され、
Rqが式−CONHNH2で示される基を有する化
合物（ｂ）が得られる。 (v) 金属亜鉛−酸を使用する方法： この方法はぎ酸、酢酸等の弱酸の存在下に化
合物（ｃ）を亜鉛で処理することにより行わ
れる。 この反応は通常溶媒中で行われ、そのような
溶媒の例として塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール
（例えば、メタノール、エタノール等）、ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられ、そのような溶媒
中に上記のような酸が添加される。 この反応は通常、−10℃〜室温程度で行うの
が好ましい。 この反応において、Rqが式−CONHNHYで
示される基であつて、Ｙにおける基がR1 cにお
ける基と同じような化学的性質を示すような基
である場合には、そのような基も同時に脱離さ
れ、Rqが式−CONHNH2で示される基を有す
る化合物（ｂ）が得られる。 (vi) 塩基を使用する方法： この方法は、塩基の存在下に氷冷下〜室温程
度で行われる。 この反応で使用する塩基としては、通常の無
機塩基および有機塩が挙げられ、そのような無
機塩基として、アルカリ金属ヒドロキサイドも
しくはアルカリ土類金属ヒドロキサイドもしく
は対応する炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチユウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等）、水酸化アンモニウム等が
挙げられ、有機塩基として、例えば、上記金属
のアルコキサイドもしくはフエノキサイド（例
えば、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムメ
トキサイド、リチユウムフエノキサイド等）、
モノ−もしくはジ−もしくはトリ−アルキルア
ミンのようなアミン（例えば、メチルアミン、
エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピル
アミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン、トリエチルアミン
等）、非置換もしくはモノ−もしくはジ−置換
のアリールアミン（例えば、アニリン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、
複素環塩基（例えば、ピロリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピ
ペラジン、ピリジン等）等が挙げられ、そのほ
か塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。 この反応は緩和な条件で行うのが好ましく、
また通常は溶媒中で行われ、そのような溶媒と
してはアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキサイド等もしくはそれら
の混合溶媒等が挙げられる。またこれらの塩基
が液体である場合には溶媒として使用すること
もできる。 この反応において、Rqが式−CONHNHYで
示される基であつて、Ｙにおける基がR1 cにお
ける基と同じような化学的性質を示す基である
場合には、そのような基は同時に脱離され、
Rqが式−CONHNH2で示される基を有する化
合物（ｂ）が得られる。 (3) 方法３： 化合物（ｂ）R1−OH ―――――→ 化合物（a′） この方法は化合物（ｂ）にアシル化剤を作用
させて化合物（a′）を製造する方法に関するも
のである。 この方法において使用されるアシル化剤は一塩
基もしくは二塩基性カルボン酸、有機炭酸、有機
カルバミン酸、対応するチオ酸もしくはイミド酸
および有機スルホン酸のような有機酸（R1−
OH、式中R1は前記と同じ意味）を含み、さらに
詳細には脂肪族、芳香族もしくは複素環カルボン
酸、対応する炭酸、カルバミン酸、チオカルボン
酸、チオ炭酸、チオカルバミン酸、カルボキシイ
ミド酸、カルバイミド酸、スルホン酸、これらの
反応性誘導体、イソシアネート（例えば、カリウ
ム−、アルキル−もしくはアリールイソシアネー
ト）、イソチオシアネート（例えば、アルキルイ
ソチオシアネート）およびイソチオ尿素を含む。 このような有機酸の好ましい例は前記R1にお
ける基の例示の項で例示したアシル基に対応する
有機酸が挙げられる。 またこれらの有機酸は、活性化された有機酸、
すなわち有機酸の反応性誘導体として使用するこ
ともできる。そのような反応性誘導体として、例
えば、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステル等が挙げられ、さらには、カ
ルバミン酸およびチオカルバミン酸の反応性誘導
体としてイソシアネートおよびイソチオシアネー
トがそれぞれ挙げられる。 そのような反応性誘導体の好ましい例を挙げれ
ば次の通りである。 酸ハライド（例えば、酸クロライド、酸ブロマ
イド等）；酸アジド；例えば、ジアルキルりん酸、
フエニルりん酸、ジフエニルりん酸、ジベンジル
りん酸、ハロゲン化りん酸、ジアルキル亜りん
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、モノアルキル炭
酸、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば、安息香酸等）等の酸との混合酸無水物およ
び対象型無水物を含む酸無水物；ピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾール等
との活性アミド；置換もしくは非置換のアルキル
チオエステル（例えば、メチルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル等）、置換もしくは
非置換アリールチオエステル（例えば、フエニル
チオエステル、Ｐ−ニトロフエニルチオエステ
ル、Ｐ−クレジルチオエステル等）、複素環エス
テル（例えば、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステルル、８−キノリルチオ
エステル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−６−クロ
ロベンゾトリアゾール等とのエステルのようなエ
ステル；等が挙げられる。 上記反応性誘導体は使用する酸の種類によつて
適宜選択される。 またアシル化剤として遊離の酸を使用する場合
には、アシル化反応は縮合剤の存在下に行うのが
好ましい。そのような縮合剤としては、例えば、
カルボジイミド化合物［例えば、Ｎ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロルヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）−カルボジイミド、Ｎ，N′−ジ
エチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等］、Ｎ，
N′−カルボニルジ（２−メチルイミダゾール）、
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１
−クロロエチレン、トリアルキルホスフアイト、
エチルポリホスフエート、イソプロピルポリホス
フエート、りん化合物（例えば、オキシ塩化り
ん、三塩化りん等）、チオニルクロライド、オキ
サリルクロライド、２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロ
キサイド、（クロロメチレン）ジメチルアンモニ
ウムクロライド、２，２，４，４，６，６−ヘキ
サクロロ−１，３，５，２，４，６−トリアザト
リホスホリン、１−ベンゼンスルホニルオキシ−
６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド、イソプロポキシベ
ンゼンスルホキシルクロライド等、例えばトリフ
エニルホスフインおよび四ハロゲン化炭素（例え
ば、四塩化炭素、四臭化炭素等）の混合物のよう
な混合縮合剤、オキシ塩化りん、ホスゲンもしく
はチオニルクロライド等とＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとのコンプレツクス等が挙げられる。 この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒として例
えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール等）、アセトン、エチル
エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピロリジンもしくはこれら
の混合溶媒が挙げられる。 この反応は、有機もしくは無機の塩基の存在下
に行うのが好ましく、そのような塩基として例え
ば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム等）、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物
（例えば、水素化ナトリウム、水素化カルシウム
等）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水
酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素
塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸リチウム等）、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属アルコキサイド
（例えば、ナトリウムエトキサイド、リチウムメ
トキサイド、マグネシウムメトキサイド等）、ト
リアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン
等）、ピリジン、ビシクロルジアザ化合物（例え
ば、１，５−ジアザビシクロ［３，４，０］ノネ
ン−５，１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデカン−５等）等が挙げられる。上記塩基が
液体である場合には溶媒をかねて使用することが
できる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、好
ましくは冷却〜室温程度で行われる。 (4) 方法４：化合物（ａ）→化合物（ｄ） この方法は化合物（ａ）を、Rp 1およびRqに
おけるカルボキシ基の保護基（すなわち、前記定
義されたRp 1における各基、Rqにおけるカルボキ
シを除く各基）およびRr 1におけるアミノ保護基
（すなわち、前記定義されたRr 1における各基）の
脱離反対に付して化合物（ｄ）を製造する方法
に関するものである。 方法４−１：Rr 1におけるアミノ保護基の脱離： Rr 1におけるアミノ保護基の脱離は前記方法２
における方法と実質的に同様な方法で行うことが
できる。 方法４−２：Rp 1およびRqにおけるカルボキシ基
の保護基の脱離： この方法は、加水分解、還元等の常法の手段を
用いることにより行われる。 (1) 加水分解 ここで加水分解は例えば加水分解、酸分野、
アルコール分野、アミン分解、ヒドラジン分解
等の加溶媒分解を意味する。 加水分解は通常、酸もしくは塩基の存在下で
行なわれ、そのような酸としては例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、義酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸の他、酸性イオン交換樹脂も使用できる。
また塩基としては例えば、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしく
は炭酸水素塩（例えば、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム等）、水酸化アン
モニウム等の無機塩基、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属のアルコキサイドもしくはフ
エノキサイド（例えば、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、リチウムフエノ
キサイド等）モノ、ジもしくはトリアルキルア
ミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等）、非置換もしくはモノ（もしくはジ）置
換アリールアミン（例えば、アニリン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、
複素環化合物（例えば、ピロリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、ピリジン
等）、ヒドラジン類（例えば、ヒドラジン、メ
チルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等があげら
れる。 この加水分解の反応は通常冷却下ないし加温
程度の緩和な条件下で行なわれることが多い。
またこの反応は通常溶媒中で行なわれ、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキサイド等の親水性溶媒
もしくはこれらの混合溶媒等が繁用されるが、
また上記で例示した酸もしくは塩基が液体であ
る場合は溶媒を兼ねて使用することもできる。 (2) 還元 還元方法は、化学還元および接触還元を含
み、常法により行うことができる。 化学還元において使用される還元剤の好まし
い例として例えば金属（例えば、錫、亜鉛、鉄
等）、そのような金属もしくは金属化合物（例
えば、塩化第一クロム、酢酸クロム等）と有機
酸もしくは無機酸（例えば、ぎ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との併用等が
挙げられる。 接触還元において使用される好ましい触媒と
して、例えば、白金触媒（例えば、白金プレー
ト、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パ
ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム等）、ニツケル触媒（例えば、還元ニ
ツケル、酸化ニツケル、ラネーニツケル等）、
コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネ−
コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー
鉄等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等）等が挙げられる。 この還元方法は通常溶媒中で行われる。その
ような溶媒として、例えば水、アルコール（例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等）、その他通常の溶媒あるいは混合溶媒が挙
げられる。さらに接触還元において使用される
好ましい溶媒として上記の溶媒のほか、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
およびそれらの混合溶媒が挙げられる。 この反応は冷却〜加温程度の緩和な条件で行
うのが好ましい。 上記保護基の各種脱離方法はカルボキシ基の
保護基およびアミノ保護基の種類によつて適宜
選択される。 また、上記保護基の脱離反応においては適用
される脱離方法および保護基の種類によつて、
Rp 1およびRqにおけるカルボキシ基の保護基お
よびRr 1におけるアミノ保護基の全てが同時に
脱離される場合、カルボキシ保護基およびアミ
ノ保護基が一つ一つ順次脱離される場合があ
る。後者の場合には上記脱離方法を保護基の数
に応じて種々適用することにより、全ての保護
基を脱離することができる。 方法４−３：ヒドラジノ基の脱離 基−NHNHYで示される保護されたヒドラジ
ノ基は先ず化合物（ａ）をＹにおけるアミノ保
護基の脱離反応（方法４−１）に付した（この反
応によりRqにおける−NHNHYが−NHNH2に
なる）後、この反応のヒドラジノ基の脱離反応に
付される。 この反応は常法により行われ、化合物（ａ）
を通常用いられる酸化剤（基−CONHNH2を
COOHに変換できる酸化剤）で処理することに
より行われる。 そのような酸化剤の例としてヨード等のハロゲ
ン、過ヨー素酸またはその塩（例えばナトリウム
塩、カルシウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン
酸、Ｎ−サクシンイミド等のＮ−ハロイミド、四
塩化鉛、過酸化水素またはその塩（例えば、過酸
化ニツケル等）、酸化水銀、二酸化マンガン等の
金属酸化物、銅化合物（例えば、酢酸銅、硫酸銅
等）等が挙げられる。 この反応は通常水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒
中で行われ、これらの溶媒は用いられる酸化剤の
種類に応じて適宜選択される。 この反応は冷却下〜室温程度あるいは還流下で
行われる。 (5) 方法５：化合物（ｇ）→化合物（ｈ） この方法は化合物（ｇ）もしくはその塩に式
【式】で示される化合物もしくはその塩を 反応させて化合物（Ih）もしくはその塩を製造す
る方法に関するものである。 この方法は前記方法１と実質的に同様な方法に
より行うことができる。 (6) 方法６：化合物（ｊ）→化合物（a′） この方法は化合物（ｊ）にアミノ保護基（す
なわち、前記Rr 1における各基）導入剤を作用さ
せて化合物（a′）を製造する方法に関するもの
である。 この反応で使用されるアミノ保護基導入剤は後
記方法6sの説明の項で例示したものがそのまま例
示される。 この反応は前記方法３と実質的に同様な方法に
より行われる。 (7) 方法７：化合物（ｋ）→化合物（ｌ） この方法は化合物（ｋ）にエステル化剤を作
用させて化合物（ｌ）を製造する方法に関する
ものである。 この反応で使用するエステル化剤としてはアル
コール（例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）
およびその反応性均等物（例えば、ハライド、硫
酸塩、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸塩もしく
は対応するジアゾ化合物等）等が挙げられる。 この反応は常法により行われ、例えばエステル
化剤としてアルコールを使用する場合には通常塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下に行
われ、またエステル化剤としてアルキルハライド
を使用する場合には通常前記方法２の説明の項で
例示したような塩基の存在下に行われる。 原料化合物（）および（）の製造 原料化合物（）および（）は新規化合物を
含み、以下に示す合成法により製造することがで
きる。原料化合物（）のうち、新規化合物は次
の一般式で示される。 （式中、R1、R2 a、R2 b、RqおよびRrは前記と同じ
意味） 原料物質（）［化合物（−１）〜化合物
（−15）］の製造： 化合物（）の製造： 上記式中、 Rr 2は低級アルコキシカルボニルまたはフエニ
ル低級アルコキシカルボニルを、 R2′aはモノ−もしくはジ−低級アルコキシカル
ボニルもしくはフエニル低級アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルまたはフエニル部分がヒドロ
キシ基で置換されていてもよいフエニル−カルボ
キシ低級アルキルを、 Rq 3はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
またはフエニル低級アルコキシカルボニルを、 Rq 5は低級アルコキシカルボニルまたはフエニ
ル低級アルコキシカルボニルを、 R1 c、R1 b、Rp、Rr 1、Rq 1、R2 b、Ｙ、ｍおよびｎは
それぞれ前記と同じ意味。 (1) 方法1s：化合物（−１）＋化合物（）→
化合物（−１） この方法は化合物（−１）またはその塩に化
合物（）またはその塩を反応させて化合物（
−１）またはその塩を製造する方法に関するもの
である。 原料物質（−１）は公知化合物（例えば、バ
イオケミストリー第９巻、第823−831頁1971年）
および新規化合物を含み、新規化合物は、該文献
記載の方法と同様な方法により製造することがで
きる。 この反応は前記方法１と実質的に同様な方法で
行われる。 (2) 方法2s：化合物（→１）→化合物（−
２） この方法は化合物（−１）を、Rr 1およびRr 2
における基の脱離反応に付して化合物（−２）
を製造する方法に関するものである。 この方法はRr 1およびRr 2における両基がこの方
法において使用される方法によつてともに脱離さ
れるような保護基である場合に適用される。 この反応は前記方法２の項で説明したような接
触還元方法、液体アンモニア−アルカリ金属を使
用する方法、酸を使用する方法、金属亜鉛−酸を
使用する方法、塩基を使用する方法、ヒドラジン
を使用する方法等の常法により行われ、そのよう
な方法はRr 1およびRr 2における基の種類によつて
適宜選択される。 この反応は前記方法２と実質的に同様な方法に
により行われる。 (3) 方法3s：化合物（−１）→化合物（−
３） この方法は化合物（−１）もしくはその塩の
Rr 2における基を選択的に脱離して化合物（−
３）もしくはその塩を製造する方法に関するもの
である。 この方法はRr 2における基が、前記方法２の項
で説明した脱離方法に対してRr 1における基と異
なる化学的性質を示すような保護基である場合に
適用される。 この反応は前記方法２の項で説明した方法と実
質的に同様な方法により行われ、そのうち好まし
い方法はRr 2における基の種類により適宜選択さ
れる。 (4) 方法4s：化合物（−１）→化合物（−
４） この方法は化合物（−１）もしくはその塩の
Rr 1における基を選択的に脱離して化合物（−
４）もしくはその塩を製造する方法に関するもの
である。 この方法はRr 1における基およびRq 1における保
護されたカルバゾイル基におけるアミノ保護基
（すなわち、低級アルコキシカルボニルまたはフ
エニル低級アルコキシカルボニル）が同様な化学
的性質を示し、かつRr 2における基とは前記方法
２の項で説明した方法に対して異つた化学的性質
を示すようにな保護基である場合に適用さる。 この反応により、前記方法２の項で説明した方
法を適用することによつてRr 1における基および
Rq 1における保護されたカルバゾイル基中のアミ
ノ保護基が同時に脱離されて、化合物（−４）
が得られる。 (5) 方法5s：化合物（−４）→化合物（−
５） この方法は化合物（−４）のRr 2における基
を脱離して化合物（−５）もしくはその塩を製
造する方法に関するものである。 この反応は前記方法3sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (6) 方法6s：化合物（−５）→化合物（−
６） この方法は化合物（−５）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 1における各基）導入化剤を反応さ
せて化合物（−６）を製造する方法に関するも
のである。 ここでアミノ保護基導入化剤は有機カルボン
酸、スルホン酸、スルフイン酸、りん酸、炭酸、
アルデヒド、ケトン化合物を含み、これらは前記
Rr 1の基として例示したものに対応する化合物を
含みさらにこれら化合物の反応性誘導体を含むも
のである。 そのような反応性誘導体の例として、例えばハ
ライド、活性アミド、活性エステル、酸アジド等
通常使用されるものが含まれる。 またそのようなアミノ保護基導入化剤として遊
離の酸を使用する場合にはアミノ酸およびペプタ
イド化学の分野で通常使用される縮合剤の存在下
に行うのが好ましい。 この反応は通常、例えば塩化第二銅、硫酸銅、
塩基性炭酸第二銅、酢酸第二銅等金属化合物の存
在下水性有機溶媒中で行われる。 (7) 方法7s：化合物（−５）→化合物（−
７） この方法は化合物（−５）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 2における各基）導入化剤を反応さ
せて化合物（−７）を製造する方法に関するも
のである。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sにお
いて例示したものが、そのまま挙げられる。 この反応は通常使用される溶媒中、PH６−９の
範囲、好ましくは中性附近で、氷冷下〜室温程度
で行われる。 (8) 方法8s：化合物（−６）→化合物（−
10） この方法は化合物（−６）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 2における各基）導入化剤を作用さ
せて化合物（−10）を製造する方法に関するも
のである。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sの項
で例示したものが、そのまま挙げられ、またこの
反応は前記方法３と実質的に同様な方法により行
われる。 (9) 方法9s：化合物（）→化合物（−１） この方法は化合物（）にアミノ保護基（すな
わち、Rr 2における各基）導入化剤を作用させて
化合物（−１）を製造する方法に関するもので
ある。 この反応において、立体特異性をもつた化合物
（−１）を得る場合には、ここで導入されるア
ミノ保護基はＹにおけるアミノ保護基（すなわ
ち、低級アルコキシカルボニルまたはフエニル低
級アルコキシカルボニル）とは異つた保護基であ
る必要がある。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sで例
示したものがそのまま挙げられる。 この反応は前記方法6sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (10) 方法10s：：化合物（）→化合物（−２） この方法は化合物（）にアミノ保護基（すな
わち、Rr 1における各基）導入化剤を作用させて
化合物（−２）を製造する方法に関するもので
ある。 この反応において、アミノ保護基導入化剤によ
り導入されるアミノ保護基はＹにおけるアミノ保
護基（すなわち、低級アルコキシカルボニルまた
はフエニル低級アルコキシカルボニル）と同じで
あつても、異つていてもよい。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sの項
で説明したものと同じである。 この反応前記方法7sと実質的に同様な方法によ
り行われる。 (11) 方法11s：化合物（−１）→化合物（−
３） この方法は化合物（−１）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 1における各基）導入化剤を作用さ
せて化合物（−３）を製造する方法に関するも
のである。 この反応において、立体特異性を有する化合物
（−３）を得る場合には、導入されるアミノ保
護基はRr 2における基とは異なつている必要があ
るが、Ｙにおける保護基（すなわち、低級アルコ
キシカルボニルまたはフエニル低級アルコキシカ
ルボニル）とは同じであつてもよい。 この反応は中性〜塩基性条件下に行われるほか
は前記方法３と実質的に同様な方法により行われ
る。 (12) 方法12s：化合物（−２）→化合物（−
３） この反応は化合物（−２）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 2における各基）導入化剤を作用さ
せて化合物（−３）を製造する方法に関するも
のである。 この反応において、立体特異的な化合物（−
３）を得る場合には、ここで導入されるアミノ保
護基はRr 1およびＹにおける保護基（すなわち、
低級アルコキシカルボニルまたはフエニル低級ア
ルコキシカルボニル）とは異なる必要がある。 この反応は前記方法11sと実質的に同様な方法
により行われる。 (13) 方法13s：化合物（−３）→化合物（−
８） この方法は化合物（−３）に式
【式】 で示される化合物またはその塩を作用させて化合
物（−８）を製造する方法に関するものであ
る。 この反応は前記方法１と実質的に同様な方法に
より行われる。 (14) 方法14s：化合物（−３）→化合物（−
４） この方法は化合物（−３）のＹにおけるアミ
ノ保護基（すなわち、低級アルコキシカルボニル
またはフエニル低級アルコキシカルボニル）を選
択的に脱離して化合物（−４）を製造する方法
に関するものである。 この方法はＹにおけるアミノ保護基が、適用さ
れる方法に対してRr 1およびRr 2における基と異つ
た化学的性質を有する保護基である場合に適用さ
れる。 この反応は前記方法２と実質的に同様な方法に
より行われる。 (15) 方法15s：化合物（−４）→化合物（−
11） この方法は化合物（−４）またはその塩に式
【式】で示される化合物またはその塩を作 用させて化合物（−11）を製造する方法に関す
るものである。 この反応は前記方法1sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (16) 方法16s：化合物（−11）→化合物（−
５） この方法は化合物（−11）のRr 1およびRr 2に
おける両アミノ保護基（すなわち、Rr 1およびRr 2
における基）を脱離して化合物（−５）を製造
する方法に関するものである。 この反応は前記方法2sと実質的に同様に行われ
る。 (17) 方法17s：化合物（−５）→化合物（−
６） この方法は化合物（−５）にエステル化剤を
作用させて化合物（−６）を製造する方法に関
するものである。 ここでエステル化剤は前記方法７の項で例示し
たものと同じである。 この反応は前記方法７と実質的に同様な方法に
より行われる。 (18) 方法18s：化合物（−６）→化合物（−
４） この方法は化合物（−６）のＹにおけるアミ
ノ保護基（すなわち、低級アルコキシカルボニル
またはフエニル低級アルコキシカルボニル）を選
択的に脱離して化合物（−４）を製造する方法
に関するものである。 この反応は前記方法14sと実質的に同様な方法
により行われる。 (19) 方法19s：化合物（−12）→化合物（−
13） この方法は化合物（−12）にエステル化剤を
作用させて化合物（−13）を製造する方法に関
するものである。 この方法において使用されるエステル化剤は前
記方法17sの項で例示したものと同じであり、ま
たこの反応は方法17sと実質的に同様な方法によ
り行われる。 (20) 方法20s：化合物（−13）→化合物（−
５） この方法は化合物（−13）のRr 1およびRr 2に
おける両基を脱離して化合物（−５）を製造す
る方法に関するものである。 この反応は前記方法16sと実質的に同様な方法
により行われる。 (21) 方法21s：化合物（−２）→化合物（−
７） この方法は化合物（−２）にハロゲン化剤を
作用させて化合物（−７）を製造する方法に関
するものである。 この反応で使用するハロゲン化剤はカルボキシ
基をハロゲン化して対応する酸ハライドにできる
ハロゲン化剤を全て含み、そのようなハロゲン化
剤の好ましい例としては、例えば三ハロゲン化り
ん（例えば、三塩化りん等）、五ハロゲン化りん
（例えば、五塩化りん等）、チオニルハライド（例
えば、塩化チオニル等）、ホスゲン等が挙げられ
る。 この反応において、出発原料（−２）として
Rrが炭酸アシル基（すなわち、前記定義したRr
が水素以外の基）である化合物をを使用する場合
には上記例示した全てのハロゲン化剤を使用する
ことができ、加温もしくは加熱下に化合物（−
２）にハロゲン化剤を作用させて化合物（−
７）を製造することができる。 また、出発原料（−２）としてRrが水素で
ある化合物を使用する場合にはハロゲン化剤とし
てホスゲンのみが使用でき冷却〜加温下に化合物
（−２）にホスゲンを作用させて化合物（−
７）を製造することができる。 (22) 方法22s：化合物（−７）→化合物（−
８） この方法は化合物（−７）もしくはその塩に
式H2NHNHYで示される化合物もしくはその塩
を作用させて化合物（−８）を製造する方法に
関するものである。 この反応は酢酸、オギザロ酢酸等の弱酸の存在
下に行うのが好ましく、氷冷〜室温程度で通常の
溶媒中で行われる。 (23) 方法23s：化合物（−８）→化合物（−
９） この方法は化合物（−８）にロイシンアミノ
ペプチダーゼを作用させて化合物（−９）を製
造する方法に関するものである。 この反応は通常水、アルコール（メタノール、
エタノール等）、アセトンもしくはそれらの混合
溶媒中、PH７−10、好ましくはPH８−９、20〜40
℃、好ましくは37℃附近で行われる。 (24) 方法24s：化合物（−９）→化合物（−
10） この方法は化合物（−９）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 2における各基）導入剤を作用させ
て化合物（−10）を製造する方法に関するもの
である。 ここで使用するアミノ保護基導入化剤は前記6s
の項で例示したものと同様である。 この反応は前記方法３と同様な方法により行わ
れる。 (25) 方法25s：化合物（−10）→化合物（−
11） この方法は化合物（−10）にハロゲン化剤を
作用させて化合物（−11）を製造する方法に関
するものである。 この方法で使用するハロゲン化剤は前記方法
21sの項で例示したものと同じである。 この反応は前記方法21sと同様な方法で行うこ
とができる。そして出発原料（−10）として
Rr 2が低級アルコキシカルボニルまたはフエニル
低級アルコキシカルボニルである化合物を使用す
る場合には前記ハロゲン化剤の全を使用すること
ができる。 (26) 方法26s：化合物（−11）→化合物（−
12） この方法は化合物（−11）を加水分解反応に
付することによつて化合物（−12）を製造する
方法に関するものである。 この反応は前記方法４−２における加水分解反
応と実質的に同様な方法により行われる。 (27) 方法27s：化合物（−９）→化合物（−
9′） この方法は化合物（−９）にエステル化剤を
作用させて化合物（−9′）を製造する方法に関
するものである。 この方法で使用するエステル化剤は前記方法
17sの項で例示したものと同じである。 この反応は前記方法17sと実質的に同様な方法
により行う。 (28) 方法28s：化合物（−３）→化合物（−
14′） この方法は化合物（−３）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 2における各基）導入化剤を作用さ
せて化合物（−14′）を製造する方法に関する
ものである。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sの項
で例示したものと同じである。 この反応は前記方法8sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (29) 方法29s：化合物（−14′）→化合物（
−４） この方法は化合物（−14′）のRr 1における基
を選択的に脱離して化合物（−４）を製造する
方法に関するものである。 この反応は方法4sと実質的に同様に行われる。 (30) 方法30s：化合物（−４）→化合物（−
15） この方法は化合物（−４）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 1における基）導入化剤を作用させ
て化合物（−15）を製造する方法に関するもの
である。 ここで使用するアミノ保護基導入化剤は前記方
法6sの項で例示したものと同じである。 この反応は前記方法8sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (31) 方法31s：化合物（−15）→化合物（−
６） この方法は化合物（−15）のRr 2における基
を選択的に脱離して化合物（−６）を製造する
方法に関するものである。 この反応は前記方法3sと実質的に同様な方法に
より行うことができる。 (32) 方法32s：化合物（−11）→化合物（−
16） この方法は化合物（−11）またはその塩に式
【式】で示される化合物またはその塩を作 用させて化合物（−16）を製造する方法に関す
るものである。 この反応は前記方法22sと実質的に同様な方法
により行われる。 (33) 方法33s：化合物（−１）→化合物（） この方法は化合物（−１）にアシル化剤
（R1−OHで示される化合物またはその反応性誘
導体）を作用させて化合物（）を製造する方法
に関するものである。 この反応で使用される出発原料（−１）は公
知化合物（例えば、ジヤーナル オブ メデイカ
ル ケミストリー第９巻、第971頁、1966年）お
よび新規化合物を含み、新規化合物は該文献記載
の方法により製造することができる。 またアシル化剤は前記方法３の項で例示したも
のがそのまま例示される。 このアシル化反応は前記方法３と実質的に同様
な方法により行われるる。 (34) 方法34s：化合物（−２）＋化合物（−
３）→化合物（） この方法は化合物（−２）またはその塩に化
合物（−３）またはその塩を作用させて化合物
（）を製造する方法に関するものである。 この反応は前記方法１と実質的に同様な方法に
より行われる。 (36) 方法36s：化合物（−３）→化合物（−
２） この方法は化合物（−３）またはその塩の
Rr 1における基を選択的に脱離して化合物（−
２）またはその塩を製造する方法に関するもので
ある。 この反応は前記方法3sと実質的に同様な方法に
より行われる。 (37) 方法37s：化合物（−17）→化合物（−
18） この方法は化合物（−17）にアルコールの存
在下酸化剤を使用させて化合物（−18）を製造
する方法に関するものである。 この反応で使用する酸化剤は前記方法４−３の
項で例示したものと同じである。 またアルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコ
ール等通常使用されるアルコールが挙げられる。 この反応は前記方法４−３と実質的に同様な方
法により行われる。 (38) 方法38s：化合物（−19）→化合物（−
20） この方法は化合物（−19）にアミノ保護基
（すなわち、Rr 1における基）導入化剤を作用させ
て化合物（−20）を製造する方法に関するもの
である。 ここでアミノ保護基導入化剤は前記方法6sの項
で例示したものと同じである。 この反応は前記方法8sと実質的に同様な方法に
より行われる。 この発明の目的物質、新規ペプタイド（）お
よび原料物質（）および（）はそれらの分子
中の不斉炭素原子に起因する一または二以上の立
体異性体を含むが、それらは全てこの発明の範囲
に包含される。 この発明の新規ペプタイド（）およびその医
薬として許容できる塩は免疫応答促進作用（細胞
性免疫活性、液性抗体産生促進作用）、網内系亢
進作用、インターフエロン産生活性、幼若化活
性、感染防禦効果、抗腫瘍作用等を有し、医薬と
して有用である。 以下、新規ヘプタイド（）のうち、代表的な
化合物について薬理実験結果を示す。 １ 網内系亢進作用 試薬： (1) カーボンけん濁液ロトリング製図インク
（170mgカーボン／ml）を１％ゼラチン含有生
理食塩水で1/5濃度に希釈した。 (2) 0.1％炭酸ナトリウム水溶液 実験法： DDY系マウス（５週令雄）の尾静脈より体
重１ｇ当り0.01mlの上記カーボンけん濁液を投
与する。経時的にヘパリンで洗つた毛細管ピペ
ツトを用い眼静脈叢より採血し、その50μを
0.1％炭酸ナトリウム溶液とよく混和して溶血
させる。この溶血液を660nｍで比色定量し血
中のカーボン粒子濃度を測定する。カーボン消
失速度定数Ｋは次式より計算する。 Ｋ＝（logC1−logC2）／T2−T1 T1、T2はそれぞれ採血の時間、C1、C2は
T1、T2時に於ける血中のカーボン濃度を示す。 試験化合物： 上記試験化合物の水溶液を被験動物に皮下注
射し、24時間後にカーボンクリアランス能を測
定する。対照群と処理群のＫ値を比較する。Ｋ
処理群／Ｋ対照群の値が1.5以上の場合、有効
と判定する。 結果は次表の通りである。
【表】
【表】
【表】 ２ 細胞性免疫および液性抗体産生促進効果 卵白アルブミンを含む生理食塩水と同容量の
フロイド インコンプリート アジユバンド
（Freunds Incomplete Adjuvent）（FIA）を
混和し、油中水型のけん懸液を作製し、この
0.1mlをモルモツト（１群５例）左右両後足蹠
に投与する。けん濁液0.1ml中に卵白アルブミ
ン500μｇを含み、試験化合物は上記卵白アル
ブミンの生理食塩水中に溶解し用いた。14日目
に皮ふ反応を惹起させ、16日目に採血を行つ
た。 試験化合物： 結果は次表の通りである。
【表】
【表】
【表】 ３ 幼若化活性 ［方法］ (1) 動物 試験１：BALB／Ｃ系雄マウス（13週令） 試験２：BALB／Ｃ系雌マウスBALB／Ｃ
（９週令） (2) 組織培養培地 ロスウエル パーク メモリアル インス
テイチユート（Rosuell Park Memorial
Institute）（RPMI）−1640の完全培地を使用
した。使用した培地はペニシリンＧ（100単
位／ml）、ストレプトマイシン硫酸塩（100μ
ｇ／ml）および10％牛胎児血清を含む。 (3) 脾細胞けん濁液の調製 マウスより脾臓を無菌的に摘出し、ハンク
ス液（Hanks solution）で洗つた後、培地
中でテイーズ（tease）した。脾細胞を培地
中にけん濁させ８×166細胞／mlの脾臓けん
濁とした。 (4) 培養条件 マイクロテスト組織培養プレート（８×
12ホール）（フアルコンプラスチツク社製）
の各ホールに0.1mlの上記脾細胞けん濁液と
所定濃度の試験化合物溶液0.1mlを３ホール
ずつ分注し炭酸ガスフラン器中（炭酸ガス５
％、空気95％）、37℃で48時間培養した。 対照は試験化合物の代わりに0.1mlの培地
を用いた。 (5) ［3H］チミジンの取り込み 培養終了の24時間前に各ホールに10μ−キ
ユリン（μCi）／mlのメチル［3H］−チミジ
ン（2.0Ci／ｍモル）を20μずつ添加した。 培養終了後、プレートを氷上で冷却して反
応を止め、ワツトマンGF83濾紙を用いて濾
過した。濾紙上の細胞を生理食塩水、次いで
５％トリクロロ酢酸で洗浄した。濾紙を乾燥
し、トルエン系シンチレーターに入れ、
DNAに取り込まれた［3H］チミジンの量を
測定した。 (6) 促進率 促進率＝処理培養における［3H］チミジンの取り込
み（net cpm）／対照培養における［3H］チミジンの取
り込み（net cpm） (7) 試験化合物 結果は次表の通りである。
【表】
【表】
【表】
【表】 ３ 感染防禦効果 エセリヒア・コリNo.22をトリプチカーゼソイ
寒天培地で37℃で一夜培養した後、菌体を白金
耳で採取し、生理食塩水を用いて9.0×107細
胞／mlの菌体浮遊液を得た。 一群10匹のマウス（ICR系雄、４週令）に所
定濃度の試験化合物0.1mlを腹腔内に１回投与
した。24時間後に上記調製した菌液0.2mlを腹
腔内に接種した。対照として生理食塩水0.2ml
を同様にマウスに投与した。 感染４日後の生存マウス数を判定し、生存率
を求めた。 (1) 試験化合物(1)：
【表】 ／
CH３CHCO CH３

D
【表】 (2) 試験化合物(2)
【表】
【表】
投与量 投与量

10mg〓Kg １mg〓Kg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシもし
    くは低級アルカノイルオキシで置換されていても
    よい炭素数１−50のアルカノイル、 R1 bは水素、メチル、イソプロピル、ヒドロキ
    シメチル、ベンジルオキシメチルまたはベンジ
    ル、 Rpはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    またはフエニル低級アルコキシカルボニル、 R2はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    または式：【式】［式中、R2 aはモノ− もしくはジ−カルボキシ低級アルキル、低級アル
    コキシカルボニル低級アルキル、フエニル低級ア
    ルコキシカルボニル低級アルキルまたはフエニル
    部分がヒドロキシもしくはベンジルオキシで置換
    されていてもよいフエニル−カルボキシ低級アル
    キル、R2 bは水素または低級アルキルをそれぞれ
    意味する］で示される基、 Rqはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    または式：−CONHNHY［式中、Ｙは水素、フ
    エニル低級アルコキシカルボニルまたは低級アル
    コキシカルボニルを意味する］で示される基、 Rrは水素、低級アルコキシカルボニルまたは
    フエニル低級アルコキシカルボニル、ｍは１〜３
    の整数、をそれぞれ意味し、R1がラクトイル、
    R1 bがメチル、ｍが２、Rpがカルボキシ、R2 bが水
    素、Rqがカルボキシ、Rrが水素である場合には、
    R2 aはカルボキシメチルでないものとする］で示
    される新規ペプタイドおよびその医薬として許容
    され得る塩。 ２ 一般式 ［式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシもし
    くは低級アルカノイルオキシで置換されていても
    よい炭素数１−50のアルカノイル、 R1 bは水素、メチル、イソプロル、ヒドロキシ
    メチル、ベンジルオキシメチルまたはベンジル、 Rpはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    またはフエニル低級アルコキシカルボニル、 R2はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    または式：【式】［式中、R2 aはモノ− もしくはジ−カルボキシ低級アルキル、低級アル
    コキシカルボニル低級アルキル、フエニル低級ア
    ルコキシカルボニル低級アルキルまたはフエニル
    部分がヒドロキシもしくはベンジルオキシで置換
    されていてもよいフエニル−カルボキシ低級アル
    キル、R2 bは水素または低級アルキルをそれぞれ
    意味する］で示される基、 Rqはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    または式：−CONHNHY［式中、Ｙは水素、フ
    エニル低級アルコキシカルボニルまたは低級アル
    コキシカルボニルを意味する］で示される基、 Rrは水素、低級アルコキシカルボニルまたは
    フエニル低級アルコキシカルボニル、ｍは１〜３
    の整数、をそれぞれ意味し、R1がラクトイル、
    R1 bがメチル、ｍが２、Rpがカルボキシ、R2 bが水
    素、Rqがカルボキシ、Rrが水素である場合には、
    R2 aはカルボキシメチルでないものとする］で示
    される新規ペプタイドまたはその医薬として許容
    され得る塩を有効成分とする免疫応答促進剤。
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