JPH03294283A - 光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造方法
に関し、更に詳しくは、薬理活性を有する種々の有機ゲ
ルマニウム化合物に導くことができ、しかも光学活性な
有機ゲルマニウム化合物を簡便に得ることのできる製造
方法に関するものである。

（従来の技術） 最近になって、優れた薬理活性を有する有機ゲルマニウ
ム化合物の合成が多く報告されており、例えば、Ｙ、Ｋ
ｏｍｕｒｏらの論文（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　８，３７９−３８６
（１９８６））には、式０式％） で表される２−カルボキシ−１−フェニルエチルゲルマ
ニウムセスキスルフィドが強いエンケファリン分解酵素
阻害活性を、又、１．５ａｔｏらの論文（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｐｏｎｓ
ｅ　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ。

４．１５９−１６８（１９８５））には、式０式％） で表される２−カルバモイル−１−フェニルエチルゲル
マニウムセスキオキサイドや、式０式％） で表される２−カルバモイル−１−フェニルエチルゲル
マニウムセスキスルフィドが強いＩＭＣＣａｒｃｉｎｏ
ｍａ増殖阻害活性を、それぞれ示すことが記載されてい
る。

そして、上記化合物は、いずれもが、例えば式０式％） で表されるトリクロル体を加水分解等することにより誘
導されている。

（発明が解決しようとする課題） ところで、特に最近の医薬品合成においては、光学活性
体が対掌体によって異なる生理活性を示すことが多いと
ころから、光学分割の重要性が指摘されており、上記ト
リクロル体についても、これを光学分割すれば、光学活
性を有する前記２カルボキシ−１−フェニルエチルゲル
マニウムセスキスルフィド等を得ることができるものと
予想されるが、上記トリクロル体のような化合物ついて
は、従来、簡便に光学分割する方法が開発されていなか
った。

本発明は、このような従来技術を背景として、薬理活性
を有する種々の有機ゲルマニウム化合物に導くことがで
き、しかも光学活性な有機ゲルマニウム化合物を簡便に
得ることのできる製造方法を提供することを目的として
なされた。

（課題を解決するための手段） 上記目的を達成するために本発明が採用した構成は、式 ％式％ （式中、ｍは３以下の整数を、Ｘは一〇Ｈ１−ＮＨ２、
−ＮＨＲｌ、−Ｎ　（Ｒ２）２、−〇Ｒ３（Ｒ１乃至Ｒ
３は低級アルキル基又はアリール基を表す）又は （Ｒ４は低級アルキル基をｎは整数を表す）を、Ｙは芳
香族基をそれぞれ表す、）で表されるゲルマニウム化合
物に対し、式 （ＨＯユい一及−Ｎ４ユ。。　　“−（２）（式中、Ｒ
は低級アルキル基を表す、）で表されるアミノ化合物を
反応させ、式 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上記と同じ置換基を表す。）で
表される籠状化合物とし、該籠状化合物（３）を再結晶
した後、ハロゲン化水素で扱うことを特徴とする、式 ％式％（２０ （式中、Ｚはハロゲンを表す、ン で表される光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造方
法である。

以下、本発明の詳細な説明する。

まず、本発明においては、上記式（１）で示されるゲル
マニウム化合物に対し、式（２）で表されるアミノ化合
物を反応させる。

式（１）で示されるゲルマニウム化合物において、ｍは
３以下の整数、即ち、０．１．２又は３のいずれかをと
り、置換基Ｘは一０Ｈ５−Ｎ　Ｈ２、−ＮＨＲＩ、−Ｎ
（Ｒ２）２、−０Ｒ３（ただし、置換基Ｒ１乃至Ｒ３は
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の
低級アルキル基又はアリール基を表す）又は式 で表されるシクロヘキサノール残基（ただし、置換基Ｒ
４はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
等の低級アルキル基を表す）を表し、置換基Ｙはフェニ
ル基等の芳香族基をそれぞれ表す。

ここで、上記シクロヘキサノール残基を表す式において
は、１換基Ｒ４の適宜数が適宜の位置に結合しているこ
とを意味している。

尚、化合物（１）は、式 ％式％ で表される不飽和化合物に対し、トリへロゲルマン ＧｅＷ３ （Ｗはハロゲンを表す）を反応させた後、加水分解する
ことにより得ることができ、赤外線吸収スペクトル上で
水酸基に由来すると思われる吸収が見られるものである
が、従来、このような構造の化合物が安定に単離された
という報告はなく、従って、上記化合物（１）はｍの値
の異なる化合物の混合物である可能性があり、ｍが０の
化合物が含まれているとすれば、それはゲルマニウム原
子のα位に結合する芳香族基が何らがの形で寄与した結
果と考えられる。

この化合物（１）の具体例としては、以下のようなもの
を挙げることができる。

（○ｂ Ｃ侶５ 凝 （Ｏ）ｒｎ 又、上記式（２） で表されるアミン化合物にお いて、置換基Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等の低級アルキル基を表しており、この化
合物（２）は、置換基Ｒが結合する炭素が不斉炭素であ
る必要があり、対応する光学活性なアミノアルコールと
、例えばエチレンオキサイドとの反応により得ることが
できる。

この化合物（２）の具体例としては、以下のような（Ｒ
）　−（−）　−２−ビス（ヒドロキシエチル）アミノ
−１−ブタノールを挙げることができる。

２ｆ−１５ 而して、上記式（１）で表されるゲルマニウム化合物と
、式（２）で表されるアミノ化合物との反応は、例えば
ベンゼン等の溶媒中で行なわれ、式（３）で表される籠
状化合物を与える。

この籠状化合物（３）は、式（２）で表されるアミン化
合物の光学活性に影響され、対掌体の混合物となってい
るものであるが、それら対掌体間には、物性の相異が存
在するので、当該相異を利用して、例えば再結晶をする
方法等により、対掌体を分離することが可能となる。

そして、最後に、分離しな対掌体をハロゲン化水素で扱
うことにより、目的化合物である式（４〉で表される有
機ゲルマニウム化合物を得ることができるのである。

このようにして得られた化合物（４）から、例えばこれ
を加水分解し、更に硫化水素と反応させることにより２
−力ルボキシ−１−フェニルエチルゲルマニウムセスキ
スルフィドとすることができるというように、種々の薬
理活性を示し、且つ、光学的に活性な有機ゲルマニウム
化合物を合成することができる。

（実施例） 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ 上塗上」」■」λ［１ 化合物（１−１）　６３．０ｇを化合物（２−１＞４０
．９６　ｇと共にベンゼン中で加熱し、共沸脱水反応を
４時間行なった０反応後、濃縮し、析出しな分画を小量
のアセトンから再結晶し、（４Ｒ）−３−（１−ゲルマ
−４−エチル−５−アザ−２，８９−トリオキサ−ビシ
クロウンデシル）−３−フェニルプロピオン酸（式（３
）において、Ｘ＝−ＯＨ，Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ｒ＝−Ｃ２
Ｈ５の化合物）を７０ｇ得た。収率は７７％であった（
以下、これを化合物（３−１＞という）。

五級益１１ 上記反応で得られた化合物（３−１）７０ｇを、ベンゼ
ン５１から２回再結晶し、１７．７ｇの針状結晶（３−
１−ａ）を収率２５．３％で得た。

一方、炉液を濃縮し、析出した結晶をベンゼン２００ｃ
ｃから再結晶し、有機溶媒可溶の結晶（３−１−ｂ）を
１８．１３ｇ、収率２６％で得た。

（３−１−ａ）： 融点；２１５〜２１７℃ 元素分析；　　　ＣＨＮ 計算値　　５６．７２　７．００　３．８９実測値　　
５７．１ｇ　　６．８９　４．１１１Ｒ（ｃｍ　　’）
； １７３０．５６０〜６３５ ＮＭＲ（ｐｐｍ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ０．９３（ｔ） １、１０〜１．９０（ｍ） ２．８３．２．６３（ｍ） ３．２０（ｔ） ３．４３〜３．９０（ｍ） ６．８６〜７．３０（ｍ） （３−１−ｂ）： 融点；１７３°Ｃ 元素分析、ＣＨＮ 計算値　　５６．７２　７．００　３．８９実測値　　
５６．５１　６．７２　４．１０ＩＲ（ｃｍ−’）； １７００、５７０〜６２０ ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）； ０．９３（ｔ） １　、０〜１　、９０　（ｍ　） ２．４０〜２．８６（ｍ） ２．９６（ｍ） ３．１６（ｔ） ３．４３〜３．９０（ｍ） ７．００〜７．３０（ｍ） ８．６６（ｂｒ） 生金１」」」」工［炙 針状結晶（３−１−ａ　）　４．９３　ｇ　（０，０１
２５ｍｏｌ）をクロロホルム２００ｒｎｌに溶解し、こ
の溶液に濃塩酸５０ｍ１を加えて攪拌し、その後、クロ
ロホルム層を分離、乾燥し、溶媒を留去することにより
、光学活性な３−フェニル−３−トリクロロゲルミルプ
ロピオン酸（式（４）において、Ｘ＝−〇Ｈ，Ｙ＝−Ｃ
６Ｈ５の化合物）を３．９ｇ得た。収率は９５％であっ
た（以下、これを化合物（４−１−ａ　）という）。

この化合物（４−１−ａ　）の旋光度は、［α］Ｄ＝＋
２０．Ｏ°（Ｃ−１０，ＭｅＯＨ）であった。

同様の操作を有機溶媒可溶の結晶（３−１−ｂ’）につ
いても行ない、の旋光度［α］ｏ＝　−１９，５゜（Ｃ
−１０，ＭｅＯＨ）の化合物）を得た（以下、これを化
合物（４−１−ｂ）という）。

化合物（４−１−ａ）及び化合物（４−１−ｂ）のＮＭ
Ｒスペクトルは、既知のものと一致した。

土主区１ａ置ヱ 化合物（４−１−ａ）及び化合物（４−１−ｂ）に対し
、クロロホルム中で過剰の塩化チオニルを反応させて、
対応する酸クロライドに変換した後、当量のＤ−（＋）
−メントールを加え、それぞれのＤ−（＋）−メンチル
エステルに変換した。

それぞれのメンチルエステルに関し、ＮＭＲスペクトル
を測定しメンチルメチル基のピークを積分したところ、
化合物（４−１−ａ）では１：１５、又、化合物（４−
１−ｂ）では１２：１の比率であったので、光学収率を 化合物（４−１−ａ）：８７％ｅｅ 化合物（４−１−ｂ）：８４％ｅｅ と決定した。

実施例２ Δ　　３　のΔ シンナモイルクロライド２５　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）
をクロロホルムに溶解し、これにＤ−（＋）−メントー
ル２３．４４　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）を加え、加温し
ながら窒素ガスを吹き込むと、塩酸ガスが発生した。こ
の反応を３０分間行なった後、トリエチルアミン１５−
２ｇのクロロホルム溶液を徐々に加え、２時間撹拌した
後、水洗、乾燥及び溶媒留去により、ケイヒ酸Ｄ−（＋
）−メンチルエステルを４０ｇ（収率９３％）で得た。

上記エステルをクロロホルムに溶解し、トリクロルゲル
マンＣ１ｘＧｅＨ２７，０ｇ　（０，１５ｍｏｌ）を徐
々に滴下し、２時間加温した。

溶媒を留去した後、再度酢酸エチルに溶解し、これに炭
酸水素ナトリウムの水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチル
層を水洗、乾燥及び溶媒留去することにより、化合物（
１−２）と得た。

次いで、化合物（１−２）と化合物（２−１）とをベン
ゼン中で加熱し、共沸脱水反応を３時間行なうことによ
り、（４Ｒ）　−Ｄ　＝（＋　）−メンチル−３−（１
−ゲルマ−４−エチル−５−アザ−２，８，９−）−リ
オキサービシクロウンデシル）−３−フェニルプロパネ
ート（式（３）において、Ｘ＝ Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ｒ＝　−Ｃ２Ｈ５の化合物）を得た（
以下、これを化合物（３−２）というン６五級五１１ 上記反応で得られた化合物（３−２＞を、ヘキサン３５
０ｍ１から再結晶し、濾液を放置すると、３．８８ｇの
針状結晶（３−２−ａ　）を得た。

更に、上記針状結晶を再度ヘキサン５００ｍ１から再結
晶し、その濾液を放置すると、１３．２３　ｇの針状結
晶を得た。全収率は１６．５１％であった。

光１１１９口１１ 上記合成した化合物（３−２−ａ　）は、そのＮＭＲス
ペクトルにおいて、メンチルメチル基が単一ピークとし
て観測されるところから、単品（光学純度１００％）と
決定した。

その物性値を以下に示す。

（３−２−ａ）： 融点；９９℃ 元素分析、　　　ＣＨＮ 計算値　　６０．７０　８．１１　２．６２実測値　　
６０．８２　　ｇ、１３　２．５９ＩＲ（ｃｍ−’）； １７２０　（スプリット） ５７０〜６２Ｏ ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）： ０．５２（ｄ） ０．７４（ｄ） ０．７８（ｄ） ０．９８（ｔ） ４．５（ｍ） ７．０〜７．３０（ｍ） （主たるピークを示す、） ム　　４　のム 針状結晶（３−２−ａ　）　３．８８　ｇ　（０，００
７２６ｍｏｌ）を水２０ｍ１及びメタノール３０ｍ１に
溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム１．１６　ｇ　（
０，０２９１ｍｏｌ）の水溶液３０ｍ１を加えて、２時
間３０分間加熱還流した。

エーテルを加えてメントールを抽出除去し、水層に濃塩
酸５０ｍ１を加えて攪拌し、クロロホルムを加えて抽出
を行なった。その後、クロロホルム層を分離、乾燥し、
溶媒を留去することにより、光学活性な３−フェニル−
３−トリクロロゲルミルプロとオン酸（式（４）におい
て、Ｘ＝−ＯＨ５Ｙ　＝　−Ｃ６Ｈ５の化合物）を２．
０ｇ得た。収率は８４．０３％であった（以下、これを
化合物（４−１−Ｃ）という）。

この化合物（４−１−ｃ　）の旋光度は、【α１．＝十
２２．４°（Ｃ−１０，ＭｅＯＨ）であった。

化合物（４−１−ｃ　）のＮＭＲスペクトルは、“既知
のものと一致した。

（発明の効果） 以上説明したように、本発明によれば、簡便な操作で、
十体及び一体の双方を得ることができる。

しかも、得られた化合物の光学収率は良好で、光学的に
単一な化合物を得ることも可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） （式中、ｍは３以下の整数を、Ｘは−ＯＨ、−ＮＨ＿２
   、−ＮＨＲ＿１、−Ｎ（Ｒ＿２）＿２、−ＯＲ＿３（Ｒ
   ＿１乃至Ｒ＿３は低級アルキル基又はアリール基を表す
   ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は低級アルキル基を、ｎは整数を表す）を、Ｙ
   は芳香族基をそれぞれ表す。） で表されるゲルマニウム化合物に対し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） （式中、Ｒは低級アルキル基を表す。） で表されるアミノ化合物を反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３） （式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上記と同じ置換基を表す。） で表される籠状化合物とし、該籠状化合物（３）を再結
   晶した後、ハロゲン化水素で扱うことを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（４） （式中、Ｘは上記と同じ置換基を、Ｚはハロゲンを表す
   。） で表される光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造方
   法。 ２、化合物（１）において、Ｘが−ＯＨ、Ｙがフェニル
   基である請求項１、に記載の光学活性な有機ゲルマニウ
   ム化合物の製造方法。 ３、化合物（１）において、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表す。） で表されるシクロヘキサノール誘導体である請求項１、
   に記載の光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造方法
   。 ４、シクロヘキサノール誘導体が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項３、に記載の光学活性な有機ゲルマニウム
   化合物の製造方法。 ５、化合物（１）は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹは上記と同じ置換基を表す。）で表さ
   れる不飽和化合物に対し、トリハロゲルマン ＨＧｅＷ＿３ （式中、Ｗはハロゲンを表す。） を反応させたものである請求項１、に記載の光学活性な
   有機ゲルマニウム化合物の製造方法。 ６、化合物（２）において、Ｒがエチル基である請求項
   １、に記載の光学活性な有機ゲルマニウム化合物の製造
   方法。 ７、化合物（４）において、Ｘが−ＯＨ、Ｙがフェニル
   基、Ｚが塩素である請求項１、に記載の光学活性な有機
   ゲルマニウム化合物の製造方法。