JPH0331196B2 - - Google Patents
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- JPH0331196B2 JPH0331196B2 JP60075475A JP7547585A JPH0331196B2 JP H0331196 B2 JPH0331196 B2 JP H0331196B2 JP 60075475 A JP60075475 A JP 60075475A JP 7547585 A JP7547585 A JP 7547585A JP H0331196 B2 JPH0331196 B2 JP H0331196B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、下記式（）：
〔上式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
未置換のもしくは置換したフエニル、アルキル部
分中に１〜４個の炭素原子を有する未置換のもし
くは置換したアルキルフエニル、ピリジル、フエ
ニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリ
ジニル、非置換のもしくは置換されたピペリジニ
ル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、又は
ピロリジノ基である〕で表わされる新規な１−
〔６−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒド
ロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体およびその
酸付加塩および第四級塩に関する。 式（）の化合物は、医薬的に活性であり、と
りわけ、鎮痙、鎮痛および解熱活性を示し、そし
て急性アルコール中毒における保護作用を有す
る。 式（）の化合物において、アルキル基それ自
体または他の基の部分としてのアルキル基は、そ
れぞれ、炭素原子数に対して与えた制限を考慮
し、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチン基、ｎ−ヘキ
シル基またはイソヘキシル基である。 アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルフエニル基としてのR3は、好ましくは
ベンジルを表わす。 フエニル基およびベンジル基は、任意に、好ま
しくは、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素また
は沃素、好ましくは塩素；１〜６個、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、例え
ば、メトキシ；１〜６個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル；お
よびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる
１個もしくはそれ以上の、同一または相異なる置
換基によつて置換されていてもよい。 複素環式基としてのR3は、１個もしくはそれ
以上の同一または相異なる異原子を含む飽和また
は不飽和の炭素環式基を表わす。異原子として、
例えば、窒素、酸素または硫黄を炭素鎖中に含ん
でいることが可能であり、そして複素環式環は、
好ましくは５員または６員環である。とりわけ好
ましいのは、１個もしくはそれ以上の窒素原子お
よび／または酸素原子を有する６員の複素環式
基、例えば、ピリジル、１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル等である。複素
環式基は、１個もしくはそれ以上の同一または相
異なる置換基によつて、例えば、別の複素環式
基、例えば、ピペリジニル基、C1〜4−アルキル
基、フエニル基、ヒドロキシル基またはカルバモ
イル基によつて置換されていてもよい。 本発明に従い、式中のR1，R2およびR3が前記
定義のものである式（）の化合物、およびその
酸付加塩または第四級塩は、 下記式（）： 〔上式中、R1およびR2は前記定義のものであ
り、およびＸは酸素または＝NH基である〕で表
わされる酸、またはその反応性誘導体を、下記式
（）： 〔上式中、R3は前記定義したものである〕で
表わされる化合物、または無機酸もしくは有機酸
を用いて形成したその塩と、アルカリ性媒体中で
縮合させること、および所望ならば、得られた式
（）の化合物をその酸付加塩または第四級塩に
転化することによつて製造する。 多数の医薬的に活性なイソキノリン誘導体が当
業者に知られている〔例えば、エアハルト−ルー
ズイツヒ（Ehrhart−Ruschig）、アルツナイミツ
テル（Arzneimittel）、エス、エーベル（S.
Ebel）：シンセテイツシエ アルツナイミツテル
（Synthetische Arznemittel）；フエルラーク ヒ
エミー（Verlag Chemie）を参照〕。医薬的に活
性なキナゾリノン誘導体も公知である（アルメル
ゴ、イー．エル．エフ．（Armarego，E.L.F.）：
キナゾリンズ（Quinazolines）−フユーズド ピ
リミジンズ（Fused Pyrimidines）、Part Ｉ、イ
ンターサイエンス パブリツシヤーズ
（Interscience Publishers）、ニユーヨーク、1967
年）。しかしながら、これら２つの環系の結合を
開示している任意の文献は公知ではない。 本発明による方法において出発物質として用い
る、式中のR1，R2およびＸが前記定義したもの
である式（）のケト−エステルは、本願出願人
の係属中のハンガリー国特許出願1393／84明細書
に従つて、例えば、閉環によつて対応するジエス
テルから製造することができる。この方法で用い
るジエステルは、新規化合物であるか、または公
知の方法によつて、例えば、対応する公知の
（６，７−位置において未置換である）ジエステ
ルまたは当業者に公知の対応する二置換の１−メ
チル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体から
製造することができる。 式（）の化合物の反応性誘導体として、例え
ば、そのエステルまたは酸アミド、好ましくはエ
ステルを用いることができる。 式中のR3が前記定義したものである（）の
化合物は公知であり、有機化学の分野で公知な方
法によつて、例えば、そのの対応するイミノエー
テルまたは塩をアンモニアと反応させることによ
つて製造することができる。 式（）の酸またはその反応性誘導体と、式
（）の化合物または無機酸もしくは有機酸を用
いて形成したその塩との反応は、アルカリ性媒体
中で室温において早くも円滑に進行するが、所望
ならば、温度を上げることによつて反応を促進す
ることができる。 アルカリ性触媒として、例えば、アルカリ金属
水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリ
ウム；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリ
ウムまたはカリウム；アルカリ金属アルコラー
ト、例えば、ナトリウムまたはカリウムアルコラ
ートを、本発明に係る方法に用いることができ
る。 反応は水性または有機媒体中で行なう。有機溶
媒として、例えば、アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール；芳香族溶媒、例えば、ベンゼ
ン；エーテル、例えばテトラヒドロフランを用い
る。 式（）の化合物において、置換基R1およ
び／またはR2および／またはR3を、それぞれ、
R1，R2およびR3の定義内の他の基に転化するこ
とができる。例えば、式中のR1および／または
R2が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシで
ある化合物から、脱アルキル化によつて、R1お
よび／またはR2としてヒドロキシル基を含む対
応する化合物を製造することができる。脱アルキ
ル化は、公知の方法によつて、例えば、アルコキ
シ化合物を臭化水素または沃化水素を用いて加熱
することによつて、または無水塩化アルミニウム
を用いて実施することができる。一方、式中の
R1および／またはR2がヒドロキシルを表わす式
（）の化合物は、公知の方法により対応するア
ルコキシ誘導体に転化することができる。メチル
化は、好ましくは、ジアゾメタンまたは硫酸ジメ
チルを用いて行なうが、高級エーテルは、例え
ば、沃化アルキルを用いてウイリアムソンの合成
により製造することができる。 式（）の化合物は、適当な酸との反応により
その酸付加塩に転化することができる。 塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、
C1〜6脂肪族アルコール中で、式（）の化合物を
前記溶媒中に懸濁または溶解し、そして選ばれた
酸または前記と同じ溶媒を用いて形成したその酸
の溶液を、全体がわずかに酸性になるまで最初の
溶液に加えることによつて、実施することができ
る。その後、この酸付加塩は、分離し、例えば、
過によつて反応混合物から取り出すことができ
る。 式（）の化合物またはその塩は、所望なら
ば、一層の精製、例えば、再晶出に付すことがで
きる。再晶出に用いる溶媒は、晶出させる化合物
の溶解度特性および晶出特性によつて選択する。 式（）の新規化合物およびその生理学的に許
容される酸付加塩は、治療上の目的に対して製剤
化することができる。従つて、本発明は、活性成
分として最低１種の式（）の化合物またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含んでいる医薬組成物にも関す
る。この目的に対しての通常の担体でありかつ非
経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他
の添加剤を用いることもできる。担体として、固
体化合物または液体化合物、例えば、水、ゲラチ
ン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油、
例えば、落下生油、オリーブ油、アラビアゴム、
ポリアルキレングリコール、およびワセリン（商
標）を用いることができる。前記化合物を、通常
の医薬製剤として、例えば、固体の形（球状およ
び角状の錠剤、糖錠、カプセル剤、例えば、硬ゲ
ラチンカプセル剤）に、または液体の形（注射可
能な油性または水性の溶液または懸濁液）に製剤
化することができる。固体担体の量は、広い範囲
内で変えることができるが、25mg〜１ｇの間の量
が好ましい。この組成物は、任意に、通常の医薬
添加剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、浸透圧調整の
ための塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも
含有している。 本発明に係る組成物は、任意に、他の公知な活
性成分と共に式（）の化合物を含んでいる。単
位投与量は投与経路に依存して選択する。医薬組
成物は、活性成分の溶解、ふるい分け、混合、造
粒または加圧を含む通常の方法によつて製造す
る。次いで、得られた製剤を、さらに通常の処
理、例えば、滅菌に付す。 薬理試験に対して、おのおの18〜22ｇの体重を
有する両方の性のCFLP（LATI）マウス、および
おのおの160〜180ｇの体重を有する雄のハン．ウ
イスター（Han.Wistar）（LATI）ラツトを用い
た。試験物質を、経口的に、30mg／Kgの投与量で
５％のTween80を含有する懸濁液の形で、試験
の１時間前に投与した。 試験方法 １ メトラゾール痙縮（MET）、マウス 前処理の後、動物に、125mg／Kgのペンチレン
テトラゾールを皮下的に投与した。持続性の伸筋
痙縮を示さず、かつ試験に生き残つた動物を保護
されたと考えた。 観察時間：１時間〔エヴアレツト、エル．エ
ム．（Everett、L.M.）およびリチヤーズ．アー
ル．ケイ．（Richards，R.K.）：ジエイ．フアー
マコル．エクスプ．テル．（J.Pharmacol.Exp.
Ther.81，402頁（1944年）〕。 ２ ストリキニン痙縮（STRY）、マウス 前処理の１時間後、動物に、2.5mg／Kgの硝酸
ストリキニンを腹腔内的に投与して、持続性の伸
筋痙縮を惹起した。処理後痙縮の徴候を示さなか
つた動物を保護されたと考えた〔カーリー．テイ
ー．エル．（Kerley、T.L.）等：ジエイ．フアー
マコル．エクスプ．テル．（J.Pharmacol.Exp.
Ther.）132，360頁（1961年）〕。 ３ 鎮痛活性（ANAL）、マウス 前処理の１時間後、マウスに、痛みの刺激とし
て、0.6％の酢酸溶液0.3mlを腹腔内的に投与し
た。苦悶（writhing）症候群の頻度を30分間にわ
たり記録した。試験化合物による処理の結果とし
て観察された変化を、対照群における苦悶症候群
の頻度の平均値に関係づけ、その差をパーセント
で表わした〔コスター、アール．（Koster.R.）
等：ジエイ．フアーマコル．エクスプ．テル．
（J.Pharmacol.Exp.Ther.）72，74頁（1941年）〕。 ４ 解熱活性（PYR）、マウス ブルーアの酵母懸濁液（水を用いて0.3mlに調
製した0.5％のブルーアの酵母、１％のアラビア
ゴム）を皮下的に投与して、ラツトに高熱を引き
起こした。４時間後に試験物質を用いて動物を処
理し、動物の気管の温度を、１時間毎、合計４時
間にわたり、ELAB温度計（TE−３型）を用い
て記録した。解熱活性を、溶媒単独で処理した対
照群の平均温度より処理後に１℃低い温度を有し
た動物のパーセントで表わした〔ニメジールス、
シー．ジエイ．イー．（Nimegeers，C.J.E.）
等：アルツナイミツテル フオルシユ．
（Arzneimittel Forsch.）25：1591頁（1975年）〕。 ５ 急性アルコール中毒（ETA）、ラツト 前処理の１時間後、動物にエチルアルコール
3.5ｇ／Kgを腹腔内的に投与した。昏睡時間を記
録し、個々の試験群の平均時間を対照群の昏睡時
間に関係づけた。その差をパーセントで表わし
た。 この薬理試験の結果を下記の第表に示す。 試験化合物： 化合物「Ａ」：１−〔6′−（2′−ピペリジノ−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｂ」：１−｛6′−〔2′−（4″−ｐ−クロロ
フ
エニル−ピペリジノ−4″−オール）−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｃ」：１−〔6′−（2′−ピペリジノ−4″−
カ
ルボキサミド）−5′，6′，7′，8′−テトラヒ
ドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソ
キノリン 化合物「Ｄ」：１−｛6′−〔2′−（3″，4″，5″−
トリ
メトキシフエニル）−5′，6′，7′，8′−テト
ラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
イソキノリン 化合物「Ｅ」：１−｛6′−〔2′−（1″，2″，5″，6
″−
テトラヒドロ−4″−フエニル−ピリジノ）
−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキ
ソ−キナゾリニル）｝−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｆ」：１−｛6′−〔2′−Ｎ−（2″−クロロ
フ
エニル）−ピペラジノ−5′，6′，7′，8′−テ
トラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−イソキノリン 化合物「Ｇ」：１−｛6′−〔2′−（3″−メチル）−
フエ
ニル−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−
オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｈ」：１−｛6′−〔2′−（3″−ピリジン）
−
5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ
−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｉ」：１−〔6′−（2′−ピロリジノ−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
未置換のもしくは置換したフエニル、アルキル部
分中に１〜４個の炭素原子を有する未置換のもし
くは置換したアルキルフエニル、ピリジル、フエ
ニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリ
ジニル、非置換のもしくは置換されたピペリジニ
ル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、又は
ピロリジノ基である〕で表わされる新規な１−
〔６−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒド
ロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体およびその
酸付加塩および第四級塩に関する。 式（）の化合物は、医薬的に活性であり、と
りわけ、鎮痙、鎮痛および解熱活性を示し、そし
て急性アルコール中毒における保護作用を有す
る。 式（）の化合物において、アルキル基それ自
体または他の基の部分としてのアルキル基は、そ
れぞれ、炭素原子数に対して与えた制限を考慮
し、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチン基、ｎ−ヘキ
シル基またはイソヘキシル基である。 アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルフエニル基としてのR3は、好ましくは
ベンジルを表わす。 フエニル基およびベンジル基は、任意に、好ま
しくは、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素また
は沃素、好ましくは塩素；１〜６個、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、例え
ば、メトキシ；１〜６個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル；お
よびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる
１個もしくはそれ以上の、同一または相異なる置
換基によつて置換されていてもよい。 複素環式基としてのR3は、１個もしくはそれ
以上の同一または相異なる異原子を含む飽和また
は不飽和の炭素環式基を表わす。異原子として、
例えば、窒素、酸素または硫黄を炭素鎖中に含ん
でいることが可能であり、そして複素環式環は、
好ましくは５員または６員環である。とりわけ好
ましいのは、１個もしくはそれ以上の窒素原子お
よび／または酸素原子を有する６員の複素環式
基、例えば、ピリジル、１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル等である。複素
環式基は、１個もしくはそれ以上の同一または相
異なる置換基によつて、例えば、別の複素環式
基、例えば、ピペリジニル基、C1〜4−アルキル
基、フエニル基、ヒドロキシル基またはカルバモ
イル基によつて置換されていてもよい。 本発明に従い、式中のR1，R2およびR3が前記
定義のものである式（）の化合物、およびその
酸付加塩または第四級塩は、 下記式（）： 〔上式中、R1およびR2は前記定義のものであ
り、およびＸは酸素または＝NH基である〕で表
わされる酸、またはその反応性誘導体を、下記式
（）： 〔上式中、R3は前記定義したものである〕で
表わされる化合物、または無機酸もしくは有機酸
を用いて形成したその塩と、アルカリ性媒体中で
縮合させること、および所望ならば、得られた式
（）の化合物をその酸付加塩または第四級塩に
転化することによつて製造する。 多数の医薬的に活性なイソキノリン誘導体が当
業者に知られている〔例えば、エアハルト−ルー
ズイツヒ（Ehrhart−Ruschig）、アルツナイミツ
テル（Arzneimittel）、エス、エーベル（S.
Ebel）：シンセテイツシエ アルツナイミツテル
（Synthetische Arznemittel）；フエルラーク ヒ
エミー（Verlag Chemie）を参照〕。医薬的に活
性なキナゾリノン誘導体も公知である（アルメル
ゴ、イー．エル．エフ．（Armarego，E.L.F.）：
キナゾリンズ（Quinazolines）−フユーズド ピ
リミジンズ（Fused Pyrimidines）、Part Ｉ、イ
ンターサイエンス パブリツシヤーズ
（Interscience Publishers）、ニユーヨーク、1967
年）。しかしながら、これら２つの環系の結合を
開示している任意の文献は公知ではない。 本発明による方法において出発物質として用い
る、式中のR1，R2およびＸが前記定義したもの
である式（）のケト−エステルは、本願出願人
の係属中のハンガリー国特許出願1393／84明細書
に従つて、例えば、閉環によつて対応するジエス
テルから製造することができる。この方法で用い
るジエステルは、新規化合物であるか、または公
知の方法によつて、例えば、対応する公知の
（６，７−位置において未置換である）ジエステ
ルまたは当業者に公知の対応する二置換の１−メ
チル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体から
製造することができる。 式（）の化合物の反応性誘導体として、例え
ば、そのエステルまたは酸アミド、好ましくはエ
ステルを用いることができる。 式中のR3が前記定義したものである（）の
化合物は公知であり、有機化学の分野で公知な方
法によつて、例えば、そのの対応するイミノエー
テルまたは塩をアンモニアと反応させることによ
つて製造することができる。 式（）の酸またはその反応性誘導体と、式
（）の化合物または無機酸もしくは有機酸を用
いて形成したその塩との反応は、アルカリ性媒体
中で室温において早くも円滑に進行するが、所望
ならば、温度を上げることによつて反応を促進す
ることができる。 アルカリ性触媒として、例えば、アルカリ金属
水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリ
ウム；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリ
ウムまたはカリウム；アルカリ金属アルコラー
ト、例えば、ナトリウムまたはカリウムアルコラ
ートを、本発明に係る方法に用いることができ
る。 反応は水性または有機媒体中で行なう。有機溶
媒として、例えば、アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール；芳香族溶媒、例えば、ベンゼ
ン；エーテル、例えばテトラヒドロフランを用い
る。 式（）の化合物において、置換基R1およ
び／またはR2および／またはR3を、それぞれ、
R1，R2およびR3の定義内の他の基に転化するこ
とができる。例えば、式中のR1および／または
R2が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシで
ある化合物から、脱アルキル化によつて、R1お
よび／またはR2としてヒドロキシル基を含む対
応する化合物を製造することができる。脱アルキ
ル化は、公知の方法によつて、例えば、アルコキ
シ化合物を臭化水素または沃化水素を用いて加熱
することによつて、または無水塩化アルミニウム
を用いて実施することができる。一方、式中の
R1および／またはR2がヒドロキシルを表わす式
（）の化合物は、公知の方法により対応するア
ルコキシ誘導体に転化することができる。メチル
化は、好ましくは、ジアゾメタンまたは硫酸ジメ
チルを用いて行なうが、高級エーテルは、例え
ば、沃化アルキルを用いてウイリアムソンの合成
により製造することができる。 式（）の化合物は、適当な酸との反応により
その酸付加塩に転化することができる。 塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、
C1〜6脂肪族アルコール中で、式（）の化合物を
前記溶媒中に懸濁または溶解し、そして選ばれた
酸または前記と同じ溶媒を用いて形成したその酸
の溶液を、全体がわずかに酸性になるまで最初の
溶液に加えることによつて、実施することができ
る。その後、この酸付加塩は、分離し、例えば、
過によつて反応混合物から取り出すことができ
る。 式（）の化合物またはその塩は、所望なら
ば、一層の精製、例えば、再晶出に付すことがで
きる。再晶出に用いる溶媒は、晶出させる化合物
の溶解度特性および晶出特性によつて選択する。 式（）の新規化合物およびその生理学的に許
容される酸付加塩は、治療上の目的に対して製剤
化することができる。従つて、本発明は、活性成
分として最低１種の式（）の化合物またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含んでいる医薬組成物にも関す
る。この目的に対しての通常の担体でありかつ非
経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他
の添加剤を用いることもできる。担体として、固
体化合物または液体化合物、例えば、水、ゲラチ
ン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油、
例えば、落下生油、オリーブ油、アラビアゴム、
ポリアルキレングリコール、およびワセリン（商
標）を用いることができる。前記化合物を、通常
の医薬製剤として、例えば、固体の形（球状およ
び角状の錠剤、糖錠、カプセル剤、例えば、硬ゲ
ラチンカプセル剤）に、または液体の形（注射可
能な油性または水性の溶液または懸濁液）に製剤
化することができる。固体担体の量は、広い範囲
内で変えることができるが、25mg〜１ｇの間の量
が好ましい。この組成物は、任意に、通常の医薬
添加剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、浸透圧調整の
ための塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも
含有している。 本発明に係る組成物は、任意に、他の公知な活
性成分と共に式（）の化合物を含んでいる。単
位投与量は投与経路に依存して選択する。医薬組
成物は、活性成分の溶解、ふるい分け、混合、造
粒または加圧を含む通常の方法によつて製造す
る。次いで、得られた製剤を、さらに通常の処
理、例えば、滅菌に付す。 薬理試験に対して、おのおの18〜22ｇの体重を
有する両方の性のCFLP（LATI）マウス、および
おのおの160〜180ｇの体重を有する雄のハン．ウ
イスター（Han.Wistar）（LATI）ラツトを用い
た。試験物質を、経口的に、30mg／Kgの投与量で
５％のTween80を含有する懸濁液の形で、試験
の１時間前に投与した。 試験方法 １ メトラゾール痙縮（MET）、マウス 前処理の後、動物に、125mg／Kgのペンチレン
テトラゾールを皮下的に投与した。持続性の伸筋
痙縮を示さず、かつ試験に生き残つた動物を保護
されたと考えた。 観察時間：１時間〔エヴアレツト、エル．エ
ム．（Everett、L.M.）およびリチヤーズ．アー
ル．ケイ．（Richards，R.K.）：ジエイ．フアー
マコル．エクスプ．テル．（J.Pharmacol.Exp.
Ther.81，402頁（1944年）〕。 ２ ストリキニン痙縮（STRY）、マウス 前処理の１時間後、動物に、2.5mg／Kgの硝酸
ストリキニンを腹腔内的に投与して、持続性の伸
筋痙縮を惹起した。処理後痙縮の徴候を示さなか
つた動物を保護されたと考えた〔カーリー．テイ
ー．エル．（Kerley、T.L.）等：ジエイ．フアー
マコル．エクスプ．テル．（J.Pharmacol.Exp.
Ther.）132，360頁（1961年）〕。 ３ 鎮痛活性（ANAL）、マウス 前処理の１時間後、マウスに、痛みの刺激とし
て、0.6％の酢酸溶液0.3mlを腹腔内的に投与し
た。苦悶（writhing）症候群の頻度を30分間にわ
たり記録した。試験化合物による処理の結果とし
て観察された変化を、対照群における苦悶症候群
の頻度の平均値に関係づけ、その差をパーセント
で表わした〔コスター、アール．（Koster.R.）
等：ジエイ．フアーマコル．エクスプ．テル．
（J.Pharmacol.Exp.Ther.）72，74頁（1941年）〕。 ４ 解熱活性（PYR）、マウス ブルーアの酵母懸濁液（水を用いて0.3mlに調
製した0.5％のブルーアの酵母、１％のアラビア
ゴム）を皮下的に投与して、ラツトに高熱を引き
起こした。４時間後に試験物質を用いて動物を処
理し、動物の気管の温度を、１時間毎、合計４時
間にわたり、ELAB温度計（TE−３型）を用い
て記録した。解熱活性を、溶媒単独で処理した対
照群の平均温度より処理後に１℃低い温度を有し
た動物のパーセントで表わした〔ニメジールス、
シー．ジエイ．イー．（Nimegeers，C.J.E.）
等：アルツナイミツテル フオルシユ．
（Arzneimittel Forsch.）25：1591頁（1975年）〕。 ５ 急性アルコール中毒（ETA）、ラツト 前処理の１時間後、動物にエチルアルコール
3.5ｇ／Kgを腹腔内的に投与した。昏睡時間を記
録し、個々の試験群の平均時間を対照群の昏睡時
間に関係づけた。その差をパーセントで表わし
た。 この薬理試験の結果を下記の第表に示す。 試験化合物： 化合物「Ａ」：１−〔6′−（2′−ピペリジノ−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｂ」：１−｛6′−〔2′−（4″−ｐ−クロロ
フ
エニル−ピペリジノ−4″−オール）−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｃ」：１−〔6′−（2′−ピペリジノ−4″−
カ
ルボキサミド）−5′，6′，7′，8′−テトラヒ
ドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソ
キノリン 化合物「Ｄ」：１−｛6′−〔2′−（3″，4″，5″−
トリ
メトキシフエニル）−5′，6′，7′，8′−テト
ラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
イソキノリン 化合物「Ｅ」：１−｛6′−〔2′−（1″，2″，5″，6
″−
テトラヒドロ−4″−フエニル−ピリジノ）
−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキ
ソ−キナゾリニル）｝−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｆ」：１−｛6′−〔2′−Ｎ−（2″−クロロ
フ
エニル）−ピペラジノ−5′，6′，7′，8′−テ
トラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−イソキノリン 化合物「Ｇ」：１−｛6′−〔2′−（3″−メチル）−
フエ
ニル−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−
オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｈ」：１−｛6′−〔2′−（3″−ピリジン）
−
5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ
−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン 化合物「Ｉ」：１−〔6′−（2′−ピロリジノ−5′，
6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キナゾリニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−イソキノリン
【表】
この試験の結果から、とりわけ、化合物「Ｇ」
が21.2mg／KgのED50値を有する顕著な鎮痙活性を
示すことがわかつた。試験化合物の鎮痛活性に関
しては、化合物「Ｉ」が最も有効であり、19.3
mg／KgのED50値を有していた。化合物「Ｂ」お
よび「Ｉ」は実質的な解熱活性を示し、そして化
合物「Ｂ」、「Ｃ」および「Ｈ」は急性アルコール
中毒において顕著な保護作用を有していた。 本発明を以下の限定的でない実施例によつてさ
らに詳細に説明する。 実施例 １ １−〔6′−（2′−フエニル−5′，6′，7′，8′−
テト
ラヒドロ−4′−オキソキナゾリニル）〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン 16.7ｇ（0.05モル）の１−〔（3′−メトキシカル
ボニル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリンおよび8.6ｇ（0.055モル）のベンズアミジ
ンヒドロクロリドを200mlの乾燥エチルアルコー
ル中に懸濁し、そして乾燥エタノール50ml中ナト
リウム金属1.26ｇ（0.055グラム原子）の溶液を
添加した。この反応混合物を撹拌下に６時間還流
し、そして溶媒を留去した。残渣を、水100ml中
に懸濁し、減圧過によつて分離し、水および引
き続いてアセトンを用いて洗浄し、そして乾燥さ
せた。この生成物をトルエンから晶出した。 得られた生成物、および同様の方法で１−
〔（3′−メトキシ−または−エトキシ−カルボニル
−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−またはジエトキ
シ−イソキノリンから製造した2′−置換の誘導体
の物理的および分析的データを第表に示す。 前記化合物の塩酸塩は、水性アルコール中にも
との化合物を懸濁し、1.5倍量の塩酸水溶液を添
加し、得られた溶液を蒸発させ、その残渣を無水
または96％エタノールを用いて磨砕し、過して
最終的に得られた生成物を再晶出することにより
製造した。
が21.2mg／KgのED50値を有する顕著な鎮痙活性を
示すことがわかつた。試験化合物の鎮痛活性に関
しては、化合物「Ｉ」が最も有効であり、19.3
mg／KgのED50値を有していた。化合物「Ｂ」お
よび「Ｉ」は実質的な解熱活性を示し、そして化
合物「Ｂ」、「Ｃ」および「Ｈ」は急性アルコール
中毒において顕著な保護作用を有していた。 本発明を以下の限定的でない実施例によつてさ
らに詳細に説明する。 実施例 １ １−〔6′−（2′−フエニル−5′，6′，7′，8′−
テト
ラヒドロ−4′−オキソキナゾリニル）〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン 16.7ｇ（0.05モル）の１−〔（3′−メトキシカル
ボニル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリンおよび8.6ｇ（0.055モル）のベンズアミジ
ンヒドロクロリドを200mlの乾燥エチルアルコー
ル中に懸濁し、そして乾燥エタノール50ml中ナト
リウム金属1.26ｇ（0.055グラム原子）の溶液を
添加した。この反応混合物を撹拌下に６時間還流
し、そして溶媒を留去した。残渣を、水100ml中
に懸濁し、減圧過によつて分離し、水および引
き続いてアセトンを用いて洗浄し、そして乾燥さ
せた。この生成物をトルエンから晶出した。 得られた生成物、および同様の方法で１−
〔（3′−メトキシ−または−エトキシ−カルボニル
−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−またはジエトキ
シ−イソキノリンから製造した2′−置換の誘導体
の物理的および分析的データを第表に示す。 前記化合物の塩酸塩は、水性アルコール中にも
との化合物を懸濁し、1.5倍量の塩酸水溶液を添
加し、得られた溶液を蒸発させ、その残渣を無水
または96％エタノールを用いて磨砕し、過して
最終的に得られた生成物を再晶出することにより
製造した。
【表】
【表】
実施例 ２
１−〔（6′−（2′−ピペリジノ−5′，6′，7′，8
′−
テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル）〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン 16.7ｇ（0.05モル）の１−〔（3′−メトキシカル
ボニル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリンおよび9.69ｇ（0.0275モル）のピペリジノ
グアニジンスルフエートを乾燥エタノール200ml
中に懸濁し、乾燥エタノール50ml中ナトリウム金
属1.26ｇ（0.055グラム原子）の溶液をこの懸濁
液に添加した。この反応混合物を６時間撹拌下に
還流し、そしてこの溶媒を留去した。この残渣
を、水100ml中に懸濁し、減圧過し、水および
アセトンで洗浄し、そして乾燥させた。得られた
目的生成物は、トルエンまたはエタノールからの
晶出により精製した。 得られた生成物、および１−〔（3′−メトキシ−
または−エトキシカルボニル−4′−オキソ）−１
−シクロヘキシル〕−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−または−ジエトキシイソキノリン
から製造した対応する2′−置換の誘導体の物理的
および分析的データを第表に示す。 得られた化合物の塩酸塩は、実施例１に記載の
如くに製造した。
′−
テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル）〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン 16.7ｇ（0.05モル）の１−〔（3′−メトキシカル
ボニル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリンおよび9.69ｇ（0.0275モル）のピペリジノ
グアニジンスルフエートを乾燥エタノール200ml
中に懸濁し、乾燥エタノール50ml中ナトリウム金
属1.26ｇ（0.055グラム原子）の溶液をこの懸濁
液に添加した。この反応混合物を６時間撹拌下に
還流し、そしてこの溶媒を留去した。この残渣
を、水100ml中に懸濁し、減圧過し、水および
アセトンで洗浄し、そして乾燥させた。得られた
目的生成物は、トルエンまたはエタノールからの
晶出により精製した。 得られた生成物、および１−〔（3′−メトキシ−
または−エトキシカルボニル−4′−オキソ）−１
−シクロヘキシル〕−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−または−ジエトキシイソキノリン
から製造した対応する2′−置換の誘導体の物理的
および分析的データを第表に示す。 得られた化合物の塩酸塩は、実施例１に記載の
如くに製造した。
【表】
【表】
【表】
エーテル
エーテル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
を表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体およびその
酸付加塩および第四級塩。 ２ 前記R1およびR2のどちらもメトキシまたは
エトキシであり、そしてR3が特許請求の範囲第
１項に定義したものである、特許請求の範囲第１
項記載の誘導体およびその酸付加塩および第四級
塩。 ３ １−〔6′−（2′−ピペリジノ−5′，6′，7′，8
′−
テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル）〕−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン；１−｛6′−〔2′−（4″−ｐ−クロロフエニ
ル
−ピペリジノ−4″−オール）−5′，6′，7′，8′−
テ
トラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル）｝−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリ
ン；１−〔6′−（2′−ピペリジノ−4″−カルボキサ
ミド）−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オ
キ
ソ−キナゾニル〕−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−イソキノリン；1.｛6′−〔2′−（3″，
4″，5″−トリメトキシフエニル）−5′，6′，7′，
8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソ
キノリン；１−｛6′−〔2′−（1″，2″，5″，6″−
テト
ラヒドロ−4″−フエニル−ピリジノ）−5′，6′，
7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニ
ル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
イソキノリン；１−｛6′−〔2′−Ｎ−（2″−クロロ
フ
エニル）−ピペラジノ−5′，6′，7′，8′−テトラヒ
ドロ−4′−オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン；１
−｛6′−〔2′−（3″−メチル）−フエニル−5′，6
′，
7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリニ
ル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
イソキノリン；１−｛6′−〔2′−（3″−ピリジン）
−
5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−キ
ナ
ゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−イソキノリン；１−〔6′−（2′−ピロリジノ
−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−
キ
ナゾリニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−イソキノリンからなる群より選ばれる、
特許請求の範囲第１項記載の誘導体およびその酸
付加塩および第四級塩。 ４ 活性成分として最低１種の下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含む鎮痙剤。 ５ 活性成分として最低１種の下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含む鎮痛剤。 ６ 活性成分として最低１種の下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含む解熱剤。 ７ 活性成分として最低１種の下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含む急性アルコール中毒治療
剤。 ８ 下記式（）： 〔上式中、 R1およびR2は、それぞれ独立して、ヒドロキ
シルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 R3は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のもしくは置換されたフエニル、アルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有する非置換のも
しくは置換されたアルキルフエニル、ピリジル、
フエニル−置換１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジニル、非置換のもしくは置換されたピペリ
ジニル、モルホリノ、置換されたピペラジニル、
又はピロリジノ基である〕で表わされる１−〔６
−（2′−置換−5′，6′，7′，8′−テトラヒドロ−
4′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
６，７−二置換−イソキノリン誘導体およびその
酸付加塩または第四級塩の製造方法であつて、 下記式（）： 〔上式中、R1およびR2は前記定義のものであ
り、およびＸは酸素または＝NH基である〕で表
わされる酸、またはその反応性誘導体を、下記式
（）： 〔上式中、R3は前記定義したものである〕で
表わされる化合物、または無機酸もしくは有機酸
を用いて形成したその塩と、アルカリ性媒体中で
縮合させること、および所望ならば、得られた式
（）の化合物をその酸付加塩または第四級塩に
転化することを含む１−〔６−（2′−置換−5′，6′
，
7′，8′−テトラヒドロ−4′−オキソ−キナゾリ
ノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−イソ
キノリン誘導体およびその酸付加塩または第四級
塩の製造方法。 ９ 前記媒体を、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩
またはアルコラートを用いてアルカリ性にする、
特許請求の範囲第８項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/1394/84 | 1984-04-11 | ||
| HU841394A HU191549B (en) | 1984-04-11 | 1984-04-11 | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110575A JPS6110575A (ja) | 1986-01-18 |
| JPH0331196B2 true JPH0331196B2 (ja) | 1991-05-02 |
Family
ID=10954268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60075475A Granted JPS6110575A (ja) | 1984-04-11 | 1985-04-11 | １−〔６（２’−置換−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−イソキノリン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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