JPH0331217A - 経皮吸収促進組成物及びこれを含有する外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経皮吸収促進組成物及びこれを含有する外用
剤に関する。更に詳しくは。

■　１−）’ｆジルアザシクロへブタン−２−オンと。

■　プロピレングリコールド。

■　ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、セ
バシン酸ジエステル及びＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルア
ミドからなる群より選択された一種又は二種以上とを。

含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物と、これ
を含有する外用剤に関する。

（従来の技術） 経皮吸収促進剤は２表皮組織、とくに角質層が備えてい
る薬物吸収に対するバリアー機能を低減させ、薬物の皮
膚透過性を増大させる物質である。

経皮治療システム（Ｔｒａｎａｄｅｒｍａｌ　Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃＳｙｓｔｅｍ：ＴＴＳ）の新しい概念が
導入されて以来。

優れた経皮吸収促進剤の開発の必要性も更に高まってお
り、その研究も盛んである。

すなわち、経皮吸収性に劣る薬物は勿論、経皮吸収性が
比較的良好であると考えられている薬物であっても、ま
た全身的治療目的の薬物に限らず２局所的治療目的の薬
物であっても、その経皮吸収過程における律速段階と考
えられている角質層透過過程の透過速度を上昇させるこ
とが、的確な投与コントロール下で的確な薬効を発現さ
せようとするＴＴＳの製剤を設計する上で、肝要だから
である。

近時２種々の経皮吸収促進剤の報告がなされている中で
、とりわけ優れた経皮透過性を示す物質として１−ドデ
シルアザシクロへブタン−２−オン［商品名：エイシン
（Ａｚｏｎｅ■）、米国ネルソン社。以下本明細書にお
いて本化合物をエイシンと称す］が注目されている（特
公昭６０−３７０９２号、特開昭６１−２７９６６号）
。

このエイシンに関する特許文献には、薬剤にエイシンと
、「不活性担体としてのプロピレングリコール」とを配
合することが記載されており、−１゜た特開昭６０−３
６４２２号公報には、このエイシンとプロピレングリコ
ール等との二成分系混合物が薬物の浸透を増大させうる
ビヒクルであると開示されている。従って、エイシンの
経皮吸収促進効果を高めるためにプロピレングリコール
を配合することは既に公知である。

このような複合系の経皮吸収促進組成物については、　
Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ、、　１１８．４７４〜４７７（
１９８２）や特開昭６１−３３１２８号公報などにも認
められる。

の皮膚透過速度を顕著に高めるばかりでなく。

水溶性、脂溶性薬物の双方に効果を示すこと。

毒性が低いことなどから経皮吸収促進剤として優れてい
る。しかしながら、エイシン単独系は勿論、エイシンと
プロピレングリコールに代表される複合系においても、
実用的な薬物経皮吸収促進効果を示すまでには至ってい
ない。

本発明の目的は、エイシン−プロピレングリコール複合
系に認められる効果に比し、相乗的経皮吸収促進効果を
示す組成物を提供することにある。また本発明の他の目
的はかかる組成物を含有する外用剤を提供することにあ
る。

（課題を解決するための手段） そこで２本発明者らは前記目的にかなう経皮吸収促進組
成物につき、鋭意研究したところ貼付剤の分野で汎用さ
れているグリコール類の中で最も一般的な１，３−プチ
レングリコールトエイゾンとの複合系ではエイシンの有
する経皮吸収促進効果を高めることはできず、またエイ
シンとアジピン酸イソプロピルとの複合系などあるいは
エイシンとサリチル酸エチレングリコールとの複合系に
おいてもエイシンの吸収促進作用をむしろ減弱させるこ
とを確認した。後者の知見はエイシンの経皮吸収促進作
用がジエチルセバケートなどの親油性物質の存在下では
効果が減殺されるとの報告［Ｓ、　Ｋｏｎｄｏ　ｅｔ　
ａｌ、、、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、、
　　１１．８８−９４（１９８８）＋特にその第９２頁
左欄第１２−１５行］を裏付けていると認められた。

このような状況下で更に鋭意研究の結果、エイシンと、
特定のプロピレングリコールと、エイシンの促進効果を
低下させると記載されていたジエチルセバケートそのも
のや同じ親油性物質であるニコチン酸エステル、イソニ
コチン酸エステル、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ　−）ルアミ
ドとの特定の配合によるときは、全く意外にも逆にエイ
シンの吸収促進効果を相乗的に高めることを知見して本
発蓋に至−た。

すなわち９本発明は ■　エイシンと。

■　プロピレングリコールド。

■　ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、セ
バシン酸ジエステル、及びＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ　−）
ルアミドからなる群より選択された一種又は二種以上と
を 含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物及び該組
成物と薬物とを含有することを特徴とする外用剤をその
構成とするものである。

なお１本発明の経皮吸収促進効果は骨格筋弛緩剤である
ダントロレンナトリウム及び脳血管障害２頭部外傷治療
剤であるインデロキサジン塩酸塩などによって確認され
た。

ダントロレンナトリウムは、他の多くの末梢性筋弛緩剤
と異なり、神経系を介さずに直接骨格の興奮収縮連開期
のカルシウム遊離を阻害することにより筋弛緩作用を発
現する薬剤であり。

既に使用に供されている。しかし、現在の投与経路は経
口あるいは注射であり、薬剤の作用が患部以外の全身に
及ぶことから９種々の副作用が報告されている。従って
１局所性筋緊張疾患に対しては全身的投与は好ましくな
く、主として薬剤が疾患部位である筋肉内に移行するよ
うにしたＴＴＳの製剤開発が要望されていた。しかしな
がらダントロレンナトリウムは極めて皮膚吸収が悪く。

ＴＴＳの製剤開発に当って、ダントロレンナトリウムの
皮膚透過性を大巾に改善するため強力な経皮吸収促進剤
を開発する必要があった。

しかして、最近に至り、このダントロレンナトリウムに
ついて外用剤とする発明が公開された（特開平１−１２
８９２８号）。

該公報には、ダントロレンナトリウムを外用剤とするに
当り吸収調節剤としてエイシンやアジピン酸イソプロピ
ルやセバシン酸ジエチルをも包括する特定ジカルボン酸
の特定アルコールついて記載されている。

しかしながら、該公報には本発明に必須のニコチン酸エ
ステル、イソニコチン酸エステル。

Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルアミドについては全く開示
されておらず、また本発明に必須のセバシン酸ジエステ
ルについては具体的記載がないばかりでなく、促進効果
を減弱するあるいは高めないアジピン酸イソプロピルや
１，３−ブチレングリコールをも包括する特定されない
開示に止まるだけであり、前記Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｂｉｏ−Ｄｙｎ、に基づく当業者の認識をも勘案すれば
セパシン酸ジエステルトフロビレングリコールとエイシ
ンとの複合系を示唆するものではない。

また、実施例６など、ダントロレンナトリウムの経皮吸
収がほとんど認められない製剤例を開示しており、果し
てダントロレンナトリウム外用剤特に貼付剤の発明が実
用的であるかどうかが疑問であるばかりでなく、効果が
確認されているのは単にエイシン−プロピレングリコー
ル複合系のみであり、その奏したとする効果も本発明が
奏した効果と顕著な差異が認められる。

一方、全身的適用目的のインデロキサジン又はその塩の
経皮吸収外用剤については２本出願人の出願に係る特開
平１−６８３２３号で公知である。

誠 →発明は、特定の吸収促進効果をもたらす外用製剤の処
方について開示しているものの、エイシンの使用を開示
するものではなく、かつその吸収促進効果も本発明の効
果と比較すれば相違することが認められた。

本発明の特定されたエイシン−プロピレングリコール併
用系に更に配合されるニコチン酸エステル、イソニコチ
ン酸エステル及ヒセバシン酸ジエステルのエステルとし
ては低級アルキル基やアラルキル基等によって構成され
るエステルであり、低級アルキル基の具体例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基など炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
岐状のアルキル基が、アラルキル基としてはベンジル基
、フェネチル基などが好適なものとして例示される。

これらニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、
セバシン酸ジエステル（以下エステル類という）及びＮ
、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（以下ＤＥＥＴという
）は、これらを単独であるいはその二種以上を適宜組合
せて使用することができる。

本発明組成物の各構成成分の使用量は、該組成物全量に
対し、エイシンが約５乃至３５重量％、好ましくは約１
０乃至２５重量％、プロピレングリコールが約３０乃至
９０重量％、好ましくは約４０乃至８０重量％、エステ
ル類又はＤＥＥＴが約５乃至３５重量％、好ましくは約
１０乃至２５重量％である。

本発明は、上記組成物と、薬物とを含有する外用剤をも
包含するものであり、外用剤としては、貼付剤、ゲル軟
膏などを含む軟膏、乳剤など皮膚適用製剤のいずれであ
ってもよいが、投与が簡便かつ制御可能で的確な薬効を
期待できるＴＴＳの製剤形態としての貼付剤が好適であ
る。

本発明外用剤に用いられる薬剤は２本発明の経皮吸収促
進組成物によってその経皮吸収が著しく高められる薬剤
であればいずれでもよく。

就中副作用の軽減、薬効の持続化、肝臓初回通過による
不活化回避などを目的としてＴＴＳの製剤化が適切な投
与形態として望まれており。

かつ本来経皮吸収に劣る薬物であればなお好ましい。

従って、薬物は治療目的が局所的であると。

全身的であるとを問わない。また、水溶性薬剤。

脂溶性薬剤あるいは難溶性の薬物でありてもよい。

このような薬剤としては２例えば （１）抗炎症剤 ：’　−ｆ　ソン、ハイドロコーチシン、ペタメタシン
、デキサメタシン、プレドニゾロン。

トリアムシノロン、フルオロジノロンやその塩、その誘
導体などのステロイド系抗炎症剤や、アセトアミノフェ
ン、フェナセチン、インドメタシン、フルフェナム酸、
メフェナム酸。

ジクロフェナック、アルクロフェナック、クリダナク、
イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン。

フエンブフエン、チアラミド、ナプロキセる２タ フェニルブ一ゾン、オキシフェンプダゾン。

ピロキシカムやその塩、その誘導体などの非ステロイド
系抗炎症剤、グリチルリチン、グリチルレチン酸などそ
の他の抗炎症剤。

（２）抗生物質 クロラムフェニコール、テトラサイクリン系抗生物質、
ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、
アミノグリコシド系抗生物質などの抗生物質。

（３）抗真菌剤 トルナフテート、クロトリマゾール、グリセオフルビン
、ナイスタチン、アンホテリシンーＢなどの抗真菌剤。

（４）循環器用剤 ニトログリセリン、インソルビドニトレート、トラピジ
ル、ニコランジルなどの血管拡張剤やニフェジピン、ニ
カルジピン、ニモジピン、ニトレンジピンやその塩など
のカルシウム抗拮剤などの循環器用剤。

（５）　　抗ヒスタミン剤 ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン。

フレマスチンやその塩などの抗ヒスタミン剤。

（６）精神神経用剤 ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ニトラゼパム、オ
キサゼパム、フルジアゼパム。

メタゼバム、クロルプロマジン、ハロペリドール、フル
フェナジン、チオリダジン、ベルフェナジンやその塩な
どの精神神経用剤。

（７）筋弛緩剤 ダントロレン、ブリシノールやその塩などの骨格筋弛緩
剤など。

（８）鎮痙剤 アトロピン、スコポラミンやその塩、その誘導体などの
鎮痙剤。

（９）脳障害改善剤 インデロキサジンやその塩などの脳障害改善剤。

などが挙げられる。

これらの薬剤その低木発明外用剤に用いられる薬剤は、
適応症など治療目的に応じて適宜合剤とすることができ
る。

薬剤の配合量は、用いられる基剤１本発明吸収促進組成
物の種類や使用量に応じて若干具なるものの、製剤全体
に対して約０．１乃至５重量％。

好ましくは約０゜５乃至３重量％であり、ダントロレン
テ）　ＩＪウムの場合は、約１．５重量％以上となると
２本発明吸収促組成物による薬物の経皮吸収が更に高ま
ることが確認されており、約１．５乃至３重量％がなお
好適である。

本発明の外用剤に加えられるエイシン、プロピレングリ
コール及びエステル類またはＤＥＥＴからなる経皮吸収
促進組成物は、その構成及び配合割合など前記のとおり
のものが使用され。

外用剤に占める該組成物の使用割合は、外用剤の形態、
薬物や基剤の種類や使用量に応じて若干具なるものの製
剤全体に対し、約０．５乃至５０重量％、とくに約５乃
至４０重量％が好適である。

なお１本発明外用剤には、上記吸収促進組成物の他に、
従来公知の経皮吸収促進剤を２本発明経皮吸収促進効果
を損なわない範囲内で更に加えることが可能である。こ
のような経皮吸収促進剤としては、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳
酸、尿素類などが例示として挙げられる。

また９本発明の経皮吸収促進組成物の各構成成分は、外
用剤製剤化に当り、同時に加えることを意味せず、外用
剤中にその組成物の成分が含有されていればよい。

外用剤中例えば貼付剤は２通常支持体と、薬物を放出し
うる態様の感圧接着剤層（薬物を感圧接着剤層に混和す
る場合９層を分ける場合。

特殊な形態の薬剤放出部を含む場合などがある）。

及びこの感圧接着剤層を保護する剥離フィルムからなっ
ている。

簡略化のために、薬剤混和型感圧接着剤層の貼付剤につ
いて説明すれば、感圧接着剤層には。

治療目的とする薬剤、貼付基剤及び本発明経皮吸収促進
組成物を混和し、膏体とする。

貼付基剤は、薬剤を均質に混和可能で、常温で感圧接着
性があり、貼着した際薬物が放出され、かつ本発明吸収
促進組成物により促進される薬物の経皮吸収を損なわな
い基剤であればよく、エイシン−プロピレングリコール
−エステル類またはＤＥＥＴの作用を減殺する基剤以外
の全ての一般用貼付基剤が挙げられる。

粘着成分としては、具体的には天然ゴム、スチレン−ブ
タジェンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソプレンゴム、ポリイ
ソブチレンゴム、スチレン−インプレン−スチレン−ブ
ロック共重合体（ＳＩＳ）。

スチレン−ブタジェン−スチレンブロック共重合体（Ｓ
ＢＳ）、シリコンゴム（オルガノポリシロキサンゴム）
ｙ　　（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸エステ
ル共重合体などのアクリル系共重合体、親水性高分子と
してはポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）、　カルボキシメチルセルロースナ
トリウム（ＣＭＣＮａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）、ポリビニルピロリジン（ｐｖｐ）、メチルビニル
エーテル無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウ
ム、アルギン酸プロピレンクリコールエステル、ペクチ
ン、ザンタンガム、キサンタンガム、ローカストピーン
ガム、グアーガム、アラピアノガラクタン、ヒアルロン
酸ナトリウムなどが挙げられる。

ゴムなどは、ラテックスエマルジョンとして使用しうる
。また、これらの粘着成分や親水性高分子は適宜組合せ
て用いることができる。

これらに必要により加えられる成分としては。

ゼラチンなどの泥状化剤】カオリン、ベントナイト、酸
化亜鉛、酸化チタンなどの粉末賦形剤；フィントンＯ（
商品名９日本ゼオン社製脂肪族系）、アルコン■（商品
名、荒用化学社製、脂環族系）などの石油樹脂、ロジン
、水添ロジン。

エステルガムなどの樹脂等の粘着付与成分；ポリブテン
、流動パラフィン、インプロピルミリステートの如き高
級脂肪酸エステル類、シリコンオイルや各種植物油等の
軟化剤；グリセリルモノステアレートなどのグリセリル
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート（例えば日光ケミカルズ社：ＴＬ−１０）。

ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例え
ば日光ケミカルズ社：　ＴＳ−１０）　ナトノポリオキ
シエチレンンルピタン脂肪酸エステル。

ソルビタンモノステアレート（日光ケミカルズ社：　５
Ｓ−１０）などのソルビタン脂肪酸エステル等ノ界面活
性剤；メチルパラベン、エチルパラペン、プロピルパラ
ベン、フチルハラヘン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩類
、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒ
ドロキシトルエン（ＢＩＴ）、ノルジヒドログアイアレ
チン酸。

グアヤコールエステル類等の防腐乃至酸化（老化）防止
剤；酢酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、フマール酸
、マレイン酸、酒石酸などの有機酸等のｐＨ調整剤（そ
れ自身貼付基剤として有用な特性もある）；塩化アルミ
ニウム、硫酸アルミニウム、ミョウバン、アルミニウム
アラントイネート等の三価金属イオンを生成する塩など
の収斂剤；アルカリ土類金属塩などの保湿剤；メントー
ルなどの着香料；薬剤の溶剤；水などが挙げられる。

なお、保湿剤としては、マンニット、ソルビット、グリ
セリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレング
リコールなどの多価アルコールも挙げられるが、多価ア
ルコール中当該貼付剤の分野において汎用されている１
、３−ブチレングリコールは９本発明吸収促進組成物の
プロピレングリコールに代えて使用すると、逆に経皮吸
収促進効果を低下させる。従って、多価アルコールは保
湿剤として用いられるが、多価アルコール中１，３−ブ
チレングリコールは２本発明の吸収促進効果を損わない
範囲で保湿剤として使用することを妨げるものではない
が、むしろ使用しないのが好適である。また、多価アル
コールは、薬剤の溶媒となるものも含まれている。

これらの基剤は、薬剤及び経皮吸収促進組成物の使用量
及び経皮吸収促進効果を考慮して適宜定められる。具体
的には、これら基剤の使用量は、パップ剤と、テープ剤
などの貼付剤とでは相違するが、製剤（膏体）全体に対
し、約４５乃至９９．４重量％（プロピレングリコール
を除いて）、好ましくは約５７乃至９４．５重量％用い
るのが好適である。

なお、ダントロレンナトリウムの溶剤としては、マクロ
ゴール（ＰＥＧ）４００．Ｎ−メチル−２−ピロリドン
、エチレングリコール、ＰＥＧとの共存系におけるプロ
ピレングリコ−／Ｉ／、　りＩＪ　セ゛リン、ジグリセ
リン、トリグリセリン、水（常水及び精製水）が挙げら
れる。

溶剤は薬物に特有であって、特に限定されるものではな
いが２通常上記マクロゴール（ＰＥＧ）。

Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、
グリセリン類の他、エタノール、イソプロパツール、ベ
ンジンアルコール、フェネチルアルコールナトのアルコ
ール類、クロタミトンなどの有機溶媒又は水あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。

本発明貼付剤を製造するには、薬物、基剤。

経皮吸収促進組成物の各成分を均一に練合し。

練合物を支持体に展延し、必要により乾燥し。

剥離フィルムを貼合し、適宜の大きさに裁断し。

包装する。

均一な膏体を練合して製造する際には１機械的な練合操
作を容易にするため用いられる薬剤。

基剤、経皮吸収促進組成物の各成分の物理化学的性状を
考慮して、その添加練合順序を適宜設定し、あるいは加
温、超音波処理することは自由である。

バッグ剤あるいはテープ製剤をエマルジョン法で製造す
るに際して、粘着成分のゴム類などは予めラテックスエ
マルジョンとして調製し。

添加練合することができる。

展延は、製造された膏体を支持体あるいは剥離フィルム
に適宜の温度を保持するかあるいは加熱して膏体を所定
の厚さに均一に塗布するなど常法に従って行なわれる。

乾燥は、溶媒法、あるいはエマルジョン法によって含水
量の少ないテープ製剤などを製造する際に行なわれ、溶
媒あるいは水を揮散させる。

次いで膏体を支持体に展延したときはその膏体上に剥離
フィルムを貼合し、膏体を剥離フィルム上に展延したと
きは、展延膏体上に支持体を貼合する。

支持体は布、不織布、プラスチックフィルムなどが用い
られ、殊にネルや不織布が好ましい。

また、剥離フィルムは剥離処理を施したセロファンやポ
リエチレンフィルムなどが好適に用いられる。

他の外用剤９例えばマクロゴール等を基剤とする軟膏、
カルボキシビニルポリマーを基剤トするゲル剤（ヒドロ
ゲルあるいは親水性ゲル軟膏）、水、油性成分、乳化剤
を基剤とする乳剤も、常法に従って製剤化することがで
きる。

（発明の効果） 本発明組成物は、従来公知のエイシン−プロピレングリ
コール複合系促進剤と比較して、薬物の皮膚透過速度を
相乗的に高める。従って。

該組成物を用いて貼付剤とすることにより実用的ＴＴＳ
の製剤化が可能となる。

殊に１本発明の経皮吸収促進の相乗効果は。

プロピレングリコールに代えて１．３−ブチレングリコ
ールを用いても、あるいはエステル類としてアジピン酸
イソプロピルやサリチル酸エチレングリコールな用いて
も達成できず、むしろ低下させる場合があり、前記文献
による当業者の認識に反して全く予想外の効果である。

かかる相乗効果は以下の試験法によって確認された。

実験１．　　ダントロレンナトリウムの皮膚透過性試験
（ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ） （試料溶液の調製） 比較例　１゜ ダントロレンナトリウム２部をマクロゴール４００４８
部に、６０℃で加温溶解し１次いで室温に戻してこれに
プロピレングリコール５０部を添加して良く混合して試
料溶液を得た。

比較例　２゜ マクロゴール４００を３８部とし、プロピレングリコー
ルな４０部とし、プロピレングリコールを添加混合した
後、イソニコチン酸ｎ−ブチル２０部を添加混合した他
比較例１と同様にして試料溶液を得た。

比較例　３゜ イソニコチン酸ｎ−ブチル２０部に代えて、エイシン２
０部とした他、比較例２と同様にして試料溶液を得た。

実験方法 前日に剪毛処理したハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄
性モルモットの腹部皮膚を摘出し、フランツ（Ｆｒａｎ
ｚ）型拡散セルに装着後、ダントロレンナトリウムの試
料溶液、同様にして調製した本発明のダントロレンナト
リウム溶液をそれぞれ、ドナー側に加えた。レセプター
側には等張化した１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液を
用い、セル温度は３７°Ｃで行った。経時的にレセプタ
ー溶液を採取し、試料溶液、実施例溶液のダントロレン
ナトリウムの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で測定し、３２時間後のダントロレンナトリウム
（ＤＮ）累積皮膚透過量（単位＊　　ｎｇ／　ｓｑ−ｃ
ｍ　）を求め、透過率（比較例３を１としたときの実施
例の倍率）を求めた。

実験結果を下表に示す。

以上の実験からも明らかなように、エイシン及ヒエステ
ル類を加えないプロピレングリコール単独系、エイシン
を加えないプロピレングリコールエステル類複合系、エ
ステル類を加えないエイシン−プロピレングリコール複
合系（なお１表には示さなかったが、プロピレングリコ
ールな加工ないエイシン単独系もエイシン−エステル類
複合系もダロントレンナトリウム累積透過量はほとんど
ない）のうち、最も皮膚透過効果を発揮する比較例３の
エイシン−プロピレングリコール複合系に比較して２本
発明経皮吸収促進剤は全（予想外の顕著な経皮吸収促進
効果を示し、その効果は水の入って系でも顕著なのでパ
ップ剤のような含水系で使用したとしても実用的な経皮
吸収促進効果を達成できる。表には示さなかったが、イ
ソニコチン酸メチル、ニコチン酸ベンジルでも同様の結
果を示した。

実験例　２．　塩酸インデロキサジンの皮膚透過試験（
ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ） 薬物として塩酸インデロキサジンを用い、塩酸インデロ
キサジンの溶剤としてエタノールを用いそれぞれの使用
量をこの系に好適な量に設定し。

皮膚透過量を累積８時間で求めた他は実験例１と同様に
調製、試験を行った。なお、比較例４〜７の調製は下表
の配合量で後記実施例７と同様にして行った。

その結果を下表に示す。

この表から明らかのように、グロピレングリコール単独
系、エイシン−プロピレン複合系に比較して１本発明経
皮吸収促進組成物が顕著な効果を発揮する。表には示さ
なかったが、インニコチン酸エチル、イソニコチン酸ｎ
　−フチルウニコチン酸ｎ−ブチルについても同様な効
果が認められた。

実験　３．ダントロレンナトリウム　ゲル製剤のモルモ
ット皮膚透過性試験（ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ）コール２０ｇ
を良（混合し、これに５％濃度のダントロレンナトリウ
ムのマクロゴール４００溶１２０ｇを攪拌上少量づつ添
加する。次いでエイシン５ｇを加え良く混合して試料と
する。

（実験方法） 試料溶液及び実施例溶液に代えて、それぞれ試料ゲル（
比較例８）、実施例９及び１０のゲル製剤ヲ用い、２４
時間後のダントロレン累積皮膚透過量（ｎｇ／ｃｒｎ２
）から比較例８を１としたときの透過率を求めた他は、
実験１の方法と同様にした。

実験結果を下表に示す。

第３表　プロピレングリコール含有水性ゲル基剤系にお
けるダントロレンナトリウムのモルモット皮膚透過性（
ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ）この表からも明らかなように、エス
テル類またはＤＥＥＴを加えないエイゾンーグロビレン
グリコール複合系に比較して、イソニコチン酸ｎ−ブチ
ルなどのエステル類やＤＥＥＴを加えた本発明経皮吸収
促進組成物を含有するゲル製剤が、相乗的に高いダント
ロレンナトリウムの経皮吸収促進効果を奏する。

実験　４．　ラット筋肉白濃度測定 ラット筋肉的濃度測定法 前日剪毛したＷｉｓｔａｒ系雄性ラットの後肢部と６ｃ
ｍ”に裁断したパップ剤（実施例１２）を貼付し、３゜
６、１２．１８および２４時間後に直下の筋肉を摘出し
。

標本とした。

標本はメタノールとホモジネートした後、遠心分離し、
上澄液を減圧乾固させ、含水アセトニトリルで抽出後、
ダントロレンナトリウム量を高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）で測定した。

結果を下表に示す。

第、１表 パップ剤（実施例１２）貼付後のラット時間　　　　　
筋肉内濃度（ｎｇ／ｇ筋肉）５６７ ９８６ １２　　　　　　　　　　６８５ １８　　　　　　　　　　２５９ ２４　　　　　　　　　　２３２ この表からも明らかなように、ゲル製剤より拡散性の劣
るパップ剤において９本発明の吸収促進組成物含有パッ
プ剤から、ダントロレンナトリウムが筋肉に送達されそ
の筋肉内濃度はきわめて高い。

（実施例） 以下実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１゜ ダントロレンナトリウム２部を、マクロゴール４００に
６０℃で加温溶解した後、室温に戻しこれにプロピレン
グリコール５０部を添加してよ（混合し。

これに更にエイシン１０部、イソニコチン酸エチル１０
部を添加後よく混合して溶液（全量１００ｇ　）を得た
。

実施例　２゜ イソニコチン酸エチルに代えてイソニコチン酸ｎ−ブチ
ルを使用した他は実施例１と同様にして溶液を得た。

実施例　３ イソニコチン酸エチルに代えてニコチン酸ｎ−ブチルを
使用した他は実施例１と同様にして溶液を得た。

実施例４゜ イソニコチン酸エチルに代えジエチルセバケートを使用
した他は実施例１と同様にして溶液を得た。

実施例　５゜ ダントロレンナトリウム２部、エイシン１０部。

イソニコチン酸エチル１０部を混合し、これにグロビレ
ングリコール５０部、精製水２５部、及びスノ（ン６０
　（Ｓｐａｎ　６０　、商品名、花王アトラス社製）３
部を加えて均一に乳化させて乳液を得た。

実施例　６゜ プロピレングリコールな４０部とし、ポリエチレングリ
コールを３８部とした他は実施例２と同様にして溶液を
得た。

実施例　７゜ 塩酸インデロキサジン５部をプロピレングリコール５部
に加温溶解し１次いで、エイシン５部及びジエチルセパ
ケート５０部を添加し、これにエタノール３５部を加え
てよく混合して溶液（全量１００ｇ）を得た。

実施例　８゜ エタノールを３０部、エイシンを１０部とした他は、実
施例７と同様にして溶液を得た。

実施例　９．（ゲル） １％カーボポー／９９３４（商品名グツドリッチケミカ
ル社製カルボキシビニルポリマー）５０ｇ及びプロピレ
ングリコール２０ｇを良く混合し、これに５％濃度のダ
ントロレンナトリウムのマクロゴール４００溶液２０ｇ
を攪拌上少量づつ添加する。次いでエイシン５ｇ及びイ
ソニコチン酸ｎ−ブチル５ｇを加え良く混合してゲル製
剤を得た。

実施例　１０．（ゲル） イソニコチン酸ｎ−ブチルをＤＥＥＴに代えた他は実施
例１０と同様にしてゲル製剤を得た。

実施例　１１．（パップ剤） ゼラチン３０部及びクエン酸５部を、精製水１７９部と
濃度グリセリン４０部の混液で溶解、練合し。

これにプロピレングリコール２０部及び防腐剤２．５部
を溶解した溶液を添加する。さらにエイシン２０部、イ
ソニコチン酸エチル２０部、防腐剤３．５部。

界面活性剤３０部（ツイーン　６０：１５部、ス・くン
０６０：１５部）と酸化亜鉛６部と精製水２０部の分散
物との混合物を添加してよ（練合して、ペースト状物ヲ
得た。ついで、カルボキシメチルセルロースナトリウム
１０部、ポリアクリル酸ナトリウム３０ｇをプロピレン
グリコール１３９部に分散させた混合物を添加後よく練
合する。さらにメチルビニルエーテル／無水マレイン酸
共重合体（ＧＡＦ商品商品名ガントレノンアン５部を精
製水６０部に溶解した液を添加して練合せ次いでエイシ
ン８０部、イソニコチン酸エチル８０部を添加する。ダ
ントロレンナトリウム２０部をマクロゴール４００　２
５部とプロピレングリコール２５部に混合し、６０℃で
加温処理した液を添加して練合する。最後に天然ゴムラ
テックス１２０部及び濃グリセリン２０部の混合物を添
加し、６０℃で均一に練合した後ネルに展延し、その表
面にプラスチックフィルムを貼合して所定の大きさに裁
断する。

実施例　１２．（バッグ剤） ゼラチン３０部、及びクエン酸５部を、精製水１３３部
と濃グリセリン５０部及びプロピレングリコール４０部
で溶解、練合し、これにプロピレングリコール２０部及
び防腐剤２．５部を溶解した溶液を添加する。さらにエ
イシン２０部、インニコチン酸エチル２０部、防腐剤３
．５部、界面活性剤６５部（ツイーン６０°１５部、ス
パン６０°５０部）と酸化亜鉛６部と精製水２０部との
分散物との混合物を添加してよく練合してペースト状物
を得た。ついで、カルボヤメンヤ。−７ナトリウ、□。

部、ポリアクリル酸ナトリウム３０ｇをプロピレングリ
コール１４０部に分散させた混合物を添加後、よ（練合
する。

次いでエイシン８０部、イソニコチン酸エチル８０部、
ダントロレンナトリウム２０部をプロピレングリコール
８０部に混合し、均一に練合する。

さらに、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合
体（ＧＡＦ社製社製品名ガングレッツアン５部を精製水
６０部に溶解した液を添加して練合した後、ネルに展延
し、その表面にプラスチックフィルムを貼合して、所定
の大きさに裁断する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］（１）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
   ンと、 （２）プロピレングリコールと、 （３）ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、
   セバシン酸ジエステル及びＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
   アミドからなる群よ り選択された一種又は二種以上とを、 含有することを特徴とする経度吸収促進組成物。 ［２］薬物と、 （１）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと、 （２）プロピレングリコールと、 （３）ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、
   セバシン酸ジエステル及びＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
   アミドからなる群よ り選択された一種又は二種以上とを、 含有することを特徴とする薬物の経皮吸収性を著しく促
   進させた外用剤。