JPH0466B2 - - Google Patents
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- JPH0466B2 JPH0466B2 JP60153333A JP15333385A JPH0466B2 JP H0466 B2 JPH0466 B2 JP H0466B2 JP 60153333 A JP60153333 A JP 60153333A JP 15333385 A JP15333385 A JP 15333385A JP H0466 B2 JPH0466 B2 JP H0466B2
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
本発明は新規なイソイドリニル−アルキル−ピ
ペラジン類およびその製薬上許容される塩に関す
る。本発明の他の局面は活性成分として該化合物
を含有する薬理組成物および治療法に関し、該治
療法にあつては利尿剤、高血圧抑制剤が必要とさ
れる。 ツエニツツ等（Zenitz et al.）の米国特許第
3198798号およびバンダイク（Van Dyke）の米
国特許第3579524号ならびに英国特許第942866号
には３−オキソイソインドール化合物が開示され
ており、これはイソイドールのＮ−置換基にピペ
ラジニルアルキレン基または置換ピペラジニルア
ルキレン部分を含んでいる。ツエニツツ等は胃腸
管の傷害を治療するため並びに高血圧抑制のため
にこれら化合物を使用することを開示しており、
一方バンダイクもこれら化合物の高血圧抑制とし
ての利用を記載している。上記英国特許では、上
記化合物が麻酔性、鎮痙性並びに鎮咳性を有して
いることを記載している。 いくつかの疾病の治療にあつては、高血圧抑制
作用および利尿作用（特にナトリウム排泄増加作
用：natriuretic）両作用を有する単一の薬剤を用
いることが有利であることがある。通常はこの逆
である。例えば、非常に活性の高い高血圧抑制剤
であるプラゾシンは抗利尿作用を有している。 そこで、新しい高血圧抑制剤および／または利
尿剤を開発すべく活発な研究がなされている。 例えば、以下の構造式： で示されるクロロエキソロンが利尿剤および高血
圧性を有するものとして文献に報告されている。
これについてはコーニツシユ等（Coynish，et
al.）のジエイ．フアルム．フアルマコル．（J.
Pharm.Pharmacol.）、18、65−80（1966）および
ヒモリ等（Himori，et al.）のジヤパンジエイ．
フアルマコル．（Jpn.J.Pharmacol.）1987、28(6)、
811−818（ケミ、アブ、〔Chem.Abs.〕、90、
97589t）およびスズキ等（Suzuki，et al.）の日
本薬理学雑誌、1972、63(3)、276−289（ケミ、ア
ブ、〔Chem.Abs.〕、81、58265d）を参照のこと。
コルニツシユ等（Coynish，et al.）は利尿性ク
ロロエキソロンに関連したフタルイミド類および
１−オキソイソイドリン類の調製を記載してい
る。ヒモリ等（Himori，et al.）は、無麻酔腎性
高血圧症の犬につき、クロロエキソロンとβ−ア
ドレナリン系遮断剤アルプレノロールとの組合せ
による高血圧抑制作用を調べ、治療第２日目の経
過後血圧が大巾に低下することを見出した。スズ
キ等（Suzuki，et al.）は、ヒドロフルメチアジ
ド、トリアンテレン、クロロエキソロンなどの血
圧降下性利尿剤が自然発症高血圧ラツトにおいて
有利な効果を有すると報告した。 このように、６−クロロ−５−スルフアモイル
イソインドリニル部分を有する特定の化合物が利
尿作用および高血圧抑制作用を有するものと報告
または評価されており、また特定のイソインドリ
ニル−アルキル−ピペラジン類が高血圧抑制作用
を有するものとして記載されているにも拘らず、
６−クロロ−５−スルフアモイルイソインドリニ
ル−アルキル−ピペラジン類はこれまで知られて
いなかつた。 本明細書で用いる用語「利尿性」とは高い全利
流および／または高いナトリウム排除率を意味す
る。 ところで、イソインドールのＮ−置換基として
特定の置換アルキルピペラジン部分を有する６−
ハロまたはトリフルオロメチル−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−スルフアモイルイソインド
ール化合物が利尿作用および／または高血圧抑制
作用を有することがわかつた。本発明において好
ましい化合物、例えば６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミドは利
尿性並びに高血圧抑制性両者を呈する。本発明の
化合物のいくつかはまた、試験管内α−結合活性
および生体内α−遮断活性を示す。 本発明の化合物は以下の構造式（）を有する
ものである。 ただし、該一般式（）において、Ｘはハロゲ
ン原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは
２〜５の整数であり、Ｙは
ペラジン類およびその製薬上許容される塩に関す
る。本発明の他の局面は活性成分として該化合物
を含有する薬理組成物および治療法に関し、該治
療法にあつては利尿剤、高血圧抑制剤が必要とさ
れる。 ツエニツツ等（Zenitz et al.）の米国特許第
3198798号およびバンダイク（Van Dyke）の米
国特許第3579524号ならびに英国特許第942866号
には３−オキソイソインドール化合物が開示され
ており、これはイソイドールのＮ−置換基にピペ
ラジニルアルキレン基または置換ピペラジニルア
ルキレン部分を含んでいる。ツエニツツ等は胃腸
管の傷害を治療するため並びに高血圧抑制のため
にこれら化合物を使用することを開示しており、
一方バンダイクもこれら化合物の高血圧抑制とし
ての利用を記載している。上記英国特許では、上
記化合物が麻酔性、鎮痙性並びに鎮咳性を有して
いることを記載している。 いくつかの疾病の治療にあつては、高血圧抑制
作用および利尿作用（特にナトリウム排泄増加作
用：natriuretic）両作用を有する単一の薬剤を用
いることが有利であることがある。通常はこの逆
である。例えば、非常に活性の高い高血圧抑制剤
であるプラゾシンは抗利尿作用を有している。 そこで、新しい高血圧抑制剤および／または利
尿剤を開発すべく活発な研究がなされている。 例えば、以下の構造式： で示されるクロロエキソロンが利尿剤および高血
圧性を有するものとして文献に報告されている。
これについてはコーニツシユ等（Coynish，et
al.）のジエイ．フアルム．フアルマコル．（J.
Pharm.Pharmacol.）、18、65−80（1966）および
ヒモリ等（Himori，et al.）のジヤパンジエイ．
フアルマコル．（Jpn.J.Pharmacol.）1987、28(6)、
811−818（ケミ、アブ、〔Chem.Abs.〕、90、
97589t）およびスズキ等（Suzuki，et al.）の日
本薬理学雑誌、1972、63(3)、276−289（ケミ、ア
ブ、〔Chem.Abs.〕、81、58265d）を参照のこと。
コルニツシユ等（Coynish，et al.）は利尿性ク
ロロエキソロンに関連したフタルイミド類および
１−オキソイソイドリン類の調製を記載してい
る。ヒモリ等（Himori，et al.）は、無麻酔腎性
高血圧症の犬につき、クロロエキソロンとβ−ア
ドレナリン系遮断剤アルプレノロールとの組合せ
による高血圧抑制作用を調べ、治療第２日目の経
過後血圧が大巾に低下することを見出した。スズ
キ等（Suzuki，et al.）は、ヒドロフルメチアジ
ド、トリアンテレン、クロロエキソロンなどの血
圧降下性利尿剤が自然発症高血圧ラツトにおいて
有利な効果を有すると報告した。 このように、６−クロロ−５−スルフアモイル
イソインドリニル部分を有する特定の化合物が利
尿作用および高血圧抑制作用を有するものと報告
または評価されており、また特定のイソインドリ
ニル−アルキル−ピペラジン類が高血圧抑制作用
を有するものとして記載されているにも拘らず、
６−クロロ−５−スルフアモイルイソインドリニ
ル−アルキル−ピペラジン類はこれまで知られて
いなかつた。 本明細書で用いる用語「利尿性」とは高い全利
流および／または高いナトリウム排除率を意味す
る。 ところで、イソインドールのＮ−置換基として
特定の置換アルキルピペラジン部分を有する６−
ハロまたはトリフルオロメチル−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−スルフアモイルイソインド
ール化合物が利尿作用および／または高血圧抑制
作用を有することがわかつた。本発明において好
ましい化合物、例えば６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミドは利
尿性並びに高血圧抑制性両者を呈する。本発明の
化合物のいくつかはまた、試験管内α−結合活性
および生体内α−遮断活性を示す。 本発明の化合物は以下の構造式（）を有する
ものである。 ただし、該一般式（）において、Ｘはハロゲ
ン原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは
２〜５の整数であり、Ｙは
【式】
【式】
【式】
または
【式】
であり、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはシアノ基を表し、R2は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキルまたは低級アルコキシ
を表し、R3は水素原子またはシアノ基である。
また、本発明の化合物は上記一般式（）の化合
物の製薬上許容される塩を含む。 好ましい化合物は、上記一般式（）におい
て、Ｘがハロゲンであり、より好ましくは塩素で
あり、ｎは２〜４の整数であり、Ｙは置換フエニ
ル、即ちａであり、そこでR1が水素またはハロ
ゲン、より好ましくは水素を表し、R2が水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシ、より好まし
くはメトキシを表すものである。 本明細書において、用語“低級アルキル”およ
び“低級アルコキシ”によつて、各基の炭素鎖が
炭素原子数６まで、好ましくは４以下の直鎖並び
に分岐炭素基を含むものを意味するものと理解す
べきである。その例はメチル、エチル、イソプロ
ピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、tert−ブチル、ヘキシルなどであ
る。更に、ここで使用する用語“ハロゲン”とは
ハロゲン族のすべてのものを意味するが好ましい
ものは塩素、臭素およびフツ素である。 本発明の製薬上許容される塩は、アニオンが毒
性もしくは塩の薬理活性に大きく寄与せず、その
結果一般式（）の塩素と薬理学的に等価である
と考えられるようなものであり、典型的には酸付
加塩類が挙げられる。 上記一般式（）の物質の塩を形成するため
に、薬理的に許容される酸としては塩酸並びに他
のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪
酸、脂環式酸、芳香族酸または複素環式カルボン
酸もしくはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、酪酸、リン
ゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピリビン
酸、フマール酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、アンスラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸またはスルフアニル酸を挙げるこ
とができる。 公知の方法がこれら塩の調製のために使用でき
る。即ち、上記一般式（）の塩基と選ばれた酸
とを、不活性溶媒、例えば水、酢酸エチル、メタ
ノール、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で混合し、生成する塩を公知の濃縮法または結
晶化法により単離する方法が使用される。 本発明の化合物が以下のような一連の諸工程に
従つて容易に製造される。 ここで、ｎおよびＹは一般式（）につき定義
した通りである。 ここでＸは上記定義通りである。 工程１は発生するHBrと反応する塩基の存在
下で実施される縮合反応である。この反応は典型
的には、例えば約50〜200℃の高い温度下で行わ
れる。有用な溶媒は一般的に有機ハライドとアミ
ンとの反応において使用されているものである。
この溶媒は好ましくはアセトニトリルであり、ま
た例えばｎ−ペンタノールまたはジメチルホルム
アミドであつてもよい。上記塩基は好ましくはア
ルカリ金属カルボネート、例えばナトリウムまた
はカリウムボネートまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンなどの有機第３級アミンである。
その他の有用な塩基としては、例えばナトリウム
またはカリウム重炭酸塩などの重炭酸塩またはア
ルカリ金属水酸化物を含む。この反応はヨウ化カ
リウムなどの触媒の存在下で行うことができる。 工程２はフタルイミド基のヒドラジン加水分解
であり、反応混合物を、例えばエタノール中で還
流することにより容易に行うことができる。 工程３は縮合反応であり、例えば反応混合物を
ｎ−ペンタノール中で還流し、発生するアンモニ
アを除去することにより実施される。 工程４は還元反応であり、そこで１，３−ジオ
キソイソインドール化合物（）は還元されて１
−位のオキソが除去される。この還元は一般に60
〜150℃の高い温度下で、約６〜48時間、反応に
対し不活性な溶媒中で、亜鉛と酢酸またはスズと
濃厚塩酸を用いて実施される。亜鉛−酢酸の場
合、100〜150℃の温度が好ましく、還元は通常還
流温度下で酢酸中で行われる。更に、亜鉛−酢酸
による還元が特に好ましく、そこで式（）の化
合物は塩基性し、抽出しおよび抽出物または粗製
抽出物からの酸付加塩の沈澱を圧潰するなどの工
程からなる公知の方法で容易に精製される。ス
ズ／濃厚塩酸による還元の場合、60〜100℃にて
メタノール中で行うことが好ましく、式（）の
生成物は精製がより困難であり、いくつかの例に
おいてはスズ塩と比較的安定な錯体を形成する。
スズと錯化された式（）の化合物を酸性条件下
で硫化水素により、もしくはメタノールなどの不
活性溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンで処
理すると、夫々不溶性硫化物またはテトラメチル
エチレンジアミン錯体としてスズを除去でき、元
素分析について純粋な生成物が得られる。しか
し、炎色分光分析によれば痕跡のスズが含まれて
いることが証明される。 式（）の化合物は、式（）の１，３−ジオ
キソイソインドール化合物の還元中に形成され、
有用な中間体として本発明の一部を構成すると考
えられる。式（）の化合物は、式（）の化合
物を酢酸中にて100℃以下、好ましくは室温また
はその近傍で、過剰の亜鉛で還元することによつ
て選択的に合成し、単離することができる。 前記工程４の還元は以下の式（）で特徴付け
られる化合物の本発明による製造法の単位工程の
一部となる。 ここでＸは水素またはトリフルオロメチルであ
り、ｎは２〜５の整数であり、Ｙは
低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはシアノ基を表し、R2は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキルまたは低級アルコキシ
を表し、R3は水素原子またはシアノ基である。
また、本発明の化合物は上記一般式（）の化合
物の製薬上許容される塩を含む。 好ましい化合物は、上記一般式（）におい
て、Ｘがハロゲンであり、より好ましくは塩素で
あり、ｎは２〜４の整数であり、Ｙは置換フエニ
ル、即ちａであり、そこでR1が水素またはハロ
ゲン、より好ましくは水素を表し、R2が水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシ、より好まし
くはメトキシを表すものである。 本明細書において、用語“低級アルキル”およ
び“低級アルコキシ”によつて、各基の炭素鎖が
炭素原子数６まで、好ましくは４以下の直鎖並び
に分岐炭素基を含むものを意味するものと理解す
べきである。その例はメチル、エチル、イソプロ
ピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、tert−ブチル、ヘキシルなどであ
る。更に、ここで使用する用語“ハロゲン”とは
ハロゲン族のすべてのものを意味するが好ましい
ものは塩素、臭素およびフツ素である。 本発明の製薬上許容される塩は、アニオンが毒
性もしくは塩の薬理活性に大きく寄与せず、その
結果一般式（）の塩素と薬理学的に等価である
と考えられるようなものであり、典型的には酸付
加塩類が挙げられる。 上記一般式（）の物質の塩を形成するため
に、薬理的に許容される酸としては塩酸並びに他
のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪
酸、脂環式酸、芳香族酸または複素環式カルボン
酸もしくはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、酪酸、リン
ゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピリビン
酸、フマール酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、アンスラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸またはスルフアニル酸を挙げるこ
とができる。 公知の方法がこれら塩の調製のために使用でき
る。即ち、上記一般式（）の塩基と選ばれた酸
とを、不活性溶媒、例えば水、酢酸エチル、メタ
ノール、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で混合し、生成する塩を公知の濃縮法または結
晶化法により単離する方法が使用される。 本発明の化合物が以下のような一連の諸工程に
従つて容易に製造される。 ここで、ｎおよびＹは一般式（）につき定義
した通りである。 ここでＸは上記定義通りである。 工程１は発生するHBrと反応する塩基の存在
下で実施される縮合反応である。この反応は典型
的には、例えば約50〜200℃の高い温度下で行わ
れる。有用な溶媒は一般的に有機ハライドとアミ
ンとの反応において使用されているものである。
この溶媒は好ましくはアセトニトリルであり、ま
た例えばｎ−ペンタノールまたはジメチルホルム
アミドであつてもよい。上記塩基は好ましくはア
ルカリ金属カルボネート、例えばナトリウムまた
はカリウムボネートまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンなどの有機第３級アミンである。
その他の有用な塩基としては、例えばナトリウム
またはカリウム重炭酸塩などの重炭酸塩またはア
ルカリ金属水酸化物を含む。この反応はヨウ化カ
リウムなどの触媒の存在下で行うことができる。 工程２はフタルイミド基のヒドラジン加水分解
であり、反応混合物を、例えばエタノール中で還
流することにより容易に行うことができる。 工程３は縮合反応であり、例えば反応混合物を
ｎ−ペンタノール中で還流し、発生するアンモニ
アを除去することにより実施される。 工程４は還元反応であり、そこで１，３−ジオ
キソイソインドール化合物（）は還元されて１
−位のオキソが除去される。この還元は一般に60
〜150℃の高い温度下で、約６〜48時間、反応に
対し不活性な溶媒中で、亜鉛と酢酸またはスズと
濃厚塩酸を用いて実施される。亜鉛−酢酸の場
合、100〜150℃の温度が好ましく、還元は通常還
流温度下で酢酸中で行われる。更に、亜鉛−酢酸
による還元が特に好ましく、そこで式（）の化
合物は塩基性し、抽出しおよび抽出物または粗製
抽出物からの酸付加塩の沈澱を圧潰するなどの工
程からなる公知の方法で容易に精製される。ス
ズ／濃厚塩酸による還元の場合、60〜100℃にて
メタノール中で行うことが好ましく、式（）の
生成物は精製がより困難であり、いくつかの例に
おいてはスズ塩と比較的安定な錯体を形成する。
スズと錯化された式（）の化合物を酸性条件下
で硫化水素により、もしくはメタノールなどの不
活性溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンで処
理すると、夫々不溶性硫化物またはテトラメチル
エチレンジアミン錯体としてスズを除去でき、元
素分析について純粋な生成物が得られる。しか
し、炎色分光分析によれば痕跡のスズが含まれて
いることが証明される。 式（）の化合物は、式（）の１，３−ジオ
キソイソインドール化合物の還元中に形成され、
有用な中間体として本発明の一部を構成すると考
えられる。式（）の化合物は、式（）の化合
物を酢酸中にて100℃以下、好ましくは室温また
はその近傍で、過剰の亜鉛で還元することによつ
て選択的に合成し、単離することができる。 前記工程４の還元は以下の式（）で特徴付け
られる化合物の本発明による製造法の単位工程の
一部となる。 ここでＸは水素またはトリフルオロメチルであ
り、ｎは２〜５の整数であり、Ｙは
【式】
【式】
【式】
または
【式】
であり、ここでR1は水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ基であり、R2は水素、ハロゲン、低級アル
キルまたは低級アルコキシであり、R3は水素ま
たはシアノ基である。 この方法はａ以下の一般式（）で示される
１，３−ジオキソイソインドール化合物または一
般式（）で示される１−ヒドロキシ−３−オキ
ソイソインドール化合物を還元する工程： ここで、Ｘ，ｎおよびＹは上記定義通りであ
る、またはｂ式（）の４−アミノピペリジン化
合物： ただし、ｎおよびＹは上記の通りである、と以
下の式（）： ここで、Ｘは上記の通りであり、R5はアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基であり、
R4はハロゲン原子またはR4CH2−基としてカル
バモイル基またはホルミル基を表し、R5とR4と
は一緒に酸素原子を表わすこともできる、 で示されるスルフアモイル化合物とを不活性溶媒
中で反応させ、あるいは(c)式（Ｘ）： ここで、ｎおよびＸは上記の通りである、 で示されるピペラジニル化合物を、式（）： Ｚ−Ｙ （） ここでＹは上記の通りであり、Ｚは反応性脱離
基である、 の化合物と反応させる工程；を含む。 上記式（）のスルフアモイル中間体は、特に などの化合物を含むものと理解すべきであり、好
ましくはＸがハロゲン原子またはトリフルオロメ
チルであり、R5が低級アルコキシ基、特にメト
キシ基であり、R4がハロゲンであるような化合
物が好ましい。 公知の方法、例えば欧州特許出願第26749号に
例示されているような方法が式（）および
（）の中間体の調製に利用される。 式（）のピペラジニル化合物と式（）の
化合物との反応をみると、ｎ−ペンタノールまた
はジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が
使用され、温度は約50〜200℃の高温であり、塩
基性縮合剤、好ましくはアルカリ金属水酸化物、
炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カ
リウムもしくは有機第３アミン塩基、例えばトリ
エチルアミンまたはピリジンなどの存在下で行わ
れる。式（）の中間体は、基Ｙがベンジルであ
る式（）の化合物を接触脱ベンジル化すること
により得られる。式（）の化合物は市販品と
して入手するか、本明細書記載のように調製す
る。式（）の“Ｚ”について使用されている
用語“反応性脱離基”とは反応性のエステル化ヒ
ドロキシ基を意味し、例えば塩酸、臭酸、ヨウ化
水素酸、硫酸などの強力な無機または有機酸また
は例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸。またはｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機スルホン酸によりエステル化した場合に
得られる。特に好ましい脱離基は塩素または臭素
である。 式（）の化合物は高血圧抑制性および／また
は利尿性を有し、このことはヒトにおける作用と
関連することが知られている標準的薬理モデルテ
ストによつて証明できる。高血圧抑制用途につい
て、上記公知のモデルとしては、一時的に高血圧
症とされたラツトおよびDOCA−塩高血圧症ラ
ツトなどを挙げることができる。 自然発症高血圧化ラツト 予めこの処置に対して状態調整した体重300〜
400ｇの雄ラツトを、加熱室（30℃）で10〜20分
前もつて加温し、次いで金網製容器内に該温度に
て監禁する。心臓収縮期の血圧および心拍数を、
空気圧パルストランスデユーサおよびバイオタコ
メータを用いるテイルカフ（tailcuff）法を利用
して、ビヒクル（0.25％メトセル＜Methocel＞
水溶液）または５ml／Kgに等しい容量の単位投与
量で該ビヒクルに懸濁させたテスト化合物を経口
投与する前並びに投与後２，４および24時間後に
測定した。血圧および心拍数は、ビヒクルが何の
作用ももたないことを確認するために周期的に行
われる、ビヒクルを投与したコントロールについ
ての零−時間測定からの変動として記録される。 DOCA−塩高血圧症ラツト 初め体重80〜100ｇの雄ラツトを、各ラツトの
腹部皮下に50mgのデオキシコルチコステロンアセ
テート（DOCA）のペレツトを２つ当て外科的
に移植し、任意に１％生理塩水を与えることによ
り高血圧状態にした。３週間後に、１％生理塩水
を蒸留水に変える。その１週間後にメトキシフル
ランで麻酔し、左側共通コロチド（corotid）動
脈を介して動脈中に挿入されたカテーテルによ
り、平均動脈血圧（MABP）および心拍数を記
録する。ヘパリンで満たしたカテーテルは皮下に
通され、頭部背後に突出している。２日後、
MABPおよび心拍数を、ビヒクル（0.25％メト
セルの0.9％生理塩水溶液）または５mg／Kgに等
しい容量の単位投与でビヒクル中に懸濁したテス
ト化合物を経口投与前および投与４時間後に測定
した。 利尿剤用途に関連しては、フリシツツ等
（Lipschitz，et al.）のジエイ．フアルマコル．
イクスプ．セプラ．（Pharmacol.Exp.Therap.）、
79−97（1943）に記載された無麻酔ラツトの利尿
性スクリーン法を挙げることができる。このテス
トにおいて、利尿性、ナトリウム排泄増加性、カ
リ排泄増加性の投与応答性がテスト物質の経口投
与によつて測定される。 上述のように、利尿性および高血圧抑制性両者
を有する本発明の好ましい化合物は６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミド（以下MJ15037という）である。これは
体重１Kg当たり3.0〜30mgの範囲の用量で、用量
−依存性ナトリウム排泄応答性を呈する。高血圧
抑制剤としては、MJ15037はDOCA−高血圧性
ラツトおよび自然発症高血圧性ラツトにおいて活
性であることが証明される。後者において、
MJ15037は、約２時間で観察された高血圧抑制作
用につき、体重１Kg当たり3.0〜30mgの用量で、
心臓収縮期血圧の用量依存性減少を示す。
MJ15037は、またα1およびα2サイト両者に対する
結合活性を有している。 上述のように、式（）の化合物は利尿性およ
び／または高血圧抑制性を有し、好ましくは補助
的に利尿性および高血圧抑制作用を有するもので
ある。そこで、本発明のもう一つの態様は高血圧
の治療法を意図するものであり、該方法は哺乳類
に、式（）の化合物または薬理上許容されるそ
の酸付加塩類を高血圧抑制に有効な量で、かかる
治療の必要に応じて系統的に投与することからな
る。好まし化合物は式（）で示される実施例
１，２，３，４，５，９，10，11および12の生成
物である。最も好ましいのは６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
である。系統的な投与なる用語は、経口および非
経口経路での投与を含むが、経口投与が好まし
い。非経口投与の例としては、筋肉内投与、静脈
内投与、腹腔内投与、直腸投与および皮下投与で
ある。用量は投与形式により異り、また選ばれた
化合物の種類によつても変化する。しかしなが
ら、一般に哺乳類の体重１Kg当たり、約0.1〜50
mgの式（）の化合物を、単回もしくは多数回投
与単位で投与することが十分である。従来の臨床
実務に従えば、式（）の化合物は有効であると
考えられる化合物量よりもかなり低い用量で投与
する。適当な試みの後に、高血圧抑制および／ま
たは利尿応答性が不十分である場合には、最適の
効果に達するまで、用量を少量ずつ増大させる。 一般的な臨床実務において高血圧抑制剤として
投与する場合、式（）の化合物は１日当りの投
与量３〜300mg、好ましくは７〜280mgの服用量で
ピラゾシンと同様に経口投与する。非経口投与に
適した用量は一般に比較的少量であり、通常経口
投与に対して示唆された用量の1/10〜1/3である。 式（）の化合物は、2000mg／KgPO以下の投
与においては、毒性を生じない。 高血圧抑制および／または利尿治療法を実施す
る場合、式（）の有効成分およびその薬理上許
容される酸付加塩類は、製薬上許されるキヤリヤ
と共に投与することが好ましく、そのような組成
物は本発明の一部を構成する。経口投与に適した
剤形は錠剤、分散可能な粉末、顆粒、カプセル、
シロツプおよびエリキシール剤であり。非経口投
与用の剤形の例は溶液、懸濁液、分散液、エマル
シヨンなどである。経口投与用組成物は１または
２以上の公知のアジユバント、例えば甘味剤、香
味剤、着色料および保存剤を含むことができ、製
薬的に上品な組成物とすることができる。錠剤は
有効成分の他に、製薬上許容される賦形剤、不活
性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、ラクトースおよびタルク；顆粒化並びに崩
壊剤、例えばデン粉およびアルギン酸；結合剤、
例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシア；およ
び潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸およびタルクなどを含有させることがで
きる。この錠剤は、胃腸管内での崩壊、吸収を遅
延させるために公知の方法によつて被覆してもま
た被覆しなくてもよい。この被覆により長期間に
亘る接続作用を付与できる。同様に、懸濁液、シ
ロツプおよびエリキシール剤は有効成分と共に、
このような組成物を作製するために使用されてい
る公知の助剤を含むことができ、例えば懸濁剤
（メチルセルロース、トラガカントゴムおよびア
ルギン酸ナトリウム）、湿潤剤（レシチン、ポリ
オキシエチレンステアレート）、および保存剤、
例えばエチルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどが
使用できる。カプセル剤は有効成分単独で、もし
くは不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐
酸カルシウムおよびカリオンなどと配合すること
もできる。注射し得る組成物は当分野で公知のよ
うに処方され、上記のものと同様もしくは等価
な、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含
み得る。 以下の実施例は本発明を例示するものである。
温度はすべて℃であり、トーマス、フーバー
（Thomas Hoover）のキヤピラリー装置で測定
された融点は補正を加えてない。 実施例１：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて製造される。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミ
ドの合成 １−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
（0.19モル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタル
イミド（0.186モル）および微粉砕炭酸カリウム
（0.465モル）のアセトニトリル（375ml）中での
混合物を16時間加熱還流した。冷却した混合物を
減圧下で蒸発し、残渣を水（800ml）で希釈し、
クロロホルム（４×350ml）で抽出した。乾燥
（MgSO4）後、併合した抽出液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を高真空下（＜0.05mmHg）にて、室
温で16時間乾燥し、黄色固体72.0ｇ（収率〜100
％）を得た。m.p.＝85〜93℃、スペクトルデータ
は標記構造と一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メトキシフエニル）ピペラジンの合成 上記工程ａで製造した化合物（0.184モル）、ヒ
ドラジン水和物（0.184モル）およびエタノール
（750ml）の混合物を16時間加熱還流した。冷却し
た懸濁液を濾過し、濾液を10％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性（PH10）とし、白色懸濁液を得た。
減圧して揮発性物質を除き、残渣を水（400ml）
で希釈した。この生成物をクロロホルム（５×
400ml）で抽出した。乾燥（MgSO4）後、合併し
た抽出液を真空下で蒸発させ、得られた橙色油状
物を高真空（＜0.05mmHg）で16時間維持し、
43.6ｇ（収率95％）の橙色油状物を得た。スペク
トルデータは上記構造と一致した。この物質を更
に精製することなしに以下の操作で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 ４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（0.076モル）、上記工程ｂで得た化合物（0.076モ
ル）およびｎ−ペンタノール（375ml）の混合物
を16時間加熱還流した。ガス導入管を溶媒表面の
直上に設け、還流中乾燥窒素を導入して、発生す
るアンモニアの除去を容易にした。冷却すると、
固体沈澱が生じ、これを濾過により回収した。ジ
エチルエーテルで圧潰して22.8ｇの黄色固体（収
率61％）を得た。m.p.＝121〜137℃、スペクトル
データは標記構造と一致した。また、わずか（＜
２％）のｎ−ペンタノール不純物を含むことを示
した。この物質は更に精製することなしに以下の
工程で使用した。 更にペンタノール−エーテル処理することによ
り試料は淡黄色のm.p.134−137℃の物質を与え
た。 元素分析：C22H25ClN4O5Ｓ・H2Ｏとして 理論値：C51.71；H5.33； N10.96；H2O3.53 実測値：C51.71；H5.36； N10.72；H2O3.09 工程ｄ 標記化合物の製造 上記工程ｃで得た化合物（0.045モル）、亜鉛微
粉末（0.25モル）および氷酢酸（500ml）の混合
物を室温で１時間攪拌した。次いで、懸濁液を４
時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過して過
剰の亜鉛と亜鉛塩を除いた。フイルタケーキを酢
酸（50ml）で洗浄し，、合併した濾液を真空下で
蒸発させて橙色油状物を得た。飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（250ml）および酢酸エチル（300ml）
を該残留油状物に加えた。各層を分離し、水性相
を酢酸エチル（５×300ml）で抽出した。抽出液
を合せ、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させ
た。残渣を温酢酸エチル（50ml）で溶解し、
8.9Nエタノール性塩化水素（10ml）で処理する
と、ベージユ色の固体沈澱が即座に生成する。冷
却した懸濁液を濾過し、ケーキを粉砕し、真空下
（＜0.5mmHg）で110℃で16時間乾燥し、17.8ｇ
（収率77％）の分析的に純粋な６−クロロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを塩酸塩（MJ
15037−１）として得た。m.p.＝158−170℃（分
解）。ベージユ色固体。この化合物は利尿性、高
血圧抑制およびα−結合剤としての用途を有す
る。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・HClとして 理論値：C51.26；H5.48；N10.87； 実測値：C51.11；H5.61；N10.90 NMR（DMSO−d6）：2.18（２、ｍ）；3.15（６、
ｍ）；3.53（６、ｍ）；3.77（３、ｓ）；4.62（２、
ｓ）；6.94（４、ｍ）；7.78（２、bs）；7.95（１、
ｓ）；8.20（１、ｓ）；11.43（１、bs） IR（KBr）：755，1020，1170，1240，1330，
1450，1500，1615，1675（cm-1） 上記のように調整される標記生成物の塩酸塩を
イソプロパノール（12ml／ｇ）中に懸濁し、0.5
時間スチームバス上で加熱し、熱時濾過し、イソ
プロパノールで洗浄した。生成物は80℃で真空オ
ーブン中で乾燥して、分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミドを3/4モル塩酸塩（MJ15037−1A）とし
て得た。m.p.＝270〜272℃（分解）。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとして 理論値：C52.19；H5.52； N11.06；Cl12.25 実測値：C52.36；H5.66； N11.02；Cl11.90 NMR（DMSO−d6）：2.20（２、ｍ）；3.15（６、
ｍ）；3.50（６、ｍ）；3.79（３、ｓ）；4.65（２、
ｓ）；6.95（４、ｍ）；7.80（２、bs）；7.96（１、
ｓ）；8.22（１、ｓ）；11.50（１、bs） IR（KBr）：750，1020，1170，1245，1335，
1450，1500，1615，1685 塩酸塩として調製した標記生成物のサンプルを
熱イソプロパノールで圧潰し、次いで約100℃に
て72時間真空下で乾燥して、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
モノ塩酸塩を２−プロパノール溶媒和物質（以下
MJ15037−１−３）を得た。このものはm.p.278
−279℃（分解）、および以下の元素分析値および
NMR値を有する。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2C3H8
Ｏ・0.15H2Ｏとして 理論値：C51.20；H5.68； N10.57；H2O0.51 実測値：C51.52；H5.75； N10.51；H2O0.77 NMR（DMSO−d6）：2.17（２、ｍ）；3.12（６、
ｍ）；3.44（６、ｍ）；3.76（３、ｓ）；4.63（２、
ｓ）；6.92（４、ｍ）；7.75（２、bs）；7.94（１、
ｓ）；8.20（１、ｓ） IR（KBr）：750，1245，1165，1330，1500，
1615，1670 実施例２：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド塩酸塩・1/2H2Ｏ 上記化合物は以下の工程に従つて、塩酸塩・1/
２水和物として得た。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕フタルイミド
の合成 １−（ｍ−クロロフエニル）−ピペラジン
（0.025モル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタ
ルイミド（0.025モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（0.025モル）、ヨウ化カリウム
（0.003モル）およびアセトニトリル（20ml）の混
合物を16時間還流加熱した。冷却した混合物を真
空下で蒸発させた。水（100ml）を暗色残渣に添
加し、生成物をクロロホルム（４×125ml）で抽
出した。抽出液を合わ水（100ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、10.7ｇ
の橙色油状物を得たが、このものは放置中に固化
した。これを乾燥エタノールで圧潰し、10.2ｇの
白色固体（収率98％）を得た。スペクトルデータ
は上記のものと一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−クロロフエニル）ピペラジンの合成 この構造は実施例１の工程ｂと同様に実施し
た。ただし、本例工程ａの生成物0.02モルを、実
施例１の工程ａの生成物の代りに使用し、ヒドラ
ジンは実施例１の工程ｂで使用したものと同じモ
ル比を与えるような量で使用する。この反応は
5.1ｇの透明油状物（収率80％）を与えた。スペ
クトルデータは上記構造と一致した。この物質は
更に構成することなく以下の工程で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で実施し、本例の工程ｂの生成物0.019モルを
実施例１の工程ｂの生成物の代りに使用した。こ
の反応はろう状固体を与えた。この物質を回収
し、アセトニトリルで圧潰すると5.95ｇの黄色固
体（収率62％）を与えた。m.p.192−195℃（分
解）。スペクトルデータは上記構造と一致した。
この物質は更に精製することなしに次の工程で使
用した。 工程ｄ 標記化合物の合成 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行い、本例の工程ｃの生成物0.012モルを実
施例１の工程ｃの生成物の代りに使用した。この
反応により、5.2ｇの泡状残基を得た。この物質
を熱酢酸エチル（150ml）に溶解し、9Nのエタノ
ール性塩化水素（3.5ml）で処理し、混合物を室
温に冷却した。濾過した固定をアセトニトリルで
圧潰し、濾過により回収し、100℃にて16時間、
真空（＜0.05mmHg）下で乾燥し、5.0ｇ（収率
79％）の分析的に純粋な６−クロロ−２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
−プロピル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩を1/2水和物として得た。 m.p.＝140−175℃（分解）；白色固体。 元素分析：C21H24Cl2N4O3Ｓ・HCl・0.5H2Ｏと
して 理論値：C47.69；H4.96； N10.59；H2O1.70 実測値：C47.99；H5.03； N10.65；H2O1.64 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例３：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて調製した。 工程ａ：Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−エチル〕−フタルイミド
の合成 この工程は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし0.026モルのＮ−（２−メトキ
シフエニル）ピペラジンを用い、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミドの代りにＮ−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニルを用いた。この反
応により4.25ｇの白色固体（収率45％）を得た。
m.p.＝76−81℃、スペクトルデータは表示の構造
に一致した。この物質は更に精製することなく以
下の工程で使用した。 工程ｂ：１−（２−アミノ−１−エチル）−４−
（２−メトキシフエニル）−ピペラジンの合成 この工程は実施例１の工程ｂの方法およびモル
比で実施し、ただし本実施例工程ａの反応生成物
0.012モルを実施例１の工程ａの反応生成物の代
りに使用した。この反応により2.12ｇの透明な油
状物（収率75％）を得た。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質は更に精製すること
なしに以下で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔２−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行い、ただし、本例の工程ｂの生製物0.009
モルを、実施例１の工程ｂの生成物の代りに使用
した。この反応は褐色沈澱を与えた。ヘキサン−
ジオキサン（３：１）でこの物質を圧潰し、3.25
ｇの淡褐色沈澱（収率80％）を得た。m.p.＝198
−214℃。スペクトルデータは表示の構造と一致
した。この物質は更に精製せずに以下で使用し
た。 工程ｄ：標記化合物の調製 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で実施したが、本例の工程ｃの生成物0.007モ
ルを実施例１の工程ｃの生成物の代りに使用し
た。この反応は黄色油状物を与えた。この物質を
エチルアセテート（10ml）で希釈し、結晶化させ
た。淡黄色固体を集め、室温で72時間真空下（＜
0.05mmHg）で乾燥し、0.97ｇ（収率32％）の分
析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを得た。m.p.212−
215℃（分解）；淡黄色固体。 元素分析：C21H25ClN4O4Ｓとして 理論値：C54.25；H5.42；N12.05； 実測値：C54.25；H5.37；N11.92 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例４：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて合成した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕フタルイミドの
合成 この工程は実施例２の工程ａの方法およびモル
比で実施したが、Ｎ−（２−メチルフエニル）−ピ
ペラジニル（0.028モル）を１−（ｍ−クロロフエ
ニル）−ピペラジンの代りに用いた。この反応に
より、11.1ｇの橙色油状物を得た。スペクトルデ
ータは上記構造と一致した。この物質は更に精製
せずに以下で使用した。 出発物質のＮ−（２−メチルフエニル）−ピペラ
ジンは対応する塩素塩から、該塩を金属ナトリウ
ム（0.087モル）のメタノール（150ml）溶液に一
部分ずつ室温で添加することにより得た。得られ
る混合物を室温で４時間攪拌した。沈澱した塩化
ナトリウムを濾別した。濾液を真空下で蒸発さ
せ、残渣をアセトニトリル（50ml）で圧潰した。
混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、
7.15ｇの黄色油状物（収率〜100％）を得た。ス
ペクトルデータは遊離塩基に一致していた。この
物質は更に精製することなく使用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メチルフエニル）ピペラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル
比で実施したが、本例工程ａの生成物（0.028モ
ル）を実施例１工程ａの生成物の代りに用いた。
この反応は6.5ｇの橙色油状物（98.5％収率）を
与えた。スペクトルデータは表題の構造に一致し
た。この物質は更に精製することなく以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行つたが、本例工程ｂの生成物（0.02モル）
を実施例１の工程ｂの生成物の代りに用いた。こ
の反応により黄色固体がえられた。この物質をエ
ーテルで圧潰すると4.3ｇ（収率45％）の黄色固
体が得られた。m.p.＝133−145℃（分解）。スペ
クトルデータは表題の構造と一致した。この物質
は更に精製することなく使用した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｃの生成物
（0.009モル）を実施例１の工程ｃの生成物の代わ
りに使用した。この反応は3.5ｇのベージユ色の
ろう状固体を与えた。これをイソプロパノール
（50ml）で圧潰し、懸濁液を濾過し、沈澱を50℃、
16時間、真空（40〜50mmHg）下で乾燥して、
2.2ｇ（収率50％）の分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メチ
ルフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３
−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホン
アミドを得た。m.p.＝193−198℃（分解）：ベー
ジユ色の固体。 元素分析：C22H27ClN4O3Ｓとして 理論値：C57.07；H5.88；N12.10； 実測値：C57.30；H6.00；N11.85 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例５：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−（フエニルメチル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−1H−イソインドール
−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて合成した。 工程ａ；Ｎ−〔３−〔４−（フエニルメチル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合
成 この反応は実施例の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし、１−（ｍ−クロロフエニル）
−ピペラジンの代りに１−ベンジルピペラジン
（0.028モル）を使用した。この反応により、10.5
ｇの橙色油状物（収率100％）を得た。スペクト
ルデータは上記構造と一致した。この物質は更に
精製せずに後の工程で使用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（フエニルメチル）ピペラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂに記載の方法並び
にモル比で行つた。尚、本例工程ａの生成物
（0.028モル）を、実施例１の工程ａの生成物の代
りに使用した。この反応により、6.1ｇの透明油
状物（収率92％）を得た。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質は更に精製すること
なしに以下で説明した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（フエニル
メチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミドの製造 この反応は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに使用した。この反応により7.7ｇの黄色固体
（収率77％）を得た。このものの融点は180〜183
℃であつた。この物質の一部（1.6ｇ）をメタノ
ールで圧潰したところ、m.p.180−183℃（分解）
の黄色固体1.3ｇを得た。 元素分析：C22H25ClN4O4Ｓとして 理論値：C55.40；H5.28；N11.75 実測値：C55.73；H5.55；N11.48 スペクトルデータは上述の構造と一致してい
た。 工程ｄ：標記化合物の製造 この反応は実施例１の工程ｄ記載の方法並びに
モル数の下で実施した。ただし、本例工程ｃの生
成物（0.013モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに用いた。この反応は白色固体を与え、
これを酢酸エチル−エーテル（１：１）で圧潰
し、懸濁液を濾過した。沈澱を80℃にて16時間、
真空（＜0.05mmHg）下で乾燥して、4.3ｇ（収
率74％）の分析的に純粋な６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−２−〔３−〔４−（フエニ
ルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドを得た。
m.p.＝187−191℃（分解）；白色固体。 元素分析：C22H27ClN4O3Ｓとして 理論値：C57.07；H5.88；N12.10 実測値：C57.16；H5.52；N12.07 スペクトルデータは指定した構造と一致してい
た。 実施例４：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド この化合物を以下のような工程に従つて、水和
塩酸塩として製造した。 工程ａ：１−（３−シアノ−２−ピリジニル）ピ
ペラジンの調製 ピペラジン（0.5モル）、２−クロロ−３−シア
ノピリジン（0.1モル）および無水エタノール
（225ml）の混合物を16時間加熱還流した。冷却し
た混合物を濾過して、沈澱したピペラジン塩酸塩
を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水
（200ml）で希釈し、5N水酸化ナトリウムで塩基
性（PH＞10）にし、エーテルで抽出（５×300ml）
した。併合した抽出液を乾燥（MgSO4）し、真
空下で蒸発して13.6ｇの白色固体（収率72.5％）
を得た。m.p.＝99−103℃。スペクトルデータは
上記した構造と一致した。この物質はこれ以上精
製せずに以下で使用した。 工程ｂ：Ｎ−〔３−〔４−（３−シアノ−２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタ
ルイミドの合成 この反応は実施例２の工程ａの方法並びにモル
比の下で行つた。ただし、本例工程ａの生成物
（0.037モル）を、１−（ｍ−クロロフエニル）ピ
ペラジンの代りに使用した。この反応により14.1
ｇ（収率〜100％）で橙色油状物を得た。スペク
トルデータは上記構造と一致するものであつた。
この物質を更に精製せずに後の工程で使用した。 工程ｃ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−シアノ−２−ピリジニル）ピペラジンの
製造 この反応は実施例１工程ｂ記載の方法およびモ
ル比の下で行つた。尚、本例工程ｂで形成した生
成物を、実施例１工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応は7.6ｇ（収率83.5％）の橙色油状
物を与えた。スペクトルデータは上記構造に一致
した。この物質はこれ以上精製せずに以下で使用
した。 工程ｄ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シア
ノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミ
ドの合成 この反応は実施例１の工程ｃ記載の方法並びに
モル比で行つた。尚、本例工程ｃの精製物
（0.021モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代り
に用いた。この反応は8.9ｇの暗黄色固体を与え
た。m.p.＝190−200℃。この物質を熱メタノール
で圧潰したところ、7.2ｇ（収率71％）の黄色固
体を与えた。m.p.＝200−204℃（分解）。 元素分析：C21H21ClN6O4Ｓとして 理論値：C51.59；H4.33；N17.19 実測値：C51.76；H4.36；N17.25 スペクトルデータはこのものが上記構造を有し
ていることを示した。 工程ｅ：標記生成物の調製 この反応は実施例１の工程ｄに記載の方法およ
びモル比の下に行つた。ただし、本例工程ｄの生
成物（0.012モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに用いた。この反応は5.3ｇのベージユ
色の固体を与えた。この物質を熱メタノール50ml
に溶解し、9Nのエタノール性塩化水素（４ml）
で処理し、得られた固体を濾過により回収した。
80℃にて16時間、真空（＜0.05mmHg）下でこの
物質を乾燥して、3.07ｇ（収率49％）の６−クロ
ロ−２−〔３−〔４−（３−シアノ−２ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド塩酸塩・0.75H2Ｏを得た。m.p.＝
252−255℃（分解）；白色固体。 元素分析：C21H33ClN6O3Ｓ・HCl・0.75H2Ｏ
として 理論値：C48.05；H4.90； N16.01；H2O2.57 実測値：C47.79；H4.82； N15.81；H2O2.73 スペクトルデータは上記の構造と一致した。 実施例７ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−
４−ベンゾイルピペラジン この化合物は以下のような各工程により塩酸塩
−水和物として調製した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（ベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例２の工程ａに記載の方法並び
にモル比の下で行つた。ただし、１−（ｍ−クロ
ロフエニル）ピペラジンの代りに１−ペンゾイル
ピペラジン（0.023モル）を使用した。この反応
により8.4ｇの黄色固体（収率98％）を得た。m.
p.＝100−104℃。スペクトルデータはこのものが
上記構造を有することを示した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
ベンゾイルピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂ記載の方法およびモル
比で実施したが、本例工程ａの生成物（0.022モ
ル）を、実施例１の工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応により5.25ｇの橙色油状物（収率
96.5％）が得られた。スペクトルデータは上記構
造と一致した。この物質はこれ以上精製せずに以
下で使用した。 工程ｃ：１−〔３−〔５−（アミノアルホニル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル〕−プロピ
ル〕−４−ベンゾイルピペラジンの製造 この反応は実施例１の工程ｃにおける方法並び
にモル比の下で実施したが、実施例１の工程ｂの
生成物の代りに、本例工程ｂの生成物（0.021モ
ル）を用いた。この反応は暗黄色固体を与えた。
この物質を集め、メタノールエーテル（１：１）
で圧潰したところ、4.1ｇの黄色固体（収率40％）
を得た。m.p.＝160−170℃（分解）。スペクトル
データは上記構造に一致した。この物質は更に精
製することなしに以下で使用した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比に従つて行つた。しかし、本例工程ｃの生成物
（0.008モル）を、実施例１工程ｃの生成物の代り
に使用した。この反応は3.1ｇの泡状残渣を与え
た。この物質をメタノール30mlに溶解し、9Nの
エタノール性塩化水素（５ml）で処理し、沈澱を
集めた。この物質を110℃にて16時間、真空（＜
0.05mmHg）下で乾燥すると、1.85ｇ（収率45
％）の１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−４−ベ
ンゾイルピペラジン塩酸塩−水和物が得られた。
m.p.＝178−220℃（分解）。白色固体。 元素分析：C22H25ClN4O4Ｓ・HCl・H2Ｏとして 理論値：C49.72；H5.31； N10.54；H2O3.39 実測値：C49.88；H5.24； N10.48；H2O4.61 スペクトルデータは上記構造と一致した。 実施例８ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−
４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペラジン この化合物は以下の各工程に従つて調製した。 工程ａ：４−フルオロベンゾイルクロリドの合成
４−フルオロ安息香酸（0.15モル）、塩化チオニ
ル（0.45モル）、ジメチルホルムアミド（５滴）
およびクロロホルム（200ml）の混合物を16時間
加熱還流した。揮発性物質を真空下で冷却溶液か
ら除去した。残渣を四塩化炭素（100ml）で希釈
し、混合物を真空下で蒸発させて、残渣塩化チオ
ニルを除いた。残渣物を蒸留して、19.7ｇの透明
油状物（収率83％）を得た。40mmHgでのb.p.＝
110−112℃。スペクトルデータは上記構造と一致
した。 工程ｂ：１（４−フルオロベンゾイル）ピペラジ
ンの合成 ピペラジン（0.124モル）の水（110ml）溶液に
濃塩酸を滴添して、PHを2.8に調節した。この溶
液を次に50℃に加熱した。この加温した溶液に４
−フルオロベンゾイルクロリド（0.124モル）を
滴下し、一方で40％酢酸ナトリウム水性溶液を同
時に添加してPHを2.8に維持した。添加終了後、
炭酸カリウム（47ｇ）の水（50ml）溶液を添加
し、混合物を氷浴中で冷却した。この低温混合物
をクロロホルムで抽出（５×150ml）した。併合
した抽出液を乾燥（MgSO4）し、真空下で蒸発
させて、22.5ｇ（収率88％）の白色固体を得た。
スペクトルデータは上記構造と一致した。この物
質は更に精製せずに以下で使用した。 工程ｃ：Ｎ−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイ
ミドの合成 この反応は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物（0.05
モル）を、１−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラ
ジンの代りに使用した。この反応により22.6ｇ
（収率〜100％）で黄色油状物を得た。スペクトル
データは上記構造と一致した。この物質はこれ以
上精製せずに以下で使用した。 工程ｄ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル比の
下で行い、ただ実施例１工程ａの生成物の代りに
本例工程ｃの生成物（0.049モル）を用いた。こ
の反応により10.5ｇ（収率81％）の橙色油状物を
得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。
この物質は更に精製せずに使用した。 工程ｅ：１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル〕−プロピ
ル〕−４−（４−フルオロベンゾイルピペラジン
の製造 この反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル
比の下で行つたが、本例工程ｃの生成物（0.021
モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代りに使用
した。この反応により9.5ｇの淡褐色固体を得た。
この物質をメタノールで圧潰したところ7.0ｇ
（収率65％）の黄色固体を得た。m.p.＝185−188
℃（分解）。スペクトルデータは上記構造と一致
した。この物質を更に精製せずに用いた。 工程ｆ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｅの生成物
（0.012モル）を、実施例１工程ｃの生成物の代り
に用いた。この反応により6.0ｇの泡状残渣を得
た。この物質をメタノール（50ml）で還流して圧
潰した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を80℃に
て72時間、真空（＜0.05mmHg）下で乾燥する
と、3.7ｇ（収率63％）の１−〔３−〔５−（アミノ
スルホニル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−
３−オキソ−2H−イソインドール−２−イル〕−
プロピル〕−４−（４−フルオロベンゾイルピペラ
ジンが得られた。m.p.＝113−124℃（分解）；白
色固体。 元素分析：C22H24ClFN4O4Ｓとして 理論値：C53.38；H4.89；N11.32 実測値：C53.27；H4.97；N11.28 スペクトルデータは標記構造と一致していた。 実施例９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−（３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて、塩酸塩・1/
２H2Ｏととして調製した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−フタルイミドの合成 この反応は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比の下で実施した。ただし、１−〔３−トリフル
オロメチル）フエニル〕−ピペラジン（0.04モル）
を、実施例１の１−（ｏ−メトキシフエニル）ピ
ペラジンの代りに使用した。この反応により15.8
ｇ（収率83％）の橙色油状物を得た。スペクトル
データはクロロホルム不純物を含有する上記構造
のものに一致した。この物質は更に精製せずに使
用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
〔３−（トリフルオロメチル）−フエニル〕ピペ
ラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル
比の下で実施した。ただし、本例工程ａの生成物
（0.033モル）を、実施例１の工程ａの生成物の代
りに用いた。この反応は7.9ｇ（収率83％）の透
明油状物を与えた。スペクトルデータは、上記構
造と一致した。この物質は更に精製せずに以下で
使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔３−〔４−〔３−（トリフルオ
ロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕−プ
ロピル〕1H−イソインドール−５−スルホン
アミドの合成 この反応は実施例１の工程ａ記載の方法並びに
モル比の下で実施したが、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代り
に使用した。この反応により淡褐色固体6.6ｇ
（収率59％）を得た。m.p.＝185−190℃。スペク
トルデータは上記構造と一致した。この物質は更
に精製することなしに以下で使用した。この試料
を熱アセトニトリルで圧潰するとm.p.＝190−192
℃（分解）の淡黄色物質が得られた。 元素分析：C22H22ClF3N4O4Ｓ・0.4H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：49.10 4.27 10.41 1.34 実測値：48.77 4.19 10.58 0.97 工程ｄ：標記化合物の構造 この反応は実施例１の工程ｄ記載の方法および
モル比の下で実施した。ただし、本例工程ｃの生
成物（0.011モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに使用した。この反応により4.2ｇの橙
固体を得た。この物質を熱メタノール（35ml）に
溶解し、9Nのエタノール性塩化水素（３ml）で
処理して結晶化させた。得られた沈殿を集め、
110℃にて16時間真空（＜0.05mmHg）下乾燥し
て、2.4ｇ（収率40％）の６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−２−〔３−〔４−〔３−（ト
リフルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニ
ル〕−プロピル〕−1H−イソインドニル−５−ス
ルホンアミドの塩酸塩・1/2水和物を得た。m.p.
＝220−222℃（分解）。白色固体。元素分析：C22
H24ClF3N4O3Ｓ・H2Cl・1/2H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：46.98 4.66 9.96 1.60 実測値：47.14 4.74 9.91 1.60 スペクトルデータ上記構造と一致した。 実施例10：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−プロピル〕−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド この化合物は以下のような工程に従つて、水和
された塩酸塩として製造した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−プロピル〕フタルイミドの合成 この反応は実施例１の工程ａに記載の方法およ
びモル比で実施したが、実施例１の１−（ｏ−メ
トキシフエニル）ピペラジンの代りに0.019モル
のＮ−フエニルピペラジンを使用した。この反応
により6.03ｇ（収率93％）の黄色固体を得た。m.
p.＝105−122℃。スペクトルデータは上記構造と
一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
フエニルピペラジンの合成 この反応は実施例１工程ｂの方法およびモル比
の下で実施したが、本例工程ａの生成物の代りに
用いた。この反応により3.44ｇ（収率93％）の黄
色油状物を得た。スペクトルデータは上記構造と
一致した。この物質は更に精製せずに以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）−プロピル〕−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドの合成 この反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル
比の下で行つたが、本例工程ｂの生成物（0.015
モル）を、実施例１の工程ｂの生成物の代りに用
いた。この反応は5.2ｇ（収率75％）ののm.p.＝
90−130℃（分解）を有する黄色固体を与えた。
この物質の0.55ｇをアセトニトリルで圧潰したと
ころ、m.p.＝173−178℃（分解）を有する黄色固
体0.42ｇを得た。 元素分析：C21H23ClN4O4Ｓ・0.33H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：53.79 5.09 12.95 1.28 実測値：54.07 5.07 12.22 1.44 スペクトルデータ上記構造と一致した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法およびモル
比の下で行つた。ただし、実施例１工程ｃの生成
物の代りに、本例工程ｃの生成物（0.01モル）を
用いた。この反応は2.2ｇの黄色固体を与えた。
この物質のメタノール（25ml）に溶解し、9Nエ
タノール性塩化水素溶液（３ml）で処理して結晶
化させた。生成した沈殿を集め、110℃にて16時
間、真空（＜0.05mmHg）下で乾燥したところ、
0.95ｇ（収率19.5％）の６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔３−（４−フエニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド（m.p.＝210−225℃、
分解）を白色固体として得た。 元素分析：C21H25ClN4O3Ｓ・HCl・0.67H2Ｏと
して Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：50.72 5.54 11.27 2.39 実測値：50.89 5.45 11.18 2.28 スペクトルデータは上記構造と一致した。 実施例11：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミドの製造 この化合物は以下のように製造した。 工程ａ：Ｎ−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例１工程ａの方法およびモル比
で行つた。ただし、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−
フタルイミドの代りにＮ−（４−ブロモブチル）
スタルイミドを用い、また１−（ｏ−メトキシフ
エニル）ピペラジン0.035モルを用いた。この反
応は14.2ｇ（収率〜100％）の黄色油状物を与え
た。スペクトルデータは、クロロホルム不純物を
含む上記構造と一致した。この物質は更に精製せ
ずに以下で使用した。 工程ｂ：１−（４−アミノ−１−ブチル）−４−
（２−メトキシフエニル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂに記載の方法並びにモ
ル比で行つたが、本例工程ａの生成物（0.035モ
ル）を、実施例１の工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応は10.7ｇ（収率〜100％）の淡黄色
油状物を与えた。スペクトルデータは上記構造に
一致した。この物質を更に生成せずに以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔４−（４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル〕−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドの合成 反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル比の
下で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を実施例１工程ｂの生成物の代りに
用いた。この反応は6.1ｇの黄色固体を与えた。
この物質をアセトニトリル（25ml）で圧潰し、
m.p.＝205−250℃（分解）を有する淡黄色固体
4.7ｇ（収率44％）を得た。スペクトルデータお
よび元素分析は上記構造に一致するものであつ
た。 工程ｄ：標記化合物の調製 反応は実施例１の工程ｄの方法およびモル比の
下で行つた。ただし、本例工程ｃの生成物
（0.009モル）を実施例１工程ｃの生成物の代りに
用いた。この反応は2.94ｇのベージユ色固体を与
えた。この物質をメタノール（10ml）で圧潰した
ら、2.10ｇ（収率48.8％）でm.p.＝197−203℃
（分解）を有するベージユ色固体として６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−〔４−〔４−（２−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミドが得られた。 元素分析：C23H29ClN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：56.03 5.95 11.36 実測値：56.13 6.06 11.23 スペクトルデータは上記構造と一致するものであ
つた。 実施例12 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔４−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の如く調製した。 工程ａ：１−フルオロ−３−ニトロ−４−メト
キシベンゼンの合成 発煙硝酸（90％、0.36モル）を、１−フルオロ−
４−メトキシベンゼン（0.3モル）、氷酢酸（１モ
ル）および無水酢酸（0.4モル）の混合物に０℃
にて添加した。この反応混合物を室温まで加温
し、１時間後に氷水中に注いだ、かくして31ｇ
（収率61％）で１−フルオロ−３−ニトロ−４−
メトキシベンゼンを得た。 工程ｂ：５−フルオロ−２−メトキシアニリンの
合成 水素気流下で、２ｇの10％Pd／ｃ触媒により、
400mlのエタノール中で、１−フルオロ−３−ニ
トロ−４−メトキシベンゼン（34ｇ）を還元し
た。混合物を濾過し、濃縮し、これを更に精製せ
ずに用いた。 工程ｃ：１−（３−フルオロ−６−メトキシフエ
ニル）ピペラジンの合成 ５−フルオロ−２−メトキシアニリン（0.092
モル）、ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩
（0.1モル）およびキシレン（300ml）の混合物を
20時間攪拌しつつ還流した。反応液に水を加え、
有機層を捨てた。水性層を水酸化ナトリウムで塩
基性とし、塩化エチレン（２×100ml）で抽出し
た。塩化エチレン抽出液を炭酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留して、
0.15mmHgの下でのb.p.が111−114℃のピペラジ
ン生成物8.8ｇ（収率45％）を得た。 工程ｄ：Ｎ−〔３−〔４−（３−フルオロ−６−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−フタルイミドの合成 反応は実施例１の工程ａの方法およびモル比で
行つた。ただし、１−（ｏ−メトキシフエニル）
ピペラジンの代りに１−（３−フルオロ−６−メ
トキシフエニル）ピペラジン（0.042モル）を用
いた。この反応は16.7ｇ（収率約100％）のフタ
ルイミド中間体を与えた。 工程ｅ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）ピペ
ラジンの合成 実施例１の工程ｂの方法およびモル比の下で反
応を行つた。ただし、実施例１工程ａの生成物の
代りに本例工程ｄの生成物（0.012モル）を用い
た。この反応は2.7ｇ（収率82％）のアミノ中間
体を与えた。これは更に精製せずに以下で用い
た。 工程ｆ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−（４−（３−フルオロ−６−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−１，
３−ジオキソ−1H−イソインドール−５−ス
ルホンアミドの合成 実施例１の工程ｃの方法およびモル比で反応を
行つた。ただし、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに本例工程ｅの生成物（0.042モル）を用いた。
この反応は16.7ｇ（100％）の1.3−ジオキソ中間
体を与え、これは精製することなく以下で使用し
た。 工程ｇ：標記化合物の調製 実施例１の工程ｄの方法およびモル比の下で反
応を行つた。ただし、実施例１の工程ｃの生成物
の代りに本例工程ｆの生成物（0.015モル）を用
いた。粗生成物をメタノール中に溶かし、塩酸塩
を作製した。塩酸塩をメタノールに溶かし、飽和
重炭酸ナトリウム溶液を処理して、遊離塩基を得
た。混合物を５分間還流し、水を加えた。得られ
た固体を集め、塩化エチレンに溶かし、MgSO4
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、m.p.＝158−163
℃の６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
（４−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド1.6ｇ
を得た。 元素分析：C22H26ClFN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：53.17 5.27 11.27 実測値：53.52 5.52 11.38 実施例13 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて製造した。 工程ａ：５−フルオロ−２−メトキシアニリンの
合成 ヨウ化メチルで５−フルオロ−２−ニトロフエ
ノールをメチル化することにより得られる１−フ
ルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン
（0.11モル）を、実施例12の工程ｂに従つて還元
した。かくして14.8ｇ（収率98％）の５−フルオ
ロ−２−メトキシアニリンを得、これは精製せず
に以下で使用した。 工程ｂ：１−（４−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）ピペラジンの合成 ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩
（0.11モル）と５−フルオロ−２−メトキシアニ
リン（0.01モル）との反応を実施例12の工程ｃに
従つて行い、19.5ｇ（収率95％）のピペラジン誘
導体を得た。これは精製することなしに以下で用
いた。 工程ｃ：Ｎ−〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕スタルイミドの合成 反応は実施例１の工程ａの方法およびモル比の
下で行つたが、１−（ｏ−メトキシフエニル）ピ
ペラジンの代りに１−（４−フルオロ−２−メト
キシフエニル）ピペラジン（0.05モル）を用い
た。この反応は18.1ｇ（96％）の橙褐色油状物を
与えた。これを精製せずに以下で使用した。 工程ｄ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロ−２−メトキシフエニル）ピペ
ラジンの合成 実施例１の工程ｂにおける方法およびモル比で
反応を行つた。ただし、実施例１の工程ａの生成
物の代りに、本例工程ｃの生成物を用いた。この
反応により10.4ｇ（86％）の琥珀がかつた橙色の
油状物が得られ、これは精製せずに以下で使用し
た。 工程ｅ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，３
−ジオキソ−1H−イソインドール−５−スル
ホンアミドの合成 実施例１の工程ｃの方法およびモル比で反応を
行つた。ただし、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに本例工程ｄの生成物を用いた。この反応を生
成物をｎ−ヘプタンと共に攪拌し、濾過して16.7
ｇ（45％）のm.p.＝100−115℃を有する１，３−
ジオキソイソインドール中間体を得た。これは精
製せずに以下で使用した。 工程ｆ：標記化合物の調製 反応を、実施例１の工程ｄの方法およびモル比
の下で行つたが、実施例１の工程ｃの生成物の代
りに本例工程ｅの生成物（0.03モル）を用いた。
酢酸エチルから粗生成物を結晶化させて、6.14ｇ
（42％）の、m.p.＝205−209℃（分解）を有する
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−
（４−フルオロ−２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミドを得た。 元素分析：C22H26ClFN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：53.17 5.27 11.27 実測値：53.24 5.42 11.60 実施例 14 実施例１〜11で合成した化合物につき利尿作用
をテストした。実施例１の化合物はそのモノ塩酸
塩２−プロパノレート水和物、即ち C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・
0.15H2Ｏとしてテストした。このテストは、既
に述べたリフシツツ等の利尿性スクリーニング法
により実施した。以下の第１表において、“体積
比”はコントロールの全排泄体積に対する被検出
化合物の全排泄体積の割合を示すものであり、
“Na+比”とはコントローにより排泄されたNa+
に対する被検化合物により排泄されたNa+の割合
であり、“K+比”とはコントロールにより排泄さ
れたK+に対する被検化合物により排泄されたK+
の割合を示すものである。テストNo.１，２，６，
７，11〜29では雌のスプラーグダウレイ
（Sprague Daw ley）ラツトを用いた。雄のオカ
モト−アオキ（Okamoto−Aoki）ラツトをテス
トNo.３−５および８−10において使用した。抗高
血圧症活性テストをテストNo.３−５ラツトにつき
同時に行つた。いくつかの例において、同一の用
量レベルで再テストした。結果は以下の通りであ
る。
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シ
アノ基であり、R2は水素、ハロゲン、低級アル
キルまたは低級アルコキシであり、R3は水素ま
たはシアノ基である。 この方法はａ以下の一般式（）で示される
１，３−ジオキソイソインドール化合物または一
般式（）で示される１−ヒドロキシ−３−オキ
ソイソインドール化合物を還元する工程： ここで、Ｘ，ｎおよびＹは上記定義通りであ
る、またはｂ式（）の４−アミノピペリジン化
合物： ただし、ｎおよびＹは上記の通りである、と以
下の式（）： ここで、Ｘは上記の通りであり、R5はアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基であり、
R4はハロゲン原子またはR4CH2−基としてカル
バモイル基またはホルミル基を表し、R5とR4と
は一緒に酸素原子を表わすこともできる、 で示されるスルフアモイル化合物とを不活性溶媒
中で反応させ、あるいは(c)式（Ｘ）： ここで、ｎおよびＸは上記の通りである、 で示されるピペラジニル化合物を、式（）： Ｚ−Ｙ （） ここでＹは上記の通りであり、Ｚは反応性脱離
基である、 の化合物と反応させる工程；を含む。 上記式（）のスルフアモイル中間体は、特に などの化合物を含むものと理解すべきであり、好
ましくはＸがハロゲン原子またはトリフルオロメ
チルであり、R5が低級アルコキシ基、特にメト
キシ基であり、R4がハロゲンであるような化合
物が好ましい。 公知の方法、例えば欧州特許出願第26749号に
例示されているような方法が式（）および
（）の中間体の調製に利用される。 式（）のピペラジニル化合物と式（）の
化合物との反応をみると、ｎ−ペンタノールまた
はジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が
使用され、温度は約50〜200℃の高温であり、塩
基性縮合剤、好ましくはアルカリ金属水酸化物、
炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カ
リウムもしくは有機第３アミン塩基、例えばトリ
エチルアミンまたはピリジンなどの存在下で行わ
れる。式（）の中間体は、基Ｙがベンジルであ
る式（）の化合物を接触脱ベンジル化すること
により得られる。式（）の化合物は市販品と
して入手するか、本明細書記載のように調製す
る。式（）の“Ｚ”について使用されている
用語“反応性脱離基”とは反応性のエステル化ヒ
ドロキシ基を意味し、例えば塩酸、臭酸、ヨウ化
水素酸、硫酸などの強力な無機または有機酸また
は例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸。またはｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機スルホン酸によりエステル化した場合に
得られる。特に好ましい脱離基は塩素または臭素
である。 式（）の化合物は高血圧抑制性および／また
は利尿性を有し、このことはヒトにおける作用と
関連することが知られている標準的薬理モデルテ
ストによつて証明できる。高血圧抑制用途につい
て、上記公知のモデルとしては、一時的に高血圧
症とされたラツトおよびDOCA−塩高血圧症ラ
ツトなどを挙げることができる。 自然発症高血圧化ラツト 予めこの処置に対して状態調整した体重300〜
400ｇの雄ラツトを、加熱室（30℃）で10〜20分
前もつて加温し、次いで金網製容器内に該温度に
て監禁する。心臓収縮期の血圧および心拍数を、
空気圧パルストランスデユーサおよびバイオタコ
メータを用いるテイルカフ（tailcuff）法を利用
して、ビヒクル（0.25％メトセル＜Methocel＞
水溶液）または５ml／Kgに等しい容量の単位投与
量で該ビヒクルに懸濁させたテスト化合物を経口
投与する前並びに投与後２，４および24時間後に
測定した。血圧および心拍数は、ビヒクルが何の
作用ももたないことを確認するために周期的に行
われる、ビヒクルを投与したコントロールについ
ての零−時間測定からの変動として記録される。 DOCA−塩高血圧症ラツト 初め体重80〜100ｇの雄ラツトを、各ラツトの
腹部皮下に50mgのデオキシコルチコステロンアセ
テート（DOCA）のペレツトを２つ当て外科的
に移植し、任意に１％生理塩水を与えることによ
り高血圧状態にした。３週間後に、１％生理塩水
を蒸留水に変える。その１週間後にメトキシフル
ランで麻酔し、左側共通コロチド（corotid）動
脈を介して動脈中に挿入されたカテーテルによ
り、平均動脈血圧（MABP）および心拍数を記
録する。ヘパリンで満たしたカテーテルは皮下に
通され、頭部背後に突出している。２日後、
MABPおよび心拍数を、ビヒクル（0.25％メト
セルの0.9％生理塩水溶液）または５mg／Kgに等
しい容量の単位投与でビヒクル中に懸濁したテス
ト化合物を経口投与前および投与４時間後に測定
した。 利尿剤用途に関連しては、フリシツツ等
（Lipschitz，et al.）のジエイ．フアルマコル．
イクスプ．セプラ．（Pharmacol.Exp.Therap.）、
79−97（1943）に記載された無麻酔ラツトの利尿
性スクリーン法を挙げることができる。このテス
トにおいて、利尿性、ナトリウム排泄増加性、カ
リ排泄増加性の投与応答性がテスト物質の経口投
与によつて測定される。 上述のように、利尿性および高血圧抑制性両者
を有する本発明の好ましい化合物は６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミド（以下MJ15037という）である。これは
体重１Kg当たり3.0〜30mgの範囲の用量で、用量
−依存性ナトリウム排泄応答性を呈する。高血圧
抑制剤としては、MJ15037はDOCA−高血圧性
ラツトおよび自然発症高血圧性ラツトにおいて活
性であることが証明される。後者において、
MJ15037は、約２時間で観察された高血圧抑制作
用につき、体重１Kg当たり3.0〜30mgの用量で、
心臓収縮期血圧の用量依存性減少を示す。
MJ15037は、またα1およびα2サイト両者に対する
結合活性を有している。 上述のように、式（）の化合物は利尿性およ
び／または高血圧抑制性を有し、好ましくは補助
的に利尿性および高血圧抑制作用を有するもので
ある。そこで、本発明のもう一つの態様は高血圧
の治療法を意図するものであり、該方法は哺乳類
に、式（）の化合物または薬理上許容されるそ
の酸付加塩類を高血圧抑制に有効な量で、かかる
治療の必要に応じて系統的に投与することからな
る。好まし化合物は式（）で示される実施例
１，２，３，４，５，９，10，11および12の生成
物である。最も好ましいのは６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
である。系統的な投与なる用語は、経口および非
経口経路での投与を含むが、経口投与が好まし
い。非経口投与の例としては、筋肉内投与、静脈
内投与、腹腔内投与、直腸投与および皮下投与で
ある。用量は投与形式により異り、また選ばれた
化合物の種類によつても変化する。しかしなが
ら、一般に哺乳類の体重１Kg当たり、約0.1〜50
mgの式（）の化合物を、単回もしくは多数回投
与単位で投与することが十分である。従来の臨床
実務に従えば、式（）の化合物は有効であると
考えられる化合物量よりもかなり低い用量で投与
する。適当な試みの後に、高血圧抑制および／ま
たは利尿応答性が不十分である場合には、最適の
効果に達するまで、用量を少量ずつ増大させる。 一般的な臨床実務において高血圧抑制剤として
投与する場合、式（）の化合物は１日当りの投
与量３〜300mg、好ましくは７〜280mgの服用量で
ピラゾシンと同様に経口投与する。非経口投与に
適した用量は一般に比較的少量であり、通常経口
投与に対して示唆された用量の1/10〜1/3である。 式（）の化合物は、2000mg／KgPO以下の投
与においては、毒性を生じない。 高血圧抑制および／または利尿治療法を実施す
る場合、式（）の有効成分およびその薬理上許
容される酸付加塩類は、製薬上許されるキヤリヤ
と共に投与することが好ましく、そのような組成
物は本発明の一部を構成する。経口投与に適した
剤形は錠剤、分散可能な粉末、顆粒、カプセル、
シロツプおよびエリキシール剤であり。非経口投
与用の剤形の例は溶液、懸濁液、分散液、エマル
シヨンなどである。経口投与用組成物は１または
２以上の公知のアジユバント、例えば甘味剤、香
味剤、着色料および保存剤を含むことができ、製
薬的に上品な組成物とすることができる。錠剤は
有効成分の他に、製薬上許容される賦形剤、不活
性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、ラクトースおよびタルク；顆粒化並びに崩
壊剤、例えばデン粉およびアルギン酸；結合剤、
例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシア；およ
び潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸およびタルクなどを含有させることがで
きる。この錠剤は、胃腸管内での崩壊、吸収を遅
延させるために公知の方法によつて被覆してもま
た被覆しなくてもよい。この被覆により長期間に
亘る接続作用を付与できる。同様に、懸濁液、シ
ロツプおよびエリキシール剤は有効成分と共に、
このような組成物を作製するために使用されてい
る公知の助剤を含むことができ、例えば懸濁剤
（メチルセルロース、トラガカントゴムおよびア
ルギン酸ナトリウム）、湿潤剤（レシチン、ポリ
オキシエチレンステアレート）、および保存剤、
例えばエチルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどが
使用できる。カプセル剤は有効成分単独で、もし
くは不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐
酸カルシウムおよびカリオンなどと配合すること
もできる。注射し得る組成物は当分野で公知のよ
うに処方され、上記のものと同様もしくは等価
な、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含
み得る。 以下の実施例は本発明を例示するものである。
温度はすべて℃であり、トーマス、フーバー
（Thomas Hoover）のキヤピラリー装置で測定
された融点は補正を加えてない。 実施例１：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて製造される。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミ
ドの合成 １−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
（0.19モル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタル
イミド（0.186モル）および微粉砕炭酸カリウム
（0.465モル）のアセトニトリル（375ml）中での
混合物を16時間加熱還流した。冷却した混合物を
減圧下で蒸発し、残渣を水（800ml）で希釈し、
クロロホルム（４×350ml）で抽出した。乾燥
（MgSO4）後、併合した抽出液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を高真空下（＜0.05mmHg）にて、室
温で16時間乾燥し、黄色固体72.0ｇ（収率〜100
％）を得た。m.p.＝85〜93℃、スペクトルデータ
は標記構造と一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メトキシフエニル）ピペラジンの合成 上記工程ａで製造した化合物（0.184モル）、ヒ
ドラジン水和物（0.184モル）およびエタノール
（750ml）の混合物を16時間加熱還流した。冷却し
た懸濁液を濾過し、濾液を10％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性（PH10）とし、白色懸濁液を得た。
減圧して揮発性物質を除き、残渣を水（400ml）
で希釈した。この生成物をクロロホルム（５×
400ml）で抽出した。乾燥（MgSO4）後、合併し
た抽出液を真空下で蒸発させ、得られた橙色油状
物を高真空（＜0.05mmHg）で16時間維持し、
43.6ｇ（収率95％）の橙色油状物を得た。スペク
トルデータは上記構造と一致した。この物質を更
に精製することなしに以下の操作で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 ４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（0.076モル）、上記工程ｂで得た化合物（0.076モ
ル）およびｎ−ペンタノール（375ml）の混合物
を16時間加熱還流した。ガス導入管を溶媒表面の
直上に設け、還流中乾燥窒素を導入して、発生す
るアンモニアの除去を容易にした。冷却すると、
固体沈澱が生じ、これを濾過により回収した。ジ
エチルエーテルで圧潰して22.8ｇの黄色固体（収
率61％）を得た。m.p.＝121〜137℃、スペクトル
データは標記構造と一致した。また、わずか（＜
２％）のｎ−ペンタノール不純物を含むことを示
した。この物質は更に精製することなしに以下の
工程で使用した。 更にペンタノール−エーテル処理することによ
り試料は淡黄色のm.p.134−137℃の物質を与え
た。 元素分析：C22H25ClN4O5Ｓ・H2Ｏとして 理論値：C51.71；H5.33； N10.96；H2O3.53 実測値：C51.71；H5.36； N10.72；H2O3.09 工程ｄ 標記化合物の製造 上記工程ｃで得た化合物（0.045モル）、亜鉛微
粉末（0.25モル）および氷酢酸（500ml）の混合
物を室温で１時間攪拌した。次いで、懸濁液を４
時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過して過
剰の亜鉛と亜鉛塩を除いた。フイルタケーキを酢
酸（50ml）で洗浄し，、合併した濾液を真空下で
蒸発させて橙色油状物を得た。飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（250ml）および酢酸エチル（300ml）
を該残留油状物に加えた。各層を分離し、水性相
を酢酸エチル（５×300ml）で抽出した。抽出液
を合せ、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させ
た。残渣を温酢酸エチル（50ml）で溶解し、
8.9Nエタノール性塩化水素（10ml）で処理する
と、ベージユ色の固体沈澱が即座に生成する。冷
却した懸濁液を濾過し、ケーキを粉砕し、真空下
（＜0.5mmHg）で110℃で16時間乾燥し、17.8ｇ
（収率77％）の分析的に純粋な６−クロロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを塩酸塩（MJ
15037−１）として得た。m.p.＝158−170℃（分
解）。ベージユ色固体。この化合物は利尿性、高
血圧抑制およびα−結合剤としての用途を有す
る。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・HClとして 理論値：C51.26；H5.48；N10.87； 実測値：C51.11；H5.61；N10.90 NMR（DMSO−d6）：2.18（２、ｍ）；3.15（６、
ｍ）；3.53（６、ｍ）；3.77（３、ｓ）；4.62（２、
ｓ）；6.94（４、ｍ）；7.78（２、bs）；7.95（１、
ｓ）；8.20（１、ｓ）；11.43（１、bs） IR（KBr）：755，1020，1170，1240，1330，
1450，1500，1615，1675（cm-1） 上記のように調整される標記生成物の塩酸塩を
イソプロパノール（12ml／ｇ）中に懸濁し、0.5
時間スチームバス上で加熱し、熱時濾過し、イソ
プロパノールで洗浄した。生成物は80℃で真空オ
ーブン中で乾燥して、分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミドを3/4モル塩酸塩（MJ15037−1A）とし
て得た。m.p.＝270〜272℃（分解）。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとして 理論値：C52.19；H5.52； N11.06；Cl12.25 実測値：C52.36；H5.66； N11.02；Cl11.90 NMR（DMSO−d6）：2.20（２、ｍ）；3.15（６、
ｍ）；3.50（６、ｍ）；3.79（３、ｓ）；4.65（２、
ｓ）；6.95（４、ｍ）；7.80（２、bs）；7.96（１、
ｓ）；8.22（１、ｓ）；11.50（１、bs） IR（KBr）：750，1020，1170，1245，1335，
1450，1500，1615，1685 塩酸塩として調製した標記生成物のサンプルを
熱イソプロパノールで圧潰し、次いで約100℃に
て72時間真空下で乾燥して、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
モノ塩酸塩を２−プロパノール溶媒和物質（以下
MJ15037−１−３）を得た。このものはm.p.278
−279℃（分解）、および以下の元素分析値および
NMR値を有する。 元素分析：C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2C3H8
Ｏ・0.15H2Ｏとして 理論値：C51.20；H5.68； N10.57；H2O0.51 実測値：C51.52；H5.75； N10.51；H2O0.77 NMR（DMSO−d6）：2.17（２、ｍ）；3.12（６、
ｍ）；3.44（６、ｍ）；3.76（３、ｓ）；4.63（２、
ｓ）；6.92（４、ｍ）；7.75（２、bs）；7.94（１、
ｓ）；8.20（１、ｓ） IR（KBr）：750，1245，1165，1330，1500，
1615，1670 実施例２：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド塩酸塩・1/2H2Ｏ 上記化合物は以下の工程に従つて、塩酸塩・1/
２水和物として得た。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕フタルイミド
の合成 １−（ｍ−クロロフエニル）−ピペラジン
（0.025モル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタ
ルイミド（0.025モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（0.025モル）、ヨウ化カリウム
（0.003モル）およびアセトニトリル（20ml）の混
合物を16時間還流加熱した。冷却した混合物を真
空下で蒸発させた。水（100ml）を暗色残渣に添
加し、生成物をクロロホルム（４×125ml）で抽
出した。抽出液を合わ水（100ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、10.7ｇ
の橙色油状物を得たが、このものは放置中に固化
した。これを乾燥エタノールで圧潰し、10.2ｇの
白色固体（収率98％）を得た。スペクトルデータ
は上記のものと一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−クロロフエニル）ピペラジンの合成 この構造は実施例１の工程ｂと同様に実施し
た。ただし、本例工程ａの生成物0.02モルを、実
施例１の工程ａの生成物の代りに使用し、ヒドラ
ジンは実施例１の工程ｂで使用したものと同じモ
ル比を与えるような量で使用する。この反応は
5.1ｇの透明油状物（収率80％）を与えた。スペ
クトルデータは上記構造と一致した。この物質は
更に構成することなく以下の工程で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で実施し、本例の工程ｂの生成物0.019モルを
実施例１の工程ｂの生成物の代りに使用した。こ
の反応はろう状固体を与えた。この物質を回収
し、アセトニトリルで圧潰すると5.95ｇの黄色固
体（収率62％）を与えた。m.p.192−195℃（分
解）。スペクトルデータは上記構造と一致した。
この物質は更に精製することなしに次の工程で使
用した。 工程ｄ 標記化合物の合成 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行い、本例の工程ｃの生成物0.012モルを実
施例１の工程ｃの生成物の代りに使用した。この
反応により、5.2ｇの泡状残基を得た。この物質
を熱酢酸エチル（150ml）に溶解し、9Nのエタノ
ール性塩化水素（3.5ml）で処理し、混合物を室
温に冷却した。濾過した固定をアセトニトリルで
圧潰し、濾過により回収し、100℃にて16時間、
真空（＜0.05mmHg）下で乾燥し、5.0ｇ（収率
79％）の分析的に純粋な６−クロロ−２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
−プロピル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩を1/2水和物として得た。 m.p.＝140−175℃（分解）；白色固体。 元素分析：C21H24Cl2N4O3Ｓ・HCl・0.5H2Ｏと
して 理論値：C47.69；H4.96； N10.59；H2O1.70 実測値：C47.99；H5.03； N10.65；H2O1.64 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例３：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて調製した。 工程ａ：Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−エチル〕−フタルイミド
の合成 この工程は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし0.026モルのＮ−（２−メトキ
シフエニル）ピペラジンを用い、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミドの代りにＮ−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニルを用いた。この反
応により4.25ｇの白色固体（収率45％）を得た。
m.p.＝76−81℃、スペクトルデータは表示の構造
に一致した。この物質は更に精製することなく以
下の工程で使用した。 工程ｂ：１−（２−アミノ−１−エチル）−４−
（２−メトキシフエニル）−ピペラジンの合成 この工程は実施例１の工程ｂの方法およびモル
比で実施し、ただし本実施例工程ａの反応生成物
0.012モルを実施例１の工程ａの反応生成物の代
りに使用した。この反応により2.12ｇの透明な油
状物（収率75％）を得た。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質は更に精製すること
なしに以下で使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔２−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行い、ただし、本例の工程ｂの生製物0.009
モルを、実施例１の工程ｂの生成物の代りに使用
した。この反応は褐色沈澱を与えた。ヘキサン−
ジオキサン（３：１）でこの物質を圧潰し、3.25
ｇの淡褐色沈澱（収率80％）を得た。m.p.＝198
−214℃。スペクトルデータは表示の構造と一致
した。この物質は更に精製せずに以下で使用し
た。 工程ｄ：標記化合物の調製 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で実施したが、本例の工程ｃの生成物0.007モ
ルを実施例１の工程ｃの生成物の代りに使用し
た。この反応は黄色油状物を与えた。この物質を
エチルアセテート（10ml）で希釈し、結晶化させ
た。淡黄色固体を集め、室温で72時間真空下（＜
0.05mmHg）で乾燥し、0.97ｇ（収率32％）の分
析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−３−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを得た。m.p.212−
215℃（分解）；淡黄色固体。 元素分析：C21H25ClN4O4Ｓとして 理論値：C54.25；H5.42；N12.05； 実測値：C54.25；H5.37；N11.92 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例４：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて合成した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕フタルイミドの
合成 この工程は実施例２の工程ａの方法およびモル
比で実施したが、Ｎ−（２−メチルフエニル）−ピ
ペラジニル（0.028モル）を１−（ｍ−クロロフエ
ニル）−ピペラジンの代りに用いた。この反応に
より、11.1ｇの橙色油状物を得た。スペクトルデ
ータは上記構造と一致した。この物質は更に精製
せずに以下で使用した。 出発物質のＮ−（２−メチルフエニル）−ピペラ
ジンは対応する塩素塩から、該塩を金属ナトリウ
ム（0.087モル）のメタノール（150ml）溶液に一
部分ずつ室温で添加することにより得た。得られ
る混合物を室温で４時間攪拌した。沈澱した塩化
ナトリウムを濾別した。濾液を真空下で蒸発さ
せ、残渣をアセトニトリル（50ml）で圧潰した。
混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、
7.15ｇの黄色油状物（収率〜100％）を得た。ス
ペクトルデータは遊離塩基に一致していた。この
物質は更に精製することなく使用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メチルフエニル）ピペラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル
比で実施したが、本例工程ａの生成物（0.028モ
ル）を実施例１工程ａの生成物の代りに用いた。
この反応は6.5ｇの橙色油状物（98.5％収率）を
与えた。スペクトルデータは表題の構造に一致し
た。この物質は更に精製することなく以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行つたが、本例工程ｂの生成物（0.02モル）
を実施例１の工程ｂの生成物の代りに用いた。こ
の反応により黄色固体がえられた。この物質をエ
ーテルで圧潰すると4.3ｇ（収率45％）の黄色固
体が得られた。m.p.＝133−145℃（分解）。スペ
クトルデータは表題の構造と一致した。この物質
は更に精製することなく使用した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この工程は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｃの生成物
（0.009モル）を実施例１の工程ｃの生成物の代わ
りに使用した。この反応は3.5ｇのベージユ色の
ろう状固体を与えた。これをイソプロパノール
（50ml）で圧潰し、懸濁液を濾過し、沈澱を50℃、
16時間、真空（40〜50mmHg）下で乾燥して、
2.2ｇ（収率50％）の分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−メチ
ルフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３
−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホン
アミドを得た。m.p.＝193−198℃（分解）：ベー
ジユ色の固体。 元素分析：C22H27ClN4O3Ｓとして 理論値：C57.07；H5.88；N12.10； 実測値：C57.30；H6.00；N11.85 スペクトルデータは標記構造と一致した。 実施例５：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−（フエニルメチル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−1H−イソインドール
−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて合成した。 工程ａ；Ｎ−〔３−〔４−（フエニルメチル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合
成 この反応は実施例の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし、１−（ｍ−クロロフエニル）
−ピペラジンの代りに１−ベンジルピペラジン
（0.028モル）を使用した。この反応により、10.5
ｇの橙色油状物（収率100％）を得た。スペクト
ルデータは上記構造と一致した。この物質は更に
精製せずに後の工程で使用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（フエニルメチル）ピペラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂに記載の方法並び
にモル比で行つた。尚、本例工程ａの生成物
（0.028モル）を、実施例１の工程ａの生成物の代
りに使用した。この反応により、6.1ｇの透明油
状物（収率92％）を得た。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質は更に精製すること
なしに以下で説明した。 工程ｃ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（フエニル
メチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミドの製造 この反応は実施例１の工程ｃの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに使用した。この反応により7.7ｇの黄色固体
（収率77％）を得た。このものの融点は180〜183
℃であつた。この物質の一部（1.6ｇ）をメタノ
ールで圧潰したところ、m.p.180−183℃（分解）
の黄色固体1.3ｇを得た。 元素分析：C22H25ClN4O4Ｓとして 理論値：C55.40；H5.28；N11.75 実測値：C55.73；H5.55；N11.48 スペクトルデータは上述の構造と一致してい
た。 工程ｄ：標記化合物の製造 この反応は実施例１の工程ｄ記載の方法並びに
モル数の下で実施した。ただし、本例工程ｃの生
成物（0.013モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに用いた。この反応は白色固体を与え、
これを酢酸エチル−エーテル（１：１）で圧潰
し、懸濁液を濾過した。沈澱を80℃にて16時間、
真空（＜0.05mmHg）下で乾燥して、4.3ｇ（収
率74％）の分析的に純粋な６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−２−〔３−〔４−（フエニ
ルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドを得た。
m.p.＝187−191℃（分解）；白色固体。 元素分析：C22H27ClN4O3Ｓとして 理論値：C57.07；H5.88；N12.10 実測値：C57.16；H5.52；N12.07 スペクトルデータは指定した構造と一致してい
た。 実施例４：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド この化合物を以下のような工程に従つて、水和
塩酸塩として製造した。 工程ａ：１−（３−シアノ−２−ピリジニル）ピ
ペラジンの調製 ピペラジン（0.5モル）、２−クロロ−３−シア
ノピリジン（0.1モル）および無水エタノール
（225ml）の混合物を16時間加熱還流した。冷却し
た混合物を濾過して、沈澱したピペラジン塩酸塩
を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水
（200ml）で希釈し、5N水酸化ナトリウムで塩基
性（PH＞10）にし、エーテルで抽出（５×300ml）
した。併合した抽出液を乾燥（MgSO4）し、真
空下で蒸発して13.6ｇの白色固体（収率72.5％）
を得た。m.p.＝99−103℃。スペクトルデータは
上記した構造と一致した。この物質はこれ以上精
製せずに以下で使用した。 工程ｂ：Ｎ−〔３−〔４−（３−シアノ−２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタ
ルイミドの合成 この反応は実施例２の工程ａの方法並びにモル
比の下で行つた。ただし、本例工程ａの生成物
（0.037モル）を、１−（ｍ−クロロフエニル）ピ
ペラジンの代りに使用した。この反応により14.1
ｇ（収率〜100％）で橙色油状物を得た。スペク
トルデータは上記構造と一致するものであつた。
この物質を更に精製せずに後の工程で使用した。 工程ｃ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−シアノ−２−ピリジニル）ピペラジンの
製造 この反応は実施例１工程ｂ記載の方法およびモ
ル比の下で行つた。尚、本例工程ｂで形成した生
成物を、実施例１工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応は7.6ｇ（収率83.5％）の橙色油状
物を与えた。スペクトルデータは上記構造に一致
した。この物質はこれ以上精製せずに以下で使用
した。 工程ｄ：６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シア
ノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミ
ドの合成 この反応は実施例１の工程ｃ記載の方法並びに
モル比で行つた。尚、本例工程ｃの精製物
（0.021モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代り
に用いた。この反応は8.9ｇの暗黄色固体を与え
た。m.p.＝190−200℃。この物質を熱メタノール
で圧潰したところ、7.2ｇ（収率71％）の黄色固
体を与えた。m.p.＝200−204℃（分解）。 元素分析：C21H21ClN6O4Ｓとして 理論値：C51.59；H4.33；N17.19 実測値：C51.76；H4.36；N17.25 スペクトルデータはこのものが上記構造を有し
ていることを示した。 工程ｅ：標記生成物の調製 この反応は実施例１の工程ｄに記載の方法およ
びモル比の下に行つた。ただし、本例工程ｄの生
成物（0.012モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに用いた。この反応は5.3ｇのベージユ
色の固体を与えた。この物質を熱メタノール50ml
に溶解し、9Nのエタノール性塩化水素（４ml）
で処理し、得られた固体を濾過により回収した。
80℃にて16時間、真空（＜0.05mmHg）下でこの
物質を乾燥して、3.07ｇ（収率49％）の６−クロ
ロ−２−〔３−〔４−（３−シアノ−２ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド塩酸塩・0.75H2Ｏを得た。m.p.＝
252−255℃（分解）；白色固体。 元素分析：C21H33ClN6O3Ｓ・HCl・0.75H2Ｏ
として 理論値：C48.05；H4.90； N16.01；H2O2.57 実測値：C47.79；H4.82； N15.81；H2O2.73 スペクトルデータは上記の構造と一致した。 実施例７ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−
４−ベンゾイルピペラジン この化合物は以下のような各工程により塩酸塩
−水和物として調製した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（ベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例２の工程ａに記載の方法並び
にモル比の下で行つた。ただし、１−（ｍ−クロ
ロフエニル）ピペラジンの代りに１−ペンゾイル
ピペラジン（0.023モル）を使用した。この反応
により8.4ｇの黄色固体（収率98％）を得た。m.
p.＝100−104℃。スペクトルデータはこのものが
上記構造を有することを示した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
ベンゾイルピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂ記載の方法およびモル
比で実施したが、本例工程ａの生成物（0.022モ
ル）を、実施例１の工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応により5.25ｇの橙色油状物（収率
96.5％）が得られた。スペクトルデータは上記構
造と一致した。この物質はこれ以上精製せずに以
下で使用した。 工程ｃ：１−〔３−〔５−（アミノアルホニル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル〕−プロピ
ル〕−４−ベンゾイルピペラジンの製造 この反応は実施例１の工程ｃにおける方法並び
にモル比の下で実施したが、実施例１の工程ｂの
生成物の代りに、本例工程ｂの生成物（0.021モ
ル）を用いた。この反応は暗黄色固体を与えた。
この物質を集め、メタノールエーテル（１：１）
で圧潰したところ、4.1ｇの黄色固体（収率40％）
を得た。m.p.＝160−170℃（分解）。スペクトル
データは上記構造に一致した。この物質は更に精
製することなしに以下で使用した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比に従つて行つた。しかし、本例工程ｃの生成物
（0.008モル）を、実施例１工程ｃの生成物の代り
に使用した。この反応は3.1ｇの泡状残渣を与え
た。この物質をメタノール30mlに溶解し、9Nの
エタノール性塩化水素（５ml）で処理し、沈澱を
集めた。この物質を110℃にて16時間、真空（＜
0.05mmHg）下で乾燥すると、1.85ｇ（収率45
％）の１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−４−ベ
ンゾイルピペラジン塩酸塩−水和物が得られた。
m.p.＝178−220℃（分解）。白色固体。 元素分析：C22H25ClN4O4Ｓ・HCl・H2Ｏとして 理論値：C49.72；H5.31； N10.54；H2O3.39 実測値：C49.88；H5.24； N10.48；H2O4.61 スペクトルデータは上記構造と一致した。 実施例８ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−イソインドール−２−イル〕−プロピル〕−
４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペラジン この化合物は以下の各工程に従つて調製した。 工程ａ：４−フルオロベンゾイルクロリドの合成
４−フルオロ安息香酸（0.15モル）、塩化チオニ
ル（0.45モル）、ジメチルホルムアミド（５滴）
およびクロロホルム（200ml）の混合物を16時間
加熱還流した。揮発性物質を真空下で冷却溶液か
ら除去した。残渣を四塩化炭素（100ml）で希釈
し、混合物を真空下で蒸発させて、残渣塩化チオ
ニルを除いた。残渣物を蒸留して、19.7ｇの透明
油状物（収率83％）を得た。40mmHgでのb.p.＝
110−112℃。スペクトルデータは上記構造と一致
した。 工程ｂ：１（４−フルオロベンゾイル）ピペラジ
ンの合成 ピペラジン（0.124モル）の水（110ml）溶液に
濃塩酸を滴添して、PHを2.8に調節した。この溶
液を次に50℃に加熱した。この加温した溶液に４
−フルオロベンゾイルクロリド（0.124モル）を
滴下し、一方で40％酢酸ナトリウム水性溶液を同
時に添加してPHを2.8に維持した。添加終了後、
炭酸カリウム（47ｇ）の水（50ml）溶液を添加
し、混合物を氷浴中で冷却した。この低温混合物
をクロロホルムで抽出（５×150ml）した。併合
した抽出液を乾燥（MgSO4）し、真空下で蒸発
させて、22.5ｇ（収率88％）の白色固体を得た。
スペクトルデータは上記構造と一致した。この物
質は更に精製せずに以下で使用した。 工程ｃ：Ｎ−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイ
ミドの合成 この反応は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物（0.05
モル）を、１−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラ
ジンの代りに使用した。この反応により22.6ｇ
（収率〜100％）で黄色油状物を得た。スペクトル
データは上記構造と一致した。この物質はこれ以
上精製せずに以下で使用した。 工程ｄ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル比の
下で行い、ただ実施例１工程ａの生成物の代りに
本例工程ｃの生成物（0.049モル）を用いた。こ
の反応により10.5ｇ（収率81％）の橙色油状物を
得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。
この物質は更に精製せずに使用した。 工程ｅ：１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル〕−プロピ
ル〕−４−（４−フルオロベンゾイルピペラジン
の製造 この反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル
比の下で行つたが、本例工程ｃの生成物（0.021
モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代りに使用
した。この反応により9.5ｇの淡褐色固体を得た。
この物質をメタノールで圧潰したところ7.0ｇ
（収率65％）の黄色固体を得た。m.p.＝185−188
℃（分解）。スペクトルデータは上記構造と一致
した。この物質を更に精製せずに用いた。 工程ｆ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法並びにモル
比で行つた。ただし、本例工程ｅの生成物
（0.012モル）を、実施例１工程ｃの生成物の代り
に用いた。この反応により6.0ｇの泡状残渣を得
た。この物質をメタノール（50ml）で還流して圧
潰した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を80℃に
て72時間、真空（＜0.05mmHg）下で乾燥する
と、3.7ｇ（収率63％）の１−〔３−〔５−（アミノ
スルホニル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−
３−オキソ−2H−イソインドール−２−イル〕−
プロピル〕−４−（４−フルオロベンゾイルピペラ
ジンが得られた。m.p.＝113−124℃（分解）；白
色固体。 元素分析：C22H24ClFN4O4Ｓとして 理論値：C53.38；H4.89；N11.32 実測値：C53.27；H4.97；N11.28 スペクトルデータは標記構造と一致していた。 実施例９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−（３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて、塩酸塩・1/
２H2Ｏととして調製した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−フタルイミドの合成 この反応は実施例１の工程ａの方法並びにモル
比の下で実施した。ただし、１−〔３−トリフル
オロメチル）フエニル〕−ピペラジン（0.04モル）
を、実施例１の１−（ｏ−メトキシフエニル）ピ
ペラジンの代りに使用した。この反応により15.8
ｇ（収率83％）の橙色油状物を得た。スペクトル
データはクロロホルム不純物を含有する上記構造
のものに一致した。この物質は更に精製せずに使
用した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
〔３−（トリフルオロメチル）−フエニル〕ピペ
ラジンの合成 この反応は実施例１の工程ｂの方法並びにモル
比の下で実施した。ただし、本例工程ａの生成物
（0.033モル）を、実施例１の工程ａの生成物の代
りに用いた。この反応は7.9ｇ（収率83％）の透
明油状物を与えた。スペクトルデータは、上記構
造と一致した。この物質は更に精製せずに以下で
使用した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔３−〔４−〔３−（トリフルオ
ロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕−プ
ロピル〕1H−イソインドール−５−スルホン
アミドの合成 この反応は実施例１の工程ａ記載の方法並びに
モル比の下で実施したが、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を、実施例１工程ｂの生成物の代り
に使用した。この反応により淡褐色固体6.6ｇ
（収率59％）を得た。m.p.＝185−190℃。スペク
トルデータは上記構造と一致した。この物質は更
に精製することなしに以下で使用した。この試料
を熱アセトニトリルで圧潰するとm.p.＝190−192
℃（分解）の淡黄色物質が得られた。 元素分析：C22H22ClF3N4O4Ｓ・0.4H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：49.10 4.27 10.41 1.34 実測値：48.77 4.19 10.58 0.97 工程ｄ：標記化合物の構造 この反応は実施例１の工程ｄ記載の方法および
モル比の下で実施した。ただし、本例工程ｃの生
成物（0.011モル）を、実施例１の工程ｃの生成
物の代りに使用した。この反応により4.2ｇの橙
固体を得た。この物質を熱メタノール（35ml）に
溶解し、9Nのエタノール性塩化水素（３ml）で
処理して結晶化させた。得られた沈殿を集め、
110℃にて16時間真空（＜0.05mmHg）下乾燥し
て、2.4ｇ（収率40％）の６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−２−〔３−〔４−〔３−（ト
リフルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニ
ル〕−プロピル〕−1H−イソインドニル−５−ス
ルホンアミドの塩酸塩・1/2水和物を得た。m.p.
＝220−222℃（分解）。白色固体。元素分析：C22
H24ClF3N4O3Ｓ・H2Cl・1/2H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：46.98 4.66 9.96 1.60 実測値：47.14 4.74 9.91 1.60 スペクトルデータ上記構造と一致した。 実施例10：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−プロピル〕−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド この化合物は以下のような工程に従つて、水和
された塩酸塩として製造した。 工程ａ：Ｎ−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−プロピル〕フタルイミドの合成 この反応は実施例１の工程ａに記載の方法およ
びモル比で実施したが、実施例１の１−（ｏ−メ
トキシフエニル）ピペラジンの代りに0.019モル
のＮ−フエニルピペラジンを使用した。この反応
により6.03ｇ（収率93％）の黄色固体を得た。m.
p.＝105−122℃。スペクトルデータは上記構造と
一致した。 工程ｂ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
フエニルピペラジンの合成 この反応は実施例１工程ｂの方法およびモル比
の下で実施したが、本例工程ａの生成物の代りに
用いた。この反応により3.44ｇ（収率93％）の黄
色油状物を得た。スペクトルデータは上記構造と
一致した。この物質は更に精製せずに以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）−プロピル〕−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドの合成 この反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル
比の下で行つたが、本例工程ｂの生成物（0.015
モル）を、実施例１の工程ｂの生成物の代りに用
いた。この反応は5.2ｇ（収率75％）ののm.p.＝
90−130℃（分解）を有する黄色固体を与えた。
この物質の0.55ｇをアセトニトリルで圧潰したと
ころ、m.p.＝173−178℃（分解）を有する黄色固
体0.42ｇを得た。 元素分析：C21H23ClN4O4Ｓ・0.33H2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：53.79 5.09 12.95 1.28 実測値：54.07 5.07 12.22 1.44 スペクトルデータ上記構造と一致した。 工程ｄ：標記化合物の調製 この反応は実施例１の工程ｄの方法およびモル
比の下で行つた。ただし、実施例１工程ｃの生成
物の代りに、本例工程ｃの生成物（0.01モル）を
用いた。この反応は2.2ｇの黄色固体を与えた。
この物質のメタノール（25ml）に溶解し、9Nエ
タノール性塩化水素溶液（３ml）で処理して結晶
化させた。生成した沈殿を集め、110℃にて16時
間、真空（＜0.05mmHg）下で乾燥したところ、
0.95ｇ（収率19.5％）の６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔３−（４−フエニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド（m.p.＝210−225℃、
分解）を白色固体として得た。 元素分析：C21H25ClN4O3Ｓ・HCl・0.67H2Ｏと
して Ｃ Ｈ Ｎ H2Ｏ 理論値：50.72 5.54 11.27 2.39 実測値：50.89 5.45 11.18 2.28 スペクトルデータは上記構造と一致した。 実施例11：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミドの製造 この化合物は以下のように製造した。 工程ａ：Ｎ−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例１工程ａの方法およびモル比
で行つた。ただし、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−
フタルイミドの代りにＮ−（４−ブロモブチル）
スタルイミドを用い、また１−（ｏ−メトキシフ
エニル）ピペラジン0.035モルを用いた。この反
応は14.2ｇ（収率〜100％）の黄色油状物を与え
た。スペクトルデータは、クロロホルム不純物を
含む上記構造と一致した。この物質は更に精製せ
ずに以下で使用した。 工程ｂ：１−（４−アミノ−１−ブチル）−４−
（２−メトキシフエニル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程ｂに記載の方法並びにモ
ル比で行つたが、本例工程ａの生成物（0.035モ
ル）を、実施例１の工程ａの生成物の代りに用い
た。この反応は10.7ｇ（収率〜100％）の淡黄色
油状物を与えた。スペクトルデータは上記構造に
一致した。この物質を更に生成せずに以下で使用
した。 工程ｃ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔４−（４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル〕−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドの合成 反応は実施例１の工程ｃの方法およびモル比の
下で行つた。ただし、本例工程ｂの生成物
（0.021モル）を実施例１工程ｂの生成物の代りに
用いた。この反応は6.1ｇの黄色固体を与えた。
この物質をアセトニトリル（25ml）で圧潰し、
m.p.＝205−250℃（分解）を有する淡黄色固体
4.7ｇ（収率44％）を得た。スペクトルデータお
よび元素分析は上記構造に一致するものであつ
た。 工程ｄ：標記化合物の調製 反応は実施例１の工程ｄの方法およびモル比の
下で行つた。ただし、本例工程ｃの生成物
（0.009モル）を実施例１工程ｃの生成物の代りに
用いた。この反応は2.94ｇのベージユ色固体を与
えた。この物質をメタノール（10ml）で圧潰した
ら、2.10ｇ（収率48.8％）でm.p.＝197−203℃
（分解）を有するベージユ色固体として６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−〔４−〔４−（２−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
３−オキソ−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミドが得られた。 元素分析：C23H29ClN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：56.03 5.95 11.36 実測値：56.13 6.06 11.23 スペクトルデータは上記構造と一致するものであ
つた。 実施例12 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔４−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の如く調製した。 工程ａ：１−フルオロ−３−ニトロ−４−メト
キシベンゼンの合成 発煙硝酸（90％、0.36モル）を、１−フルオロ−
４−メトキシベンゼン（0.3モル）、氷酢酸（１モ
ル）および無水酢酸（0.4モル）の混合物に０℃
にて添加した。この反応混合物を室温まで加温
し、１時間後に氷水中に注いだ、かくして31ｇ
（収率61％）で１−フルオロ−３−ニトロ−４−
メトキシベンゼンを得た。 工程ｂ：５−フルオロ−２−メトキシアニリンの
合成 水素気流下で、２ｇの10％Pd／ｃ触媒により、
400mlのエタノール中で、１−フルオロ−３−ニ
トロ−４−メトキシベンゼン（34ｇ）を還元し
た。混合物を濾過し、濃縮し、これを更に精製せ
ずに用いた。 工程ｃ：１−（３−フルオロ−６−メトキシフエ
ニル）ピペラジンの合成 ５−フルオロ−２−メトキシアニリン（0.092
モル）、ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩
（0.1モル）およびキシレン（300ml）の混合物を
20時間攪拌しつつ還流した。反応液に水を加え、
有機層を捨てた。水性層を水酸化ナトリウムで塩
基性とし、塩化エチレン（２×100ml）で抽出し
た。塩化エチレン抽出液を炭酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留して、
0.15mmHgの下でのb.p.が111−114℃のピペラジ
ン生成物8.8ｇ（収率45％）を得た。 工程ｄ：Ｎ−〔３−〔４−（３−フルオロ−６−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−フタルイミドの合成 反応は実施例１の工程ａの方法およびモル比で
行つた。ただし、１−（ｏ−メトキシフエニル）
ピペラジンの代りに１−（３−フルオロ−６−メ
トキシフエニル）ピペラジン（0.042モル）を用
いた。この反応は16.7ｇ（収率約100％）のフタ
ルイミド中間体を与えた。 工程ｅ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）ピペ
ラジンの合成 実施例１の工程ｂの方法およびモル比の下で反
応を行つた。ただし、実施例１工程ａの生成物の
代りに本例工程ｄの生成物（0.012モル）を用い
た。この反応は2.7ｇ（収率82％）のアミノ中間
体を与えた。これは更に精製せずに以下で用い
た。 工程ｆ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−（４−（３−フルオロ−６−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−１，
３−ジオキソ−1H−イソインドール−５−ス
ルホンアミドの合成 実施例１の工程ｃの方法およびモル比で反応を
行つた。ただし、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに本例工程ｅの生成物（0.042モル）を用いた。
この反応は16.7ｇ（100％）の1.3−ジオキソ中間
体を与え、これは精製することなく以下で使用し
た。 工程ｇ：標記化合物の調製 実施例１の工程ｄの方法およびモル比の下で反
応を行つた。ただし、実施例１の工程ｃの生成物
の代りに本例工程ｆの生成物（0.015モル）を用
いた。粗生成物をメタノール中に溶かし、塩酸塩
を作製した。塩酸塩をメタノールに溶かし、飽和
重炭酸ナトリウム溶液を処理して、遊離塩基を得
た。混合物を５分間還流し、水を加えた。得られ
た固体を集め、塩化エチレンに溶かし、MgSO4
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、m.p.＝158−163
℃の６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
（４−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド1.6ｇ
を得た。 元素分析：C22H26ClFN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：53.17 5.27 11.27 実測値：53.52 5.52 11.38 実施例13 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド この化合物は以下の工程に従つて製造した。 工程ａ：５−フルオロ−２−メトキシアニリンの
合成 ヨウ化メチルで５−フルオロ−２−ニトロフエ
ノールをメチル化することにより得られる１−フ
ルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン
（0.11モル）を、実施例12の工程ｂに従つて還元
した。かくして14.8ｇ（収率98％）の５−フルオ
ロ−２−メトキシアニリンを得、これは精製せず
に以下で使用した。 工程ｂ：１−（４−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）ピペラジンの合成 ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩
（0.11モル）と５−フルオロ−２−メトキシアニ
リン（0.01モル）との反応を実施例12の工程ｃに
従つて行い、19.5ｇ（収率95％）のピペラジン誘
導体を得た。これは精製することなしに以下で用
いた。 工程ｃ：Ｎ−〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕スタルイミドの合成 反応は実施例１の工程ａの方法およびモル比の
下で行つたが、１−（ｏ−メトキシフエニル）ピ
ペラジンの代りに１−（４−フルオロ−２−メト
キシフエニル）ピペラジン（0.05モル）を用い
た。この反応は18.1ｇ（96％）の橙褐色油状物を
与えた。これを精製せずに以下で使用した。 工程ｄ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロ−２−メトキシフエニル）ピペ
ラジンの合成 実施例１の工程ｂにおける方法およびモル比で
反応を行つた。ただし、実施例１の工程ａの生成
物の代りに、本例工程ｃの生成物を用いた。この
反応により10.4ｇ（86％）の琥珀がかつた橙色の
油状物が得られ、これは精製せずに以下で使用し
た。 工程ｅ：６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，３
−ジオキソ−1H−イソインドール−５−スル
ホンアミドの合成 実施例１の工程ｃの方法およびモル比で反応を
行つた。ただし、実施例１の工程ｂの生成物の代
りに本例工程ｄの生成物を用いた。この反応を生
成物をｎ−ヘプタンと共に攪拌し、濾過して16.7
ｇ（45％）のm.p.＝100−115℃を有する１，３−
ジオキソイソインドール中間体を得た。これは精
製せずに以下で使用した。 工程ｆ：標記化合物の調製 反応を、実施例１の工程ｄの方法およびモル比
の下で行つたが、実施例１の工程ｃの生成物の代
りに本例工程ｅの生成物（0.03モル）を用いた。
酢酸エチルから粗生成物を結晶化させて、6.14ｇ
（42％）の、m.p.＝205−209℃（分解）を有する
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−
（４−フルオロ−２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミドを得た。 元素分析：C22H26ClFN4O4Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：53.17 5.27 11.27 実測値：53.24 5.42 11.60 実施例 14 実施例１〜11で合成した化合物につき利尿作用
をテストした。実施例１の化合物はそのモノ塩酸
塩２−プロパノレート水和物、即ち C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・
0.15H2Ｏとしてテストした。このテストは、既
に述べたリフシツツ等の利尿性スクリーニング法
により実施した。以下の第１表において、“体積
比”はコントロールの全排泄体積に対する被検出
化合物の全排泄体積の割合を示すものであり、
“Na+比”とはコントローにより排泄されたNa+
に対する被検化合物により排泄されたNa+の割合
であり、“K+比”とはコントロールにより排泄さ
れたK+に対する被検化合物により排泄されたK+
の割合を示すものである。テストNo.１，２，６，
７，11〜29では雌のスプラーグダウレイ
（Sprague Daw ley）ラツトを用いた。雄のオカ
モト−アオキ（Okamoto−Aoki）ラツトをテス
トNo.３−５および８−10において使用した。抗高
血圧症活性テストをテストNo.３−５ラツトにつき
同時に行つた。いくつかの例において、同一の用
量レベルで再テストした。結果は以下の通りであ
る。
【表】
このテストは、実施例１〜11の化合物すべてが
利尿性（全尿体積）および／またはナトリウム排
泄増加活性を有していることを示した。 実施例 15 実施例１〜12の化合物につき抗高血圧症活性の
テストを行つた。すべての化合物につき、テスト
は前述したような自然発症に高血圧化したラツト
について行つた。実施例１〜４の化合物の場合に
は、DOCA−塩で高血圧化したラツトについて
もテストした。実施例１の化合物は、そのモノ塩
酸塩２−プロパノレート水和物、即ちC22H27
ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・0.15H2Ｏ
として、テスト１−５で使用した。また3/4モル
塩酸塩、即ちC22H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとしてテ
スト３ａ，４ａ，５ａ−５ｄにおいて使用した。
テスト結果は以下の第２表に示したが、そこで
SHRは自然発症高血圧症ラツトを表し、また
DOCAはDOCA−塩誘起高血圧症ラツトを表し、
ΔBPはmmHgで表示した心臓収縮期の血圧の変
化を示し、ΔHRは１分当たりの鼓動で表した平
均心拍数の変化を表し、示された時間は投与後の
経過時間を表す。ΔBPにおける20以上のピーク
変化は活性を示すものとして考えられる。
利尿性（全尿体積）および／またはナトリウム排
泄増加活性を有していることを示した。 実施例 15 実施例１〜12の化合物につき抗高血圧症活性の
テストを行つた。すべての化合物につき、テスト
は前述したような自然発症に高血圧化したラツト
について行つた。実施例１〜４の化合物の場合に
は、DOCA−塩で高血圧化したラツトについて
もテストした。実施例１の化合物は、そのモノ塩
酸塩２−プロパノレート水和物、即ちC22H27
ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・0.15H2Ｏ
として、テスト１−５で使用した。また3/4モル
塩酸塩、即ちC22H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとしてテ
スト３ａ，４ａ，５ａ−５ｄにおいて使用した。
テスト結果は以下の第２表に示したが、そこで
SHRは自然発症高血圧症ラツトを表し、また
DOCAはDOCA−塩誘起高血圧症ラツトを表し、
ΔBPはmmHgで表示した心臓収縮期の血圧の変
化を示し、ΔHRは１分当たりの鼓動で表した平
均心拍数の変化を表し、示された時間は投与後の
経過時間を表す。ΔBPにおける20以上のピーク
変化は活性を示すものとして考えられる。
【表】
このテストは、実施例１，２，３，４，５，
９，10，11および12の化合物が、心拍数に大きな
影響を与えることなく、良好な抗高血圧作用を有
することを示している。 実施例 16 本例では、実施例１（改良）、２，３，５，６，
７，８，９，10および11の化合物につき、ダイツ
チマン等（Deitchman）のジヤーナル オブ
フアルマコロジカル メソツド（Journal of
Pharmacological Methodo）、1980、３、311−
321の312頁に記載された方法論に従つて、生体内
α−遮蔽活性をラツトでテストした。このテスト
において、フエニルエフリン（以下PEと記す）
またはノルエピネフリン（以下NEという）は、
テスト試薬の投与前後ラツトにα−作動物質とし
て投与した。平均外挿用量またはPE／NEは平均
動脈血圧における50mmHgの増加をもたらすの
に有効であることが観測された。結果を第３表に
示す。この表において、ED50は上記平均外挿用
量を表し、“平均用量シフト”は薬剤投与前の
ED50に対する薬剤投与後のED50の比を平均を表
す。実施例１の化合物はそのモノ塩酸塩２−プロ
パノレート水和物、即ち C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・
0.15H2Ｏとしてテスト１−５で用い、またテス
ト２ａおよび３ａでは3/4モル塩酸塩即ち、C22
H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとして使用した。投与経
路は静脈内投与（i.v.）であるが、テスト２ａ，
３，３ａ，26−29では経路は経口とした。 プラゾシン（0.03mg／Kg；i.v.）はPEに応答し
て約30の用量シフトを生じ、NEに対しては５〜
10のシフトを示した。
９，10，11および12の化合物が、心拍数に大きな
影響を与えることなく、良好な抗高血圧作用を有
することを示している。 実施例 16 本例では、実施例１（改良）、２，３，５，６，
７，８，９，10および11の化合物につき、ダイツ
チマン等（Deitchman）のジヤーナル オブ
フアルマコロジカル メソツド（Journal of
Pharmacological Methodo）、1980、３、311−
321の312頁に記載された方法論に従つて、生体内
α−遮蔽活性をラツトでテストした。このテスト
において、フエニルエフリン（以下PEと記す）
またはノルエピネフリン（以下NEという）は、
テスト試薬の投与前後ラツトにα−作動物質とし
て投与した。平均外挿用量またはPE／NEは平均
動脈血圧における50mmHgの増加をもたらすの
に有効であることが観測された。結果を第３表に
示す。この表において、ED50は上記平均外挿用
量を表し、“平均用量シフト”は薬剤投与前の
ED50に対する薬剤投与後のED50の比を平均を表
す。実施例１の化合物はそのモノ塩酸塩２−プロ
パノレート水和物、即ち C22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2CHOH・
0.15H2Ｏとしてテスト１−５で用い、またテス
ト２ａおよび３ａでは3/4モル塩酸塩即ち、C22
H27ClN4O4Ｓ・3/4HClとして使用した。投与経
路は静脈内投与（i.v.）であるが、テスト２ａ，
３，３ａ，26−29では経路は経口とした。 プラゾシン（0.03mg／Kg；i.v.）はPEに応答し
て約30の用量シフトを生じ、NEに対しては５〜
10のシフトを示した。
【表】
【表】
上記結果は、実施例１，２，３，６，10および
11の化合物がインビボα−遮蔽体として活性であ
り、実施例９の化合物がわずかに活性であること
を示している。 実施例 16 本例では、１モルのHClではなく3/4モルの
HClを含む実施例１の化合物の塩酸塩、即ちC22
H27ClN4O4Ｓ・3/4HCl（以下MJ15037−1Aとい
う）を、利尿性に関して、α−遮蔽活性を伴う抗
高血圧剤であるプラゾシンと比較する。 この研究は150−200ｇの非麻酔スプラーグーダ
ウレイラツト〔チヤールス リバー ラボラトリ
ーズ、ウイルミントン（Charles River habs，
Wilmington）、MA〕について、ハンソン等
（Hanson et al.）のプロトコール〔ミラネル・
エレクト・メタブ・（Mineral Elect.Metab.）、
1982、８、314−324〕を用いて行つた。動物はス
テンレススチール製の一群のカゴ内で温度調節し
た部屋内に維持し、12時間照明、12時間消光のサ
イクルとし、プリナ ローデツト ラブ チユー
（Purina Rodent Lab Chow）を与え、水は自由
に与えた。すべての動物は最初の投薬前18時間は
絶食させ、実験中水は与えなかつた。この実験
で、MJ15037−1Aの用量は3.0mg／Kgであり、プ
ラゾシンの用量は0.3mg／Kgであつた。10匹ずつ
の群（ケージ当たり２匹）について調べた。同数
の動物からなるコントロール用の群（非投薬）を
含む。 被検薬剤は0.25％メトセル−生理食塩水（0.9
％NaCl）中に懸濁させ、これを上記用量で胃挿
管法で経口投与した。 夫々の薬剤用量を含む経口流体投与体積は25
ml／Kgに保つた。コントロールにはメトセル−生
理食塩水のビヒクルのみを与えた。代謝ケージ
（１ケージ当たりラツト２匹）に入れたラツトか
ら５時間間隔で尿を集めた。一つの検体は各ケー
ジから集めたてプールしたサンプルからなる。各
対のラツトの排泄した尿体積（ml）を測定し、電
解質濃度（Na，Ｋ，Cl，Ca，Ｐの濃度）を
AAII自動分析器（テクニコン（Technicon）〕を
用い確立された方法で測定した。急性段階（１
日）の終りにおいて、各対のラツトを別々のカゴ
（ケージ当たり２匹）に戻し、飼料および水を与
えた。 後の３日間、各動物に各薬剤メトセル−生理食
塩水負荷液を胃挿管法で与えた。５日目（18時間
の絶食後）に、すべてのラツトを再度処理し、５
時間毎の尿採取（長期投与：５日）のために代謝
ケージに入れた。 MJ15037−1A（3.0mg／Kg：口から）は急性治
療（１日）後にはナトリウム排泄増大／利尿効果
を示さなかつたが、長期投与（５日間）後にはナ
トリウム排泄増大並びに塩素排泄増大が観測され
た（夫々コントロールよりも32および3.1％増）。
プラゾシンの利尿抑止性を示した（コントロール
よりもNaおよびCl排泄の大巾な減少を示した：
口から0.3mg／Kgの投与で）。 実施例 18 本例では実施例１〜11の化合物につき、α，お
よびα2結合性を試験管内でテストした。実施例１
の化合物はモノ塩酸塩２−プロパノエート水和
物、即ちC22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2
CHOH・0.15H2Ｏとしてテストした。 このテストにおいて、特定の脳組織を結合サイ
ン源として調製した。洗浄した組織の部分標本を
試験化合物の低濃度の下で培養した。適当な温度
で培養した後、反応混合物を処理して膜−結合放
射性リガンドを分離した。放射能を測定し、着目
した化合物の種々の濃度での存在により生ずる結
合の割合に対するプロビツト値の直線回帰分析値
を化合物濃度に対してプロツトしたところ、50％
特異的結合阻害濃度IC50をえた。この試験でバツ
フアーはPH7.4の50mMヘペス（Hepes）・KOHで
ある。リガンドは〔3Ｈ〕WB−4101をα1用とし
てニユーイングランド ヌリレア−社製（New
England Nuclear）を使用し、一方向様にニユ
ーイングランド ヌリレア−からのα2用リガンド
として〔3Ｈ〕クロニジンを用いた。結果を標準
物質としてのフエントールアミンメタンスルホネ
ートと比較して考察した。これは優れたα−結合
体として知られている。結果は以下の第４表に示
す。
11の化合物がインビボα−遮蔽体として活性であ
り、実施例９の化合物がわずかに活性であること
を示している。 実施例 16 本例では、１モルのHClではなく3/4モルの
HClを含む実施例１の化合物の塩酸塩、即ちC22
H27ClN4O4Ｓ・3/4HCl（以下MJ15037−1Aとい
う）を、利尿性に関して、α−遮蔽活性を伴う抗
高血圧剤であるプラゾシンと比較する。 この研究は150−200ｇの非麻酔スプラーグーダ
ウレイラツト〔チヤールス リバー ラボラトリ
ーズ、ウイルミントン（Charles River habs，
Wilmington）、MA〕について、ハンソン等
（Hanson et al.）のプロトコール〔ミラネル・
エレクト・メタブ・（Mineral Elect.Metab.）、
1982、８、314−324〕を用いて行つた。動物はス
テンレススチール製の一群のカゴ内で温度調節し
た部屋内に維持し、12時間照明、12時間消光のサ
イクルとし、プリナ ローデツト ラブ チユー
（Purina Rodent Lab Chow）を与え、水は自由
に与えた。すべての動物は最初の投薬前18時間は
絶食させ、実験中水は与えなかつた。この実験
で、MJ15037−1Aの用量は3.0mg／Kgであり、プ
ラゾシンの用量は0.3mg／Kgであつた。10匹ずつ
の群（ケージ当たり２匹）について調べた。同数
の動物からなるコントロール用の群（非投薬）を
含む。 被検薬剤は0.25％メトセル−生理食塩水（0.9
％NaCl）中に懸濁させ、これを上記用量で胃挿
管法で経口投与した。 夫々の薬剤用量を含む経口流体投与体積は25
ml／Kgに保つた。コントロールにはメトセル−生
理食塩水のビヒクルのみを与えた。代謝ケージ
（１ケージ当たりラツト２匹）に入れたラツトか
ら５時間間隔で尿を集めた。一つの検体は各ケー
ジから集めたてプールしたサンプルからなる。各
対のラツトの排泄した尿体積（ml）を測定し、電
解質濃度（Na，Ｋ，Cl，Ca，Ｐの濃度）を
AAII自動分析器（テクニコン（Technicon）〕を
用い確立された方法で測定した。急性段階（１
日）の終りにおいて、各対のラツトを別々のカゴ
（ケージ当たり２匹）に戻し、飼料および水を与
えた。 後の３日間、各動物に各薬剤メトセル−生理食
塩水負荷液を胃挿管法で与えた。５日目（18時間
の絶食後）に、すべてのラツトを再度処理し、５
時間毎の尿採取（長期投与：５日）のために代謝
ケージに入れた。 MJ15037−1A（3.0mg／Kg：口から）は急性治
療（１日）後にはナトリウム排泄増大／利尿効果
を示さなかつたが、長期投与（５日間）後にはナ
トリウム排泄増大並びに塩素排泄増大が観測され
た（夫々コントロールよりも32および3.1％増）。
プラゾシンの利尿抑止性を示した（コントロール
よりもNaおよびCl排泄の大巾な減少を示した：
口から0.3mg／Kgの投与で）。 実施例 18 本例では実施例１〜11の化合物につき、α，お
よびα2結合性を試験管内でテストした。実施例１
の化合物はモノ塩酸塩２−プロパノエート水和
物、即ちC22H27ClN4O4Ｓ・HCl・0.2（CH3）2
CHOH・0.15H2Ｏとしてテストした。 このテストにおいて、特定の脳組織を結合サイ
ン源として調製した。洗浄した組織の部分標本を
試験化合物の低濃度の下で培養した。適当な温度
で培養した後、反応混合物を処理して膜−結合放
射性リガンドを分離した。放射能を測定し、着目
した化合物の種々の濃度での存在により生ずる結
合の割合に対するプロビツト値の直線回帰分析値
を化合物濃度に対してプロツトしたところ、50％
特異的結合阻害濃度IC50をえた。この試験でバツ
フアーはPH7.4の50mMヘペス（Hepes）・KOHで
ある。リガンドは〔3Ｈ〕WB−4101をα1用とし
てニユーイングランド ヌリレア−社製（New
England Nuclear）を使用し、一方向様にニユ
ーイングランド ヌリレア−からのα2用リガンド
として〔3Ｈ〕クロニジンを用いた。結果を標準
物質としてのフエントールアミンメタンスルホネ
ートと比較して考察した。これは優れたα−結合
体として知られている。結果は以下の第４表に示
す。
【表】
第４表の結果は、実施例１，２，３，４，10お
よび11の化合物がα1−結合活性を有し、また実施
例１，２，３および10の化合物がα2−結合活性を
有することを示している。 実施例 19 以下のような他の化合物を、実施例１の１−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンの代りに適
当なピペラジンを用いて調製した。 これらの化合物は、一般式（）において、Ｘ
がClである化合物である。
よび11の化合物がα1−結合活性を有し、また実施
例１，２，３および10の化合物がα2−結合活性を
有することを示している。 実施例 19 以下のような他の化合物を、実施例１の１−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンの代りに適
当なピペラジンを用いて調製した。 これらの化合物は、一般式（）において、Ｘ
がClである化合物である。
【表】
これらの化合物は利尿性および／またはナトリ
ウム排泄増加剤としての用途を有する。 実施例 20 実施例１〜13と同様な化合物、即ち一般式
（）のＸがClの代りにCF3である化合物を、４
−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミドの代
りに等モル量の４−トリフルオロメチル−５−ス
ルフアモイルフタルイミドを用いて調製した。例
えば、２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−
メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピ
ル〕−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドは実施例
１で上記のような置換を行うことにより得られ
る。 これらの化合物は利尿剤および／またはナトリ
ウム排泄増加剤としての用途を有する。 実施例 21 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４
−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−
５−スルホンアミドの合成 実施例１の目的化合物は以下のようにして合成
することもできる。 工程ａ：４−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
エステル２の合成 ４−クロロ−２−メチルアニリンをジアゾ化
し、ジアゾニウム塩をシアン化第一銅でニトリル
体に転位させ、そのものを酸で加水分解すること
により得られる４−クロロ−２−メチル安息香酸
(1)（85ｇ；0.5モル）溶液、１mlのジメチルホル
ムアミドおよび250mlの塩化チオニルを２時間還
流した。溶媒を減圧下で除き、得られる残渣を
250mlのメタノール中に注ぎ込み、一夜攪拌した。
減圧下でメタノールを除去し、83.2ｇ（収率90
％）の淡黄色液体(2)を得た。 工程ｂ：メチル ４−クロロ−５−クロロスルホ
ニル−２−メチルベンゾエート(3)の合成 15.8ｇ（0.086モル）のメチル ４−クロ−２
−メチルベンゾエート(2)と25.8ml（45.2ｇ：0.39
モル）のクロロスルホン酸との混合物を窒素雰囲
気下で緩かに加熱還流した。３時間後、混合物を
冷却し、氷−水混合物に徐々に注ぎ込んだ、１時
間攪拌した後、混合物を濾過し、氷冷水で十分に
洗浄した。真空オーブン（60℃）で乾燥し、17.4
ｇ（0.065モル；収率75％）のスルホニル化酸
（灰色がかつた白色結晶）を得た。14.5ｇの酸と、
２滴のジメチルホルムアミドと、50mlの塩化チオ
ニルとを窒素雰囲気下で加熱濾過した。１・1/2
時間後、溶媒を減圧下で除き、メタノール（125
ml）を残留物質に加え、溶液を10℃に冷却した。
５時間後、固体を濾過し、風乾した。m.p.＝94.5
−96℃の灰色がかつた白色結晶12.5ｇを得た。 工程ｃ：メチル ５−アミノスルホニル−２−ブ
ロモメチル−２−クロロベンゾエート(4)の合成 12.0ｇ（0.042モル）の化合物(3)、15.1ｇ
（0.085モル）のＮ−ブロモスクシンイミド
（NBS）、0.5ｇの２，2′−アゾ−ビス−（２−メチ
ルプロピオニトリル）および75mlの四塩化炭素の
混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。２時間毎
に、反応混合物をNMRで検査し、出発物質対目
的の生成物の比を測定した。得られた最高の出発
物質対目的生成物の比は35：65であつた。この混
合物を更に反応させて場合、生成物は分解され
る。反応をNMRで検査した後、更に0.3ｇの２，
2′−アゾ−ビス−（２−メチルプロピオニトリル）
を添加した。所定の比が達成された後、混合物を
室温まで冷却する。この混合物を濾過し、濾液を
真空下で濃縮し、油状物を得た。これは精製する
ことなしに以下の工程で使用した。この油状物を
200mlの３：１メタノール：テトラヒドロフラン
混合物に溶解した。０℃に冷却した後、50mlの水
に5.0mlの濃水酸化アンモニウム溶液を添加した
溶液を加えた。５分後、溶液を10％塩酸溶液30ml
の添加により酸性とし、有機相の一部を真空下で
除去し、次いで250mlの水を加えた。固体を濾別
し、乾燥すると4.0ｇ（0.012モル；収率28％）の
白色粉体が得られた。これはNMRにより示され
るように目的とする中間体(4)とブロム化されてい
ない物質との混合物であつた。 工程ｄ：標記化合物の合成 1.0ｇ（2.9mmol）の精製化合物(4)、無水炭酸
カリウム（3.6mmol）、１−（３−アミノ−１−プ
ロピル）−４−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ン（3.6mmol）および17mlのアセトニトリルの混
合物を窒素雰囲気下で室温にて攪拌した。この攪
拌は反応が完了して、６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドが得られ
るまで続け、次いで実施例１る記載したように単
離、精製を行つた。 他の様々な変法も当業者には明らかであろう。
従つて、本発明の範囲は特許請求の範囲により規
定される。
ウム排泄増加剤としての用途を有する。 実施例 20 実施例１〜13と同様な化合物、即ち一般式
（）のＸがClの代りにCF3である化合物を、４
−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミドの代
りに等モル量の４−トリフルオロメチル−５−ス
ルフアモイルフタルイミドを用いて調製した。例
えば、２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４−（２−
メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピ
ル〕−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドは実施例
１で上記のような置換を行うことにより得られ
る。 これらの化合物は利尿剤および／またはナトリ
ウム排泄増加剤としての用途を有する。 実施例 21 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４
−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−
５−スルホンアミドの合成 実施例１の目的化合物は以下のようにして合成
することもできる。 工程ａ：４−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
エステル２の合成 ４−クロロ−２−メチルアニリンをジアゾ化
し、ジアゾニウム塩をシアン化第一銅でニトリル
体に転位させ、そのものを酸で加水分解すること
により得られる４−クロロ−２−メチル安息香酸
(1)（85ｇ；0.5モル）溶液、１mlのジメチルホル
ムアミドおよび250mlの塩化チオニルを２時間還
流した。溶媒を減圧下で除き、得られる残渣を
250mlのメタノール中に注ぎ込み、一夜攪拌した。
減圧下でメタノールを除去し、83.2ｇ（収率90
％）の淡黄色液体(2)を得た。 工程ｂ：メチル ４−クロロ−５−クロロスルホ
ニル−２−メチルベンゾエート(3)の合成 15.8ｇ（0.086モル）のメチル ４−クロ−２
−メチルベンゾエート(2)と25.8ml（45.2ｇ：0.39
モル）のクロロスルホン酸との混合物を窒素雰囲
気下で緩かに加熱還流した。３時間後、混合物を
冷却し、氷−水混合物に徐々に注ぎ込んだ、１時
間攪拌した後、混合物を濾過し、氷冷水で十分に
洗浄した。真空オーブン（60℃）で乾燥し、17.4
ｇ（0.065モル；収率75％）のスルホニル化酸
（灰色がかつた白色結晶）を得た。14.5ｇの酸と、
２滴のジメチルホルムアミドと、50mlの塩化チオ
ニルとを窒素雰囲気下で加熱濾過した。１・1/2
時間後、溶媒を減圧下で除き、メタノール（125
ml）を残留物質に加え、溶液を10℃に冷却した。
５時間後、固体を濾過し、風乾した。m.p.＝94.5
−96℃の灰色がかつた白色結晶12.5ｇを得た。 工程ｃ：メチル ５−アミノスルホニル−２−ブ
ロモメチル−２−クロロベンゾエート(4)の合成 12.0ｇ（0.042モル）の化合物(3)、15.1ｇ
（0.085モル）のＮ−ブロモスクシンイミド
（NBS）、0.5ｇの２，2′−アゾ−ビス−（２−メチ
ルプロピオニトリル）および75mlの四塩化炭素の
混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。２時間毎
に、反応混合物をNMRで検査し、出発物質対目
的の生成物の比を測定した。得られた最高の出発
物質対目的生成物の比は35：65であつた。この混
合物を更に反応させて場合、生成物は分解され
る。反応をNMRで検査した後、更に0.3ｇの２，
2′−アゾ−ビス−（２−メチルプロピオニトリル）
を添加した。所定の比が達成された後、混合物を
室温まで冷却する。この混合物を濾過し、濾液を
真空下で濃縮し、油状物を得た。これは精製する
ことなしに以下の工程で使用した。この油状物を
200mlの３：１メタノール：テトラヒドロフラン
混合物に溶解した。０℃に冷却した後、50mlの水
に5.0mlの濃水酸化アンモニウム溶液を添加した
溶液を加えた。５分後、溶液を10％塩酸溶液30ml
の添加により酸性とし、有機相の一部を真空下で
除去し、次いで250mlの水を加えた。固体を濾別
し、乾燥すると4.0ｇ（0.012モル；収率28％）の
白色粉体が得られた。これはNMRにより示され
るように目的とする中間体(4)とブロム化されてい
ない物質との混合物であつた。 工程ｄ：標記化合物の合成 1.0ｇ（2.9mmol）の精製化合物(4)、無水炭酸
カリウム（3.6mmol）、１−（３−アミノ−１−プ
ロピル）−４−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ン（3.6mmol）および17mlのアセトニトリルの混
合物を窒素雰囲気下で室温にて攪拌した。この攪
拌は反応が完了して、６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドが得られ
るまで続け、次いで実施例１る記載したように単
離、精製を行つた。 他の様々な変法も当業者には明らかであろう。
従つて、本発明の範囲は特許請求の範囲により規
定される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1)： ただし、該一般式（）においてＸはハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは２
〜５の範囲の整数であり、Ｙは 【式】 【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはシアノ基であり、R2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基であり、またR3は水素原子またはシ
アノ基を表す、で示される化合物もしくはその製
薬上許容される塩。 ２ 一般式（）において、Ｘがハロゲン原子で
あり、ｎが２〜４の整数であり、Ｙがａであり、
R1が水素原子またはハロゲン原子であり、R2が
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物もし
くはその製薬上許容される塩。 ３ Ｘが塩素原子であり、R1が水素原子である
特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその製
薬上許容される塩。 ４ R2が低級アルコキシ基である特許請求の範
囲第３項記載の化合物またはその製薬上許容され
る塩。 ５ R2がメトキシ基である特許請求の範囲第４
項記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 ６ ｎが３である特許請求の範囲第５項記載の化
合物またはその製薬上許容される塩。 ７ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ８ ６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−３−オキソ−1H−イソインドール
−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １０ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３
−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １１ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２−〔３−〔４−（フエニルメチル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−1H−イソインドール−５
−スルホンアミドである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １２ ６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シアノ
−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−２，３−ジヒドロ−オキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １３ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
イソインドール−２−イル〕プロピル〕−４ベン
ゾイルピペラジンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １４ １−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
イソインドール−２−イル〕プロピル〕−４−（４
−フルオロベンゾイル）−ピペラジンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２−〔３−〔４−（３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−1H
−イソインドール−５−スルホンアミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３オキソ
−２−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−1H−イソインドール−５−スルホン
アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １７ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔４
−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−３−オキソ−1H−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １８ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３
−〔４−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３
−〔４−（４−フルオロ−６−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 一般式（）： （ただし、一般式（）においてＸはハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは２
〜５の整数であり、Ｙは【式】 【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはシアノ基であり、R2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基であり、またR3は水素原子またはシ
アノ基を表す、）で示される化合物または製薬上
許容されるそれらの酸付加塩、および製薬上許容
されるキヤリヤからなる高血圧抑制剤。 ２１ 化合物が６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミドである特許請求
の範囲第２０項記載の高血圧抑制剤。 ２２ 一般式（）： （ただし、一般式（）においてＸはハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは２
〜５の整数であり、Ｙは【式】 【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはシアノ基であり、R2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基であり、またR3は水素原子またはシ
アノ基を表す、）で示される化合物または製薬上
許容されるそれらの酸付加塩、および製薬上許容
されるキヤリヤからなる利尿剤。 ２３ 以下の式（）の１，３−ジオキソイソイ
ンドール化合物、または以下の式（）の１−ヒ
ドロキシ−３−オキソイソインドール化合物を還
元する工程： （ただしＸは水素またはトリフルオロメチルで
あり、ｎは２〜５の整数であり、Ｙは 【式】 【式】 【式】 【式】 を表し、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはシアノ基を表し、R2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表し、R3は水素原子またはシアノ
基を表す、） を含む以下の一般式（）： ただし、Ｘ，ｎおよびＹは上記定義通りであ
る、 を有する化合物の製造方法。 ２４ (a) （）式（） の化合物と、式（）： の化合物とを塩基の存在下で、式（）： の化合物を形成する反応条件下で接触させる工
程；（）上記化合物（）とヒドラジンとを
接触させて式（）： の化合物を形成する工程； （）上記式（）の化合物と式（）： の化合物とを、式（）： の化合物を形成し得る反応条件下で反応させる
工程：を含む方法により式（）または（）
の化合物を形成し、 （ただしＸは水素またはトリフルオロメチル
であり、ｎは２〜５の整数であり、Ｙは 【式】 【式】 【式】 または【式】 を表し、ここでR1は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基またはシアノ基を表し、R2は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表し、R3は水素原子また
はシアノ基を表す、） (b) 次いで、式（）の化合物を形成し得る反応
条件下で上記式（）の化合物を還元する工
程： （ただし、Ｘ，ｎおよびＹは上記定義通りで
ある） を含む式（）の化合物の製造方法。 ２５ 上記工程(b)の還元が式（）： の化合物が、式（）の化合物の還元中に形成さ
れるような条件下に遂行されること、および該式
（）の化合物が、必要により分離されることを
特徴とする特許請求の範囲第２４項記載の方法。
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