JPH0337552B2 - - Google Patents
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- JPH0337552B2 JPH0337552B2 JP57018307A JP1830782A JPH0337552B2 JP H0337552 B2 JPH0337552 B2 JP H0337552B2 JP 57018307 A JP57018307 A JP 57018307A JP 1830782 A JP1830782 A JP 1830782A JP H0337552 B2 JPH0337552 B2 JP H0337552B2
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- Japan
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- methyl
- carbon atoms
- oxiranylmethyl
- phenylalkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオキシラン含有置換基をもつキナゾリ
ン系の複素環状炭素化合物類に関する。 次のものはオキシラン置換基をもつ従来知られ
た代表的シトスタテイツク（cytostatic）な化合
物に関する。これらのいづれも構造的に本発明化
合物に関係あるというほど近似するものではな
い。挙げた特許の概要に関する英国WCIX 8RP
ロンドン市ダーヴエント出版社フアームドツク受
入番号は参考目的に使用したのである。 1967年９月29日公告のダーヴエント第29765、
南アフリカ67／3220の５，５−ジメチル−１，３
−ジ（オキシラニルメチル）イミダゾリジン−
２，４−ジオンは抗腫瘍剤として有用である。 1976年11月３日公知のベルギー844136（ダーヴ
エント第88859X／48）の５−フルオロ−２−（オ
キシラニルメチル）−４−オキソピリミジンは低
毒性腫瘍剤であると記載されている。 キナゾリン化合物も本発明化合物と構造的に無
関係であるが、抗腫瘍活性をもつと報告されてい
る。 次の例がある： 1972年４月12日公知のベルギー773818（ダーヴ
エント第25523Y）の３−メチル−６−（メトキシ
カルボニルアミノ）−２−〔３−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フエニル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−
オンの様なキナゾリンジウレタンはねずみの
L1210白血病に有効である、ページ１、７、８、
10および21。 1969年７月15日公告米国特許第3455920号（ダ
ーヴエント第38866）の６−ニトロ−２−フエニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４−オンはねずみにウオーカー256がん腫に対す
る生体内細胞毒性活性を示す。 ケミカルアブストラツク式索引中に（２−オキ
シラニル）−メトキシ基で置換されたキナゾリン
環に相当する分子式C11H10N2O2のものに多数の
化合物が示されているが、キナゾリン環に（２−
オキシラニル）−メトキシ基が結合している化合
物はでていない。報告されたこの式をもつ最もよ
く似た化合物は３−〔（２−オキシラニル）メチ
ル〕−１，４−ジヒドロ−（４Ｈ）−キナゾリン−
４−オンであるが、その構造は多くの重要な点で
本発明化合物とちがつている。 本発明は次の構造式： をもつキナゾリン化合物に関する。式において
R8とR7の少なくとも一方がオキシラニルメチル
基であり他方がメチル又は第２オキシラニルメチ
ル基である。R2とR4は各独立に水素、炭素原子
１乃至５をもつアルキル、フエニル、置換フエニ
ル、炭素原子８までをもつフエニルアルキル、置
換基を別にして炭素原子８までをもつ置換フエニ
ルアルキルから選ばれたものである。置換フエニ
ルと置換フエニルアルキルの置換基は環について
おりそれは１又は２でもよい。それらは塩素、臭
素およびふつ素の様なハロゲン、メチル又はメト
キシ基から選ばれる。 下記方法３と４に記載の式Ｉもつ化合物、即ち
R2が水素であり、R4がエチルでありかつR6とR7
の一方がオキシラニルメチルであり他がメチルで
ある化合物は出願人らの米国出願番号第011819号
に記載の高血圧治療剤の製造に中間体として利用
できる。これらの化合物はまた血栓抑制性、低血
圧性、イレウス様弛緩剤および平滑筋弛緩剤の活
性をもつ、後者は気管支拡張剤によつて表わされ
る活性と似ている。方法４の化合物はねずみにお
ける抗アレルギー活性を暗示する受身の皮膚過敏
症反応を防ぐ。 本発明のキナゾリン化合物は制がん剤審査で確
立された用途をもつ注入された動物腫瘍に対して
抗腫瘍活性をもつ。本発明化合物が活性をもつ腫
瘍には第１審査に広く使われる腹水症腫瘍P388
とL1210の白血病および第２審査に使われるB16
黒色腫とルイスラングがん腫がある。使われた注
入動物腫瘍一覧表を使つてその審査方策評論はウ
イルアムT.ブランダーによつてCancer and
Chemotherapy，巻１、221−227（1980）に発表
されている。 一般に審査方法は試験動物を多数群に分けてそ
れぞれに標準腫瘍接種物を腹腔内に注射投与した
後種々の試験化合物薬量を腹腔内に注射投与して
種々の群の生存日数中央値を決定する。次いで結
果を処理動物群の生存時間中央値（MST）の非
処理対照動物のMSTに対する比率の100倍をＴ／
Ｃパーセントとして表わす。Ｔ／Ｃ〓125％を表
わす化合物は著しい抗腫瘍活性をもつと考えられ
る。種々の投薬方法が使用できる、例えば接種後
第１日１回丈け服用、（d.1）；第１、５および９
日に１回づつ３回服用（d.1、５および９）、例え
ば９日間にわたり毎日服用（qd.1→９）、その他
適当にできる。次の結果は方法３と４の化合物を
DMSO−塩溶液又はヒドロキシプロピルセルロ
ーズ水溶液に懸濁させ投与してえたものである。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の化合物は式： （式中R2とR4は上に定義したとおりとし、Ra
とRbの一方は水素であり他方は水素又はメチル
である）をもつ中間体を塩基の存在のもとでエピ
クロロヒドリン又はエピブロモヒドリンと反応さ
せて製造される。 反応に不活性な有機液体反応媒質を用いて約25
℃から約150℃迄の温度で反応させる。適当する
塩基にはナトリウムとカリウムの水酸化物、アル
コラート類および炭酸塩ある。適当する反応に不
活性な有機液体媒質にはエタノール、プロパノー
ル、ブタノール、ブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルフオ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、エチレングリコールジメチルエーテル、
エチレングリコールモノメチルエーテル、ヘキサ
メチルホスフオルアミドおよび他のアルカノール
類、エーテル類および炭化水素類がある。両反応
体が可溶な反応媒質が好ましい。18−クラウン−
18の様なクラウンエーテル触媒使用は時には有利
である。使用するに好ましい反応系は下記方法３
に記載されているとおり、反応媒質としてのジメ
チルスルフオキシド中に塩基としての炭酸カリウ
ム微粉末を反応体としてのエピブロモヒドリンと
共に約25℃の反応温度において使用するのであ
る。 式をもつ中間体はこの分野において知られた
方法、例えばRaとRbの一方又は両方がベンジル
基である式をもつ対応する化合物の接触的脱ベ
ンジル化反応によつて製造される。後者化合物は
式： においてRcとRdの一方がベンジルでありかつ他
方がメチル又はベンジルである様な式をもつ対
応するアルキルフエノンから生成される。 RcがベンジルでありかつRdがメチルである式
をもつ化合物は２−メトキシフエノールをクロ
ロアセテイトエステルに転化し、それをポリりん
酸の存在において式R4CO2Hをもつ酸でアシル化
し、それを加水分解して対応する１−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフエニル）−フエノンとし、
これをベンジル化してRcがベンジルでありRdが
メチルである式をもつ対応する化合物として製
造できる。これは下記方法２に示している。 RcがメチルでありRdがベンジルである式を
もつ中間体は２−メトキシフエノールを上記のと
おり式R4CO2Hをもつカルボン酸でアシル化した
後対応する３−メトキシ−４−ヒドロキシフエノ
ンをベンジル化してRcがメチルでありRdがベン
ジルである式をもつ化合物として製造される。 式をもつ中間体は1966年４月26日公告の米国
特許第3248292号に記載の様なキノリン合成の普
通の方法により式をもつ化合物に転化される。
最終工程は式中のRc又はRdによつて表わされ
るベンジル基を除去して対応する式をもつヒド
ロキシル化合物とするのである。 RaがメチルでありかつRbが水素であるか又は
RaとRbが共に水素原子である式をもつ中間体
の別の製法は下記方法１と５に示すとおりRaと
Rbが共にメチルである対応する化合物を濃臭化
水素酸水溶液で還流温度において加水分解するの
である。 下記方法において温度は摂氏度（゜）で表わし
ている。融点はU.S.P.法による補正値で（補正）
と示した。使用記号は次のとおり：MeOH（メタ
ノール）、DMSO（ジメチルスルフオキシド）、ｉ
−PrOH（イソプロパノール）、abs、EtOH（無水
エタノール）、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（95％
エタノール）、Et2O（ジエチルエーテル）、THF
（テトラヒドロフラン）、MEK（２−ブタノン）、
ｉ−PrOAc（イソプロピルアセテイト）、ｉ−
Pr2O（ジプロピルエーテル）、AcOH（酢酸）、
TLC（薄層クロマトグラフ）、ｄ（分解）。他の記
号は普通定められた意味である。 方法１ ４−エチル−６−メトキシキナゾリン−
７−オル 48％臭化水素酸250ml中に４−エチル−６，７
−ジメトキシキナゾリン（CAS登録番号4015−
32−１、融点146−148゜）100ｇ（0.46モル）の溶
液を3.5時間還流した、この時点でTLC（９：
1CHCl3−MeOH：シリカ）により出発物質は僅
か痕跡と認められた。この混合物を25゜に冷却し
濃NH4OH中和（PH７）した。懸濁液を一夜冷却
（5゜）し粗灰緑色沈澱を過補集し乾燥（初め一
夜風乾し50゜／60mmの真空オーブンで18時間）し
た。乾燥固体70ｇ（融点210−215゜）をMeOH−
（ｉ−Pr）2Oから再結晶させて黄薄緑色粉末42ｇ
（43％）をえた。融点221−224（非補正）生成物は
IRスペクトルによつて同定確認した。 方法２ ４−エチル−７−メトキシキナゾリン−
６−オル ２−メトキシフエノールを塩化クロロアセチル
と反応させエステル化して２−メトキシフエノー
ルクロロアセテイトを収率75℃でえた。融点60−
61.5゜これをポリりん酸の存在においてプロピオ
ン酸でアシル化して２−メトキシ−５−プロピオ
ニルフエニルクロロアセテイトを収率75％でえ
た。融点77−79.5゜このエステルをメタノール中
で酢酸ナトリウムで加水分解して１−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフエニル）−１−プロパノ
ンを収率90％でえた。融点91−92゜、これをアセ
トン中で塩化ベンジルおよび炭酸カリウムと処理
しベンジル化して１−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシフエニル）−１−プロパノンを収率96
％でえた。融点83−85゜。次いでこれを１：３硝
酸−酢酸で18−20゜で処理して硝化して１−（２−
ニトロ−４−メトキシ−５−ベンジルオキシフエ
ニル）−１−プロパノンを収率65％でえた。融点
120.5〜123゜。この物質をヒドラジン水化物とラ
ネイニツケルで還元して１−（２−アミノ−４−
メトキシ−５−ベンジルオキシフエニル）−１−
プロパノンをえた。これをぎ酸とホルムアミドで
処理し環化して６−ベンジルオキシ−４−エチル
−７−メトキシキノリンを率80％でえた。融点
132−134゜。これを接触水素添加し脱−ベンジル
化して４−エチル−７−メトキシキノリン−６−
オルを収率85％でえた。融点200−202゜ 方法３ ７−（オキシラニルメトキシ）−４−エチ
ル−６−メトキシキナゾリン ４−エチル−６−メトキシキナゾリン−７−オ
ール6.2ｇ（0.03モル）を含むDMSO70ml中に無
水K2CO3微粉末の懸濁液を25゜で15分間撹拌した。
これにエピブロモヒドリン10.3ｇ（0.075モル）
を一度に加え25℃で24時間撹拌した後混合物を水
800ml中に注入し200mlEtOAcで２回また100ml
CH2Cl2で２回抽出した。併せた有機層を乾燥
（無水Na2OC3）し過し100゜／60mmにおいて蒸発
し13.5ｇの粗黄色固体をえた。これをEtOAcから
再晶出させて純中間体4.75ｇをえた。融点120.0
−121.0゜（補正）Ｃ、ＨおよびＮの元素分折によ
り式C14H16O3と確認された。 方法４ ６−（オキシラニルメトキシ）−４−エチ
ル−７−メトキシキナゾリン 方法３に記載のとおり４−エチル−７−メトキ
シ−キナゾリン−６−オルを処理しEtOAcから
再晶出して収率65％、融点120.0−122.0゜であつ
た。Ｃ、ＨおよびＮの元素分折により式
C14H16N2O3と確認された。 方法５ ４−エチル−６，７−キナゾリンジオー
ル 48°HBr150ml中に４−エチル−６，７−ジメト
キシ−キナゾリンの溶液を４時間還流した後室温
に冷し濃NH4OHでPH７に中和した。懸濁液を一
夜冷却し沈澱を過捕集し一夜風乾した後50゜／
60mmの真空オーブン中で18時間乾燥した。次いで
粗固体19ｇを最初MeOH−abs.EtOH（４：１）
を用いて分別晶出させ次いでMeOH−ジオキサ
ン（４：１）から２回再晶出させ更にMeOH−
H2Oから晶出開始まで沸とう液からメタノール
を蒸発させ第４回晶出させてジオールを分離し
た。ジオールは黄色結晶性固体で収量4.2ｇであ
つた。融点277.0−278.0゜（分解、補正）Ｃ、Ｈお
よびＮの元素分折は式C10H10N2O2に相当した。 方法６ ６，７−ジ（オキシラニルメトキシ）−
４−エチル−キナゾリン ４−エチル−６，７−キナゾリンジオールを方
法３の方法により反応媒質としてDMSO中で炭
酸カリウムの存在においてエピブロモヒドリンと
処理して望む生成物をえた。 下表にあげた６，７−ジメトキシキナゾリンは
米国特許第3248292号に記載の方法によつて製造
した。これらは方法１と３の方法によりR2とR4
が表に示した意味をもちR6がメチルでありR7が
オキシラニルメチルである式をもつ生成物に転
化するに適している。補正融点とキナゾリン出発
物質の再晶出溶媒は示されている。 【表】 【表】
リル
ン系の複素環状炭素化合物類に関する。 次のものはオキシラン置換基をもつ従来知られ
た代表的シトスタテイツク（cytostatic）な化合
物に関する。これらのいづれも構造的に本発明化
合物に関係あるというほど近似するものではな
い。挙げた特許の概要に関する英国WCIX 8RP
ロンドン市ダーヴエント出版社フアームドツク受
入番号は参考目的に使用したのである。 1967年９月29日公告のダーヴエント第29765、
南アフリカ67／3220の５，５−ジメチル−１，３
−ジ（オキシラニルメチル）イミダゾリジン−
２，４−ジオンは抗腫瘍剤として有用である。 1976年11月３日公知のベルギー844136（ダーヴ
エント第88859X／48）の５−フルオロ−２−（オ
キシラニルメチル）−４−オキソピリミジンは低
毒性腫瘍剤であると記載されている。 キナゾリン化合物も本発明化合物と構造的に無
関係であるが、抗腫瘍活性をもつと報告されてい
る。 次の例がある： 1972年４月12日公知のベルギー773818（ダーヴ
エント第25523Y）の３−メチル−６−（メトキシ
カルボニルアミノ）−２−〔３−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フエニル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−
オンの様なキナゾリンジウレタンはねずみの
L1210白血病に有効である、ページ１、７、８、
10および21。 1969年７月15日公告米国特許第3455920号（ダ
ーヴエント第38866）の６−ニトロ−２−フエニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４−オンはねずみにウオーカー256がん腫に対す
る生体内細胞毒性活性を示す。 ケミカルアブストラツク式索引中に（２−オキ
シラニル）−メトキシ基で置換されたキナゾリン
環に相当する分子式C11H10N2O2のものに多数の
化合物が示されているが、キナゾリン環に（２−
オキシラニル）−メトキシ基が結合している化合
物はでていない。報告されたこの式をもつ最もよ
く似た化合物は３−〔（２−オキシラニル）メチ
ル〕−１，４−ジヒドロ−（４Ｈ）−キナゾリン−
４−オンであるが、その構造は多くの重要な点で
本発明化合物とちがつている。 本発明は次の構造式： をもつキナゾリン化合物に関する。式において
R8とR7の少なくとも一方がオキシラニルメチル
基であり他方がメチル又は第２オキシラニルメチ
ル基である。R2とR4は各独立に水素、炭素原子
１乃至５をもつアルキル、フエニル、置換フエニ
ル、炭素原子８までをもつフエニルアルキル、置
換基を別にして炭素原子８までをもつ置換フエニ
ルアルキルから選ばれたものである。置換フエニ
ルと置換フエニルアルキルの置換基は環について
おりそれは１又は２でもよい。それらは塩素、臭
素およびふつ素の様なハロゲン、メチル又はメト
キシ基から選ばれる。 下記方法３と４に記載の式Ｉもつ化合物、即ち
R2が水素であり、R4がエチルでありかつR6とR7
の一方がオキシラニルメチルであり他がメチルで
ある化合物は出願人らの米国出願番号第011819号
に記載の高血圧治療剤の製造に中間体として利用
できる。これらの化合物はまた血栓抑制性、低血
圧性、イレウス様弛緩剤および平滑筋弛緩剤の活
性をもつ、後者は気管支拡張剤によつて表わされ
る活性と似ている。方法４の化合物はねずみにお
ける抗アレルギー活性を暗示する受身の皮膚過敏
症反応を防ぐ。 本発明のキナゾリン化合物は制がん剤審査で確
立された用途をもつ注入された動物腫瘍に対して
抗腫瘍活性をもつ。本発明化合物が活性をもつ腫
瘍には第１審査に広く使われる腹水症腫瘍P388
とL1210の白血病および第２審査に使われるB16
黒色腫とルイスラングがん腫がある。使われた注
入動物腫瘍一覧表を使つてその審査方策評論はウ
イルアムT.ブランダーによつてCancer and
Chemotherapy，巻１、221−227（1980）に発表
されている。 一般に審査方法は試験動物を多数群に分けてそ
れぞれに標準腫瘍接種物を腹腔内に注射投与した
後種々の試験化合物薬量を腹腔内に注射投与して
種々の群の生存日数中央値を決定する。次いで結
果を処理動物群の生存時間中央値（MST）の非
処理対照動物のMSTに対する比率の100倍をＴ／
Ｃパーセントとして表わす。Ｔ／Ｃ〓125％を表
わす化合物は著しい抗腫瘍活性をもつと考えられ
る。種々の投薬方法が使用できる、例えば接種後
第１日１回丈け服用、（d.1）；第１、５および９
日に１回づつ３回服用（d.1、５および９）、例え
ば９日間にわたり毎日服用（qd.1→９）、その他
適当にできる。次の結果は方法３と４の化合物を
DMSO−塩溶液又はヒドロキシプロピルセルロ
ーズ水溶液に懸濁させ投与してえたものである。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の化合物は式： （式中R2とR4は上に定義したとおりとし、Ra
とRbの一方は水素であり他方は水素又はメチル
である）をもつ中間体を塩基の存在のもとでエピ
クロロヒドリン又はエピブロモヒドリンと反応さ
せて製造される。 反応に不活性な有機液体反応媒質を用いて約25
℃から約150℃迄の温度で反応させる。適当する
塩基にはナトリウムとカリウムの水酸化物、アル
コラート類および炭酸塩ある。適当する反応に不
活性な有機液体媒質にはエタノール、プロパノー
ル、ブタノール、ブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルフオ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、エチレングリコールジメチルエーテル、
エチレングリコールモノメチルエーテル、ヘキサ
メチルホスフオルアミドおよび他のアルカノール
類、エーテル類および炭化水素類がある。両反応
体が可溶な反応媒質が好ましい。18−クラウン−
18の様なクラウンエーテル触媒使用は時には有利
である。使用するに好ましい反応系は下記方法３
に記載されているとおり、反応媒質としてのジメ
チルスルフオキシド中に塩基としての炭酸カリウ
ム微粉末を反応体としてのエピブロモヒドリンと
共に約25℃の反応温度において使用するのであ
る。 式をもつ中間体はこの分野において知られた
方法、例えばRaとRbの一方又は両方がベンジル
基である式をもつ対応する化合物の接触的脱ベ
ンジル化反応によつて製造される。後者化合物は
式： においてRcとRdの一方がベンジルでありかつ他
方がメチル又はベンジルである様な式をもつ対
応するアルキルフエノンから生成される。 RcがベンジルでありかつRdがメチルである式
をもつ化合物は２−メトキシフエノールをクロ
ロアセテイトエステルに転化し、それをポリりん
酸の存在において式R4CO2Hをもつ酸でアシル化
し、それを加水分解して対応する１−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフエニル）−フエノンとし、
これをベンジル化してRcがベンジルでありRdが
メチルである式をもつ対応する化合物として製
造できる。これは下記方法２に示している。 RcがメチルでありRdがベンジルである式を
もつ中間体は２−メトキシフエノールを上記のと
おり式R4CO2Hをもつカルボン酸でアシル化した
後対応する３−メトキシ−４−ヒドロキシフエノ
ンをベンジル化してRcがメチルでありRdがベン
ジルである式をもつ化合物として製造される。 式をもつ中間体は1966年４月26日公告の米国
特許第3248292号に記載の様なキノリン合成の普
通の方法により式をもつ化合物に転化される。
最終工程は式中のRc又はRdによつて表わされ
るベンジル基を除去して対応する式をもつヒド
ロキシル化合物とするのである。 RaがメチルでありかつRbが水素であるか又は
RaとRbが共に水素原子である式をもつ中間体
の別の製法は下記方法１と５に示すとおりRaと
Rbが共にメチルである対応する化合物を濃臭化
水素酸水溶液で還流温度において加水分解するの
である。 下記方法において温度は摂氏度（゜）で表わし
ている。融点はU.S.P.法による補正値で（補正）
と示した。使用記号は次のとおり：MeOH（メタ
ノール）、DMSO（ジメチルスルフオキシド）、ｉ
−PrOH（イソプロパノール）、abs、EtOH（無水
エタノール）、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（95％
エタノール）、Et2O（ジエチルエーテル）、THF
（テトラヒドロフラン）、MEK（２−ブタノン）、
ｉ−PrOAc（イソプロピルアセテイト）、ｉ−
Pr2O（ジプロピルエーテル）、AcOH（酢酸）、
TLC（薄層クロマトグラフ）、ｄ（分解）。他の記
号は普通定められた意味である。 方法１ ４−エチル−６−メトキシキナゾリン−
７−オル 48％臭化水素酸250ml中に４−エチル−６，７
−ジメトキシキナゾリン（CAS登録番号4015−
32−１、融点146−148゜）100ｇ（0.46モル）の溶
液を3.5時間還流した、この時点でTLC（９：
1CHCl3−MeOH：シリカ）により出発物質は僅
か痕跡と認められた。この混合物を25゜に冷却し
濃NH4OH中和（PH７）した。懸濁液を一夜冷却
（5゜）し粗灰緑色沈澱を過補集し乾燥（初め一
夜風乾し50゜／60mmの真空オーブンで18時間）し
た。乾燥固体70ｇ（融点210−215゜）をMeOH−
（ｉ−Pr）2Oから再結晶させて黄薄緑色粉末42ｇ
（43％）をえた。融点221−224（非補正）生成物は
IRスペクトルによつて同定確認した。 方法２ ４−エチル−７−メトキシキナゾリン−
６−オル ２−メトキシフエノールを塩化クロロアセチル
と反応させエステル化して２−メトキシフエノー
ルクロロアセテイトを収率75℃でえた。融点60−
61.5゜これをポリりん酸の存在においてプロピオ
ン酸でアシル化して２−メトキシ−５−プロピオ
ニルフエニルクロロアセテイトを収率75％でえ
た。融点77−79.5゜このエステルをメタノール中
で酢酸ナトリウムで加水分解して１−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフエニル）−１−プロパノ
ンを収率90％でえた。融点91−92゜、これをアセ
トン中で塩化ベンジルおよび炭酸カリウムと処理
しベンジル化して１−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシフエニル）−１−プロパノンを収率96
％でえた。融点83−85゜。次いでこれを１：３硝
酸−酢酸で18−20゜で処理して硝化して１−（２−
ニトロ−４−メトキシ−５−ベンジルオキシフエ
ニル）−１−プロパノンを収率65％でえた。融点
120.5〜123゜。この物質をヒドラジン水化物とラ
ネイニツケルで還元して１−（２−アミノ−４−
メトキシ−５−ベンジルオキシフエニル）−１−
プロパノンをえた。これをぎ酸とホルムアミドで
処理し環化して６−ベンジルオキシ−４−エチル
−７−メトキシキノリンを率80％でえた。融点
132−134゜。これを接触水素添加し脱−ベンジル
化して４−エチル−７−メトキシキノリン−６−
オルを収率85％でえた。融点200−202゜ 方法３ ７−（オキシラニルメトキシ）−４−エチ
ル−６−メトキシキナゾリン ４−エチル−６−メトキシキナゾリン−７−オ
ール6.2ｇ（0.03モル）を含むDMSO70ml中に無
水K2CO3微粉末の懸濁液を25゜で15分間撹拌した。
これにエピブロモヒドリン10.3ｇ（0.075モル）
を一度に加え25℃で24時間撹拌した後混合物を水
800ml中に注入し200mlEtOAcで２回また100ml
CH2Cl2で２回抽出した。併せた有機層を乾燥
（無水Na2OC3）し過し100゜／60mmにおいて蒸発
し13.5ｇの粗黄色固体をえた。これをEtOAcから
再晶出させて純中間体4.75ｇをえた。融点120.0
−121.0゜（補正）Ｃ、ＨおよびＮの元素分折によ
り式C14H16O3と確認された。 方法４ ６−（オキシラニルメトキシ）−４−エチ
ル−７−メトキシキナゾリン 方法３に記載のとおり４−エチル−７−メトキ
シ−キナゾリン−６−オルを処理しEtOAcから
再晶出して収率65％、融点120.0−122.0゜であつ
た。Ｃ、ＨおよびＮの元素分折により式
C14H16N2O3と確認された。 方法５ ４−エチル−６，７−キナゾリンジオー
ル 48°HBr150ml中に４−エチル−６，７−ジメト
キシ−キナゾリンの溶液を４時間還流した後室温
に冷し濃NH4OHでPH７に中和した。懸濁液を一
夜冷却し沈澱を過捕集し一夜風乾した後50゜／
60mmの真空オーブン中で18時間乾燥した。次いで
粗固体19ｇを最初MeOH−abs.EtOH（４：１）
を用いて分別晶出させ次いでMeOH−ジオキサ
ン（４：１）から２回再晶出させ更にMeOH−
H2Oから晶出開始まで沸とう液からメタノール
を蒸発させ第４回晶出させてジオールを分離し
た。ジオールは黄色結晶性固体で収量4.2ｇであ
つた。融点277.0−278.0゜（分解、補正）Ｃ、Ｈお
よびＮの元素分折は式C10H10N2O2に相当した。 方法６ ６，７−ジ（オキシラニルメトキシ）−
４−エチル−キナゾリン ４−エチル−６，７−キナゾリンジオールを方
法３の方法により反応媒質としてDMSO中で炭
酸カリウムの存在においてエピブロモヒドリンと
処理して望む生成物をえた。 下表にあげた６，７−ジメトキシキナゾリンは
米国特許第3248292号に記載の方法によつて製造
した。これらは方法１と３の方法によりR2とR4
が表に示した意味をもちR6がメチルでありR7が
オキシラニルメチルである式をもつ生成物に転
化するに適している。補正融点とキナゾリン出発
物質の再晶出溶媒は示されている。 【表】 【表】
リル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中R6とR7の一方はオキシラニルメチルで
あり他方はメチル又はオキシラニルメチルであ
り、またR2とR4は各独立に水素、炭素原子１乃
至５をもつアルキル、フエニル、置換フエニル、
炭素原子８以下をもつフエニルアルキル、置換基
以外が炭素原子８以下をもつ置換フエニルアルキ
ルより成る群から選ばれたものとし、かつ上記置
換フエニルおよび置換フエニルアルキルはハロゲ
ン、メチル又はメトキシ基から独立に選ばれた１
又は２の環結合基をもつものとする）で示される
ことを特徴とする化合物。 ２ ４−エチル−６−メトキシ−７−（オキシラ
ニルメトキシ）−キナゾリンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ３ ４−エチル−７−メトキシ−６−（オキシラ
ニルメトキシ）−キナゾリンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ４ 式： （式中R2とR4は各独立に水素、炭素原子１乃
至５をもつアルキル、フエニル、置換フエニル、
炭素原子８以下をもつフエニルアルキル、置換基
以外が炭素原子８以下をもつ置換フエニルアルキ
ルよりなる群から選ばれたものとし、上記置換フ
エニルおよび置換フエニルアルキルはハロゲン、
メチル又はメトキシ基から独立に選ばれた１又は
２の環結合基をもつものとする、またRaとRbの
一方は水素であり、他方は水素又はメチルであ
る）で示される化合物を不活性有機液体反応媒質
中塩基の存在下に、エピクロロヒドリン又はエピ
ブロモヒドリンと25乃至150℃で反応させること
を特徴とする式： （式中R2とR4は前記の通りであり、R6とR7の
一方はオキシラニルメチルであり他方はメチル又
はオキシラニルメチルである）で示される化合物
の製造法。 ５ 塩基がナトリウム又はカリウムムの水酸化
物、アルコキサイド又は炭酸塩である特許請求の
範囲第４項に記載の方法。 ６ 塩基が炭酸カリウム微粉末である特許請求の
範囲第４項に記載の方法。 ７ 式の化合物と反応させる化合物がエピブロ
モヒドリンである特許請求の範囲第４項に記載の
方法。 ８ 反応媒質がエーテル、アルカノール、炭化水
素、ジメチルスルフオキシド、ジメチルホルムア
ミド又はジメチルアセトアミドである特許請求の
範囲第４項に記載の方法。 ９ 反応媒体がジメチルスルフオキシドである特
許請求の範囲第４項に記載の方法。 １０ 反応温度が25℃である特許請求の範囲第４
項に記載の方法。
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