JPS6332065B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6332065B2 JPS6332065B2 JP55091931A JP9193180A JPS6332065B2 JP S6332065 B2 JPS6332065 B2 JP S6332065B2 JP 55091931 A JP55091931 A JP 55091931A JP 9193180 A JP9193180 A JP 9193180A JP S6332065 B2 JPS6332065 B2 JP S6332065B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
- trans
- formula
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規な４―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸エステル化合物及びその製造
方法に関するものである。
ヘキサンカルボン酸エステル化合物及びその製造
方法に関するものである。
本発明者らは４―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある（特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど）が、本願発明において、更に、４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸の新規エステ
ル化合物とその製造方法を提供するものである。
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある（特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど）が、本願発明において、更に、４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸の新規エステ
ル化合物とその製造方法を提供するものである。
本願発明によつて提供される新規化合物はすぐ
れたタンパク質分解酵素阻害作用を有し従つて、
有用な薬理活性を有するものである。
れたタンパク質分解酵素阻害作用を有し従つて、
有用な薬理活性を有するものである。
本発明によつて提供される新規化合物は式
〔〕 〔式中Ｒはナフチル基またはピリジル基を示す〕
で示される。
〔〕 〔式中Ｒはナフチル基またはピリジル基を示す〕
で示される。
本発明化合物は窒素原子を有しているので各種
酸との塩体を構成するがこれら各種塩体も本発明
に含まれる。ここにおいて用いられる各種酸とし
ては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機
酸や酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。
酸との塩体を構成するがこれら各種塩体も本発明
に含まれる。ここにおいて用いられる各種酸とし
ては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機
酸や酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。
式〔〕で示される化合物には幾何異性体が存
在するがこれら異性体も本発明に含まれる。
在するがこれら異性体も本発明に含まれる。
次に、本発明によつて提供される新規４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル
は次のようにして造られる。即ち、式〔〕 で示される４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸又はその反応性誘導体に式〔〕 HO―Ｒ 〔〕 〔式中Ｒは前記と同じ〕 で示される化合物を反応させることによつて式
〔〕 〔式中Ｒは前記と同じ〕 で示される化合物が造られる。
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル
は次のようにして造られる。即ち、式〔〕 で示される４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸又はその反応性誘導体に式〔〕 HO―Ｒ 〔〕 〔式中Ｒは前記と同じ〕 で示される化合物を反応させることによつて式
〔〕 〔式中Ｒは前記と同じ〕 で示される化合物が造られる。
ここにおいて式〔〕における反応性誘導体と
しては酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハラ
イド、酸無水物、各種活性エステルなどが挙げら
れる。反応に際し用いられる溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、アセトニトリル、ジクロルエタンなどが挙げ
られる。
しては酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハラ
イド、酸無水物、各種活性エステルなどが挙げら
れる。反応に際し用いられる溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、アセトニトリル、ジクロルエタンなどが挙げ
られる。
式〔〕で示される化合物のカルボキシル基遊
離の状態で反応に供するときは縮合剤として、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―アルキル―
２―ハロピリジニユーム塩、硫酸―硼酸などを用
いるとよい。
離の状態で反応に供するときは縮合剤として、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―アルキル―
２―ハロピリジニユーム塩、硫酸―硼酸などを用
いるとよい。
かくして得られる式〔〕で示される化合物は
次に示すようにすぐれた活性を有することがわか
つた。すなわち、抗トリプシン作用、抗キモトリ
プシン作用、抗トロンビン作用、抗カリクレイン
作用および抗ウロキナーゼ作用について、合成あ
るいは天然基質をこれらの蛋白分解酵素が加水分
解するのを本発明化合物がいかに阻害するかを測
定することにより検討した。
次に示すようにすぐれた活性を有することがわか
つた。すなわち、抗トリプシン作用、抗キモトリ
プシン作用、抗トロンビン作用、抗カリクレイン
作用および抗ウロキナーゼ作用について、合成あ
るいは天然基質をこれらの蛋白分解酵素が加水分
解するのを本発明化合物がいかに阻害するかを測
定することにより検討した。
実験はザ・ジヤーナル・オブ・バイオケミスト
リー（The Journal of Biochemistry）、58、
214（1964）に記載の方法を参考にして行つた。そ
の結果、本発明化合物は上記の蛋白分解酵素を強
力に阻害した。例えば、実施例１で得られるトラ
ンス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸―3′―ピリジルエステル塩酸塩は、キモト
リプシンをＮ―アセチルチロシンエチルエステル
を基質とした実験で0.05mMで70％、またウロキ
ナーゼをＮ―アセチルグリシルリジンメチルエス
テルを基質とした実験で0.1mMで67％阻害した。
リー（The Journal of Biochemistry）、58、
214（1964）に記載の方法を参考にして行つた。そ
の結果、本発明化合物は上記の蛋白分解酵素を強
力に阻害した。例えば、実施例１で得られるトラ
ンス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸―3′―ピリジルエステル塩酸塩は、キモト
リプシンをＮ―アセチルチロシンエチルエステル
を基質とした実験で0.05mMで70％、またウロキ
ナーゼをＮ―アセチルグリシルリジンメチルエス
テルを基質とした実験で0.1mMで67％阻害した。
以下本発明を具体的に説明するために実施例を
記述する。
記述する。
実施例 １
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―3′―ピリジルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、３―ヒドロキシピリ
ジン19.0ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド45.4ｇをピリジン40mlに懸濁し、室温で24
時間反応する。析出した結晶を取し、このもの
をメタノール500mlで溶出する。メタノールを留
去し、残渣をメタノールから再結晶して36.1ｇ
（57.7％）のトランス―４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸―3′―ピリジルエステル
塩酸塩を得る。
ンカルボン酸―3′―ピリジルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、３―ヒドロキシピリ
ジン19.0ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド45.4ｇをピリジン40mlに懸濁し、室温で24
時間反応する。析出した結晶を取し、このもの
をメタノール500mlで溶出する。メタノールを留
去し、残渣をメタノールから再結晶して36.1ｇ
（57.7％）のトランス―４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸―3′―ピリジルエステル
塩酸塩を得る。
融 点 180〜185℃
IR ν max（cm-1） 1750（Ｃ＝Ｏ）
NMR δ ：CD3OD
0.7〜3.1（ｍ、12H）
7.6〜8.6（ｍ、 3H）
元素分析
C14H20O2・2HClとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 48.15 6.35 16.04
測定値（％） 47.98 6.24 16.31
実施例 ２
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―β―ナフチルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、β―ナフトール28.8
ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
45.4ｇをピリジン400mlに懸濁させ室温で１日反
応する。溶媒留去後、残渣に水500mlを加え塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取する。このもの
をメタノール500mlで洗い、メタノール溶液を濃
縮する。得られた結晶をメタノールから再結晶し
49.1ｇ（67.8％）のトランス―４―グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸―β―ナフチルエ
ステル塩酸塩を得る。
ンカルボン酸―β―ナフチルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、β―ナフトール28.8
ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
45.4ｇをピリジン400mlに懸濁させ室温で１日反
応する。溶媒留去後、残渣に水500mlを加え塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取する。このもの
をメタノール500mlで洗い、メタノール溶液を濃
縮する。得られた結晶をメタノールから再結晶し
49.1ｇ（67.8％）のトランス―４―グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸―β―ナフチルエ
ステル塩酸塩を得る。
融 点 195〜202℃
IR ν max（cm-1） 1750（Ｃ＝Ｏ）
NMR ν ：DMSO−d6
0.8〜3.1（ｍ、12H）
6.9〜8.2（ｍ、 7H）
元素分析
C19H23N3O2・HClとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 63.06 6.68 11.61
測定値（％） 62.52 6.59 11.89
実施例 ３
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―α―ナフチルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、α―ナフトール28.8
ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルジカルボジイミ
ド45.4ｇをピリジン400mlに懸濁させ室温で１日
撹拌する。析出した結晶を取し、液を濃縮す
る。残渣に水300mlを加え、濃塩酸で酸性とする。
析出した結晶を取し、メタノールから再結晶
し、36.9ｇ（51.0％）のトランス―４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸―α―ナフチ
ルエステル塩酸塩を得る。
ンカルボン酸―α―ナフチルエステル塩酸塩 トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1ｇ、α―ナフトール28.8
ｇ、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルジカルボジイミ
ド45.4ｇをピリジン400mlに懸濁させ室温で１日
撹拌する。析出した結晶を取し、液を濃縮す
る。残渣に水300mlを加え、濃塩酸で酸性とする。
析出した結晶を取し、メタノールから再結晶
し、36.9ｇ（51.0％）のトランス―４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸―α―ナフチ
ルエステル塩酸塩を得る。
融 点 191〜203℃
IR ν max（cm-1） 1745（Ｃ＝Ｏ）
NMR δ ：CD3OD
0.9〜3.0（ｍ、12H）
7.2〜8.1（ｍ、 7H）
元素分析
C19H23N3O2・HClとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 63.06 6.68 11.61
測定値（％） 62.71 6.62 11.83
実施例 ４
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸β―ナフチルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.8ｇ、β―ナフトール1.44
ｇ、硫酸0.05ｇおよびホウ酸0.03ｇをジメチルス
ルホキシド10mlおよびキシレン50mlの混液中に懸
濁させ、20時間加熱還流した。反応おいて生成す
る水をキシレンとの共沸蒸留によつて除去した。
反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール）
により精製して、トランス―４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸β―ナフチルエステ
ル塩酸塩を得た。
ンカルボン酸β―ナフチルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.8ｇ、β―ナフトール1.44
ｇ、硫酸0.05ｇおよびホウ酸0.03ｇをジメチルス
ルホキシド10mlおよびキシレン50mlの混液中に懸
濁させ、20時間加熱還流した。反応おいて生成す
る水をキシレンとの共沸蒸留によつて除去した。
反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール）
により精製して、トランス―４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸β―ナフチルエステ
ル塩酸塩を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはナフチル基又はピリジル基を示す）で
示される４―グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸エステル化合物又はその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9193180A JPS5716855A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9193180A JPS5716855A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5716855A JPS5716855A (en) | 1982-01-28 |
| JPS6332065B2 true JPS6332065B2 (ja) | 1988-06-28 |
Family
ID=14040327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9193180A Granted JPS5716855A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5716855A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69532897T2 (de) * | 1994-08-30 | 2005-04-21 | Nagase Chemtex Corp | Zwischenprodukte für die Herstellung von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-Estern |
| EP0870500B1 (en) | 1995-12-22 | 2008-02-20 | Nagase ChemteX Corporation | Anti-helicobacter pylori agent |
| US6239248B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-05-29 | Borden Chemical, Inc. | Phenol-novolacs with improved optical properties |
| US6201094B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-03-13 | Borden Chemical, Inc. | Phenol-novolacs with improved optical properties |
| US6001950A (en) | 1998-09-22 | 1999-12-14 | Borden Chemical, Inc. | Phenol-novolacs with improved optical properties |
-
1980
- 1980-07-04 JP JP9193180A patent/JPS5716855A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL.OF MEDICINAL.CHEMISTRY=1972 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5716855A (en) | 1982-01-28 |
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