JPS642104B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（） （式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はア
リルオキシカルボニル基を置換基として有してい
てもよいフエニル基を示すか、あるいは水素原子
を示す） で表わされる新規なトランス―４―グアニジノシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体およびその酸付加
塩ならびにその製造法に関する。

４―グアニジノシクロヘキサンカルボン酸のシ
ス・トランス混合物はジヤーナルオプフアーマシ
ユーテイカルサイエンス〔Journal of
Pharmaceutiacl Scieneces，vol.66，No.６，844
（1977）〕に記載されており、ブドウ球菌感染症に
対する作用が述べられている。しかしながら、４
―グアニジノシクロヘキサンカルボン酸のトラン
ス異性体は合成されておらず、その薬理作用につ
いても全く知られていない。

本発明者らは、４―グアニジノシクロヘキサン
カルボン酸のトランス体ならびにそのエステル類
を合成し、その薬理作用を検討したところ、種々
のタンパク分解酵素に対して強い阻害作用を有す
ることを見い出し本発明を完成した。

従つて、本発明の目的は優れたタンパク分解酵
素阻害作用を有するトランス―４―グアニジノシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体およびその酸付加
塩を提供せんとするにある。

他の目的はトランス―４―グアニジノシクロヘ
キサンカルボン酸誘導体およびその酸付加塩を製
造するための方法を提供せんとするにある。

一般式（）で表わされる本発明化合物のう
ち、Ｒとしては、望ましくは水素原子、フエニル
基、ｐ―クロルフエニル基、ｏ―プロモフエニル
基、３，４―ジクロルフエニル基、ｐ―メチルフ
エニル基、ｏ―エチルフエニル基、ｐ―メトキシ
フエニル基、ｐ―エトキシフエニル基、ｏ―メト
キシフエニル基、ｏ―ベンジルオキシカルボニル
フエニル基、ｐ―ペンジルオキシカルボニルフエ
ニル基、ｏ―フエノキシカルボニルフエニル基な
どがある。

また、本発明化合物の酸付加塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ―
トルエンスルホン酸、フマル酸などとの塩が挙げ
られる。

一般式（）の本発明化合物は次の如くして製
造される。すなわち、トランス―４―アミノシク
ロヘキサンカルボン酸に次の式（） （式中、R′はアルコキシ基またはアルキルチ
オ基を示す） で表わされる化合物またはその塩を反応させるこ
とにより、トランス―４―グアニジノシクロヘキ
サンカルボン酸が製造される。

反応は氷冷下あるいは室温にて、５時間〜数十
時間撹拌することにより行なわれる。但し、式
（）の化合物の酸付加塩を使用して反応せしめ
る場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
塩基を共存させることが好ましい。また、得られ
たトランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸を酸付加塩にするには通常の方法に従つて
容易に得られる。

また、以上の如くして得られたトランス―４―
グアニジノシクロヘキサンカルボン酸のエステル
類、すなわち、次の式（） （式中、R″はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカルボニ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基又はアリル
オキシカルボニル基を置換基として有していても
よいフエニル基を示す） で表わされる化合物は、トランス―４―グアニジ
ノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘
導体に次の式（） R″−OH （） （式中、R″は前記と同じ） で表わされる化合物を反応させることにより行な
われる。

トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸プロマイドなどの酸ハライド、クロル蟻酸エチ
ルエステル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの
混合酸無水物などがあげられる。反応は室温〜還
流温度で１〜数十時間撹拌することにより行なわ
れる。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホル
ム、アセトニトリルなどがあげられる。反応の進
行につれて生成する酸を不活性にするために、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリンなどの三級ア
ミンを共存させると好都合である。次にトランス
―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン酸をカ
ルボキシル基遊離のままで反応させる場合には、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジ
イミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ素などのル
イス酸などを縮合剤として用いると好適である。
反応は室温〜還流温度で行なわれ、用いられる溶
媒としては上記のもののほかにトルエン、キシレ
ン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物
があげられる。

また、上記式（）のトランス―４―グアニジ
ノシクロヘキサンカルボン酸のエステル類は、ト
ランス―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン
酸またはその塩に次の式（） （式中、R″は前記と同じ） で表わされるスルフアイト誘導体を反応させるこ
とによつても製造できる。式（）のスルフアイ
ト誘導体は、式（）の化合物に塩化チオニルな
どを反応させることにより容易に得られる。

トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸またはその塩と式（）のスルフアイト誘
導体の反応は、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で１〜20
時間室温で容易に行なわれる。

以上の如くして得られたトランス―４―グアニ
ジノシクロヘキサンカルボン酸エステルは、所望
により反応混合物より常法により前記した塩の形
で単離できる。

一般式（）の本発明化合物は優れたタンパク
分解酵素阻害作用を有する。すなわち、本発明化
合物はトリプシン、キモトリプシン、カリクレイ
ン、ウロキナーゼなどのタンパク分解酵素に対し
て優れた阻害効果を示す。タンパク分解酵素阻害
作用は合成基質に対する加水分解能の阻害を測定
することにより試験した。タンパク分解酵素と合
成基質の組み合わせは次の通りである。トリプシ
ン―ｐ―トシルアルギニンメチルエステル、キモ
トリプシン―アセチルチロシンエチルエステル、
カリクレイン―ベンゾイルアルギニンエチルエス
テル、ウロキナーゼ―アセチルグリシルリジンメ
チルエステル。以上の如くして得られたタンパク
分解酵素阻害作用は50％阻害濃度として表わし
た。

その結果、たとえばトランス―４―グアニジノ
シクロヘキサンカルボン酸3′，4′―ジクロロフエ
ニルエステル塩酸塩はトリプシンに対しては1.3
×10^-5M、カリクレインに対しては４×10^-5M、
ウロキナーゼに対しては1.5×10^-5Mで50％阻害
した。また、トランス―４―グアニジノシクロヘ
キサンカルボン酸4′―メチルフエニルエステル塩
酸塩はトリプシンに対しては1.1×10^-4M、ウロ
キナーゼに対しては３×10^-5Mで50％阻害した。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例 １ ａ 水素タンク容量４の中圧接触還元装置にｐ
―アミノ安息香酸13.4g、水150ml、酸化白金1g
を入れ、初水素圧６Kg／cm²より接触還元を行つ
た。計算量の水素を吸収したところで触媒を
別し、液を約70℃の水浴で加熱しながら、結
晶の析出がはじまるまで減圧下に濃縮した。こ
れにジメチルホルムアミド120mlを加え、冷蔵
庫内に２〜３時間静置して、結晶を取した。
ジメチルホルムアミド、メタノールの順に洗
い、風乾して、４―アミノシクロヘキサンカル
ボン酸11gを得た。（融点290〜296゜） ｂ ａ）で得た４―アミノシクロヘキサンカルボ
ン酸11gに水55mlを加え少量の活性炭とともに
10分間還流した。活性炭を別し、液にエタ
ノール60mlを加えさらに30mlずつ３回に分けて
エタノール90mlを加え、冷蔵庫内に一夜放置し
た。析出した結晶を去し、液を15mlまで濃
縮し、これにエタノール90ml、エーテル10mlを
加えてしばらく放置して生成した結晶を取し
て、トランス―４―アミノシクロヘキサンカル
ボン酸6gを得た。

ｃ 2N水酸化ナトリウム溶液25mlを氷冷撹拌し、
これにｓ―エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩
9.3gを加えた。均一水溶液となつた時点でトラ
ンス―４―アミノシクロヘキサンカルボン酸
7.2gを一度に加えた。氷浴をはずし２時間撹拌
し、その後２日間放置した。析出した結晶を
取し、冷水、アセトンで洗い風乾させて、トラ
ンス―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン
酸3.0gを得た。（融点300゜以上） 実施例 ２ 実施例１のｃ）において、ｓ―エチルイソチオ
尿素臭化水素酸塩のかわりにｓ―メチルイソチオ
尿素硫酸塩、あるいはメチルイソ尿素硫酸塩を使
用して、同様の操作にて、トランスス―４―グア
ニジノシクロヘキサンカルボン酸をほぼ同様の収
率で得た。

実施例 ３ 1N塩酸25mlを撹拌し、これによく粉砕したト
ランス―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン
酸2.5gを加え、これを70〜80℃に保つた水浴上で
20〜30分間撹拌し、その後濃縮した。ほとんどの
水を留去し、これにアセトンを加えて結晶を取
し、トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカ
ルボン酸塩酸塩2.2gを得た。（融点296〜297゜（分
解）） 実施例 ４ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸―4′―メチルフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩500mg、ｐ―クレゾール260mgおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド465mgを無水ジ
メチルホルムアミド15mlおよび無水ピリジン５ml
の混液に溶解させ、室温にて16時間さらに40〜
50゜にて４時間撹拌した。析出した不溶物を別
後、減圧下40〜50゜にて溶媒を留去した。残留物
を無水エーテルにて洗浄後、イソプロピルアルコ
ール20mlに溶解し、不溶物を別し、溶媒を留去
して、トランス―４―グアニジノシクロヘキサン
カルボン酸―4′―メチルフエニルエステル塩酸塩
700mgを得た。

IRν^neat _naxcm^-1：1735，1745（Ｃ＝Ｏ） NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シク
ロヘキサン水素） 2.28（3H，ｓ，−ＣＨ ₃） 6.84，7.10（each 2H，each，ｄ，Ｊ＝8.4
Hz），芳香族水素） 実施例 ５ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸―4′―メトキシフエニルエステル塩酸
塩： ｐ―メトキシフエノールおよび塩化チオニルよ
り製したビス―（４―メトキシフエニル）スルフ
アイト1.32gおよびトランス―４―グアニジノシ
クロヘキサンカルボン酸塩酸塩0.50gを無水ジメ
チルホルムアミド５mlおよび無水ピリジン2.5ml
の混液に溶解し、室温で１夜撹拌後溶媒を留去し
た。残留物をエーテルで洗浄し、淡かつ色結晶を
得た。これを、イソプロパノールより再結晶し、
融点194.5〜199.5℃の無色結晶として、トランス
―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン酸―
4′―メトキシフエニルエステル塩酸塩0.44g（収率
52％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1715 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 4.72（3H，ｓ，―OCＨ ₃） 6.82（4H，ｓ，芳香族水素） 実施例 ６ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸3′，4′―ジクロロフエニルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩1g、３，４―ジクロロフエノール
736mgを無水ジメチルホルムアミド20mlおよび無
水ピリジン10mlの混合溶媒に溶かし、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド930mgを加え室温にて24時
間撹拌した。不溶物を別後、溶媒を減圧留去し
て得られた黄色油状物をジエチルエーテル、酢酸
エチルで洗浄した。デカンテーシヨンで溶媒を除
き、残渣を温クロロホルムに溶かし、不溶物を
別した。クロロホルムを濃縮冷却し、融点166〜
168℃の無色針状晶としてトランス―４―グアニ
ジノシクロヘキサンカルボン酸3′，4′―ジクロロ
フエニルエステル塩酸塩600mg（収率36.4％）を
得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1750 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 7.80〜8.40（3H，芳香族水素） 実施例 ７ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸2′―フエノキシカルボニルフエニルエス
テル塩酸塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩1.0g、ビス（２―フエノキシカルボ
ニルフエニル）スルフアイト3.0g、無水ジメチル
ホルムアミド９mlおよび無水ピリジン４mlの混合
物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧留去した。残
留物をジエチルエーテルで３回洗浄し、つぎにア
セトン15mlに溶解し、これにジエチルエーテル10
ml、水一滴を加えて器壁をこすり結晶を析出させ
た。結晶を取し、アセトン―エーテル（１：
１）で洗浄した後、乾燥して融点184〜187℃の無
色結晶としてトランス―４―グアニジノシクロヘ
キサンカルボン酸2′―フエノキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩1.1g（収率58％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1740 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 7.00〜8.20（9H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ８ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸2′―ベンジルオキシカルボニルエステル
塩酸塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩0.50g、ビス―（２―ベンジルオキ
シカルボニルフエニル）スルフアイト1.5g、無水
ジメチルホルムアミド２mlおよび無水ピリジン２
mlの混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧留去
した。油状の残留物をジエチルエーテルで３回洗
浄し、次にアセトンに溶解し不溶物を別した。
液を減圧留去し、淡かつ色油状物としてトラン
ス―４―グアニジノシクロヘキサンカルボン酸
2′―ペンジルオキシカルボニルフエニルエステル
塩酸塩0.40g（収率41％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1750，1720 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 5.02（2H，ｓ，―ＣＨ ₂φ） 6.92〜8.00（9H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ９ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸フエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩1.0g、ジフエニルスルフアイト
1.5g、無水ジメチルホルムアミド10mlおよび無水
ピリジン４mlの混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒
を減圧留去した。オイル状の残留物をジエチルエ
ーテルで３回洗浄し、これをアセトン10mlに溶か
しエーテル20mlを加えて撹拌すると結晶が析出し
た。結晶を取し、アセトン―エーテル（１：
２）で洗浄後乾燥し、融点175〜175.5℃の無色結
晶としてトランス―４―グアニジノシクロヘキサ
ンカルボン酸フエニルエステル塩酸塩0.90g（収率
67％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1740 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シク
ロヘキサン水素） 6.92〜7.44（5H，ｍ，芳香族水素） 実施例 10 トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸4′―クロロフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩1.0g、ビス―（ｐ―クロロフエニ
ル）スルフアイト2.3g、無水ジメチルホルムアミ
ド８mlおよび無水ピリジン３mlの混合物を室温で
一夜撹拌し溶媒を減圧留去した。残留物をジエチ
ルエーテルで３回洗浄し、つぎにアセトン20mlを
加えて溶解しこれにジエチルエーテル10mlを加え
て撹拌し、析出した油状物をこすつて結晶化させ
た。結晶を取し、アセトン―ジエチルエーテル
（１：２）で洗浄し、風乾して、融点174〜176℃
の淡褐色粉末としてトランス―４―グアニジノシ
クロヘキサンカルボン酸4′―クロロフエニル塩酸
塩0.60g（収率40％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1730 NMR（CD₃OD）δ：1.20〜3.50（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 7.00〜7.50（4H，ｍ，芳香族水素）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカル
   ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はア
   リルオキシカルボニル基を置換基として有してい
   てもよいフエニル基を示すか、あるいは水素原子
   を示す） で表わされる新規なトランス―４―グアニジノシ
   クロヘキサンカルボン酸誘導体およびその酸付加
   塩。 ２ トランス―４―アミノシクロヘキサンカルボ
   ン酸に、 （式中、R′はアルコキシ基あるいはアルキル
   チオ基を示す） で表わされる化合物またはその塩を反応させ、所
   望により生成物を酸付加塩に変換せしめることを
   特徴とする、新規なトランス―４―グアニジノシ
   クロヘキサンカルボン酸またはその酸付加塩の製
   造法。 ３ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカ
   ルボン酸またはその反応性誘導体に一般式 R″−OH （式中、R″は、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカル
   ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はア
   リルオキシカルボニル基を置換基として有してい
   てもよいフエニル基を示す）で表わされる化合物
   を反応させることを特徴とする、 一般式 （式中、R″は前記と同じ） で表わされる新規なトランス―４―グアニジノシ
   クロヘキサンカルボン酸誘導体またはその酸付加
   塩の製造法。 ４ トランス―４―グアニジノシクロヘキサンカ
   ルボン酸またはその塩と一般式 （式中、R″は、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカル
   ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はア
   リルオキシカルボニル基を置換基として有してい
   てもよいフエニル基を示す）で表わされるスルフ
   アイト誘導体を反応させることを特徴とする一般
   式 （式中、R″は前記と同じ） で表わされる新規なトランス―４―グアニジノシ
   クロヘキサンカルボン酸またはその酸付加塩の製
   造法。