JPH0339067B2 - - Google Patents

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JPH0339067B2
JPH0339067B2 JP10156983A JP10156983A JPH0339067B2 JP H0339067 B2 JPH0339067 B2 JP H0339067B2 JP 10156983 A JP10156983 A JP 10156983A JP 10156983 A JP10156983 A JP 10156983A JP H0339067 B2 JPH0339067 B2 JP H0339067B2
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metal
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tocopherol
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JP10156983A
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Haintsu Deetsu Kaaru
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Eisai Co Ltd
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Publication of JPH0339067B2 publication Critical patent/JPH0339067B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、トコフエロール及び特にｄ−α−ト
コフエロールの製造方法、並びにその方法の中間
生成物及びその応用に関する。 トコフエロール、特にｄ，ｌ−α−トコフエロ
ール（ビタミンＥ）の工業的な全合成は、1938−
1940年に発表されたP.Karrerの研究（例えば、
P.Karrer、H.Fritzsche、B.H.Ringier、H.
Salomon、Helv.Chim.Acta21，520（1938））に
までさかのぼることができ、又その方法は、トリ
メチルヒドロキノンと、フイトール又はイソフイ
トールとの縮合に基づいている。このためには、
ギ酸、塩化亜鉛又は三フツ化ホウ素エーテラート
のような酸性の縮合剤が必要である（ドイツ特許
第713749号1939年；第731972号1938年）。 トリメチルヒドロキノンの代りに、銅／亜鉛粉
末とギ酸との存在の下で、トリメチルベンゾキノ
ンを使用することもできる（M.KaJiwara、D.
Sakamoto、S.Ohta、Heterocycles14，1995
（1980））。 ピロリジンのような塩基性の縮合剤は、２−ア
セチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンと
フアルネシルアセトンとの反応に使用され、その
生成物は次の還元と水素化との段階で同様にｄ，
ｌ−トコフエロールになる（H.J.Kabbe、H.
Heitzer、synthesis1978，888）。 フイトール又はイソフイトールの代りに、３，
７，11，15−テトラメチル−１，３−ヘキサデカ
ンジオールも、酸性の触媒（ZnCl2、BF3・
OEt2）の存在の下で、トリメチルヒドロキノン
に縮合することができる（L.Bla′ha、J.
Hodrov′a、J.Weichet、Collection Czechosloc.
Chem.Commun.24，2023（1959）；M.Matsui、S.
Kitamura、Agr.Biol.Chem.（Tokyo）29，978
（1965））。 殆んど専ら出発製品として使用されるトリメチ
ルヒドロキノンの製造には、一連の反応段階
（３，５−ジメチルフエノール又は１，２，４−
トリメチルベンゼン（プソイドクメン）から出発
する）が必要である。文献から公知である全収率
は30％を下廻る。 全収率が60％である比較的新らしいトリメチル
ヒドロキノンの４段階での合成は、出発製品とし
てスルフアニル酸の外に、４−メトキシ−３−ブ
テン−１−インから60乃至70％の収率で得られる
４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを必要とす
る。 従来通りの方法を、天然のビタミンＥの製造に
変形することはできない。天然に存在するｄ−α
−トコフエロールの合成は、これまで手に入れる
ことが困難な2R−配置クロマン前駆体（例えば
２−ホルミルクロマン）を経てのみ可能であつ
て、それにイソプレン側鎖を結合する（H.
Mayer、P.Schudel、R.Ru¨egg、O.Isler、Helv.
Chim.Acta46，650，963（1963）；N.Cohen、R.J.
Lopresti、G.Saucy、J.Amer.Chem.Soc.，101，
6710（1979）；R.Barner、M.Schmid，Helv.
Chim.Acta62，2384（1979））。 本発明は、トリアルキルヒドロキノンを使用し
ないで、融通性のある方法で実施することのでき
るトコフエロール及び特に天然のビタミンＥを製
造する方法を開発するという課題に基づいてい
る。特にその方法は、天然のｄ−α−トコフエロ
ールを合成できるものでなくてはならないが、そ
れは天然のトコフエロールはその生物学的活性に
おいて、ラセミ体のｄ，ｌ−製品よりも35％程度
まで勝つているからである（ビタミン試験方法、
第３版、Interscience社1966年参照）。この課題
のより詳細な様相は、以下の説明から明らかにな
る。 この課題は、始めに上げたような方法を開発す
ることによつて解決されるが、その方法は、アル
ケニル基についた置換基R1とR2及びエーテル型
の置換基R3、ここにR1＝CH3、OCH3；R2＝Ｈ、
CH3、OCH3及びR3＝CH3、C2H5、COR又は
SiR3を表し、Ｒはアルキル、アリール乃至はア
ルキルアリールであるものとする、を有するカル
ボニル−アルケニルカルベン−金属錯体を、式
(9)、 ここにR4＝Ｈ、CH3；R5＝
〔（CH2）3CHCH3〕3CH3、
【式】を意味し、Ｘ＝Ｈ、 OH、COOR6でR6＝低級アルキルであるものと
する、のアルキノールと反応させ、次に生成した
反応生成物(10)から金属カルボニル部分を分離し、
金属の入つていない生成物(11)を脱エーテルして、
酸性の触媒の存在の下に希望するトコフエロール
に環化することを特徴とする。 本発明によつて使用されるカルボニル−アルケ
ニルカルベン−金属錯体(1)に包含される金属原子
は、一般には第６亜族の金属を表わすが、この場
合これらのものの中で再びクロムが特に好適であ
る。特に好都合な合成結果は、式(1)、 の化合物を指定する際に得られた。この化合物に
おいては、１つ又は２つ以上のカルボニル基を他
の配位子、例えば水素原子を一般には再びアルキ
ル化又はアリール化したホスフイン配位子、アミ
ン配位子、あるいは、例えばベンゼン、シクロペ
ンタジエニルのようなπ−結合芳香族によつて、
置き換えることができる。そのような配位子や他
の配位子は、カルベン化学から公知である。 カルボニル−アルケニルカルベン−金属錯体と
アルキノールとの反応は、一般には保護ガスの存
在の下で実施される。保護ガスとしては、例えば
窒素、アルゴンなどが上げられる。溶媒として
は、供与体溶媒、例えばジアルキルエーテル、
THFなどが好適に考慮される。反応は、20乃至
80℃の温度範囲において、高い反応速度で行われ
る。 原料のカルベン錯体(1)は、それ自体公知の方法
で製造することができるが、それはクロムペンタ
カルボニル錯体によつて、更に詳細に説明する積
りである。上述の場合には、市販のヘキサカルボ
ニルクロムと１−リチオアルケン並びに求電子性
アルキル化剤（例えばオキソニウム塩、硫酸ジア
ルキル、トリアルキルハロゲンシラン、アシル化
合物）から出発するが、その場合、原料化合物(1)
を約70乃至90％の収率で得ることができる。合成
はＣ＝Ｃ−二重結合に対して立体規則的に起る。
１−リチオアルケンは、１−ハロゲンアルケンと
リチウム又はリチウム−アルキル化合物とから製
造される（F.G.Bordwell、Ph.S.Landis，J.
Amer.Chem.Soc.79，1593（1957）；D.Seebach、
H.Neumann、Chem.Ber.107，847（1974））。 クロムのカルベン錯体は、一部は０℃以下の融
点を有する赤色の結晶を一般には示し、保護ガス
（窒素、アルゴンなど）の存在の下で冷時長く貯
蔵することができる。 アルキノールの製造は、アルキン−エンから出
発して行われるが、プレニルプロマイドとアルキ
ニル−グリニヤール試薬とからの上述の合成は、
欧州特許明細書第0015436号（Hoff−man−La
Roche）（公開番号第00 100 822.8号）に記載さ
れている。このアルキン−エンは過酸、例えばｍ
−クロロ過安息香酸によつて酸化されてエポキシ
−アルキンとなり、それは例えばLiAlH4などに
よつて容易に還元されて希望するアルキノールに
なる。 カルボニル−アルケニルカルベン−金属錯体と
アルキノールとの反応は、ほぼ定量的な収率で行
われるが、その際反応生成物はなお金属カルボニ
ル部分を包含している。反応生成物は、原料アル
キノールの種類には無関係に、純粋な鏡像体又は
ラセミ混合物を示す。アルキノールを純粋に鏡像
体の形で添加すると、生成物(10)は同様に純粋な鏡
像体の形で生成する。反応生成物(10)は、生成物(11)
を生成して金属カルボニル部分から解放される。
一般にこの場合加圧した一酸化炭素によつて反応
を行わせるが、ここで生成した金属カルボニル
は、原料のカルボニル−アルケニルカルベン−金
属錯体(1)を生成するために、戻すことができる。
この変形によつて、特に有利にまたは合理的に本
方法を実施することができる。金属の入つていな
いヒドロキノンモノエーテル製品(11)もまたほぼ定
量的な収率で得られる。この金属の入つていない
生成物(11)は、種々な方法で脱エーテルすることが
できる。それは例えばエーテル残基R3の種類に
よつて決めることができるが、加水分解、水素化
分解又はルイス酸を使用して行うことができる。
エーテル型置換基がアシル残基である場合には、
加水分解によつて除去される。R3が例えばSiR3
（R3＝低級アルキル）を表わす場合には、この残
基は水素化分解によつて、あるいはR3＝低級ア
ルキルである場合には、三臭化ホウ素によつて除
去される。脱エーテルも高い収率で行われ、例え
ば80乃至96％の範囲にある。次いでヒドロキノン
誘導体(12)は、好適には酸性の触媒、例えば三フツ
化ホウ素−エーテラート、ｐ−トルエンスルホン
酸、ギ酸などによつて環化されて、希望するトコ
フエロールになる。 本発明による方法の過程は、次の反応図式１に
示してあるが、ここでは金属カルベン錯体とし
て、ペンタカルボニルクロム−カルベン錯体を使
用している。しかしながらこの特別なカルベンを
指定したことは、この過程を理解させるためだけ
であるので、これによつて本発明による方法を制
限することを何等目的とするものではない。 R1＝CH3，OCH3 R2＝Ｈ，CH3，OCH3 R3＝CH3，C2H3，COR，SiR3 Ｒ＝アルキル，アリール，アルキルアリール R4＝Ｈ，CH3 Ｘ＝Ｈ，OH，COOR6 R6＝低級アルキル それ故に、本発明による合成は特に重要である
が、それは、反応が立体異性を選体的に行われ、
それによつて天然のｄ−α−トコフエロールの合
成が直ちに可能であるからである。このことは次
に示す反応図式２から明らかになる筈である。 注目に値することは、上述の反応図式２におい
て、イノールが縮合段階で（閉環してクロマンに
なる）転化して反応することである。それ故に、
6S−イノールから出発して、縮合段階における
転化で、天然の2R−α−トコフエロール（ビタ
ミンＥ）を得る新しい方法が可能になる。 鏡像体6S−（あるいは6R−）イノールの製造
は、例えば軸左右対称の金属アルキル化合物によ
つて、ケトンを立体異性選択的にアルキル化して
行われる（D.Seebach，有機合成における有機金
属化合物、オランダ・ワーゲニンゲン シンポジ
ウム、1982年３月18／19日参照）。 対応するエン−イン(2)を立体異性選択的に(8)に
酸化する時に、別の方法で鏡像体6S−乃至は6R
−イノールを得ることもできる。 本発明には、式(10)と(11)との中間生成物も包含さ
れるが、その際(10)は金属トリカルボニル部分をな
お包含している。それ故に、本発明は特に式(10)の
化合物、 を包含する。 同様にして本発明による式(11)のヒドロキノンモ
ノエーテル、 が包含される。 最後に、本発明によつて、トコフエロール、特
にビタミンＥの製造へのヒドロキノンモノエーテ
ル(11)並びにその金属トリカルボニル置換誘導体(10)
も、特許請求される。 本発明を、以下に示す実施態様で更に明らかに
する筈であるが、それは本発明を制限するものと
して解すべきものではない。 実施態様 金属−カルベン錯体(1)、例えばペンタカルボニ
ル（Ｅ−２−アルケニルカルベン）クロム−錯
体(1)の製造 300mlのテトラヒドロフラン（又はジエチルエ
ーテル）中の6.6ｇ（30ｍmol）のヘキサカルボ
ニルクロムに、−40℃で、等モル量のＺ−２−リ
チオ−２−アルケンの−30℃に冷却したエーテル
溶液を、保護ガスの存在の下で滴下する。その場
合、色は黄橙色に変化する。−40℃で１時間放置
した後、溶媒を除去する。残留物を50mlの水の中
に懸濁し、200mlのペンタンをその上に注ぎ、更
に4.5ｇのトリメチルオキソニウムテトラフルオ
ロボラートを添加すると、色は直ちに深赤色に変
化する。ペンタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発する。冷却すると赤色の結晶が得られる。 アシル化された金属化合物もテトラアルキルア
ンモニウム塩として遊離され、塩化メチレン中の
均一相で、トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボラート、ハロゲン化アシル（塩化アセチル、
塩化ベンゾイル）又はトリメチルシリルクロライ
ドによつてアルキル化される。 C14H19CrNO6 分子量349.3 分析値 計算：C48.14 H5.48 Cr14.89 N4.01 実測：48.00 5.56 14.76 3.97 IR（CH2Cl2）：2033m、1903vs 1H−NMR（アセトン−D6）：4.37（qq，１）、
3.48（ｓ，12）、1.65（ｄ，３）、1.52（ｓ，３） C14H19CrNO6 分子量349.3 分析値 計算：C48.14 H5.48 Cr14.89 N4.01 実測：47.96 5.31 14.82 4.10 IR（CH2Cl2）：2030m、1937sh、1908sh、1896vs 1H−NMR（アセトン−D6）：5.92（qq，１）3.48
（ｓ，12）、1.69（ｄ，３）、1.50（ｓ，３） C11H10CrO6 分子量290.2 MS：ｍ／e290、262、234、206、178、150（100
％） IR（ヘキサン）：2064m、1960s、1949vs 1H−NMR（アセトン−D6）：5.73（qq，１）4.67
（ｓ，３）、1.86（dq，３）、1.83（br，３） C11H10CrO6 分子量290.2 MS：ｍ／e290、262、234、206、178、150（100
％） IR（ヘキサン）：2065m、1963s、1949vs 1H−NMR（アセトン−D6）：5.17（qq，１）4.52
（ｓ，３）、1.93（dq，３）、1.55（dq，３） C13H16CrO6Si 分子量348.3 MS：ｍ／e348、320、292、264、236、208（100
％） 1H−NMR（アセトン−D6）：7.13（qq，１）、
1.90（dq，３）、1.57（dq，３）、0.07（ｓ，９） C13H16CrO6Si 分子量348.3 MS：ｍ／e348、320、292、264、236、208（100
％） 1H−NMR（アセトン−D6）：4.83（qq，１）、
2.03（dq，３）、1.93（dq，３）、0.46（ｓ，９） C10H8CrO6 分子量276.2 MS：ｍ／e276、248、220、192、164、136（100
％） IR（ヘキサン）：2068m、1967s、1951vs エニンのエポキシ化 実施例 ５，６−エポキシ−６，10，14，18−テトラメ
チル−２−ノナデシン(8)の製造 50mlの塩化メチレン中の3.44ｇの３−クロロ過
安息香酸（77％純度）に、０℃で、20mlの塩化メ
チレンに溶解した4.50ｇの６，10，14，18−テト
ラメチル−５−ノナデセン−２−インを滴下す
る。２時間かきまぜた後ろ過し、ろ液を10％の亜
硫酸ナトリウム溶液と、５％の炭酸水素ナトリウ
ム溶液とで洗浄し、エーテルで抽出する。濃縮し
た有機相をシリカゲルのクロマトグラフにかけ
る。溶離剤として塩化メチレンを使つて4.25ｇの
無色の油が得られる（収率91％）。 C23H42O 分子量334.6 MS：ｍ／e334、319、305、281、151、137、124 1H−NMR（CDCl3）：2.87（５−Ｈ）、2.34
（CH2）、1.75（≡Ｃ−CH3）、1.40（CH2）、1.23、
1.18（CH2，CH）、0.83（CH3） 13C−NMR（ベンゼン−D6）：77.4、75.0（≡Ｃ
−）；61.1、60.0
【式】 エポキシドの還元 実施例 ６，10，14，18−テトラメチル−２−ノナデシ
ン−６−オール(9)の製造 30mlのエーテル中に懸濁した0.45ｇの水素化リ
チウムアルミニウムに、10mlのエーテル中に溶解
した2.04ｇの５，６−エポキシ−６，10，14，18
−テトラメチル−２−ノナデシンを添加する。還
流しながら４時間加熱し、氷で冷却しながら水で
過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、
0.1mlの硫酸で酸性にしてエーテルで抽出する。
濃縮したエーテル抽出物を、ペンタン／塩化メチ
レン／エーテルを使用してシリカゲルで精製す
る。エーテル溶離液から1.78ｇの無色の油が得ら
れる（収率87％）。 C23H44O 分子量336.6 MS：ｍ／e336、321、307 IR：3390（OH） 1H−NMR（CDCl3）：3.53（OH）、2.28（CH2）、
1.79（≡Ｃ−CH3）、1.68（CH2）、1.23、（CH2，
CH）、0.88（CH3） トリカルボニル（ヒドロキノンモノエーテル）
クロム錯体(10) 実施例：トリカルボニル（４−メトキシ−３(2)，
５，６−トリメチル−２(3)−（3′−ヒドロキシ
−3′，7′，11′，15′−テトラメチル−ヘキサデ
シル）フエノール）−クロム 20mlのｔ−ブチルメチルエーテルの中に溶解し
た1.65ｇのペンタカルボニル（Ｅ−２−ブテニル
−メトキシ−カルベン）−クロムと、2.10ｇの６，
10，14，18−テトラメチル−２−ノナデシン−６
−オールとを２時間50℃に加熱する。溶媒を除去
してからシリカゲルのクロマトグラフにかける。
塩化メチレンを使つて、トリカルボニルクロム錯
体を含有する黄色ゾーンを溶離する（収量2.95
ｇ、87％）。 C33H54CrO6 分子量598.7 MS：ｍ／e598、514、462 IR（ヘキサン）：3400（OH）、1954s、1881s、
1872s（CO） 1H−NMR（ベンゼン−D6）：２−（3′−ヒドロキ
シ−3′，7′，11′，15′−テトラメチル−ヘキサ
デシル）−フエノール錯体3.35（OCH3）、2.50
（CH2）、2.11、2.07（CH3）、1.53（CH2）、1.27
（CH2，CH）、0.90（CH3） ヒドロキノンモノエーテル−配位子の分離 実施例：一酸化炭素の存在の下における分離 50mlのエーテルに溶解した１ｍmolのヒドロキ
ノンモノエーテル錯体を、100barの一酸化炭素
の下で、70℃に８時間加熱する。圧力を下げてか
ら溶液を−40℃に冷却し、沈澱したヘキサカルボ
ニルクロムから分離する。ろ液を濃縮すると黄色
の油が残留する。 実施例 ４−メトキシ−３(2)，５，６−トリメチル−２
(3)−（3′−ヒドロキシ−3′，7′，11′，15′−テト
ラメチル−ヘキサデシル）フエノール（収率95
％） C30H54O3 分子量462.6 MS：ｍ／e462、447 IR：3390（OH） 1H−NMR（ベンゼン−D6）：3.29（OCH3）、2.48
（CH2）、2.16、2.12（CH3）、1.60（CH2）、1.27
（CH2，CH）、0.88（CH3） エーテルの分離とクロマンへの閉環（段階(12)を
経て(6)へ） 実施例 ｄ，ｌ−α−トコフエロール(6)の製造 10mlのクロロホルムに溶解した１ｍmolのヒド
ロキノンモノメチルエーテル化合物（11a，ｂ）
に、−78℃で、３mlのクロロホルムに溶解した0.5
mlの三臭化ホウ素を加える。徐々に室温まで戻
し、水中に注いでからエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を蒸発し、20mlのヘプタンと過剰の無
水塩化亜鉛とを添加して３時間70℃に加熱する。
ペンタン／エーテルを使用してシリカゲルで精製
すると、ｄ，ｌ−α−トコフエロールを得る（収
率87％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) ここにR1＝CH3、OCH3；R2＝Ｈ、CH3、
    OCH3及びR3＝CH3、C2H5、COR又はSiR3を表
    し、Ｒはアルキル、アリール乃至はアルキルアリ
    ールであるものとする、で示されるカルボニル−
    アルケニルカルベン−クロム錯体を、式(9) ここにR4＝Ｈ、CH3；R5＝［（CH2）3CHCH3］
    3CH3、【式】を意味し、Ｘ ＝Ｈ、OH、COOR6でR6＝低級アルキルである
    ものとする、のアルキノールと反応させ、次に生
    成した式(10)で示される反応生成物 （ここにR1乃至R5は前記と同じ） から金属カルボニル部分を分離し、金属の入つて
    いない式(11)で示される生成物を得て （ここにR1乃至R5は前記と同じ） 次いでこれを脱エーテルして、酸性の触媒の存
    在の下で希望するトコフエロールに環化させるこ
    とを特徴とするトコフエロール及び特にｄ−α−
    トコフエロールの製造方法。 ２ カルボニル−アルケニルカルベン−クロム錯
    体(1)とアルキノール(9)との反応を、保護ガスの存
    在の下で実施することを特徴とする前記特許請求
    の範囲第１項記載の方法。 ３ 金属カルボニル部分の反応生成物(10)からの分
    離を、加圧した一酸化炭素によつて実施し、更に
    場合によつては、生成した金属カルボニルをカル
    ボニル−アルケニルカルベン−クロム錯体(1)の生
    成工程に戻すことを特徴とする前記特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 金属の入つていない生成物(11)の脱エーテル
    を、加水分解、水素化分解によつて又はルイス酸
    を使用して実施することを特徴とする前記特許請
    求の範囲第１項〜第３項の何れか１項記載の方
    法。 ５ 金属の入つていない生成物(11)を脱エーテルし
    て得た生成物の希望するトコフエロールへの閉環
    を、三フツ化ホウ素−エーテラート、ｐ−トルエ
    ンスルホン酸又はギ酸によつて実施することを特
    徴とする前記特許請求の範囲第１項〜第４項の何
    れか１項記載の方法。 ６ アルキノール(9)を6S−及び／あるいは6R−
    の鏡像体の形で使用することを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
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