JPH0341445B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬物を含有する感圧性粘着層を設け
た貼付剤およびその製造方法に関する。 （従来の技術） 抗炎症剤などの薬物を含有する粘着剤層を有し
た貼付剤はこの薬物の経皮吸収による局所的また
は全身的な効果を得る目的で、すでに数多く製造
されている。例えば、特公昭52−31405号公報に
は、ステロイドが均一に分散されたアクリル系粘
着剤層を有する貼付剤が開示されている。しか
し、このように、薬物が粘着剤中に溶解せずに分
散した状態で存在すると、貼付剤からの薬物の放
出率が悪い。他方、薬物を粘着剤中に均一に溶解
させた場合は薬物の放出率が高くなるが、粘着剤
の飽和溶解度以上に薬物を溶解させることができ
ず、従つて、一般に高濃度の薬物を含有する貼付
剤を得ることは難しい。高濃度の薬物を溶解させ
うる極性の高いポリマーを粘着剤として利用する
方法も提案されているが、薬物がポリマーに吸着
されるなど、薬物とポリマーとの相互作用が大き
いため、皮膚を通しての薬物の吸収が悪い。薬物
の放出性を高めるために、特開昭57−42619号公
報には、薬物を含有する粒子状感圧性粘着剤層が
担持体上に形成された粘着テープが開示されてい
る。このようなテープにおいては、粘着剤粒子の
間隙に薬物が充填されるか、薬物の溶液または懸
濁液が粘着剤粒子の間隙に充填されている。この
ような粘着テープは、担持体上に粒子状感圧性粘
着剤層を形成した後に薬物を含有する溶液もしく
は懸濁液を塗布吸収させて調製されるため、製造
工程が複雑であり薬物が粘着剤層内に均一に分散
されにくい。得られたテープの保存中に薬物が析
出しやすい欠点もある。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであ
り、その目的とするところは、高濃度の薬物を均
一に含有する粘着剤層を有し、かつ該薬物の皮膚
を通しての吸収性の良い、言いかえれば、生物学
的利用率の高い貼付剤およびその製造方法を提供
することにある。本発明の他の目的は、高濃度の
薬物を含有する場合にも薬物が粘着剤層表面に析
出することのない貼付剤およびその製造方法を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、
上記の特徴を有する貼付剤を簡単に製造しうる方
法を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の貼付剤は、アクリル系感圧性粘着剤層
が支持体表面に設けられ、該アクリル系感圧性粘
着剤は、アクリル系高分子の微細粒子が分散され
たアクリル系高分子マトリツクスであり、該アク
リル系高分子マトリツクスが該アクリル系高分子
の飽和溶解度以上の量の薬物を含有し、そのこと
により上記目的が達成される。 さらに、本発明の貼付剤の製造方法は、親水性
基を有するアクリル系高分子溶液に該アクリル系
高分子の飽和溶解度以上の薬物を加える工程、該
アクリル系高分子溶液に該アクリル系高分子の貧
溶媒を加えて混合し、該アクリル系高分子の一部
を微細粒子として析出させる工程、および該薬物
と該アクリル系高分子の微細粒子とを含む懸濁液
を用いて支持体表面に感圧性粘着剤層を形成する
工程を包含し、そのことにより上記目的が達成さ
れる。 本発明のアクリル系感圧性粘着剤に用いられる
アクリル系高分子は、（メタ）アクリル酸エステ
ルを主成分とし、親水性基を有する単量体を共重
合成分として含有する共重合体である。上記（メ
タ）アクリル酸エステルとしては、たとえば、ア
クリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸
プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキ
シル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソ
デシル、アクリル酸ラウリル、メタアクリル酸メ
チル、メタアクリル酸エチル、メタアクリル酸プ
ロピル、メタアクリル酸ブチル、メタアクリル酸
２−エチルヘキシルなどがあげられる。共重合さ
れる単量体が有する親水性基とは、例えば、アミ
ド基、水酸基、エーテル基、カルボキシル基など
である。アミド基を有する単量体としてはアクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルア
クリルアミド、などのアルキル（メタ）アクリル
酸アミド；ブトキシメチルアクリルアミド、エト
キシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテ
ルメチロール（メタ）アクリルアミドがある。こ
のほかジアセトンアクリルアミドやビニルピロリ
ドンなどの単量体も使用される。水酸基を有する
単量体としては２−ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリ
レートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリ
レートやヒドロキシポリアルキル（メタ）アクリ
レートがある。カルボキシル基を有する単量体と
してはアクリル酸、メタクリル酸などのα−β不
飽和カルボン酸、マレイン酸、無水マレイン酸；
マレイン酸ブチルエステルなどのモノアルキルマ
レイン酸エステル；クマル酸、クロトン酸などが
ある。これらの酸化合物は、例えば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属やマグネシウ
ム、バリウム、カルシウムなどのアルカリ土類金
属の塩であつてもよい。 このような親水性基を有する共重合体をアクリ
ル系感圧性粘着剤の調製に利用すると、後述のア
クリル系高分子微細粒子の生成が容易になる。粘
着剤と薬物との相溶性も向上する。親水性基を有
する単量体は、共重合成分として0.1〜90モル％、
好ましくは１〜60モル％の割合で共重合体中に含
有される。 共重合体成分として、上記以外のラジカル重合
性単量体、例えば、酢酸ビニル、酪酸ビニルなど
のビニルエステル；スチレン、α−メチルスチレ
ン、アクリロニトリル、塩化ビニル、エチレン、
プロピレンなどのα−オレフイン；ブタジエン、
イソプレンなどのジエン系単量体が含有されてい
てもよい。 本発明に用いられる薬物は特に制限されること
はなく、貼付剤に通常用いられる薬物はいずれも
使用可能である。その例としては、フエノバルビ
タール、アモバルビタール、シクロバルビター
ル、バルビタールなどの催眠薬；コルチゾン、酢
酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、酢酸プレドニゾロン、フルドロキシコルチゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメ
サゾン、サリチル酸ナトリウム、メフエナム酸、
フルフエナム酸、インドメタシン、ジクロフエナ
ツク、フルルビプロフエン、アスピリンなどの抗
炎症薬；デイアゼパム、ニトラゼパム、クロロプ
ロマジンなどの向精神薬；テオフイリン、カフエ
イン、テオブロミンなどの中枢刺激薬；リドカイ
ン、ベンゾカイン、プロカインなどの局所麻酔
薬；アセチルコリン、ピロカルピンなどのコリン
作動薬；スコポラミン、アトロピンなどの抗コリ
ン作動薬；ノルアドレナリン、アドレナリン、エ
フエドリンなどのアドレナリン作動薬；デイペナ
ミン、フエノキシベンザミンなどのアドレナリン
リセプター遮断薬；テトラエチルアンモニウム、
ヘキサメトニウム、ペントリウム、クロロイソン
ダミンなどの神経節遮断薬；ニトログリセリン、
イソソルバイドジナイトレート、ジピリダモー
ル、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリス
リトール、ニフエジピンなどの狭心症治療薬；プ
ロプラノロールなどの抗不整脈薬；クロニジン、
カリクレインなどの抗高血圧薬；ベンドロフルメ
チアジド、ハイドロチアジド、シクロペンチアジ
ドなどの利尿薬；ヘパリンナトリウム、ワルフア
リンナトリウムなどの抗凝血薬；ジフエンヒドラ
ミン、ジフエニルイミダゾールなどの抗ヒスタミ
ン薬などが挙げられる。 水溶性薬物を用いた場合には、特に、初期放出
性の高い貼付剤が得られる。水溶性薬物には、ジ
クロフエナツクナトリウム、サリチル酸ナトリウ
ム、ゴールドチオマレイン酸ナトリウム、アセチ
ルコリン、スコポラミン、アトロピン、テトラエ
チルアンモニウム、ヘキサメトニウム、ペントリ
ニウム、ヘパリンナトリウム、ワルフアリンナト
リウムなどがある。 薬物の使用は、薬物の種類や貼付剤の使用目的
などに応じて適宜定められるが、通常、アクリル
系高分子100重量部に対し、0.1〜200重量部の割
合である。 粘着剤中には、薬物の経皮吸収を促進させるた
めに、吸収助剤が配合されていてもよい。吸収助
剤としては例えば、ミリスチン酸イソプロピル、
セバシン酸ジエチル、スクアレン、スクアラン、
流動パラフイン、プロピレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、水、オクチル
オキシステアレート、ラノリンアルコール、セシ
ルアルコール、ステアリルアルコール、ジメチル
スルホキサイド、ジメチルホルムアミド、エチレ
ングリコールモノエチルエーテルなどが挙げられ
る。吸収助剤の使用量は用いられた薬物を溶解す
るに足りる量であつて、かつアクリル系高分子
100重量部に対し、１〜100重量部とくに２〜25重
量部の割合であることが好ましい。 貼付剤を調製するときには、まず、上記共重合
体であるアクリル系高分子を適当な溶剤に溶解さ
せる。溶剤としては酢酸エチル、酢酸メチルなど
のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケト
ンなどのケトン系溶剤；および、トルエン、キシ
レン、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤が用いられ
る。このアクリル系高分子溶液に薬物および必要
に応じて吸収助剤などの添加剤が加えられる。た
だし、これらは後述の貧溶媒添加時に同時に、も
しくはアクリル系高分子微細粒子の析出後に加え
られてもよい。 得られたアクリル系高分子溶液に該アクリル系
高分子の貧溶媒が添加される。ここで、貧溶媒と
は、本発明におけるアクリル系高分子を溶解しな
いか、もしくはその少量を溶解し得ても大部分を
溶解することなく膨潤させるにとどまる溶剤をい
う。そのような貧溶媒としては、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール；
水などが用いられる。貧溶媒が添加されると、溶
解しているアクリル系高分子の一部が酢酸エチル
やトルエンなどの最初に使用された溶媒の溶解作
用に抗して析出する。析出するアクリル系高分子
は、貧溶媒により不溶化しやすい比較的分子量の
大きな部分であると考えられる。貧溶媒の添加量
は、その種類、アクリル系高分子の種類や分子量
などによつて多少異なるが、溶液中のアクリル系
高分子の一部を凝集・析出させ、混合後において
も溶液中の析出凝集微細粒子が再び溶解すること
なく存在させるに足りる量であればよい。通常、
溶液中の溶媒と貧溶媒との合計量に対し、１〜80
重量％、好ましくは５〜50重量％で添加される。
貧溶媒とアクリル系高分子溶液との混合物は、例
えば、撹拌機などの手段により機械的剪断応力下
で撹拌されれば、析出したアクリル系高分子は微
細粒子となり溶液中に分散する。この微細粒子
は、溶媒が貧溶媒によつて希釈されているため、
撹拌されても再び溶解されず、均一に分散する。
微細粒子の形成は貧溶媒添加後の混合溶液の白
濁、光透過性の低下、顕微鏡観察などによつて確
認されうる。微細粒子の粒径は0.1〜500μｍ、好
ましくは0.5〜50μｍである。 このようにして、薬物を含有し、アクリル系高
分子の一部が微細粒子となつて分散した薬物含有
アクリル系高分子懸濁液が得られる。この薬物含
有アクリル系高分子懸濁液を用いて支持体表面
に、アクリル系感圧性粘着剤層が形成される。通
常、該懸濁液を支持体表面に塗布・乾燥すること
により粘着剤層が形成される。乾燥時には必要に
応じて加熱され、溶媒および貧溶媒が蒸発・除去
される。 粘着剤層が形成される上記支持体としては、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリ
デン、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリア
ミド、ポリエステル、ポリウレタン、アクリル樹
脂、酢酸セルロース、エチルセルロース、セロハ
ンなどの高分子材料のフイルム；アルミニウム箔
などの金属箔；紙；不織布；織布などが挙げられ
る。皮膚面に貼り付けて用いられるため、柔軟性
を有し薬剤不透過性の支持体が好ましい。支持体
表面には粘着剤との接着性を向上させたり透湿性
を付与する目的でコロナ放電処理などが施されて
いてもよい。 このようにして得られる貼付剤のアクリル系感
圧性粘着剤は、上記薬物含有アクリル系高分子懸
濁液の溶液部分の溶媒が除去されて生じた均質な
高分子層と、その中に分散されたアクリル系高分
子微細粒子とから構成されるアクリル系高分子マ
トリツクスである。微細粒子の周囲には微細な間
隙が存在するためマトリツクス中に含有される薬
物は、微細粒子を含有しない高分子層に溶解した
状態で存在するよりもはるかに拡散が容易であ
る。そのため、貼付剤が皮膚表面に貼付されたと
き、薬物の皮膚表面への移動が容易になされう
る。他方、微細粒子の生成時に薬物の一部が粒子
中に含有されたり、生成した微細粒子表面に薬物
が吸着されうる。そのため、アクリル系高分子の
飽和溶解度以上の量の薬物がマトリツクス中に存
在し得、薬物を多量に含量する貼付剤を調製する
ことが可能になる。高分子微細粒子が存在するた
め、薬物が迂回して放出され、そのため、薬物放
出の持続性も良好である。アクリル系高分子マト
リツクス中における薬物の保持性も良好であり、
長時間貼付剤を保存しても、粘着剤層表面への薬
物の析出がない。飽和溶解度以上の薬物を安定に
含有することが可能であるため、使用するアクリ
ル系高分子は、通常は薬物を大量に溶解し得ない
ような極性の低いものであつてもよい。極性の低
いアクリル系高分子は薬物との相互作用が小さい
ため薬物の放出率が高いという利点を有する。従
つて、薬物の皮膚への移行率が高い、言いかえれ
ば、生物学的利用率の高い貼付剤が得られうる。 （実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。 実施例 １ ブチルアクリレート55モル％、２−エチルヘキ
シアクリレート10モル％、２−エチルヘキシルメ
タアクリレート30モル％、ジアセトンアクリルア
ミド５モル％からなる共重合体の25％酢酸エチル
溶液を調製した。この酢酸エチル溶液400重量部
に、ジクロロフエナツクナトリウム10重量部を溶
解したメタノール溶液300重量部を加え、デイゾ
ルバーにより7000rpmで20分撹拌して共重合体の
微細粒子の分散された乳白濁状のアクリル系高分
子懸濁液を得た。この懸濁液を剥離紙上に乾燥後
の厚さが50μｍとなるように塗布し、70℃で20分
間乾燥後ポリスチレン−酢酸ビニル共重合体フイ
ルムに転写して貼付剤を得た。この貼付剤を用い
て水溶出試験を行つた。その結果を表１に示す。
貼付剤を60℃で１ケ月間保存後の水溶出試験を行
つたが、溶出性の変化はほとんどなく、薬物析出
などの外観の変化も認められなかつた。なお、実
施例１〜３および比較例１〜３における水溶出試
験では、貼付剤を直径50.5mmの円形に切りとり、
20℃の水に浸漬したときの薬物の溶出率を測定し
た。 比較例 １ 実施例１と同一の組成の共重合体400重量部に、
ジクロフエナツクナトリウム10重量部、エタノー
ル100重量部、イソプロパノール30重量部を加え
て透明な均一溶液を得た。これを剥離紙上に塗布
し70℃で20分間乾燥後、ポリエチレン−酢酸ビニ
ル共重合体フイルムに転写して粘着剤層の厚みが
50μｍの貼付剤を得た。乾燥後の貼付剤の粘着剤
層中の薬物は均一に溶解せず、薬物の結晶が分散
したものであつた。得られた貼付剤について、実
施例１と同様に水溶出試験を行つた。その結果を
表１に示す。

【表】 実施例１および比較例１で用いた共重合体へのジ
クロフエナツクナトリウムの飽和溶解度は５重量
部以下であり、実施例１と比較例１は共に飽和溶
解度以上のジクロフエナツクナトリウムを含有さ
せた貼付剤である。上記結果から、共重合体の均
一溶液から粘着剤層を形成する通常の方法では、
粘着剤層表面に薬物の析出が認められるのに対
し、本発明により得られた共重合体マトリツクス
の粘着剤は飽和溶解度以上の薬物を安定に含有し
うることが明らかである。さらに、実施例１で得
られた貼付剤では薬物の放出性がすぐれている。
水放出性が大きい程、貼付した場合の皮膚からの
吸収性が大きくなることが知られており、本発明
の貼付剤は薬物吸収性を高いことがわかる。 実施例 ２ ブチルアクリレート61モル％、２−エチルヘキ
シルメタクリレート30モル％、ジアセトンアクリ
ルアミド９モル％からなる共重合体の25％酢酸エ
チル溶液を調製した。この酢酸エチル溶液400重
量部にインドメタシン８重量部とメタノール200
重量部を加え、デイゾルバーにより7000rpmで20
分撹拌して共重合体の微細粒子が分散されたアク
リル系高分子懸濁液を得た。この懸濁液を剥離紙
上に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布し、
70℃で20分間乾燥後、ポリエチレンフイルムに、
転写して貼付剤を得た。実施例１と同様の方法で
水溶出試験を行い、その結果を表２に示す。貼付
剤を室温で６ケ月保存した後に水溶出試験を行つ
たが、その溶出性に変化はなく、薬物の析出など
の外観変化も認められなかつた。 比較例 ２ 実施例２と同一の組成の共重合体の25％酢酸エ
チル溶液400重量部に、インドメタシン８重量部
を加え、透明な均一溶液を得た。これを用いて実
施例２と同様の方法で貼付剤を得た。貼付剤の製
造直後の水溶出試験の結果を表２に示す。貼付剤
を室温に６ケ月保存したところ貼付剤の粘着剤層
に薬物の析出が見られた。薬物の析出した粘着剤
について水溶出試験を行つたところ、製造直後に
比べて水溶出率はさらに大幅に低下していた。

【表】 実施例２および比較例２で用いた共重合体のイ
ンドメタシンの飽和溶解度は６重量部以下であつ
た。上記結果から、本発明によれば飽和溶解度以
上の薬物を薬物が析出することなく含有し、かつ
薬物放出性の高い貼付剤を調製することのできる
ことが明らかである。 実施例 ３ ２−エチルヘキシルアクリレート65モル％、ビ
ニルピロリドン35モル％からなる共重合体の25％
酢酸エチル溶液を調製した。この酢酸エチル溶液
400重量部に、ジクロフエナツクナトリウム10重
量部とメタノール450重量部からなる溶液を加え、
デイゾルバーにより3000rpmで10分間撹拌し、乳
白濁状の共重合体の微細粒子の分散されたアクリ
ル系高分子懸濁液を得た。これを剥離紙上に乾燥
後の厚みが50μｍとなるように塗布し、70℃で20
分間乾燥後、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合フ
イルムに転写して貼付剤を得た。水溶出試験を行
い、その結果を表３に示す。貼付剤を60℃で１ケ
月間保存した後の溶出性に変化はなく、薬物の析
出などの外観の変化も認められなかつた。 比較例 ３ 実施例３と同一組成の共重合体溶液400重量部
にジクロフエナツクナトリウム10重量部、エタノ
ール100重量部、イソプロピルアルコール30重量
部を加えて、透明で均一は溶液を得た。この溶液
を用い、実施例３に準じて貼付剤を得た。得られ
た貼付剤を60℃で１ケ月保存したところ薬物の析
出が見られた。貼付剤製造直後の水溶出試験の結
果を表３に示す。なお、実施例３および比較例３
で用いた共重合体への薬物の飽和溶解度は10％以
下であつた。

【表】 （発明の効果） 本発明によれば、このように、飽和溶解度以上
の薬物を均一にかつ安定に含有する感圧性粘着剤
層を有する貼付剤が簡単な方法で得られる。その
ため、所望の濃度の、特に高濃度の薬物を含有す
る貼付剤が得られうる。貼付剤における薬物の生
物学的利用率も高く、皮膚表面に貼付したときの
薬効も長時間持続する。薬物が高濃度に含有され
る場合にも貼付剤の保存中に薬物が析出すること
がなく、保存中に薬物が変質することもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アクリル系感圧性粘着剤層が支持体表面に設
   けられ、 該アクリル系感圧性粘着剤は、アクリル系高分
   子の微細粒子が分散されたアクリル系高分子マト
   リツクスであり、 該アクリル系高分子マトリツクスが該アクリル
   系高分子の飽和溶解度以上の量の薬物を含有する
   貼付剤。 ２ 前記アクリル系高分子が（メタ）アクリル酸
   エステルを主成分とし、親水性基を有する単量体
   を共重合成分として含有する共重合体である特許
   請求の範囲第１項に記載の貼付剤。 ３ 親水性基を有するアクリル系高分子溶液に該
   アクリル系高分子の飽和溶解度以上の薬物を加え
   る工程、 該アクリル系高分子溶液に該アクリル系高分子
   の貧溶媒を加えて混合し、該アクリル系高分子の
   一部を微細粒子として析出させる工程、および 該薬物と該アクリル系高分子の微細粒子とを含
   む懸濁液を用いて支持体表面に感圧性粘着剤層を
   形成する工程、 を含包する貼付剤の製造方法。 ４ 前記親水性基を有するアクリル系高分子が
   （メタ）アクリル酸エステルを主成分とし、親水
   性基を有する単量体を共重合成分として含有する
   共重合体である特許請求の範囲第３項に記載の方
   法。