JPS5835113A - 複合製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な感圧接着性複合製剤に関する。

さらに詳しくは単位面積当り皮膚に供給される薬物の量
を増大させることを可能にすると共に、より効率的な薬
物の経皮吸収を可能にした感圧接着性複合製剤に関する
。

常温で感圧接着性を有する高分子物質に薬物を含有させ
、これを支持体上に形成してなる経皮吸収タイプの感圧
接着性複合製剤が種々提案されている。

近時、薬理作用を確実に得るため、或いは単位面積当り
の薬物の量の増大を計るなどの理由により、感圧接着性
高分子物質中に有効成分を過飽和に配合する試みがなさ
れているが、このように有効成分を過剰に配合すると、
高分子物！１１１の表面に薬物が結島化し、感圧接着性
が看るしく低下するという間融がある。

そこで、薬物の配合量を飽和溶解度以下とし、高分子物
ｇＬ層の厚みを厚くすることによって単位面積当りの薬
物量の増大を計ることも試みられているが、単位面積当
りの薬物が少ないために充分な薬効が期待できなかった
り、皮膚への接着性か増大して剥離時に痛みを伴ったり
、当該高分子物質が支持体からはみ出したりするなどの
問題がある。

本発明の目的は、単位面積当り、皮膚に供給しうる有効
成分量を高分子物質層の厚みを厚くすることなくかつ薬
物の経皮吸収量を増大する助剤を配合することにより薬
物の濃度をかならずしも大とすることなく増大せしめ、
しかも薬物の高分子物質層での結晶化をなくした新規複
合製剤を提供することにある。

本発明の第２の目的は、単位面積当りに配合しうる経皮
吸収を増大する助剤の量を増加せしめて薬物の経皮吸収
性、拡散性、溶解性がよく、しかも当該助剤の結晶化を
なくした新規複合製剤を提供するにある。

本発明の第８の目的は、薬効速度、持続時間得を比較的
自由にコントロールしうる複合製剤を提供することにあ
る。

本発明の他の目的は後述の記載、実施例から明らかとな
ろう。

本発明は、経皮吸収されうる医薬有効成分（以下、有効
成分ともいう）の経皮吸収量を増大する助剤を配合した
高分子物質層（ただし、当該高分子物質層は常温で感圧
接着性を有し、かつ接触した有効成分が移行しうるもの
である）と、当該高分子層に接して置かれかつ有効成分
を配合した本合物ｍ（ただし、当該重合物層は接触した
上記助剤が移行しうるものである）を有する感圧接着性
複合製剤である。

本発明に関して、重合物層は有効成分および助剤と適度
な相溶性があること、接触した助剤が移行しうろこと、
フィルム杖ないしはシート状に成形されているという条
件を満足するものであれば特に制限はないが、好ましく
はガラス転移温度（Ｔｙ）　　が−５０〜１２０℃（特
に−４０〜７０’Ｃ）の重合物（又は共重合物）単独か
、あるいは該重合物を少なくとも１０重量％含む混合物
からなるフィルム（厚みは約１０〜１１０００ｐが好ま
しい）であって、例えばポリ酢酸ビニル又は酢酸ビニル
と該ビニルと共重合可能な単量体との共重合物、アルコ
キシアクリレートを含有する重合物が挙げられる。

Ｔ、が−５０°Ｃ以下では物理的強度が弱く、１２０°
Ｃ以上では可撓性に欠け、皮膚に対して刺激を与えるの
で好ましくないものである。

ｊ　前記重合物層の一方の面には、実質的に薬物か移行
しないフィルム（又はシート）を貼り合せることは、複
合製剤に自己支持性が付与されるので好ましいものであ
り、かかるフィルムとしてはポリアクリレートポリエチ
レン、エチレン−酢酸ビニル共重体ケシ化物、ポリプロ
ピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル、ポリアミ
ド、セロファン、金属箔などからなるものが挙げられる
。

高分子物質としては、常温で感圧接着性を有すること、
製剤が皮膚に所定期間確実に密着していること、有効成
分および助剤と適度な相溶性を有すること、有効成分お
よび助剤の放出性を阻害しないことなどの条件を満足し
うるものであれば特に制限されないが、好ましくは−７
０〜−１０″ＣのＴｙ　を有する合成樹脂及び／又はゴ
ムの高分子物質である。

Ｔｇ　が−７０°Ｃ以下の高分子物質では、助剤の添加
により基剤の保型性が低下すると共に皮膚へ残留物がで
き、しかも剥離時物理的な刺激を皮膚に与えるので好ま
しくないものであり、−１０°Ｃ以上の高分子物質では
、物質中での有効成分および助剤の拡散移動能が低下す
るために放出性が急くなり、しかも皮膚への密着性が低
下するので好ましくないものである。

最も好ましいＴｙは、−５５°Ｃ〜−１５°Ｃである。

Ｔｆか一７０℃〜−１０℃の常温で感圧接着性を有する
高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴムの群から
選択された系のものから作られる。

合成樹脂としては、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ
（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体などが挙げ
られ、ゴムとしては、スチレン−イソプレノースチレン
ブロック共重合体コム、スチレン−ブタジェンゴム、ポ
リブテンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリ
コーンゴム、天然ゴムなどが挙げられる。

しかして、これらの系において単体では必要とするＴｇ
が得られないものは、他の系のものと組み合せたり、一
般に知られる配合剤を添加して必要とするＴｙに調整す
ることができる。

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、最も確実に且つ比較的簡単な
製造操作で満足しうる高分子物質は、アクリル系共重合
物である仁とか判明した。

好ましいアクリル系共重合物は、次の配合組成からなる
ものである。

即ち、アルキル基の平均Ｃ数か４以上の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも５０Ｘｔ％含むアク
リル系共重合物である。

該共重合物は、皮膚への密着性及び助剤そして有効成分
に対する溶解性が良好であり、しかも皮膚を刺激するこ
とか少なく、助剤及び有効成分を安定的に保持する。

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と他の共重合可能な官能性モノマーとの共重合物を含む
ものであり、該モノマーはθ〜２ＯＮ量％、好ましくは
０．５〜１５京重％の範囲で配合される。

該モノマーは、その添加部数によって共電合物の凝集性
を変化させることができるので、基剤からの助剤の放出
制御や添加量調整さらに有効成分の放出速度又は量を制
御でき、またモノマーの種類を選択することによって共
重合物の親水能を高めることができる。

さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能なビニルエステルモノマーと
の共重合物をも含むものであり、該モノマーはθ〜４０
１量％、好ましくは１０〜８０電量％の範囲で配合され
る。該モノマーヲ含む共重合物は助剤および有効成分の
溶解性が高いものである。

したかって少なくとも５０重量％の（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと、０〜２０重量％の前記エステル類
と共重合可能な官能性モノマーと、θ〜４０ｍ１ｉ％の
前記エステル類と共重合可能なビニルエステルモノマー
とを主体とするアクリル系共重合物は、助剤および有効
成分を担持する高分子物質として好適なものであること
が理解されるであろう。

また、上記−分子物質層および重合物胴は、保型性不足
、有効成分放出性制御、接着性改良などのために、たと
えは化学的架橋、紫外ｉ１１照射、電子線照射などの手
段にて架橋しておいてもよい。

助剤は、直接的にまたは間接的に有効成分の軽質（皮膚
）の保水性機能、角質の膨化又は硬化促進機能、角質の
ぬれ性向上機能、毛長開孔機能を有するものなどの吸収
促進剤があげられ、これらの複数機能は一つの物質から
得られることが多い。

また、間接的に経皮吸収量を促進するものとしては各層
における有効成分の拡散を大とする物質、各層における
有効成分の溶解性を向上させる物質などがあげられる。

経皮吸収を間接的に増大させるものとしては、たとえば
、流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、オリーブ油、
クリセリン、ベンジルアルコール、ブチルベンゾエート
、シリスチン酸イソプロピル、オクタツール、１．８−
ブタンジオール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポ
リ）エチレングリコールなと、その他アルコールや界面
活性剤類そして、低分子量　（数平均分子凰＝ａｏｏｏ
ｏ以下）ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ
ビニルエーテル、などのオリゴマー類などがあげられる
。

経皮吸収を直接的に増大させるものとしては、たとえば
次の如きものかあげられる。

ジメチルスルホキサイド、ドデシルスルホキサイド、メ
チルオクチルスルホキサイド、ジメチルデシルホスホキ
サイド、モノ又はジエチルアセタミド、Ｎ−ヒドロキシ
エチルラクタミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルドデカミド、ジメチルホルムアミド、トルイル酸
ジエチルアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、
テトラヒドロフラン、ソルビトール、ドデシルピロリド
ン、メチルピロリドン、尿素、アジピン酸ジエチル、ス
クアレン、スクアラン、アセチル化ラノリン、セチルラ
クテート、ジオクチルセバケート、エトキシ化ステアリ
ルアルコール、ラノリン酸、ラノリンアルコール、高級
脂肪酸アルコール、サリチル酸、流動パラフィン、ワセ
リン、アミノ酸、蛋白分解酵素、ニコチン酸メチル、ｌ
−メントール、カンファー、サロコール、硫酸ラウリル
ソーダ、ラウリル酸ソーダ、ステアリングリセリンステ
アレート、高級脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシアル
キレングリコール、脂肪酸モノ（又ハシ）エタノールア
ミド、エチレングリコールモノエチルエーテル、ギリオ
キシプロピレンアルキル工−テル、高級アルキルスルホ
ンなどがある。

有効成分は、当該成分単独であるいは経皮吸収促進剤の
助けをともなって、治療あるいは予防有効濃度にまで経
皮吸収される有効成分であれば特に制限はなく、たとえ
ば次の如きものが列挙される。

イ）コルチコステロイ）’ＩＩ：例工、ハハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、バラメタシン、ペクロメタゾ
ンプロピオナート、フルメタシン、ベータメタシン、プ
ロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタソン、トリアム
シノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロ
ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセト
ニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、 ０　）　ｌｉＫ痛消炎剤：　例えばアセトアミノフェン
、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジ
クロフェナック、アルクロフェナック、オキシフェンブ
タシン、フェニルブタシン、イブプロフェン、フルルブ
ブロフエン、サリチル酸、ｌ−メントール、カンファー
及びそれらの配合物など、ハ）催眠鎮静剤：例えばフェ
ノパルビタール、アモバルビタール、シフロバルビター
ルなどのバルビタール類、 二）精神安定剤：例えばフルフェナジン、チオリダジン
、ベンゾジアゼピンＩＩ　（例ジアゼパム、ロラゼパム
、フルニトラゼパム）、クロルプロマジンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、カリクレインなど へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベンド
ロフルメサイアザイドなど ト）抗生物質；例えば−一ラクタム系抗生物質（ベニシ
リ１１フアロスボリ」１オキシテトラサイクリン、硫酸
フラジオマイシン、エリスロマイシン−、クロラムフェ
ニコールナト、 チ）麻酔剤二例えばリドカイン、ペンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど、 す）抗菌性物質：例えばニトロメタシン、ナイスクチン
、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど、 ヌ）　抗真１ｉ物質：　例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ１ビロールニドリン、クロトリマゾールなど
、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアミン、すは
フラビン酪酸エステルなど、オ）抗てんかん剤：例えば
ニトラゼパム、メプロバメートなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニフェジ
ピン、ジビリダモール、イソソルバイトシナイトレート
、エリスリトーステトラニトレイト、ペンタエリトース
テトラニトレイトなど、力）抗ヒスタミン剤：例えば塩
酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニ
ルイミダゾールなど、 これらの薬物は必要に応じて２種以上併用することがで
きる。

その他任意成分としては、高分子物質層の保型性を保つ
ために充填剤を配合することができる。

また当該層には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如き
配合剤を少量添加してもよい。

充填剤としては、微粉末レリカ、チタン白、炭酸カルシ
ウムなどを挙げる仁とができ、配合物に対して２０重態
形以下の量で添加することができる。

本発明製剤において、有効成分の配合量は、有効成分の
種類、その高分子物質及び重合物に対する溶解度、各層
の厚みなどによって異なるが、両層のトータル重量に対
して、通常的０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜
１５Ｎ量％であり、また助剤の配合量は、通常１ｈ〜８
０重量％で、好ましくは、ｂ参〜２５重量％である。

高分子物ｇＭ層の厚みは通常５〜５００μｍ１好ましく
は２０〜２００μｍであり、重合物層の厚みは通常１０
〜１０００μ肩、好ましくは８０〜４００μｍである。

高分子物質層は重合物異層の全面あるいは部分的に形成
される。

本発明製剤は、たとえば重合物層に高分子物質層用配合
物を直接塗布するか又は予め離型ライナー上に高分子物
質層を形成しておき、これを１合物層に転着して層状に
形成することによって調製される。

本発明製剤は、有効成分と助剤とが別個の層中に配合さ
れているので、１つの層に両者を配合する場合に比べて
より多量の有効成分および助剤の配合が可能である。ま
た、重合物層中に飽和溶解度以上に有効成分が配合され
ておれば、当該過剰分の有効成分は、それが結晶化する
までに高分子物質層中に移行する。もちろん飽和溶解度
以下の有効成分を配合した場合にもこの移行が生起する
。

逆に助剤も飽和溶解度以上のものはもちろんのこと飽和
溶解度以下のものも高分子物質層から重合物層へ移行す
る。

従って、本発明製剤は経日でも有効成分および助剤の結
晶化のない複合製剤である。

本発明の複合製剤は、これを皮膚面の適用部−位に貼着
すれは、まず、高分子物質層中の助剤が、皮膚を活性化
して、有効成分の経皮吸収が速やかに、かつ効率よく行
われる状−を作り、そこへ高分子物Ｉｉｉ鳩へ移行した
有効成分が経皮吸収される。

而して高分子物ｊｉ−中から消費された有効成分鳳だけ
菖合物旙から高分子物質層へ有効成分か供給される。ま
た助剤についても、これが消費されれば、重合物層へ移
行していたものが高分子物質層へ再移行する。

従って、本願発明の複合製剤にわいては、単位面積当り
の有効成分および助剤の崖は実質的に増大せしめられた
ことになる。

従うで、高分子物質に対する薬物の溶解度〈重合物製フ
ィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物質層の厚さ
く重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによ
って、持続性の複合製剤か、また高分子物質に対する薬
物の溶解度≧重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、
及び高分子物質層の厚さく重合物製フィルムの厚さ、及
び高分子物質に対する助剤の溶解度）重合物製フィルム
に対する助剤の溶解度の関係を満足させることによって
、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得られるものである
ことが理解されるであろう。

以下、実施例をもって本発明をより明確にするが、本文
中「部」とあるのは重量部を意味する。

実施例１ 三つロフラスコに、９８ｆのイソオクチルアクリレート
と７１のアクリル酸を仕込むと共に０２ｆのアゾビスイ
ソブチロニトリルを含む２５１の酢酸エチルを添加し、
不活性ガス雰囲気下で置換して、６０°Ｃに昇温して反
応を開始すると共に酢酸エチルを滴下しつつ６２〜６５
℃中で７時間反応させ、さらに７５〜７７℃で２時間熟
成して、４６０ポイズ（８０°Ｃ）で、固型分５ｏｉｉ
ｔ％の共１合物溶液を得る。

この溶液の固型分１００部に対して、７ｆのアジピン酸
ジエチルを添加して、離型ライナー上に乾燥後の厚みが
ａ　ｏ　ｐｍとなるように塗布乾燥して基剤フィルムを
得る。

一方、厚さ１２．７μｍのポリエステルフィルムの一方
の面に、フルニトラゼパムを５重量％を含有する助剤移
行性重合物製フィルム層としての厚さ６０μｍのアクリ
ル酸エチル−酢酸ビニル共富合体フィルム（アクリル酸
エチル：酢酸ビニル−８：１ｉｉｉｊｔ比）を貼り合せ
た積層フィルムを用意する。

こ１のフィルムの共重合体フィルム層面に、前記基剤フ
ィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得。

る。

実施例２ 実施例１で用いた共重合物溶液の固型分１００部一対し
て、２．０部のサリチル酸モノエチレングリコール、と
４部のプロピレングリコールを添加して１ｗＥ型ライう
−上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布乾燥し
て基剤フィルムを得る。

一方、インドメタシン５重量％を含有したアクリル酸含
有量ｔ２Ｘ量％エチレン−アクリルＭ共重合体とポリエ
チレンとを共押し出しして、１００μｍの積層フィルム
（共重合体製フィルムの厚みは５０μｍ’）を用意する
。

このフィルムの共重合体フィルム層面に、上記基剤フィ
ルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。

実施例８ ポリイソプレンゴム４５部、流動パラフィン１５部、ラ
ノリン１０部及び脂肪族系石油樹脂８０部からなる配合
物を不活性ガス下で５時間ｌ６Ｎ（１１０〜１２５°Ｃ
）Ｌ、８０°Ｃに冷却後、８部のジメチルスルホキサイ
ドを添加して、離型ライナー上に６０μｍの犀みとなる
ように塗布して、基剤フィルムを得る。

一方、プロパチルニトレートヲ曇１２１に蓋％全１１含
有する酢酸ビニル−アクリル酸ブチル−アクリル酸メト
キシエチル（４０：８０：８０ｆｆｉ量比）共重合体フ
ィルム（厚さ４０部ｍ）とポリ塩化ヒニリデシフイルム
（厚さ５０μｍ）とを加熱加圧して作製した積層フィル
ムを用意する。

このフィルムの共重合体フィルム側面に、上記の基剤フ
ィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。

第１〜２表は、゛実施例１〜引の複合製剤についての試
験結果を示すもので、第１表は薬物が結晶化するまでの
時間を、また第２表はウサギの血中濃度を示すものであ
る。第１〜２表中の比較例１〜８は、実施例１〜８に対
応するものであって、１合物−のみの場合である。比較
例において貼付困難なものは粘着テープにより固定した
。

（以下余白） 第１表 保存条件：２５℃Ｘ　６５９ｂＲ，Ｈ。

第　　　２　　　表 血中ｍ廣翻１定方法 査々の医４に製剤（６αＸ６１）を谷々ウサギ（体ｍ２
＆ｇ）の背部を除毛して貼り付け、所定時間ごとに８麿
ｌ採血した。

Ｏフルニトラゼパム 血故１１に対して、飽和塩化アンモニウム２厘ｌとトル
エン／ヘプタン−８／　２１Ｍ合浴軸６露ｌを加え屁合
し、１５分間振とり後遠心分陰し、有ａｔ鳩をとり、６
　Ｎ　−Ｈｅ　ｌで拙出し、史にこれを遠心分艦して抽
出性−をとり、氷で冷却しつつ６Ｎ−ＮａＱｌｌで中和
し、これに前記混合浴剤を５ｓｌ加えるそして自−一を
疏発させ、９！！４笛物を２５０　ｐｉのエタノールに
語解し、プラゼパムを内部標準としてガスクロマトグラ
フィーにて分析した。

０プロパチルニトレート 回数８厘ｌづつ採血を行い、血蜆を分陰し、これを２ｍ
ｌのｎ−ヘキサンで抽出して麿心分ルし、不活性カスＦ
で０．６　ｙａｌにａ編する。さらに１１のアセトニト
リルで抽出して、アセトニトリル鳩を不活性ガス士で転
向し、これを１００μｇのペンゼシに俗解し、カスクロ
マトグラフィーで測定した。

Ｏインドメタジノ 血漿Ｌｗｔに０５へ１ク工ン酸編稙圓故（ｐＨ５，０）
２ｍｌを加え、１．２ジクロル工タノｌＯ厘ｌで抽出し
ｔコ。有機層に内部−単物買として２．４．６−ドリフ
エニルニトロベンセンを加λ＝ｍｗ去したのら、ジアゾ
メタンを加え、インドメタシンをメチルエステル体とし
てカスクロマトグラフィーにより分析した。

このように本発明の複合製剤は、全体とし°Ｃ単位血槓
当りの有効成分−及び助剤臘か多いにもかかわらす、血
金物製フィルム中での結晶化は＜ｒ　＜さらに軸分子物
簀鳩（基剤膚）の胸曲での助剤のしみ出しや、結晶化さ
らには有効成分のしみ出しや、結晶化がなく、皮膚面に
対して確実に按右して、良好に業物を経皮吸収させるこ
とか°Ｃ・き、しかも効力の持続性等を自由にコントロ
ールすることができるという持仏を有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 経皮吸収されうる医薬有効成分の経皮吸収菫を増大する
   助剤を配合した高分子物質層（ただし、当該高分子＠質
   層は常温で感圧接着性を有し、か吸収されうる医薬有効
   成分を配合した重合物ＪＩＩＩ（ただし、当該重合物層
   は接触した上記助剤が移行しうるものである）を有する
   感圧接着性複合製剤。