JPH01268629A - 医薬有効物質の経皮的使用のためのプラスターの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有効物質及び水蒸気を、はとんど透過しない
シート上の、分子量が１０００以下の全身作用性の脂肪
親和性医薬有効物質な経皮的に長時間適用するための、
有効物質含有の自己接着性重合体フィルムの形の溶剤不
含の調製物の製法に関する。

有効物質な経皮的に長時間適用するために、医薬放出の
調節のためにフィルムが用いられた多層状に構成された
種々の系が知られている。

この種の積層して構成された製品は、例えばＵＳ−ＰＳ
　３９９５６３２．４０６００８４．３７３１６８３．
５７４２９５１又は４０３１８９４に記載されており、
一般に同時に外部−＼の保護を与える不透過性の支持シ
ート、有効物質を液状又は安定に懸濁された形で含有す
る貯蔵所、その上に施された有効物質の放出を調節する
ための適当な調製物、ならびにこの系を皮膚に接着固定
するための手段から成る。

この系は多層構造であるため、製造に費用がかかる。

一方では医薬調製物は、有効物質が組込まれている重合
体フィルムの形で簡単に製造することができる。ＤＥ−
Ａ２４４９８６５．３２０４５５１．５５２５７６７．
３４２３２９３．５２４２８３７、ＥＰ−Ａ１６９３６
４．１８６１０９及び１５９１６８によれば、水不溶性
重合体からなり、原則的に長時間治療に適する調製物が
公知である。これらすべての系において有機溶剤及びそ
の混合物を使用するには、製造の際の健康障害及び環境
障害を避けるため、高度の技術的及び経済的な出費が必
要である。

最後にＤＥ−Ａ　２９２９５００及びＤＤ−Ａ　２１７
９８９には、皮膚への有効物質の適用のだめの有効物質
担体としての重合体フィルムが記載されており、水性ポ
リアクリレート分散液からのその製造は前記の製造上の
問題を回避する。ＤＢ−Ａ２９２０５００においては、
ポリエチルアクリレート及び−エチルメタクリレート−
共重合体から製造されるフィルムを、あとから適当な有
機溶剤中の有効物質の溶液により含浸させる。しがしＤ
Ｅ−Ａ　６２０４５５１によれば、この製法の場合は有
効物質の塗布の際の技術的な困難及び医薬製剤の製造の
際の再現性の不足による欠点が明らかになった。ＤＤ−
Ａ、２１７９８９によれば、水と混合可能な有機溶剤中
の有効物質の溶液を適当な水性重合体分散液と混合し、
これから有効物質含有フィルムを製造する。分散安定性
の点から、この方法は脂肪親和性有効物質には不適当テ
、そのほかこの場合にも一部は製造の際の環境負荷によ
る問題が明らかになっている。

本発明の目的は、経皮的に使用される医薬調製物を製造
するための簡単な経済的な環境親和性の方法を開発する
ことである。

この目的は、本発明により達成される。

本発明は、ガラス転移温度が−７０〜−１０℃の重合体
の水性分散液を分子量が１０００以下の全身作用性の脂
肪親和性医薬有効物質と混合し、水蒸気及び有効物質に
対して実際上不透過性の支持体シートを有効物質含有重
合体分散液により被覆して乾燥し、その際前記の重合体
をその接着力が損なわれるほど強く溶解しない有効物質
を用い、そして揮発性有機溶剤を用いないことを特徴と
する、前記の全身作用性の脂肪親和性医薬有効物質の経
皮的使用のためのプラスターの製法である。

分子量が１００Ｄ以下の好適な医薬剤有効物質は脂肪親
和性の性質を有するためヒトの皮膚を浸透することがで
きる。そのほか有効物質は、重合体層であってその中に
有効物質が埋込まれていることが必要であるが、重合体
を溶解してはならず、これにより例えばニトログリセリ
ン及び類似のニトロ化ポリオールの場合が紛奪＃転蝕モ
；そうであるように、皮膚上の接着力は妨害されない。

好適な有効物質を含有する医薬群の例としては、次のも
のがあげられる。カルシウム拮抗剤、抗高血圧剤、抗不
整脈剤、β−受容体遮断剤、強い鎮痛剤（阿片剤）、精
神剤、血管拡張剤、抗パーキンソン剤、抗コリン剤、抗
ヒスタミン剤、抗リウマチ剤及びホルモン剤。好適な有
効物質の例は、ベラパミル、ガロパミル、アニバミル、
ヒドロモルホン、ピペリデン、ソキノロール、ネサピリ
ジル、エストラジオール、クロニジン、スコポラミン、
ハロペリドール、グズラノロール、チモロール、フェン
タニル、テストステロンである。

自己接着性のテープ及び／−トの製造Ｋ　ａ　する接着
性重合体の製造は、例えばＵＳ−Ｐ　２９．７３２８６
及び３３０７５４４により公知である。自己接着性のテ
ープ及びシートはヒトの皮膚に接触するだけで接着しな
ければならないが、はとんど残留物なしに皮膚から取り
去ることができるように、接着層の粘着力は皮膚への接
着力より強くなければならない。これは、２〜１２個好
ましくは４〜８個の炭素原子を有するアルコールのアク
リル−又はメタクリル酸エステルを基礎とする共重合体
であって、他の多数のコモノマーを重合含有することが
でき、その例は（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル
ニトリル、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−三級ブチル−
（メタ）アクリルアミド、ビニルエステル例えばビニル
アセテート、−プロピオネート又はブチレート、他のビ
ニル化合物例えばスチロール、さらにブタジェンである
。ブチルアクリレ＝１・及び２−エチルへキシルアクリ
レートが特に好ましい。

この重合体は、２個又は数個の共重合性二重結合を有す
る少量のコモノマー、例えばジアクリレート例えばブタ
ンジオールジアクリレート又はジビニル化合物例えばジ
ビニルペンゾールの添加により架橋されていてもよい。

分散物の粒径は５０〜５００　ｎｍ好ましくは５０〜２
００ｎｍである。粒径及び架橋度は、既知の手段により
重合条件及びコモノマーに依存して調整することができ
る。粒径が小さい程、また架橋度が高い程、有効物質の
放出を増加することができる。

本発明による医薬組成物の製造は、非荷電形の脂肪親和
性有効物質を、乳化法により水性ラテックス分散液中に
混合加工することにより行われる。そのほか微粉状（粒
径２００μｍ以下好ましくは５０μｍ以下）又は液状の
脂肪親和性有効物質を水性乳化剤溶液に分散し、この混
合物に前記の水性ラテックス分散液を１０〜８０性溶液
として重合体分散液と、同じｐＨ価で混合することもで
き、この場合は有効物質は大部分が水溶性のイオン化し
た形で存在する。その際ｐＨのずれにより、有効物質は
非荷電の水不溶性の形になり、同時に分散液中に乳化含
有される。

この方法によれば有効物質と一緒に連行剤を混合加工す
ることもでき、連行剤は通常は脂肪親和性の不揮発性液
状物質例えばイソゾロビルミリステート、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルトリアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチ
ルカプリレート、アゾン、ドデカノールである。これら
の連行剤の混合加工は、これを有効物質と混合し、乳化
したのち重合体分散液と一緒にするか、あるいは時間的
に分けて水性有効物質乳化液又は−分散液中に混合加工
したのち重合体分散液と一緒にすることにより行うこと
ができる。

いずれの場合にも、好ましくは有効物質をあらかじめ装
入し、乳化剤及び水を加えたのち、重合体分散液と混合
する。こうして得られた有効物質含有分散液に、必要に
応じて普通の補助剤を添加し、そして既知の手段により
、保護シート上に広げてフィルムとなし、乾燥する。乾
燥温度は室温ないし１００℃であってよく、その除水め
られる迅速な乾燥と、フィルム中の気泡形成及び有効物
質の温度負荷を避けることとの間の最適温度は一般に６
５〜４５°Ｃである。

既知の方法に対する決定的な長所は、医薬製剤の製造に
おいて有機溶剤の使用が避けられろことである。

生成するフィルムの厚さは１０〜８００　ｔｔｍ好まし
くは５０〜３００μｍである。フィルムの製造は連続的
又は非連続的に行うことができる。塗布操作はフィルム
が希望の厚さになるまで、数回繰返すことができる。接
着性の重合体層は、有効物質を１〜４０重量％好ましく
は５〜２５重量％の範囲の濃度で含有する。

有効物質ならびに重合体のための乳化剤としては、例え
ば下記の普通の界面活性剤が用いられる。陰イオン性界
面活性剤の例としては、長鎖脂肪酸及び脂肪アルコール
（オキシエチル化されていてもよい）の硫酸半エステル
のす）　ＩＪウノ・塩、非イオン性界面活性剤及び乳化
助剤の例としては、ポリオキシエチル化アルキルフェノ
ール、長鎖脂肪アルコール（例えばヘキサデカン＝（１
）−オール）及びグリセリン−脂肪酸部分エステル。

さらに下記の補助剤、例えば水性分散液の増粘ｙのため
のポリアクリル酸、ならびに例えば乾燥接着層の接着力
に影響を与えるだめの軟化剤としてのポリオール、例え
ばグリセリン及びポリエチレングリコール、さらにフィ
ルムの膨潤力を改善し、これにより有効物質の放出を促
進する膨潤剤、例えばセルロース誘導体、ポリアクリレ
ート、ポリビニルピロリドンが用いられる。

支持シート（その上で有効物質含有重合体分散液が乾燥
される）は、有効物質に対しても水蒸気に対しても実質
的に不透過性であるべきである。支持シートは例えばア
ルミニウムー合成樹脂−結合シート、又は有効物質側に
例えばポリビニリデンクロリド製の遮断層を備えた合成
樹脂シートから成っていてよい。

種々の極性及び種々の架橋度の重合体及び共重合体から
の分散液を用いることによって、放出を調節することが
可能である。適当な極性の重合体を選択することにより
、重合体中の有効物質の結合を最小にし、それによって
有効物質の皮膚への放出を最適にすることができる。脂
肪親和性有効物質と重合体の極性の尺度は、例えばレギ
ュラー・アンド・リレーテッド・ソリューションズ（ヒ
ルデブランド、ブラウス二ツツ、スコツト著、パン・ノ
ストランド・レインホールト、ニューヨーク１９７０）
による溶解係数である。重合体の溶解係数及び有効物質
と重合体の溶解係数の差の程度は、種々の相互作用及び
これによる重合体からの有効物質の種々の放出速度の尺
度となりうる。第１表及び第１図において、このことが
有効物質アニパミルについて説明されている。重合体の
架橋度によっても有効物質の放出速度を調節でき、その
際架橋度が増加するほど、重合体中の有効物質の溶解度
は減少し、このため放出速度は上昇する。このことは第
２表及び第２図において、有効物質ヒドロモルホンにつ
いて説明されている。同様に放出の調節は重合体の粒径
によっても可能であり、その際粒径が小さくなるほど、
迅速な放出が起こる。このことは第６表及び第６図にお
いて、有効物質ガロパミルについて説明されている。有
効物質の放出を調節するためのその他の可能性は、脂肪
親和性の補助剤（有効物質よりも脂肪親和性である）、
例えば長鎖脂肪酸例えばイングロビルミリステートと混
合することである。前記のすべての調節原理を組合せる
ことにより、有効物質担体からの有効物質の放出に影響
を与えることは、広い範囲で可能である。

本発明により得られるプラスターはきわめて簡単な構造
を有し、支持−又は担体シート及び有効物質含有重合体
の接着層だけから成っている。これはロール処理された
市販の形のもの、又は接着層上に剥離容易な保護シー：
・を備えたものでもよい。全体の製造法は簡単かつ経済
的であり、なぜならばどの工程においても、後で蒸発除
去することが必要な有機揮発性溶剤を使用しないからで
ある。

下記実施例中の部及び％は重量に関する。

実施例１ ガロパミル−塩基１部及びイソプロピルミリステート１
部を、５０℃に加温し強く攪拌しながら２〜３倍のオキ
シエチル化されたＣＢ〜Ｃ１４−アルコールの硫酸半エ
ステルのナトリウム塩の１．５％水溶液６部に分散させ
た。この混合物を同じ条件下で、５ｏ％ポリブチルアク
リレート分散液中に混合攪拌し、得られた有効物質含有
重合体分散液を、適当な塗布用ドクターを用いてアルミ
ニウムーポリエチレン−結合シート（チューリン社製Ｄ
−テニンゲン）上に塗布し、６５〜４０℃で空気湿度を
制御しながら乾燥した。こうして得られた有効物質１５
％を含有する自己接着性のガロパミル含有フィルムを、
常法によりさらに加工した。ドクターの調ｉＫより、５
■／ｃ′ｒＩＴ２の平面重量が得られ、これは数回の塗
布によりさらに高めることができた。

実施例２ アニバミルー塩基２部をヘキサデカン−１−オール２部
の溶融物中に６５℃で攪拌下に溶解し、この混合物を、
２〜３倍オキシエチル化さｈりｃ、〜Ｃｌ４−アルコー
ルの硫酸半エステルのナトリウム塩の２％水溶液１０部
中に、強く攪拌しながら分散させた。生成したエマルジ
ョン中に、２−エチルへキシルアクリレート９０％、ア
クリルニトリル７％及びアクリル酸３％からの共重合体
の５０％水性分散液６０部を同じ条件下で混合攪拌［７
、実施例１と同様にフィルムに加工した。こうして製造
された自己接着性のアニパミル含有フィルムは１ｏ％の
有効物質含量を有していた。

実施例６ ヒドロモルホン−ＨＣｌ　１　部ヲ２〜３倍オキシエチ
ル化されたＣ１２〜Ｃ１４−アルコールの硫酸半エステ
ルのナトリウム塩の２％水溶液１０部に溶解した。ブチ
ルアクリレ−）５０％及びビニルアセテート５０％から
の共重合体の５０％酸性分散液１００部を、濃ＮＨ８溶
液を１部よりやや少量加えてｐＨ７，０となし、すぐに
実施例１及び２で既に使用した前記の陰イオン性界面活
性剤の７５％溶液１ｏ部を混合した。この乳化剤含有重
合体分散液１０部を装入し、そしてヒドロモルホン−Ｈ
Ｃｌ溶液を１５分間かけて室幅で混合攪拌した。強く攪
拌しながら（１０［１０−’）、１０％ＮＨ，溶液を１
５〜３０分間かけて滴加しテｐＨヲ９．５〜１０．０に
すると、ヒドロモルポン−塩基が遊離した。さらに６０
分間攪拌して有効物質含有分散液を均質化したのち、こ
れを実施例１と同様にフィルムに加工した。こうｌ〜て
製造した自己接着性のヒドロモルホン−含有フィルムは
５．５％の有効物質含有量を有していた。

有効物質含有重合体フィルムの性質： 試験管内の放出： 試験管内の放出を測定するため、適当な太きさのフィル
ム切片を放出セルに入れ、所定の温度及び混合において
、受容体媒体としてのｐＨ６の等張性燐酸塩緩衝液と接
触させた。個々の有効物質において、有効物質の溶解性
を高めるため、受容体媒体を２５％（Ｖ／Ｖ　）エタノ
ールと混合ｌ−だ。所定の時点で放出媒体の６％を試料
として採取し、新しい放出媒体と取り換えた。

試料の有効物質含量はＨＰＬＣにより測定した。体積修
正は、ミュンツエルの希釈図により行った。

放出挙動に対する極性の影響： アニバミルを含有する有効物質含有フィルムを、異なる
極性の２ｓのラテックスから実施例２に従って製造した
。放出試験から得られた有効拡張係数を第１表に示す。

第１表 アニハミルー極性の異なる重合体フィルムの有効拡散係
数 ４９％ブタジェン ４９％スチロール　　　８．６　　　　　０．０７２７
２　　６．１８８・１ｃ１０２％アクリル酸 １００％ブチルア　　　９．５　　　　０．０７１５９
　　３．０９９・１ｏ−９クリレート 第１図に、極性の異なる２種の分散液、ａ）４９％ブタ
ジェン、４９％スチロール゛及ヒ２％アクリル酸からの
共重合体、 ｂ）ポリブチルアクリレートの放出速度を示す。

これらの曲線の経過から明らかなように、放出挙動に重
合体の極性により影響を与えることができる。

放出挙動に対する架橋度の影響： ヒドロモルホンを含有する有効物質含有フィルムを、架
橋度の異なる３種のラテックスから実施例３に従って製
造１〜だ。放出試験から得られた有効拡散係数を第２表
に示す。

第２表 ヒドロモルホン−架橋度の異なるポリ−ｎ−ブチルアク
リレートからの重合体フィルムの有効拡散係数 組成　　　　　　（ｊｉ　−ｃｍ−’）　　　　　（ｃ
ｎ？−ｓ−’）非架橋、Ｋ＝７８　　　０．０４１８　
　　　１．９６２・１ｏ　−＋　０わずかに架橋　　　
０．０４１７　　　４．５０６・１０−＋０強く架橋　
　　　　０．０４３４　　　２．３０２・１０１０有効
物質量３．０　（＋／−０，１）　Ｉｎ９／１６Ｃｒｎ
”放出面に一セルロース・ヘミ−１３（１９３２）、５
８〜６４及び７１〜・７４によるに値 第２図に、架橋度の異なるポＩＪ　−ｎ−ブチルアクリ
レートの３種の分散液の放出速度を示す。

１）　　Ｋ値７８ ２）ｏ、ｓ重量％架橋のブタンジオールジアクリレート ６）３重量％架橋のブタンジオールジアクリレート これらの曲線の進行から明らかなように、有効物質の放
出挙動に重合体の架橋度により影響を与えることができ
る。

放出挙動に対するラテックス−粒径の影響ニガロバミル
を含有する活性物質含有フィルムを、ラテックス−粒径
の異なる３種のラテックスから実施例１に従って製造し
た。放出試験から得られた有効拡散係数を第６表に示す
。

第６表 ガロパミル−ラテックス−粒径の異なるボＩＪ　　、−
ブチルアクリレートからの重合体フィルムの有効拡散係
数 一粒径（ｎｍ）　　　　（、！ｉ’　−Ｃｒｒｒ”　）
　　　　　（ｔｙｎ２−　ｓ−’　）１１９　　　　０
．０７８７７　　２．７２６・１０−９１６００゜０４
９００　　１．７７２・１０−９２００　　　　０．０
４７９５　　１．２６３・１０−９第６図に、ラテック
ス−粒径の異なる６種のラテックスの放出速度を示す。

χ）１１９ｎｍ Ｙ）　１６ｏ　ｎｍ Ｚ）２００ｎｍ これらの曲線の経過から明らかなように、有効物質の放
出挙動に重合体のラテックス−粒径により影響を与える
ことができる。

放出挙動に対する脂肪親和性エステルの影響：脂肪親和
性補助剤としてのイソプロピルミリステートを用いて又
は用いないで、ガロパミルを含有する有効物質含有フィ
ルムを実施例１に従って製造した。放出試験から得られ
た有効拡散係数を第４表に示す。

第４表 ガロパミル−イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）含有
又は不含のボＩＪ　−Ｑ−ブチルアクリレートからの重
合体フィルムの有効拡散係数 −０，１５５５５，７８２・１０′ １５　　　　０．１５１３　　１２．１７５・１０−９
第４図に、２種の分散液の拡散速度を示す。

ａ）　　ＩＰＭ不含のポリ−ｎ−ブチルアクリレートｂ
）ＩＰＭ１５重量％含有のポリ−ｎ−ブチルアクリレー
ト これらの曲線の経過から明らかなように、脂肪親和性補
助剤の添加により有効物質の放出挙動に影響を与えるこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は重合体フィルムの極性、第２図は重合体フィル
ムの架橋度、第３図は重合体フィルムのラテックス−粒
径、そして第４図は脂肪親和性エステルの添加と、それ
ぞれ有効物質の放出速度との関係を示すグラフである。 出願人　　　ビーニーニスエフ・アクチェンゲゼルシャ
フト代理人　弁理士　高　　橋　　淳　　−ＦＩＧ、１ ７５！ 時開（ｈｌ ＦＩＧ、２ ム」 □ □ チｊＦＪ　　１ｈｉ ＦＩＧ、３ 蒔駅　ｉｈｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ガラス転移温度が−７０〜−１０℃の重合体の水性
   分散液を分子量が１０００以下の全身作用性の脂肪親和
   性医薬有効物質と混合し、水蒸気及び有効物質に対して
   実際上不透過性の支持体シートを有効物質含有重合体分
   散液により被覆して乾燥し、その際前記の重合体をその
   接着力が損なわれるほど強く溶解しない有効物質を用い
   、そして揮発性有機溶剤を用いないことを特徴とする、
   前記の全身作用性の脂肪親和性医薬有効物質の経皮的使
   用のためのプラスターの製法。 ２、コモノマーとして（メタ）アクリル酸、（メタ）ア
   クリルアミド、（メタ）アクリルニトリル、ビニルアセ
   テート及びスチロールから成る群からの１種又は数種を
   重合含有するブタジエン又は（メタ）アクリルエステル
   （アルキル基中に２〜８個の炭素原子を有する）の共重
   合体を、重合体として使用することを特徴とする、第１
   請求項に記載の方法。 ３、重合体が架橋されていることを特徴とする、第１又
   は第２請求項に記載の方法。 ４、カルシウム拮抗剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、β−
   受容体遮断剤、強い鎮痛剤（阿片剤）、精神剤、血管拡
   張剤、抗パーキンソン剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤
   、抗リウマチ剤及びホルモン剤から成る群からの有効物
   質を使用することを特徴とする、第１又は第２請求項に
   記載の方法。