JPH0344378A - ５―フルオロウラシル誘導体及びそのポリマーの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体及び、それ
をモノマーとした５−フルオロウラシル系ポリマーの製
造法に関する。

（従来の技術） 従来、５−フルオロウラシルは核酸の生合成を著しく阻
害し、１１１１％細胞の増殖を阻止することが知られて
おり、肝臓点、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対す
る抗腫瘍剤として広く用いられている。

しかしながら、その抗腫瘍活性は臨床においては必ずし
も実験腫瘍で得られたような優れたものではないこと、
又、比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な
副作用を示し、毒性も強いことなどの問題点を有してい
た。

これら問題点を解決すべく５−フルオロウラシル誘導体
の研究が行なわれてきた。例えば、１ヘキシルカルバ“
モイル−５−フルオロウラシルのような誘導体が開発さ
れているが、抗腫瘍活性が充分でなく、また一過性であ
るため投与回数が多くなり患者に対する負担や副作用、
急性毒性の発現などの点で充分なものではなく、更に新
規な誘導体の開発が要望されている。

一方、抗腫瘍活性を持続させ、又、副作用や毒性を軽減
させる手段として５−フルオロウラシルを高分子化して
投与する方法が知られており、種種研究されている。例
えば、アクリル酸残基が結合した糖フラノース環やＮ−
（３−（ジメチルビニルシリル）プロピルコアくド基を
有する５−フルオロウラシルとアクリルアミドとのコポ
リマーなどが知られているが、その種類は数少なく、ま
た、前者のジメチルシリコンタイプのものは構造がバル
キーなためホモポリマーが得られに（いなどの点で、重
合活性の高いモノマーを使用した新規なポリマーの開発
が望まれている。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らはこれらの要望に対し鋭意研究の結果、１位
に（メタ）アクリロイルオキシエチルカルバモイル基を
有する新規な５−フルオロウラシルが高い重合活性を持
ち、ホモポリマーあるいは他のビニル基含有化合物との
コポリマーを台底するのに適していること、また、それ
自身でもあるいはポリマーにした場合でも抗腫瘍活性に
優れていることを見い出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。

（課題を解決するための手段） かくして本発明によれば、第一の発明として下記式（Ｉ
）で示される５−フルオロウラシル誘導体が提供される
。

（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。）また、第
二の発明として上記式（Ｉ）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体、または該誘導体とビニル基含有化合物と
を重合開始剤の存在下に重合せしめることを特徴とする
５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法が提供される
。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は文献未記載の新
規化合物であり、 例えば以下のごとき反 心穴に従い得ることができる。

（Ｉｔ） （ＩＩＩ） Ｈ２ ＣＣ０ＣＨｚＣＨＪＣＯ （Ｖ） （Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を、Ｘ及びＸ′はハ
ロゲン原子を示す。） まず、前記式（ｎ）で示されるプロピオニルハライドを
エタノールアミンと適当な溶媒中、常法に従いエステル
化反応せしめることにより前記式（Ｉ［［）で示される
プロピオキルオキシエチレンアミンが得られる。溶媒の
具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなどが挙げられる。

反応温度は通常Ｏ〜２００″Ｃ１好ましくは２０〜１２
０″Ｃ１反応時間は０．２〜１０時間、好ましくは０．
５〜５時間である。

次いで、反応系内にホスゲンを添加してイソシアナート
化反応せしめることにより前記式（ＴＶ）で示されるプ
ロピオニルオキシエチルイソシアン酸エステルが得られ
る。

反応温度は通常−２０〜２００″Ｃ１好ましくは０〜１
２０″Ｃ１反応時間は通常０．１〜１０時間、好ましく
は０．５〜２時間である。

次に得られたプロピオニルオキシエチルイソシアン酸エ
ステルを適当な溶媒中、反応開始剤及び脱ハロゲン化水
素剤を共存させて脱ハロゲン化水素反応を行なうこうに
より前記式（Ｖ）で示される（メタ）アクリロイルオキ
シエチルイソシアン酸エステルが得られる。

溶媒の具体例としてはキノリン、ピリジン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどが挙げられる。

反応開始剤の具体例としてはアントラキノン、ナフトキ
ノン、９．１０−　　フエナントロキノンなどが挙げら
れる。

脱ハロゲン化水素剤の具体例としてはキノリン、ピリジ
ン、ピペリジン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０
］ノネン−５，１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌ
　ウンデセン−７などが挙げられる。

反応温度は通常２０〜３００　’Ｃ１好ましくは１００
〜２００°０２反応時間は通常０．５〜１０時間、好ま
しくは１〜４時間である。

そして（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアン酸
エステルと５−フルオロウラシルとを適当な溶媒中、重
合防止剤の存在下に反応させることにより前記式（Ｉ）
で示される５−フルオロウラシル誘導体を得ることがで
きる。

溶媒の具体例としては、ピリジン、キノリン、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル
、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンなどが挙げられる。

重合防止剤の具体例としてはヒドロキノン、２．５−ジ
ブチルハイドロキノン、ターシャリ−ブチルカテコール
、４．４′−ジオキシジフェニル、フェニル−α−ナフ
チルアごン、Ｎ、Ｎ　’−ジフェニルーＰ−フェニレン
シアミン、アルドール−α−フナチルア稟ン、２−メル
カプトベンゾイミダヅールなどが挙げられる。

反応温度は、通常Ｏ〜１００″Ｃ２好ましくは１０〜６
０″Ｃ２反応時間は通常０．１〜２０時間、好ましくは
１〜６時間である。

かくして得られた本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は抗腫瘍活性に優れており、また高い重合活性を有して
いるので、ホモポリマー又は他のビニル基含有化合物と
のコポリマーを形成するモノマーとして好適である。

コモノマーとして使用されるビニル基含有化合物として
は前記５−フルオロウラシル誘導体と共重合可能なもの
であれば何れでも良く、その具体例としては、例えば、
アクリロニトリル、メタクリロニトリル、α−アセトキ
シアクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリルなど
の不飽和ニトリル；アクリル酸、メタクリル酸、クロト
ン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン
酸などの不飽和カルボン酸；ビニルイくダゾール、２−
ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルピロ
リドン等の含窒素ビニル化合物；アクリル酸メチル、ア
クリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチ
ル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メ
タクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチ
ルア５ノエチルなどの不飽和カルボン酸エステル；アク
リル酸アミド、メタクリル酸アミド、マレイン酸アミド
、フマル酸アミドなどの不飽和カルボン酸アミド；スチ
レン、ビニルトルエン、α−メチルスチレンなどのスチ
レン系化合物；エチレン、プロピレン、ブチレンなどの
エチレン性不飽和モノオレフィン；ブタジェン、イソプ
レン、ピペリレンなどのジオレフィン；塩化ビニル、塩
化ビニリデン、フッ化ビニルなどのハロゲン化ヒニル；
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル
；ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテルなどの
ビニルエーテル；ビニルメチルケトン、メチルイソプロ
ペニルケトンなどのビニルケトンなどが挙げられる。

用いられるモノマーの仕込み比率は、目的とするポリマ
ーの抗腫瘍活性、投与方法、投与形態、適用部位などに
応じて任意に選択されるが、通常は、５−フルオロウラ
シル誘導体１〜１００モル％、ビニル基含有化合物９９
〜０モル％、好ましくは、５−フルオロウラシル誘導体
２〜１００モル％、ビニル基含有化合物９８〜０モル％
である。

重合は５−フルオロウラシル誘導体、またはそれと他の
ビニル基含有化合物とを適当な溶媒中、重合開始剤の存
在下に常法に従って実施される。

用いられる溶媒の具体例としては、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、メタノール、エタノール、エチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｐ−ジクロロ
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、ベンゾニトリルなどが挙げられる。

重合開始剤の具体例としては、α、α′−アゾビスイソ
ブチロニトリル、α、α　−アブ−α−エチルブチロニ
トリルなどのごときアゾビス化合物、キュメンヒドロパ
ーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ベン
ゾイルパーオキサイド、ジイソプロピルパーオキシジカ
ルボネート、ｔ−ブチルパーオキシビバレートなどのご
とき有機過酸化物、レドックス系触媒などのごときラジ
カル重合開始剤が例示され、その他にもブチルリチウム
のごときアニオン重合開始剤が挙げられる。

かかる重合開示剤の使用量は、通常、モノマー成分１０
０重量部当たり０．０１〜１０重量部であり、好ましく
は０．０５〜５重量部である。

重合温度は通常−４０〜２００″Ｃ１好ましくは３０〜
１００　’Ｃであり、時間は１〜１００時間、好ましく
は１０〜４０時間である。

このようにして得られたホモポリマーまたはコポリマー
は数平均分子１１０００〜数１０万程度のポリマーであ
る。

上記のごとく得られた本発明のポリマーは抗腫瘍活性に
優れ、種々の悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用であ
る。

（発明の効果） かくして本発明によれば抗腫瘍活性に優れ、また高い重
合活性を有する５−フルオロウラシル誘導体を得ること
ができ、更にそれをモノマーとして５−フルオロウラシ
ル系ポリマーを容易に得ることができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。なお、実施例中の％はとくに断りのないかぎり重量基
準である。

実施例１ （Ｉ）３−クロロプロピオニルオキシエチルイソシアン
酸エステルの合成 窒素雰囲気下、エタノールアミン塩酸塩１８５１１１Ｒ
１０１にトルエン５０ｍｆｉを加え９０°Ｃに加熱し、
そこへ３−クロロプロピオニルクロライド１８５ｍｍｏ
　ｌを滴下し、２゜５時間還流下に攪拌した。

次いで室温まで戻し、ホスゲンダイマー１８５ｍｍｏ　
１を加え１００″Ｃに加熱した後、更にホスゲンダイマ
ーを１１０ｍｍｏｌ加えた〇 トルエンを留去し、減圧蒸留を行な、つたところ３−ク
ロロプロピオニルオキシエチルイソシアン酸エステルが
２５．９ｇ（収率７９％）得られた。

（２）　　アクリロイルオキシエチルイソシアン酸エス
テルの合成 窒素雰囲気下、３−クロロプロピオニルオキシエチルイ
ソシアン酸エステル１４５ｍｎ＋ｏｌ、キノリン１７．
４ｍｊｌ！及びアントラキノン１．１６　ｍｍｏｌを１
６０°Ｃで２時間攪拌した後、減圧蒸留を行なったとこ
ろ、アクリロイルオキシエチルイソシアン酸エステルが
１４．３ｇ（収率７０％）得られた。

（３）Ｉ−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５
−フルオロウラシルの合成及び物性値窒素雰囲気下、５
−フルオロウラシル０．４３＋ａｍｏ　Ｉ　％ヒドロキ
ノン０．０２　ｍｗ＋ｏｆ、ピリジン０．５ｍｌ及びア
クリロイルオキシエチルイソシアン酸エステル０．４３
　ｍｍｏｌを室温で３時間攪拌した後、ピリジンを留去
し、１規定塩酸と酢酸エチルを加えて分液した。油層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し
たところｌ−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−
５−フルオロウラシルが９（Ｉ８ｍｇ（収率７９％）得
られた。

以下にその物性値を示す。

融点１４０〜１４２°Ｃ ＮＭＲ［（ＣＴｏ）　２ＳＯ，ＣＤＣｌ　、、ＣＣｆ！
、、、　１００ＭＨｚ］　：δ（ｐｐｍ）３．６６（ｑ
、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈｄ、Ｈｅ）ＩＲ（ヌジョール）
　　：ｃｉ−’ ３３３０　　（−ＣＯＮＨ−）　　　　１７３０　　（
−ＱＣ−）１６９０　　（−ＣＯＮＨ−） 実施例２ 窒素雰囲気下、１−アクリロイルオキシエチルカルバモ
イル−５−フルオロウラシル７、５４　ｍｍｏｌ及びα
、α′−アゾビスイソブチロニトリル０．４２ｍｍｏｌ
を塩化メチレン６０ｍｊ２に加え数時間加熱還流を行な
った後、沈殿物を濾過しメタノールで洗浄したところポ
リ−１−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５−
フルオロウラシルが３７８ｍｇ　（収率１８％）得られ
た。このももの極限粘度（２３°Ｃ５ジメチルスルホキ
シド ０、３８であった。

実施例３ 第１表に示す所定量の１−アクリロイルオキシエチルカ
ルバモイル−５−フルオロウラシル、コモノマー及び塩
化メチレンを用い、所定の時間加熱還流を行なうこと以
外は実施例２に準して操作を行なったところ、第ｉ表に
示す組成のコポリマーが得られた。転化率（％）を第１
表に示す。但し、重合開始剤としてα，α′−アゾビス
イソフチロニトリルを全モノマー成分１ｍｍｏ１当り０
．００５＋ｗｍｏｌ用いた。

＊１：１−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５
−フルオロウラシル：コモノマー〇組成比を元素分析に
より算出した。

＊２：１−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５
−フルオロウラシルに対する転化率（％）を示す。

実施例２及び３より、本発明の５−フルオロウラシル誘
導体は高い重合活性を有し、ホモポリマーあるいは他の
ビニル基含有化合物とのコポリマーを形成する七ツマ−
として優れていることがわかる。

試験例１ 丘獲廣立里 雄性ＢＤＦ，系マウス（５週令）にＬ−１２１０マウス
白血病細胞ＩＸＩＯ６個／マウスを腹腔内移植し、先の
実施例１で得られた１−アクリロイルオキシエチルカル
バモイル−５−フルオロウラシル１　０　０　ｍｇ／Ｋ
ｇを翌々日より１日Ｉ回連続５日間経口投与した。

抗腫瘍活性の判定は次式で表わされる延命率（以下ＩＬ
Ｓと略す）により−行なったところ、Ｉ　ＬＳ＝３７％
であった。

延命率（Ｉ　ＬＳ％）− 実験例２ ■−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５−フル
オロウラシルと第２表に示すコモノマーから戒る５−フ
ルオロウラシル系ポリマーを３０ｍｇ／Ｋｇ　Ｂ腔内投
与すること以外は試験例１と同様に操作を行ない抗腫瘍
活性を判定した。

結果を第２表に示す。

第 表 ＊４：１−アクリロイルオキシエチルカルバモイル−５
−フルオロウラシル：コモノマーの＆Ｉ或比を元素分析
により算出した。

試験例１及び２より、本発明の方法で得られた５−フル
オロウラシル系ポリマーは高い抗腫瘍活性を有している
ことがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）で示される５−フルオロウラシル誘
   導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。）２、請求
   項１記載の５−フルオロウラシル誘導体、または該誘導
   体とビニル基含有化合物とを重合開始剤の存在下に重合
   せしめることを特徴とする５−フルオロウラシル系ポリ
   マーの製造法。