JPH0345072B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物であるフエニル環に置換基
をもつＮ−〔（４−フエニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ピリジン−１−イル）アルキレン〕
アザスピロアルカンジオン、その製法およびその
用途に関する。 Ｎ−〔（４−フエニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）アルキレン〕アザス
ピロアルカンジオンおよびＮ−〔（４−ヒドロオキ
シ−４−フエニルピぺリジン−１−イル）アルキ
レン〕アザスピロアルカンジオンは、６員複素環
を含むスピロ型で１窒素原子をもつ６員複素環を
もつ複素環状炭素化合物である。 ８−（４−フエニル−１−ピぺラジニルアルキ
レン）−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−７，
９−ジオンと３−（４−フエニル−１−ピぺラジ
ニルアルキレン）−３−アザスピロ（５，５）−ウ
ンデカン−２，４−ジオンはサイコトロピツク
（paycho Tropie）剤として製造されている。こ
れらは次の文献に記録されている： 1968年８月20日特許ウ．Y.Hの米国特許第
3398151号、1971年１月26日特許ウ．Y.Hの米国
特許第3558777号、ウらの報文、J.Med.Chem.，
12、876−881（1969）。 ウおよびウらの化合物はその構造式（式３）中
にピぺラジン環型をもち、この点本発明のそれぞ
れテトラヒドロピリジンおよびピぺリジニル型を
もつ化合物（式１と２）とは異なる。 構造(3)の他の変形、特にアリール部分に対する
複素環の置換は報告されている： 1973年２月20日特許ウらの米国特許第3717634
号、1976年８月24日特許ウらの米国特許第
3976776号、ウらの報文、J.Med、Chem.， 15、
447−479（1972）。 ある４−置換−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジル化合物は精神病治療剤として記載されて
いる。式(4)： をもつテトラヒドロピリジルブチロフエノンは
1980年８月19日特許のワイス．L.Dらの米国特許
第4218456号に記載された。テトラヒドロピリジ
ン環上にブチロ−フエノン−およびアリールオキ
シ−置換基をもつこれらの化合物は本発明の化学
物と構造的に全く異つている。式(5)： をもつ精神病治療剤は、1980年９月９日特許のマ
ツケンジーらの米国特許第4221714号に記載され
ている。テトラヒドロピリジン部分に特定置換基
をもつこの化合物は本発明の化合物と比べて構造
上大変ちがつている。 本発明は一般構造式（） をもつことを特徴とする一連の新規CNS−活性
化合物およびその製薬上許容される無毒酸付加塩
に関する。上式中ｎは整数４又は５とし、Ａは炭
素原子２乃至５をもつ２価直鎖アルキレン基を表
わし、Ｂは

【式】を表わしかつＲは水 素、炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル、炭素
原子１乃至４をもつ低級アルコキシ又はハロゲン
を表わす。 また式（）： をもつ化合物は式の製造に便利な中間体であ
り、式中ｎ、ＡおよびＢは式に定義したとおり
とする。 式をもつ化合物製造には種々の方法がある。
本発明に含まれる他の化合物生成のためこの方法
は種々の変法に適用できるが、詳細には記述しな
い。同じ化合物を少しちがつた方法で生成する変
法はこの技術分野の知識ある者には明らかであろ
ういくつかの実施例を特に例証する。 上式のｎ，ＡおよびＲは前記式に定義したと
同じ意味をもつ。Ｘは塩化物、臭化物、よう化
物、サルフエイト、ホスフエイト、トシレイト又
はメシレイトの様な適当する置換基を表わす。方
法１は第２級アミンのアルキル化による第３級ア
ミンの製造に適当する反応条件のもとで行なわせ
る。反応体を適当する有機溶体中酸結合剤の存在
において約60乃至約150℃の温度に加熱する。ベ
ンゼン、エタノール、アクリロ−ニトリル、トル
エン、およびｎ−ブチルアルコールは有機液体反
応媒質の好ましい例である。好ましい酸結合剤は
炭酸カリウムであるが、他の無機および第３級有
機塩基、例えば他のアルカリおよびアルカリ土金
属炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物および第３級ア
ミンも使用できる。 式をもつ中間体、アザスピロデカン−および
ウンデカン−ジオンは方法１の条件を用いて適当
するグルタルイミドとジハロアルカンの反応によ
つて製造される。 式をもつ中間体４−フエニル−１，２，３，
６−テトラ−ヒドロピリジンのあるものは化学的
文献に記載されておりまた市販されているが、こ
れはまた実施例３の方法のとおり式（下記）を
もつ４−フエニル−４−ヒドロキシ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンの脱水によつて得
られる。 上式中前のとおりｎ，ＡおよびＲは前記式と
同じ意味を表わす。方法２のとの第１反応工
程は同じ反応型である方法１と同じ反応条件で行
なわせる。方法２のからへの第２転化工程は
脱水工程に適した反応条件で行なわせる。を
H₃PO₄中でP₂O₅を加えて（実施例３のとおり）
加熱する様な多くの脱水方法が適当であるが、好
ましい方法はをトリ−フルオロ酢酸中室温で12
乃至24時間撹拌する方法である。（実施例２参照） 中間体４−フエニル−４−ヒドロキシピぺリジ
ン（）は標準合成有機反応法（グリニヤール剤
添加、および接触水添分解的脱ベンジル化反応）
を用いて次式によつて製造される。 合成に使用できる他の方法は次のとおりであ
る。 上式中、ｎ，ＡとＲは前記式と同じ意味をも
つ。この方法は化学文献にも多く記載されており
市販されている式をもつスピロ−置換グルタル
酸無水物を式をもつ１−（ω−アミノアルキル）
−４−アリール−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジンと反応させることより成る。式をもつ
化合物合成に便利な適当方法は文献にも見え本発
明明細書にも記載されている。例はω−シアノア
ルキルハロゲン化物を適当な４−アリール−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（又はの様
な容易に変えうる先駆物質）と反応させえたニト
リルをアミン（）に還元するのである。一般に
との反応は不活性有機反応溶媒中高温で行な
わせるとよい。ピリジンは好ましい溶媒である。
100゜から200℃程度の温度が好ましい。少なくと
も２時間の反応時間で十分であるが、最大収率を
えるため慣習的に長時間が使われる。 本発明のこの実施態様における式（式中ｎ、
ＲおよびＸは前記と同様の意味をもつ）をもつ中
間体化合物は方法４が方法１の変法であるから方
法１に記載の条件を用いて特定グルタルイミドと
反応させる。式をもつ化合物は次の式によつて
製造される： 式をもつ化合物合成のため４−アリール−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを強塩
基の存在において不活性有機溶媒中で３当量のジ
ハロアルカンと混合する。使用できる強塩基はア
ルカリ金属酸化物、水素化物、アミド又は炭酸塩
であるが、炭酸ナトリウムと炭酸カリウムが特に
好ましい。普通約80乃至160℃の範囲の沸点をも
つ適当する溶媒には液体炭化水素、炭化水素ニト
リル、ジメチルホルムアミド、炭化水素エーテル
等がある。反応は選ばれた媒質の沸点において便
利に行なわせる。反応時間はある程度選んだ温度
と反応溶媒によるが、２乃至24時間が適当であ
る。一般に式をもつ第４級化合物の生成は高反
応温度で可能である。 方法５は式（式中Ａ，ＲおよびＸは前に記載
したと同じ意味をもつ）をもつ中間体化合物１当
量と特定グルタルイミド１当量を上記方法４と同
じ反応条件を用いて反応させるのである。 式をもつハロアルキル反応体は標準有機方法
によつて製造される。例をあげれば、式をもつ
テトラヒドロピリジンと式HO−Ａ−Ｘをもつア
ルカノールハロゲン化合物との反応は式： をもつ中間体を生ずる。次いでこの中間体をこの
技術分野で知られた普通の方法でエステル化して
式反応体を生成する。例えばをもつ化合物に
チオニル塩化物を作用させてＸが塩素である式
中間体を生成する。同様に臭化物やよう化物も製
造される。式に対応するホスフエイト、サルフ
エイト、トシレイト、メシレイトも普通の実験法
によつてえられる。 式をもつ化合物の製造に対する本発明の前記
実施態様は単一法と考えられる。故に式をもつ
４−フエニルテトラヒドロピリジルアルキレン−
アザスピロアルカンジオンは本発明の単一法によ
つて式XI： 〔式中Ｙは（式と）、H₂N−Ａ−（式）、
Ｘ−Ａ−（式）又は（CH₂）＝（式）より成る
群から選ばれたものを表わし、Ａ，ｎおよびＸは
前記したと同じ意味をもちかつＺは４−ヒドロキ
シ（先駆物質に対し）又は３，４−２重結合を表
わす〕をもつテトラヒドロピリジン又はその先駆
物質を式XII： 〔上式中ｎは前に記載したと同じ意味をもち、
ＹがH₂N−Ａ−であればＷはＯ（式）であり、
ＹがＸ−Ａ−又はCH₂）_o＝であればＷはＮ−Ｈ−
であり、又はＹが水素であればＷはＮ−Ａ−Ｘで
ある〕をもつスピログルタル酸誘導体と不活性有
機液体媒質中高温において反応させて製造され
る。式XIをもつ先駆物質型中間体（Ｚが４−ヒド
ロキシである）を反応体として使用した場合は、
本発明の式をもつ化合物の製造には脱水工程を
入れねばならない。 式をもつ本発明化合物の動物における生物学
的試験は精神治療剤を特徴づける種類のサイコト
ロピツクな活性を示す。本明細書に使う精神治療
剤とは不安解消および神経弛緩作用をもつ。普通
の審査試験が次の様な本発明化合物のサイコトロ
ピツクな状態測定に使用できる。： １ 経口的に絶食したねずみの条件付回避応答。
これらの結果は上記ウらの特許と文献に記載の
方法によつてえられた。 ２ 神経弛緩活性を反映するドパミン受容体結合
試験（バート、クリーズおよびシンダーの
Molec.Pharamacol.12、800（1976）；バート、
クリーズおよびシンダーのScience.196、326
（1977）；クリーズ、バートおよびシンダーの
Science、192、481（1976）。 ３ 絶食させていないラツトにおけるアポモルフ
インステレオタイプ型行動試験。 これはアポモルフインによつて誘起せしめられ
るステレオタイプ型行動を中枢的に抑制するとこ
ろの化合物の作用活性を測定したものである。こ
の前臨床試験は、神経弛緩薬として使用しうるか
否かを見るためのものである（ジアンセンらの
Arzneimittel−Forsh.，17、841（1966））。 本発明の化合物は哺乳動物に投与して上記ウら
の特許に示された化合物と同様な方法でまた同様
の薬量においてその不安解消と神経弛緩効果を示
す。上記ウらの特許はそのまま全部参考として本
明細書に加えておく。 したがつて本発明の実施態様は精神病又は神経
症の哺乳動物における精神安定効果を引出す方法
に関するもので、その方法は上記哺乳動物に式
をもつ化合物又はその製薬上許容される酸付加塩
の無毒精神安定性有効薬量をその体重の0.01乃至
40mg／Kg投与することより成る。 精神安定法に使用するに望ましい組成物を製造
するに上記ウらの特許に記載の様な製薬上許容さ
れる適当担体、希釈剤および補助剤と共に本発明
の化合物を使用できる。故に本発明の実施態様は
哺乳動物に全身的投与するに適した服用単位形の
調剤組成物に関するもので、それは調剤用担体と
上記哺乳動物宿主の体重に対し0.1乃至40mg／Kg
の特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効薬
量とより成るものである。 本発明の化合物、その製法およびその生成物学
的作用は次の実施例を考慮することにより十分明
白となるであろうが、実施例は単に例証を目的と
したものであつて本発明の領域又は範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。 前記方法の例証に使われる次の実施例において
温度は摂氏度（℃）にて表わしている。融点は補
正されていない。核磁気共鳴（NMR）スぺクト
ル特性は比較標準としてテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmで表わした化学シフト
（δ）をいう。HNMRスぺクトルデータの種々
のシフトに対し報告された面積比は分子中の特定
官能型水素原子数に相等する。多重性に関するシ
フトの特性はブロード１重線（bs）、１重線
（ｓ）、多重線（ｍ）、２重線（ｄ）、３重線（ｔ）
又は２重の２重線（dd）として報告されている。
使つた記号：DMSO−d₆＝デユテロジメチルス
ルフオキシド；CDCl₃＝デユテロクロロホルム；
であり、他は普通のとおりである。赤外線（IR）
スぺクトル記述は官能基同定値をもつ吸収波数
（cm^-1）のみである。IR測定は希釈剤として臭化
カリウム（KBr）を用いて行なつた。元素分析
は重量％で報告している。 実施例 １ ８−〔４−（４−フエニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）ブチル〕−８−
アザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン塩
酸塩（Ia：ｎ＝４、Ａ＝ブチル、Ｂ＝フエニル） エタノール30ml中に４−フエニル−１，２，
３，６−テトラ−ヒドロピリジン（）、８−（４
−ブロモブチル）−８−アザスピロ〔４，５〕デ
カン−７，９−ジオン（）およびトリエチルア
ミンを各0.02モル含む溶液を高圧反応容器中密閉
窒素雰囲気中で150℃に６時間加熱した。反応溶
液を真空蒸発乾固し残渣をCHCl₃とH₂Oとに配分
した。 CHCl₃層を乾燥（MgSO₄）し過し濃縮し、
残渣をエタノール20−30mlにとかしエーテル性
HClで酸性とした。固体を過捕集したエタノー
ルから再晶出させて塩酸塩2.5ｇをえた。融点215
−217℃。 C₂₄H₃₂N₂O₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、69.14；Ｈ、7.98；Ｎ、6.72。 測定値：Ｃ、68.82；Ｈ、7.78；Ｎ、6.60。 NMR（DMSO−d₆）：1.52（12、ｍ）；2.64（４、
ｓ）； 3.11（６、ｍ）；3.68（４、ｍ）；6.14（１、
ｍ）； 7.39（５、ｍ）。 IR（KBr）：690、745、1119、1350、 1360、1680、1725、2570、および 2930cm^-1。 参考例 １ ８−（４−ブロモプチル）−８−アザスピロ
〔４，５〕デカン−７，９−ジオン（ａ）；ｎ＝
４、Ａ＝ブチル、Ｘ＝Br） トルエン500ml中に３，３−テトラメチレング
ルタルイミド33.4ｇ（0.2モル）、１，４−ジブロ
モブタン86.4ｇ（0.4モル）および89％K₂CO₃粉
末（0.6モル）のスラリを20時間還流した。反応
混合物を熱いうちに過した。液を濃縮し真空
蒸留して収率58％で生成物を得た。沸点160−167
℃／0.1mmHg。 実施例 ２ ８−〔４−（４−〔２−メトキシフエニル〕−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イ
ル）ブチル〕−８−アザスピロ〔４，５〕デカン
−７，９−ジオン塩酸塩（ｃ；ｎ＝４、Ａ＝ブ
チル、Ｂ＝２−メトキシフエニル） トリフルオロ酢酸20ml中の８−〔４−（４−ヒド
ロキシ−４−〔２−メトキシフエニル〕−１−ピぺ
リジニル）ブチル〕−８−アザスピロ〔４，５〕
デカン−７，９−ジオン（ｃ）３ｇを室温で18
時間撹拌した。反応液を真空濃縮し残渣を稀
NH₄OH液とCHCl₃に配分した。有機層を乾燥
（Na₂SO₄）し濃縮した油をエタノール中でエー
テル性HClで塩酸塩に転化した。粗塩を分離しア
セトニトリル−エチルエーテル中で２回再晶出し
て生成物1.5ｇ（50％）をえた。融点159−161℃。 C₂₅H₃₄N₂O₃・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、67.18；Ｈ、7.90；Ｎ、6.27。 測定値：Ｃ、67.11；Ｈ、7.68；Ｎ、6.33。 NMR（DMSO−d₆）：1.49（12、ｍ）；2.60（４、
ｓ）； 3.04（６、ｍ）；3.64（４、ｍ）；3.74（３、
ｍ）； 5.74（１、ｍ）；7.00（４、ｍ）；11.15（１、
bs）。 IR（KBr）：760、1125、1255、1355、 1435、1670、1722、2480、および 2955cm^-1。 参考例 ２ ８−〔４−（４−ヒドロオキシ−４−〔２−メト
キシフエニル〕−１−ピぺリジニル）ブチル〕−８
−アザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン
塩酸塩（ｃ；ｎ＝４、Ａ＝ブチル、Ｂ＝２−メ
トキシフエニル） アセトニトリル80ml中に４−ヒドロオキシ−４
−（２−メトキシフエニル）ピぺリジン）２ｇ
（Ｒ＝２−MeOであるｃ、前記のとおり製造し
た）、８−〔４−１−プロモ−ブチル）〕−８−アザ
スピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン2.4ｇ
（ａ）、K₂CO₃2.3ｇおよびKI0.15ｇを混合し18
時間還流させた。反応混合物を熱いうち過し
液を真空濃縮し残渣を70mlのCHCl₃にとかした。
CHCl₃液を50mlの水で２回洗いMgSO₄で乾燥し
過濃縮して油3.7ｇをえた。油を塩酸塩に変え
（エタノールとエーテル性HCl使用）エタノール
から再晶出させて収率73％で生成物をえた。融点
246−248℃。 C₂₅H₃₆N₂O₄・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、64.58；Ｈ、8.03；Ｎ、6.03。 測定値：Ｃ、64.33；Ｈ、7.82；Ｎ、6.02。 NMR（DMSO−d₆）：1.56（14、ｍ）；2.64（４、
ｓ）； 3.10（８、ｍ）；3.68（２、ｍ）；3.84（３、
ｓ）； 5.30（１、bs）；7.09（３、ｍ）；7.54（１、
ｍ）； 10.80（１、bs）。 IR（KBr）：755、1120、1238、1350、 1430、1672、1720、2710、2930、 および 3300cm^-1。 実施例 ３ ８−〔４−（４−クロロフエニル〕−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−７，９
−ジオン塩酸塩（ｂ；ｎ＝４、Ａ＝ブチル、Ｂ
＝４−クロロフエニル） H₃PO₄10ml中にP₂O₅2ｇの反応媒質を撹拌しな
がら８−〔４−（４−〔クロロフエニル〕−４−ヒド
ロキシ−１−ピぺリジニル）プチル〕−８−アザ
スピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩
２ｇ（）を少しずつ加えた。添加完了後混合物
を170゜に加熱撹拌し３時間保つた。冷却し室温で
12時間放置した後反応混合物を氷浴で冷却しなが
ら10mlのH₂Oで加水分解した。混合物を飽和
Na₂CO₃液でアルカリ性としエーテルで抽出し
た。抽出液を乾燥（MgSO₄）し濃縮し油をえた。
これを稀エタノール性HCl液を用いて塩酸塩を変
えた。エーテルを加えて沈澱した固体を過捕集
し乾燥して生成物0.5ｇ（26％）をえた。融点222
−224℃。 C₂₄H₃₁N₂O₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、63.86；Ｈ、7.15；Ｎ、6.21。 測定値：Ｃ、63.52；Ｈ、7.18；Ｎ、6.10。 NMR（DMSO−d₆）：1.52（12、ｍ）；2.64（４、
ｓ）； 3.12（６、ｍ）；3.67（４、ｍ）；6.19（１、
ｍ）； 7.45（４、ｍ）；11.35（１、bs）。 IR（KBr）：810、1125、1355、1670、 1723、2580 および2955cm^-1。 参考例 ３ ８−〔４−（４−クロロフエニル〕−４−ヒドロ
キシ−１−ピぺリジニル）ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩
（ｂ；ｎ＝４、Ａ＝ブチル、Ｂ＝４−クロロフ
エニル） 密閉反応容器中エタノール50mlに４−（４−ク
ロロフエニル）−４−ヒドロキシピぺリジン４ｇ
（Ｒ＝４−Clであるｂ、前記のとおりつくつ
た）、a5.7ｇ、およびEt₃N1.9ｇを全部とかし
150℃に６時間加熱した。冷却後反応混合物を濃
縮し残渣をCHCl₃と1MNaOHに配分した。
CHCl₃層をとり乾燥（MgSO₄）し濃縮してグリ
ース状残渣18.6ｇをえた。これをエタノールにと
かしエーテル性HClで酸性とし過して塩酸塩
6.9ｇをえた。融点242−244℃（分解）。 C₂₄H₃₃N₂O₃・HCl1/4H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、61.41；Ｈ、7.31；Ｎ、5.97。 測定値：Ｃ、60.88；Ｈ、7.34；Ｎ、5.88。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ｎは整数４又は５を表わし、Ａは炭素原
   子２乃至５をもつ２価直鎖アルキレンを表わし、
   Ｂは 基を表わしかつＲは水素、炭素原子１乃至４をも
   つ低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつ低級ア
   ルコキシ又はハロゲンを表わす。）で示される化
   合物より成る群から選ばれることを特徴とする化
   合物およびその製薬上許容される無毒酸付加塩
   類。 ２ ８−〔４−（４−フエニル−１，２，３，６−
   テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル〕−８
   −アザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオン
   （ａ）又はその製薬上許容される酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ８−〔４−（４−〔４−クロロフエニル−１，
   ２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン−１−イ
   ル）ブチル〕−８−アザスピロ〔４，５〕デカン
   −７，９−ジオン（ｂ）又はその製薬上許容さ
   れる酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ４ ８−〔４−（４−〔２−メトキシフエニル−１，
   ２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イ
   ル）ブチル〕−８−アザスピロ〔４，５〕デカン
   −７，９−ジオン（ｃ）又はその製薬上許容さ
   れる酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５ 式： （式中Ｙは水素、H₂NA−，XA−又は
   （CH₂）_o＝を表わし、Ｘは、ハロゲン、サルフエ
   イト、ホスフエイト、トシレート又はメシレイト
   で、Ａは炭素原子２乃至５をもつ２価直鎖アルキ
   レン部分を表わし、Ｂは 基を表わし、Ｒは水素、炭素原子１乃至４をもつ
   低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつ低級アル
   コキシ又はハロゲンを表わし、ｎは整数４又は５
   を表わし、Ｚは４−ヒドロキシ（先駆物質の場
   合）を表わし又は３，４−２重結合を表わす）を
   もつテトラヒドロピリジン又はその先駆物質を
   式： （式中ｎは上に定義したとおりとし、Ｙが
   H₂NA−の場合ＷはＯであり、ＹがXA−又は
   （CH₂）_o＝の場合ＷはNH−であり又はＹが水素
   の場合ＷはNAXである。スピログルタル酸誘導
   体と不活性有機液体媒質中で高温において反応さ
   せ、かつ先駆物質型において上記式： をもつ中間体を反応体として用いた場合は更に脱
   水工程を含むことを特徴とする式： （式中Ａ，Ｂ，ｎは上に定義したとおりとす
   る）をもつアザスピロアルカンジオンの製法。