JPH0346472B2 - - Google Patents
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- JPH0346472B2 JPH0346472B2 JP55126145A JP12614580A JPH0346472B2 JP H0346472 B2 JPH0346472 B2 JP H0346472B2 JP 55126145 A JP55126145 A JP 55126145A JP 12614580 A JP12614580 A JP 12614580A JP H0346472 B2 JPH0346472 B2 JP H0346472B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２環系の一部である追加ピリジン環を
もつピペラジン系の複素環状炭素化合物類（綱
544、亜綱362）に関する。本発明はまたこれら化
合物類（綱424、亜綱250）を用いる薬剤、生物に
影響を与えるおよび身体の治療にも関連する。 1968年４月30日公告米国特許第3381009号は本
発明の化合物類の低級同族体である１，２，４−
トリアゾロ〔４，３−α〕−ピリジン類に関する。
この種の従来からの好ましい化合物は２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
α〕ピリジン−３〔２Ｈ〕−オンであり、これはト
ラゾドンという名で知られたAF1161といわれて
いる。上記特許における薬理学的データはトラゾ
ドンが種々の動物試験において精神安定作用、血
圧降下作用および鎮痛作用を示すことを表わして
いる。このデータはメプロバメイトおよびジアズ
−エポオキシドの様な少数の精神安定剤又は精神
病治療剤よりもクロルプロマジンの様な多くの精
神安定剤又は精神病治療剤のデータと似ている。 トラゾドンの薬理学的性質は詳しくシルヴエス
トリニらのInternational Journal、of
Neuropharmacology，７，587−599（1968）に
記載されている。この化合物は臨床使用でイミプ
ラミンと同等の効果をもつ抗抑制剤であるが、副
作用は少ないとわかつている。（フアブルら、
Current Therapeutic Research，25，827−834
（1979））。しかし精神分裂患者におけるこの精神
病治療作用は少ない（ガルヴアンらのCurrent
Therapeutic Research，15，776−780（1973，10
月付録）が、但し精神分裂症によつて示される抑
圧症候の改善には効果ある。（バンらのCurrent
Therapeutic Research，15，540−551（1973）。 本発明の化合物類は式： （式中R1は水素を表わしかつR2はフエニル環
の２，３又は４位置にあるトリフルオロメチル基
を表わす。）をもつトリアゾロ〔４，３−α〕ピ
リジン−３（２Ｈ）−オンである。本発明は上記化
合物の製薬上許容される酸付加塩類および精神分
裂症を含む精神病治療剤におけるそれらの用法も
包含するのである。 製薬上許容される酸付加塩類はその陰イオンが
塩の毒性又は薬理学的活性に何等寄与しない様な
塩でありそれ自体式の塩基の薬理学的当量であ
る。これらは医薬用に好ましい。ある場合これら
は溶解度、非吸湿性、錠剤形成の際の圧縮性およ
び調剤用の他成分との適合性の様な調剤目的に適
合させる物理的性質をもつ。この塩類は式をも
つ塩基を選んだ酸と成べ（溶液中で接触反応させ
てつくられる。これらはまた式をもつ化合物の
塩の陰イオンを溶液からの沈澱、溶媒中への抽出
又はイオン交換樹脂からの溶離又は樹脂上への保
留の様な不必要なものを分離させる状態のもとで
他の陰イオンで置換する条件のもとで置換又はイ
オン交換樹脂処理によつて生成できる。式をも
つ化合物の塩生成のための製薬上許容される酸類
には塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、くえん
酸、酢酸、安息香酸、りん酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、グルコサツカリン酸、パルミチン
酸、オナント酸等がある。 本発明の化合物の毒性および物理的性質はトラ
ゾドンのそれと似ており、したがつて抑欝症患者
の治療に使用するトラゾドンの量および方式と同
じ薬量で精神病患者の治療に安全な経口又は非経
口方法で投与できる。精神病障害をもつ大人に対
する本発明化合物の薬量は１日当り約150乃至600
mgを１回又は数回に分割して経口又は非経口方法
で使用する。精神病治療効果を検べる動物試験に
おいて本化合物は薬量標準となるクロルプロマシ
ンの約２乃至４倍の活性がある。 シヤトル（shuttle）箱法（アルバートらの
Pharmacologist.４，152（1962）によるねずみの
条件回避反射（CAR）の測定は精神病治療作用
測定に普通使わされる実験法である。使用した装
置は同じ２室に分割する６インチ仕切りをもつ箱
である。箱の左室の床には帯電格子があり、それ
によつて間欠的シヨツクが与えられる。右室の床
は帯電していない。ねずみをそれぞれ箱の帯電室
に入れ床シヨツクを与えそれによつてねずみが仕
切りをとび越えて非帯電室に行く様馴らす。しば
らく馴らした後はねずみは床シヨツクを与えずと
も誤りなく箱の左室に入れて30秒以内に仕切りを
とびこえる。そこでねずみの各群に試験薬剤のち
がつた量を投与して、床シヨツクを与える前に仕
切りをとびこすことを失敗したねずみの数で処置
の効果を測定した。床シヨツクを受ける前に仕切
りをとび越す条件付動物数の1/2丈け減少する試
験薬量をCAR−ED50とする。次表はクロルプロ
マジン、認められた精神病治療薬トラゾドンおよ
び本発明の種々の化合物を経口投与した場合の
CAR−ED50値である。 経口CAR−ED50（mg／Kg） クロルプロマジン 38.7 トラゾドン 45.4 式，R1＝Ｈ，R2＝３−CF3 11.4 精神病治療、抑欝症治療および鎮痛活性を反映
する他の動物実験によつて次の比較ができた。式
をもつ化合物は確立された主なトラゾドン用途
である抗−抑制剤作用を欠いている。本発明化合
物は抗−抑制剤であるトラゾドンと異なる精神病
治療剤である。 本発明の化合物は、マウスでの毒性試験の結果
からみて、その有効量の範囲では毒性が認められ
ない。 本発明の化合物類は下に示す反応によつて製造
される。図中R1とR2は上記したと同じ意味をも
ちまたＸとX′は無関係に塩素、臭素およびよう
素より成る群から選ばれるが、ＸとX′の少なく
も１は臭素又はよう素であることが好ましい。 この方法は出発物質式、式および式をもつ
ものを実質的に等モル量で反応条件のもとで不活
性である液体反応媒質中でまたアルカリ金属酸化
物、水酸化物、アミド、アルコレイト又は炭酸塩
の様な強塩基の存在において混合するのである。
液体反応媒質は約80乃至150℃の沸点をもつもの
を選び反応を液体媒質の還流温度で行なわせるの
がよい。適当する反応に不活性な液体媒質にはキ
シレン、アセトニトリルおよびジブチルエーテル
の様な液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類およ
び炭化水素エーテル類がある。反応は先づ式と
式をもつ反応体を液体反応媒質中で塩基の存在
において２乃至24時間上記温度に加熱して段階的
に行ない、かつこ内に示す中間体８−置換された
８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕デカン
塩を生成する。この物質は分離しないが、操作第
２段階で式をもつ中間体を反応混合物に加えて
反応温度においてこれと反応させる。式をもつ
反応体は冷却せずに反応混合物に加えることがで
き２乃至72時間加熱をつづける。 式とをもつ反応体は市販されており、また
知られた方法で製造できる。式をもつトリアゾ
ロピリジン類は２−クロロ−６−R′ピリジンと
セミカルバジドの反応により便利に製造できる。
このナトリウムおよびカリウム塩は複素環を温い
水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液中にとかし
溶液を冷却して塩を晶出させて製造する。 下記操作の温度は摂氏度で表わしている。融点
は米国薬局方による補正値で（補正）と示してい
る。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は比較
基準としてのテトラメチルシランに対するppmで
表わした低磁場側への化学シフト（δ）をいう。
種々のシフトについて報告された相対面積は個々
の物質中の水素原子数に対応し多重性に関するシ
フトの性質は広巾単線（bs）、単線（ｓ）、多重線
（ｍ）、２重線(d)、３重線（ｔ）又は４重線（ｑ）
と表わし適当する場合カツプリング定数も報告し
ている。体裁はNMR（溶媒）：δ（相対面積、多
重性、Ｊ値、およびある場合構造特性）で示す。
使用記号はEtOH（エタノール）、Et2O（エチルエ
ーテル）、DMSO−d6（デユテロジメチルスルホ
キシド）、IR（赤外線）、KBr（臭化カリ）および
ｄ（分解）とする。その他は常に使われる意味を
もつ。記載の赤外線スペクトルは官能基同定値を
もつ吸収波長（cm-1）のみである。特に断らない
限りKBrをIRスペクトル測定用稀釈剤として使
用した。 方法 １ １，２，４−トリアゾロ〔４，３−α〕ピリジン
環−３（2H）−オン ２−エトキシエタノール150ml中に２−クロロ
ピリジン50ｇ（0.44モル）とセミカルバジド塩酸
塩98.22ｇ（0.88モル）の混合物を還流させた後
２−エトオキシエタノール５ml中に濃硫酸
（36N）１mlの溶液を加えた。混合液を18時間還
流させ60℃に冷却し水150mlを加えた。混合物を
撹拌し0゜に冷却し30分保ち生成固体を過捕集し
た。固体をよく水洗し減圧乾燥し生成物35.0ｇ
（59％）を得た。融点230−231゜。これは次工程に
使用するに十分純粋であつた。 分析、測定値：Ｃ，52.96；Ｈ，3.75；Ｎ，30.94。 方法 ２ ナトリウム１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
α〕ピリジン−３（2H）−オン 水230ml中にNaOH12.19ｇ（0.31モル）の溶液
に80℃で方法１で得たトリアゾール41.2ｇ（0.31
モル）をとかした。次いで液を5゜に冷却し−夜お
いた。えた沈澱を過捕集し減圧乾燥して淡黄色
塩36.0ｇ（75％）を得た。融点320゜。母液の濃縮
によつて更に塩8.3ｇ（17％）をえた。同様にし
て方法２のトリアゾールもナトリウム塩に変え
た。 方法 ３ ２−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチル）フエ
ニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，２，４
−トリアゾロ−〔４，３，α〕ピリジン−３（2H）
−オン塩酸塩 １−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕ピ
ペラジン11.51ｇ（0.05モル）、１，４−ジブロモ
ブタン10.8ｇ（0.05モル）、炭酸カリウム27.64ｇ
（0.2モル）およびキシレン225mlの混合物を24時
間還流させた。次いでナトリウム１，２，４−ト
リアゾロ〔４，３−α〕ピリジン−３−オン7.85
ｇ（0.05モル）を加え混合物を更に80時間還流さ
せた。混合物を室温に冷しクロロホルム300mlで
うすめ過した。液から溶媒を真空蒸して油状
残渣21.87ｇをえた。油をヘクサンとすりつぶし
て固体16.33ｇをえた。これをアセトニトリルか
ら再晶出させて遊離塩基型生成物14.09ｇを得た。
融点101−103゜（67.2％）。これをエタノール70ml
にとおし3.7Nエタノール性HCl9.7mlを加えて塩
酸塩に変えた。収量14ｇ。これをイソプロパノー
ル200mlから再晶出させて生成物10.6ｇ（46.3％）
をえた。融点191−193゜（補正） 分析、測定値：Ｃ，55.62；Ｈ，5.65；Ｎ，13.35。 NMR（DMSO−d6）：1.87（４，ｍ）、3.40（10，
ｍ）、4.00（２，ｍ）、6.61（１，ｍ）、7.25（６，
ｍ）、7.85（１，ｍ） IR：750，1120，1315，1450，1540，1640，
1710，2590，2940cm-1。 経口投与用単位薬量型の式をもつ化合物類を
含有する調剤組成物製造には化合物を乳糖、蔗
糖、ソルビトール、マンニトール、薯澱粉、コー
ンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体
類又はゼラチンの様な固体粉末担体並びにステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワツクス類等の様な滑剤
と混合し錠剤に圧縮するのである。錠剤はそのま
まで又は知られた方法で膜をつけて使用できる。 ゼラチン、グリセリン等でつくつた殻をもつ軟
ゼラチンカプセル製造には活性成分を植物油と混
合し普通の方法でカプセルに入れる。硬質ゼラチ
ンカプセルは活性成分小粒と共に乳糖、蔗糖、ソ
ルビトール、マンニトール、澱粉（例えば薯澱
粉、コーンスターチ又はアミロペクチン）、セル
ロース誘導体又はゼラチンの様な固体粉末担体を
混合して入れてもよい。 直腸投与用薬量単位は化合物を中性脂肪ベース
と混合した坐薬型又は植物油又はパラフイン油と
の混合物のゼラチン−直腸カプセル型に製造でき
る。 経口投与に適する液体調合物は活性成分約0.2
乃至約20重量％を含む懸濁液、シロツプおよびエ
リキシール剤である。 適当する注射用組成物は生理学的に許容される
PHに調整された水溶性調剤用塩水溶液より成るも
のである。
もつピペラジン系の複素環状炭素化合物類（綱
544、亜綱362）に関する。本発明はまたこれら化
合物類（綱424、亜綱250）を用いる薬剤、生物に
影響を与えるおよび身体の治療にも関連する。 1968年４月30日公告米国特許第3381009号は本
発明の化合物類の低級同族体である１，２，４−
トリアゾロ〔４，３−α〕−ピリジン類に関する。
この種の従来からの好ましい化合物は２−〔３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
α〕ピリジン−３〔２Ｈ〕−オンであり、これはト
ラゾドンという名で知られたAF1161といわれて
いる。上記特許における薬理学的データはトラゾ
ドンが種々の動物試験において精神安定作用、血
圧降下作用および鎮痛作用を示すことを表わして
いる。このデータはメプロバメイトおよびジアズ
−エポオキシドの様な少数の精神安定剤又は精神
病治療剤よりもクロルプロマジンの様な多くの精
神安定剤又は精神病治療剤のデータと似ている。 トラゾドンの薬理学的性質は詳しくシルヴエス
トリニらのInternational Journal、of
Neuropharmacology，７，587−599（1968）に
記載されている。この化合物は臨床使用でイミプ
ラミンと同等の効果をもつ抗抑制剤であるが、副
作用は少ないとわかつている。（フアブルら、
Current Therapeutic Research，25，827−834
（1979））。しかし精神分裂患者におけるこの精神
病治療作用は少ない（ガルヴアンらのCurrent
Therapeutic Research，15，776−780（1973，10
月付録）が、但し精神分裂症によつて示される抑
圧症候の改善には効果ある。（バンらのCurrent
Therapeutic Research，15，540−551（1973）。 本発明の化合物類は式： （式中R1は水素を表わしかつR2はフエニル環
の２，３又は４位置にあるトリフルオロメチル基
を表わす。）をもつトリアゾロ〔４，３−α〕ピ
リジン−３（２Ｈ）−オンである。本発明は上記化
合物の製薬上許容される酸付加塩類および精神分
裂症を含む精神病治療剤におけるそれらの用法も
包含するのである。 製薬上許容される酸付加塩類はその陰イオンが
塩の毒性又は薬理学的活性に何等寄与しない様な
塩でありそれ自体式の塩基の薬理学的当量であ
る。これらは医薬用に好ましい。ある場合これら
は溶解度、非吸湿性、錠剤形成の際の圧縮性およ
び調剤用の他成分との適合性の様な調剤目的に適
合させる物理的性質をもつ。この塩類は式をも
つ塩基を選んだ酸と成べ（溶液中で接触反応させ
てつくられる。これらはまた式をもつ化合物の
塩の陰イオンを溶液からの沈澱、溶媒中への抽出
又はイオン交換樹脂からの溶離又は樹脂上への保
留の様な不必要なものを分離させる状態のもとで
他の陰イオンで置換する条件のもとで置換又はイ
オン交換樹脂処理によつて生成できる。式をも
つ化合物の塩生成のための製薬上許容される酸類
には塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、くえん
酸、酢酸、安息香酸、りん酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、グルコサツカリン酸、パルミチン
酸、オナント酸等がある。 本発明の化合物の毒性および物理的性質はトラ
ゾドンのそれと似ており、したがつて抑欝症患者
の治療に使用するトラゾドンの量および方式と同
じ薬量で精神病患者の治療に安全な経口又は非経
口方法で投与できる。精神病障害をもつ大人に対
する本発明化合物の薬量は１日当り約150乃至600
mgを１回又は数回に分割して経口又は非経口方法
で使用する。精神病治療効果を検べる動物試験に
おいて本化合物は薬量標準となるクロルプロマシ
ンの約２乃至４倍の活性がある。 シヤトル（shuttle）箱法（アルバートらの
Pharmacologist.４，152（1962）によるねずみの
条件回避反射（CAR）の測定は精神病治療作用
測定に普通使わされる実験法である。使用した装
置は同じ２室に分割する６インチ仕切りをもつ箱
である。箱の左室の床には帯電格子があり、それ
によつて間欠的シヨツクが与えられる。右室の床
は帯電していない。ねずみをそれぞれ箱の帯電室
に入れ床シヨツクを与えそれによつてねずみが仕
切りをとび越えて非帯電室に行く様馴らす。しば
らく馴らした後はねずみは床シヨツクを与えずと
も誤りなく箱の左室に入れて30秒以内に仕切りを
とびこえる。そこでねずみの各群に試験薬剤のち
がつた量を投与して、床シヨツクを与える前に仕
切りをとびこすことを失敗したねずみの数で処置
の効果を測定した。床シヨツクを受ける前に仕切
りをとび越す条件付動物数の1/2丈け減少する試
験薬量をCAR−ED50とする。次表はクロルプロ
マジン、認められた精神病治療薬トラゾドンおよ
び本発明の種々の化合物を経口投与した場合の
CAR−ED50値である。 経口CAR−ED50（mg／Kg） クロルプロマジン 38.7 トラゾドン 45.4 式，R1＝Ｈ，R2＝３−CF3 11.4 精神病治療、抑欝症治療および鎮痛活性を反映
する他の動物実験によつて次の比較ができた。式
をもつ化合物は確立された主なトラゾドン用途
である抗−抑制剤作用を欠いている。本発明化合
物は抗−抑制剤であるトラゾドンと異なる精神病
治療剤である。 本発明の化合物は、マウスでの毒性試験の結果
からみて、その有効量の範囲では毒性が認められ
ない。 本発明の化合物類は下に示す反応によつて製造
される。図中R1とR2は上記したと同じ意味をも
ちまたＸとX′は無関係に塩素、臭素およびよう
素より成る群から選ばれるが、ＸとX′の少なく
も１は臭素又はよう素であることが好ましい。 この方法は出発物質式、式および式をもつ
ものを実質的に等モル量で反応条件のもとで不活
性である液体反応媒質中でまたアルカリ金属酸化
物、水酸化物、アミド、アルコレイト又は炭酸塩
の様な強塩基の存在において混合するのである。
液体反応媒質は約80乃至150℃の沸点をもつもの
を選び反応を液体媒質の還流温度で行なわせるの
がよい。適当する反応に不活性な液体媒質にはキ
シレン、アセトニトリルおよびジブチルエーテル
の様な液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類およ
び炭化水素エーテル類がある。反応は先づ式と
式をもつ反応体を液体反応媒質中で塩基の存在
において２乃至24時間上記温度に加熱して段階的
に行ない、かつこ内に示す中間体８−置換された
８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕デカン
塩を生成する。この物質は分離しないが、操作第
２段階で式をもつ中間体を反応混合物に加えて
反応温度においてこれと反応させる。式をもつ
反応体は冷却せずに反応混合物に加えることがで
き２乃至72時間加熱をつづける。 式とをもつ反応体は市販されており、また
知られた方法で製造できる。式をもつトリアゾ
ロピリジン類は２−クロロ−６−R′ピリジンと
セミカルバジドの反応により便利に製造できる。
このナトリウムおよびカリウム塩は複素環を温い
水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液中にとかし
溶液を冷却して塩を晶出させて製造する。 下記操作の温度は摂氏度で表わしている。融点
は米国薬局方による補正値で（補正）と示してい
る。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は比較
基準としてのテトラメチルシランに対するppmで
表わした低磁場側への化学シフト（δ）をいう。
種々のシフトについて報告された相対面積は個々
の物質中の水素原子数に対応し多重性に関するシ
フトの性質は広巾単線（bs）、単線（ｓ）、多重線
（ｍ）、２重線(d)、３重線（ｔ）又は４重線（ｑ）
と表わし適当する場合カツプリング定数も報告し
ている。体裁はNMR（溶媒）：δ（相対面積、多
重性、Ｊ値、およびある場合構造特性）で示す。
使用記号はEtOH（エタノール）、Et2O（エチルエ
ーテル）、DMSO−d6（デユテロジメチルスルホ
キシド）、IR（赤外線）、KBr（臭化カリ）および
ｄ（分解）とする。その他は常に使われる意味を
もつ。記載の赤外線スペクトルは官能基同定値を
もつ吸収波長（cm-1）のみである。特に断らない
限りKBrをIRスペクトル測定用稀釈剤として使
用した。 方法 １ １，２，４−トリアゾロ〔４，３−α〕ピリジン
環−３（2H）−オン ２−エトキシエタノール150ml中に２−クロロ
ピリジン50ｇ（0.44モル）とセミカルバジド塩酸
塩98.22ｇ（0.88モル）の混合物を還流させた後
２−エトオキシエタノール５ml中に濃硫酸
（36N）１mlの溶液を加えた。混合液を18時間還
流させ60℃に冷却し水150mlを加えた。混合物を
撹拌し0゜に冷却し30分保ち生成固体を過捕集し
た。固体をよく水洗し減圧乾燥し生成物35.0ｇ
（59％）を得た。融点230−231゜。これは次工程に
使用するに十分純粋であつた。 分析、測定値：Ｃ，52.96；Ｈ，3.75；Ｎ，30.94。 方法 ２ ナトリウム１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
α〕ピリジン−３（2H）−オン 水230ml中にNaOH12.19ｇ（0.31モル）の溶液
に80℃で方法１で得たトリアゾール41.2ｇ（0.31
モル）をとかした。次いで液を5゜に冷却し−夜お
いた。えた沈澱を過捕集し減圧乾燥して淡黄色
塩36.0ｇ（75％）を得た。融点320゜。母液の濃縮
によつて更に塩8.3ｇ（17％）をえた。同様にし
て方法２のトリアゾールもナトリウム塩に変え
た。 方法 ３ ２−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチル）フエ
ニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，２，４
−トリアゾロ−〔４，３，α〕ピリジン−３（2H）
−オン塩酸塩 １−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕ピ
ペラジン11.51ｇ（0.05モル）、１，４−ジブロモ
ブタン10.8ｇ（0.05モル）、炭酸カリウム27.64ｇ
（0.2モル）およびキシレン225mlの混合物を24時
間還流させた。次いでナトリウム１，２，４−ト
リアゾロ〔４，３−α〕ピリジン−３−オン7.85
ｇ（0.05モル）を加え混合物を更に80時間還流さ
せた。混合物を室温に冷しクロロホルム300mlで
うすめ過した。液から溶媒を真空蒸して油状
残渣21.87ｇをえた。油をヘクサンとすりつぶし
て固体16.33ｇをえた。これをアセトニトリルか
ら再晶出させて遊離塩基型生成物14.09ｇを得た。
融点101−103゜（67.2％）。これをエタノール70ml
にとおし3.7Nエタノール性HCl9.7mlを加えて塩
酸塩に変えた。収量14ｇ。これをイソプロパノー
ル200mlから再晶出させて生成物10.6ｇ（46.3％）
をえた。融点191−193゜（補正） 分析、測定値：Ｃ，55.62；Ｈ，5.65；Ｎ，13.35。 NMR（DMSO−d6）：1.87（４，ｍ）、3.40（10，
ｍ）、4.00（２，ｍ）、6.61（１，ｍ）、7.25（６，
ｍ）、7.85（１，ｍ） IR：750，1120，1315，1450，1540，1640，
1710，2590，2940cm-1。 経口投与用単位薬量型の式をもつ化合物類を
含有する調剤組成物製造には化合物を乳糖、蔗
糖、ソルビトール、マンニトール、薯澱粉、コー
ンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体
類又はゼラチンの様な固体粉末担体並びにステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワツクス類等の様な滑剤
と混合し錠剤に圧縮するのである。錠剤はそのま
まで又は知られた方法で膜をつけて使用できる。 ゼラチン、グリセリン等でつくつた殻をもつ軟
ゼラチンカプセル製造には活性成分を植物油と混
合し普通の方法でカプセルに入れる。硬質ゼラチ
ンカプセルは活性成分小粒と共に乳糖、蔗糖、ソ
ルビトール、マンニトール、澱粉（例えば薯澱
粉、コーンスターチ又はアミロペクチン）、セル
ロース誘導体又はゼラチンの様な固体粉末担体を
混合して入れてもよい。 直腸投与用薬量単位は化合物を中性脂肪ベース
と混合した坐薬型又は植物油又はパラフイン油と
の混合物のゼラチン−直腸カプセル型に製造でき
る。 経口投与に適する液体調合物は活性成分約0.2
乃至約20重量％を含む懸濁液、シロツプおよびエ
リキシール剤である。 適当する注射用組成物は生理学的に許容される
PHに調整された水溶性調剤用塩水溶液より成るも
のである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中R1は水素を表わしかつR2はフエニル環
の２，３又は４位置にあるトリフルオロメチル基
を表わす。）で示されることを特徴とするトリア
ゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（2H）−オンお
よびその製薬上許容される酸付加塩類。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/075,580 US4465683A (en) | 1979-09-14 | 1979-09-14 | Anti-psychotic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5699479A JPS5699479A (en) | 1981-08-10 |
| JPH0346472B2 true JPH0346472B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=22126698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12614580A Granted JPS5699479A (en) | 1979-09-14 | 1980-09-12 | Antipsychotic |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465683A (ja) |
| EP (1) | EP0025603B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5699479A (ja) |
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| CA (1) | CA1153375A (ja) |
| DE (1) | DE3065469D1 (ja) |
| GR (1) | GR70356B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014103775A1 (ja) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | ソニー株式会社 | 情報処理装置、情報処理方法、及び、プログラム記憶媒体 |
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| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
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| IT1041817B (it) * | 1975-08-12 | 1980-01-10 | Acraf | Prodotto farmaceutico utilizzabile nelle sindrommi cerebrali |
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- 1979-09-14 US US06/075,580 patent/US4465683A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1980-09-12 JP JP12614580A patent/JPS5699479A/ja active Granted
- 1980-09-12 AT AT80105505T patent/ATE5193T1/de active
- 1980-09-12 EP EP80105505A patent/EP0025603B1/en not_active Expired
- 1980-09-12 DE DE8080105505T patent/DE3065469D1/de not_active Expired
- 1980-09-13 GR GR62883A patent/GR70356B/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014103775A1 (ja) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | ソニー株式会社 | 情報処理装置、情報処理方法、及び、プログラム記憶媒体 |
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| Publication number | Publication date |
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| US4465683A (en) | 1984-08-14 |
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| CA1153375A (en) | 1983-09-06 |
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