JPS5874681A - インドリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリン化合物の製造法に関する１９５０
年度の初期の精神療法の医薬におけるレセルピンおよび
りＩルプロマジンの導入に引続いて、改良された生物学
的側面を有する他の精神安定剤に対する探求について多
大な努力が払われてきた。

さて、ある種のインドール類、さらに詳しくは２−置換
−５−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロ−γ−
カルボリンおよび２−置換−４−アリール−１，２，＆
　４−テトラヒダ四♂ｐセ（５，４−）　）インドール
の系列は精神安定剤として極めて効果があることがわか
った。

γ−カルポリンは化学および特許の文献において新規で
はなく、抗ヒスタミン活性は英国特許第７２１．１７１
において特許請求されており、抗抑制活性は米国特許３
，４１凭５６８、Ｓ、　６８７．９６０．５、７０５．
９０２　＃　ヨび＆７１ａ６５７に、　抗トリパノソー
マ活性はドイツ国特許２，１１７．２８６および２，１
１５，７５８に、鎮静活性および麻酔活性は米国特許３
．４６６．２９３および精神安定活性は米国特許５．６
８７，９６１および３．７５５．５８４　において特許
請求されている。

縮合ピｐ口（３，４−ｂ　）インド−ル環系は化学文献
において比較的新しく、最初に成功した製造法は、８ｏ
ｕｔｈｗｉｃｈ、　ｅｔす、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、、　（
３ｈａｍ。、踵。

１１３３（１９６０）に報告されている。これらの簡単
な２−置換−１，２，３，４−ナト２ヒドロピロロ（３
，４−ｂ）インド−ル類は、製造され、制ガン活性につ
いて試験されためζこの活性は示さなかった。

本発明の精神安定剤は、式 〔式中Ｘはフルオロであり、２はフルオロであり、ｎは
２であり、モしてＲは式 の置換されたアルキレンであり、人は縦素数１〜５のア
ルキレンであり、Ｍは １ Ｃ− である。〕 のインド０リン化合物およびその製薬上許容される酸付
加塩である。

式 〔式中ｘ、ｚおよびｎは上に定義したとおりである〕の
本発明における化合物は、零発＠における精神安定剤を
製造する際の有用な中間体である。

本発明による化合物は、これに最も類似する既知の化合
物、５−フェエ°ルー２−メチル−１，２，５゜４−テ
トラヒト四−１−力ルボリン（英国特許７２１．１７１
）および５−フェニル−２−インジル−１，２，５，４
−テトラヒドロ−γ−カルボリン（Ｓｐｉｃｋ・１１．
）、均シ９早トタ、４３６（１９６６））より著しい予
期されざる優れた精神安定効果を示した。

本発明の出発化合物の合成法は１図式的に表わすと次の
ようｋなる。

ム 式中ｘ、ｚおよびｎは上に定義したとおりである。

実際には、弐厘の化合物は、市販の１−カルボエトキシ
−４−ビイリドンまたは１−カルボエトキシ−３−ピロ
リジノンと、必要なフェニルヒト２ジンとから、古典的
なフィッシャーインド９−ル合成法、すなわちはぼ等モ
ル量の適当なフェニルヒト２ジン塩酸塩とビイリドンと
を反応に不活性な溶媒、例えば無水エタノール中で加熱
することからなる合成法によって、都合よく製造される
。

田のアリール化は、■と適当に置換されたｐ−ブロモ堅
ンゼン誘導体とを反応させることによって行ない、２〜
６倍モル過剰量のゾｐモベンゼン誘導体を使用すると最
適収率で生成物層が得られる。等モル量に加えて１００
ｓ過剰程度に多い量の臭化第一銅および炭酸ナトリウム
をこの反応に使用し、この反応は反応に不活性である溶
媒、ニトロインゼン、ヘキサメチルホスホルア建ドまた
はＮ−メチル−２−ピロリジオン中で１２５〜２２５℃
、好ましくは１７５〜２００℃の温度において実施する
。

璽に関する化合物の加水分解は、適当な２−カルボエト
キシ−５−了り一ルー１．２．３．４−テトラヒＶロカ
ルポリンのエタノール溶液を少なくとも２モル当量の水
酸化カリウムと一緒に加熱することによって行なう。

この一連の反応は、式Ｉ亀の出発化合物の製造に好まし
い。

本発明の合成法は、次のように図式的に表わすことがで
きる。

ｌａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｗ式！亀の化合物のω−ハロアルキルニトリルは、前述
と同じアルキル化条件下で行な５゜ニトリル■を必要な
グリニヤール試薬と更に反　　　１応させると、所望の
ケトンが得られる。ニトリルｉ　−ｖ：Ｑ１１ｃツｆｋ
　４モルのダリニャールを使用すると　　　１とが好ま
しいが、これより少過剰量を用いても所望生成物を得る
ことができる。グリニヤール反応におけるように、この
反応は反応に不活性な溶媒、例えばジエチルエーテル中
で行なうことが好ましい。

本発明の化合物の合成において必要な出発物質に関する
と、この化合物は、商業的に入手できるか、それらの製
法は化学文献に記載されているか、或いは当業者に知ら
れている方法によって製造できる。例えば、フェニルヒ
ト２ジンは市販されているか、Ｗａｇｎ＠ｒおよびＺｏ
ｏｋ、　　＠５ｙｎｔｈ＠ｔｌａ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｔ＠ｙ　＆　５ｏ
ｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ。

Ｙ、ｔ　１９５６．　（ｈｘａｐｔｅｒ　２　（５ＩＣ
記載され”ｔ”いるよ５にフェニルヒドラジニウム塩の
還元により合成され、１−置換−４−ビイリドンは市販
の試薬かまたはＭａｌＣｌｖａｌｎおよびＲｏｒｉｇ、
　Ｊ、　Ａｍ、　（Ｔｈｅｍｓ、　８ｏａ、。

７０ｓ　１８２６（１９４８）＃）方法Ｋ　よっ”ＣＭ
造ｉ’れ、σ−ハロアルキルアリールケトンｔｔ米国特
許２．９９７．４７２　ＣＣＶ、　Ａ、　５６．１１６
０３（１９Ｓ２）　）（教示されている方法によって合
成され、モして１−アルキル−３−ピロリジノンは、偽
−ｙ、　ａｔ　ａｘ、。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｘ、　１７（
３）＊　　１５７　（１９６５）−リーーー■―■−−
―−一■■Ｉ―−１−一一一一に教示されているように
合成される。

前述のように１本発明における化金物は酸付加塩とする
ことができる。この塩性化金物は水性または非水性媒体
中で酸と反応させて、その酸付加塩に転化できる。同様
に、この酸付加塩は、当量の塩基、例えばアルカリ水酸
化物の水溶液と、または酸陰イオンと不溶性沈殿を形成
する当量の金属陽イオンで処理すると、遊離塩基の形で
再生される。このように再生された塩基は、同一または
異なる酸付加塩に再転化できる。

本発明によるこれらの化合物の化学治療的活性の利用に
おいて、製薬上許容される塩を使用することが勿論好ま
しい。水不溶性、高い毒性、または結晶性に欠けるため
、一定の製薬上の使用においてい（つかの特定の塩は不
適轟であるかまたは不十分であることがあるが、水不溶
性または毒性の塩は前述のように分解して対応する製薬
上許容される塩基に転化するか、或いは所望の製薬上許
容される酸付加塩に転化できる。

製薬上許容される陰イオンを与える酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、ヨク化水素酸、硝酸、硫酸。

亜硫酸、りん酸、酢酸、乳酸、くえん酸、酒石酸、こは
く酸、マレイン酸およびグルコン酸である。

前述のように、中間体として有用であるＲが水素である
ものを除いて、本発明による式Ｉの化合物は、哺乳動物
の精神安定剤として有用である。

本発明の精神安定剤は、人間の精神分裂の発現、例えば
幻覚、反抗、疑い、感情的もしくは社会的自閉性、不安
、激越および緊張を軽減することによって特徴付けられ
る。人間の効果に極めて相関関係があるこの種の化合物
の精神安定活性を検出および比較する方法は、Ａ、　Ｗ
ｅｉｓａｍａｎ、　ａｔ　ａＬ。

Ｊ、　ＰｈａｒｍａｃｏＬ　Ｂｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　
１５１．５５９　（１９６６）およびＱｕｉｎｔｏｎ、
　ａｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　２００＊　１７８
（１９６？））に記載されているような、ラットによる
試験におけるアンフ千タミンに誘発された症状の拮抗作
用である。

精神安定剤として有用であるγ−カルボリンおよびピロ
ロ（３，４−１）　）インドールならびｋそれらの製薬
上許容される塩は、そのままの形でまたは他の治療剤と
の混合物の形で投与できる。これらは単独で投与できる
が、投与経路および標準の製薬上の慣例に基づいて選ん
だ製薬上の担体と一緒に投与する。１例えば、これらは
澱粉、乳糖、またはある種の粘土のよ５な賦形剤を含む
錠剤またはカプセルの形で経口投与できる。これらは活
性成分と乳化剤および／または懸濁剤とを含むエリキシ
ルまたは経口懸濁液の形で投与できる。これらは皮下注
射でき、この目的でこれらの化合物または適当な誘導体
は滅菌水溶液の形で調製できる。

このような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝液の形に
すべきであり、またこの水溶液を等張とする塩水または
ダルコースのような他の溶質を含有すべきである。

本発明の使用は一般に哺乳動物の処置に関するが、好ま
しい対象は人間である。人間の治療に効率のよい投与量
の決定において、動物の試験の結果については補外法を
しばしば採用し、動物試験の効能と提案する人間への投
与量との間の相関関係を推定する。商業的に使用されて
いる標準物が入手できるとき、動物試験において本発明
による化合物と標準物との効能を比較するととｋよって
、人間における臨床的志望者の投与レベルを決定するこ
とがしばしばある。例えば、標準の精神安定剤を１００
〜４００ｖ／日の割合で人間に投与し【効果があるとき
、本発明の化合物が試験においてこの標準物に匹敵する
活性をもつ場合、同様な投与量で人間における匹敵する
反応が得られるものと推定される。

明らかなように、医者は特定の個人に対して最も適した
投与量を究極には決定しなければならず、これは特定の
患者の年令、体重および反応、ならびに症状の種類と程
度および投与すべき特定の薬剤の薬理学的特性によって
変化する。一般に、初め少量を投与し、最適のレベルが
決定されるまで投与量を徐々に増加していく。組成物を
経口投与すると、皮下投与するときに比べて同じ程度の
効果を得るのにより多い量の活性成分が必要であること
がしばしばある。

前述の因子をよく考慮して、本発明による化合物は人間
に対してほぼ１〜１００ｗ／日、好ましくは１〜５０ｖ
／日の割合で投与すると精神安定効果が得られるであろ
う。本発明による化合物が持続的効果を与える個体にお
いて、投与量は、１回または２回に分割して投与して５
〜１５０ｗＩｆ４であることができる。これらの数値は
例示的なものであって、個々の場合においてこれより高
いことも低いこともあり得ることは勿論である。

次の実施例により【、本発明を更に説明する。

実施例　ｔ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
３−ベンゾイルプロピル）　−１，２，５，４−テトラ
ヒｒローγ−カルボリン （１：Ｘ＃よびＺ＝Ｆ　：　ｎ＝２　；Ａ＝−（ｃｌ（
、）、−：２５０ｗ１１の４−メチル−２−ペンタノン
中の２５．Ｏｔ（α０８８モル）の８−フルオロ−５−
（ｐ−フルオロフェニル）　−１，２，５，４−テトラ
ヒドロ−γ−力／ｌ／　ホリｙ、１８．３Ｆの（１１２
３２モルＭ）ゾ０−Ｅブチロニトリル、２７．７ｔ（０
，２６４モル）の炭酸ナトリウムおよび１００ｖのヨウ
化カリウムの混合物を、還流温度に２時間加熱する。こ
の混合物を引続いて冷却し、等容量の水に入れる。有機
溶媒−を分離し、真空濃縮し、残留油を塩化メチレンに
取り、水洗し、ついで製塩溶液で洗う。塩化メチレン層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧織縮すると３０２
の赤色油が得られる。生成物の少量なジエチルエーテル
中で塩化水素ガスで処理すると、塩酸塩が得られる、融
点２３４〜２３６℃。

４．８−のブロモベンゼンと１１２のマグネシウム粉末
とから標準のグリニヤール反応条件下で調製したヨウ化
フェニルマグネシウムの８０−〇ジエチルエーテル中の
溶ｉ１を、４．０ｔＣ１１１４モル）の８−フルオロ−
５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（３−シアノプロ
ピル）　−１，２，５，４−テトラヒト°ローγ−カル
ポリンに３０分間にわたって滴下する。この反応混合物
を１時間加熱還流し、ついで冷却し、生成した沈澱から
エニテルを傾斜する。

残留物をエーテルで数回洗い、ついで水中の８０−の１
２Ｎ塩酸に加える。ついでこの酸混合物を１５時間還流
加熱し、室温に冷却し、十分な量のｔＯＮ水酸化ナトリ
ウム溶液で処理して溶液を塩基性とする。油として分離
した生成物を、エーテル中で抽出する。溶媒を除去する
と、生成物が遊離塩基として得られる、五８ｆ０少量の
試料を塩酸塩に転化する、融点２０８〜２１１℃。

試験操作および結果 アンフェタミンにより誇発される顕著な症状についての
本発明による化合物の効果を、キントン（Ｑｕｌｎｔｏ
ｎ）、ハリウェル（Ｈａｘｘｔｖ・１１）およびワイス
マン（Ｗ・ｌ＠ｓｍａｎ　）によって報告されたものを
モデルとする評価目盛りによって、ねずみについて試験
した。ねずみの５匹づつの群を大きさがはぼ２６ｔｖｎ
×４２ａｗＸ　１６ｍであり、蓋をしたプラスチックの
おりに入れた。おりの中で短期間馴化させたのち、各群
のねずみを試験化合物で腹膜内（１゜ｐ、Ｎｃおいて処
置する。ついで、これらのねずみを処置してから１．５
および２４時間後１−アンフェタミン、５ｗｑ／’Ｉｚ
、１−ｐ−で処置する。アンフェタミンを与えてから１
時間後、各ねずみをおりの中を動く特徴的なアンフェタ
ミン挙動について観察した。アンフェタミン投与量と反
応とを基準にして、試験したねずみの５０−に対するお
りの中の動きの特徴的なアンフェタミン挙動を拮抗また
は遮断するのに必要な化合物の有効投与量（ＥＤｓｏ）
を決定できた。選んだ評価時間は、この薬で処置後６０
〜８０分であるアンフェタミンの作用が最大となる時間
と一致させる。

前述の操作を用い【、次の化合物をアンフェタミンの挙
動に対する作用を遮断する能力について試験した。結果
を示した時間におけるＥＤ、。（ｗｔ／−）として記載
する。

４乳Ｙ１−出願人　　７フイ寸−・４ンコーＶレーテｒ
ド°゛（外２名ン 第１頁の続き 優先権主張　＠１９７４年４月１日［相］米国（ＵＳ）
■４５６６４１ ０発　明　者　ジョームス・レイ・トレツターアメリカ
合衆国コネチカット州 ニアンチック・レッジ・′ロック ・ロード５９番 ０発　明　者　ライラード・マツクコワン・ウエルチ アメリカ合衆国コネチカット州 ノース・ストニントン・アール エフディー１番

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中Ｘはフルオロであり、２はフルオロであり、ｎは
   ２であり、モしてＲは式 の置換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
   ルキレンであり、Ｍは １ ａ− である。〕 のインド°リン化合物およびその製薬上許容される酸付
   加塩を製造するに当り、式 （Ｘおよび２は上に定義した通りである）の化合物を、
   式 ％式％ 〔式中人は上に定義したとおりである〕の化合物と反応
   させ、ついで式 〔式中１ｈＬはハロゲンである。〕 の化合吻と反応させ、そして必要に応じて生成した塩基
   を酸と反応させて酸付加塩を生成させるととを特徴とす
   る特許