JPH03501616A

JPH03501616A - Ｃｒｆ類似体

Info

Publication number: JPH03501616A
Application number: JP1506941A
Authority: JP
Inventors: リビア，ジーン・エドアルド・フレデリック; ヴェール，ワイリー・ウォーカー・ジュニアー
Original assignee: Salk Institute for Biological Studies
Current assignee: Salk Institute for Biological Studies
Priority date: 1988-06-21
Filing date: 1989-06-20
Publication date: 1991-04-11
Anticipated expiration: 2013-04-28
Also published as: NO178151B; FI94421C; ES2015413A6; NO900775L; EP0403591A1; DK45990D0; EP0403591A4; AU617831B2; DE68918271T2; DE68918271D1; KR0139799B1; CA1341406C; GR890100405A; KR900701839A; NO900775D0; FI900726A0; NO178151C; ZA894317B; WO1989012646A1; AU3770689A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＲＦ類似体本発明１；、ペプチドおよびそのペプチドを用いた嗜乳動物の薬的僚法に関する。より詳細に１１．ヘンテトラコンタペプチドＣＲＦの類似体、その類似体を含む医薬組成物および類似体を使ったｇ…乳動物の治振法に関する。

発明の′に景視床下部が膝下垂体にある、コルテコトロピン産生細胞の分泌機能調節に対し服喪な役割を演じていることが２芙鋏や臨床Ｗ！＠により示唆されている。２５年以上前、ガイレミン（（：ｒｕ　ｉ　−１１ｅｍｉｎ）、ローゼンバーグ（ＲＯ５ｅｌｎｂｅｌｒｇ）　、　？　７　ラフ　（５ａ−ｆｆｒａｎ）とスカーリ− （５ｃｈａｌｌ’／　）は独々別々ニ、インビトロに培養された下垂体や器官培養により保持されている下垂体によるＡＣＴＨ分泌速度を速める因子が視床下部に存在することを提唱した。しかし、１９８１年に至るまで、生理学的にコルテコトロピン放出因子（Ｃ；ＲＦ）と誌められる分泌促進物質の構造は明らかにされなかった。１９８１年になって、米国特許第４，４１５，５５８号明細書において開示されるように、ヒツジＣＲＦ（□ＣＲＦ）のアミノ酸配列が下記の通りであることが判明した。

Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−’Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−Ｎ）１２゜ソーバジーン（８ａｕＶａｇｉｎ６１　）　を耘南アフリカのカエルＰｂｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ　ｓａｕｖａｇｅ　ｉ　の皮膚から単離された４０のアミノ酸からなるペプチドである。その配列ＩＬ　１−（、ｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔｉＣｌｅｓ、ＶＯｌ、　２（１９８１）　、　ｐｐ、１−１３　に記載されるように、エルパーマ− （ＥｒＳｐａｍｅｒ　）らにより下記のように決定された。

ｐｅｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ −８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−１１ｅ −Ｇｌｕ−１１ｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ４１ｕ−Ｌｙｓ− Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ２゜ｏＣＲＦおよびンーバジーンはともに、哺乳類の血圧ケ下け、ＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィン分泌を刺激するという生理活２ｖ有することが報告されている。

ラフ）ＣＲＦ（ｒＣＦｔＦ）が分離、精製され下記の配列を有するヘンテトラコンタペプチドであることが明らかにされた。

Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅｌ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ４１ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＨｉＳ−８６ｒ−ＡＳｎ−Ａｒｇ−ＬｙＳ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−Ｎｌ−１２゜このペプチドはラフトアミュニン（Ａｍｕｎｉｎｅ）とも呼ばれる。

ヒトＣＲＦの配列はｒＣＲＦ　と同一であることが現在で１；明らかになっている。合成ｒＣＲＦと０ＣＲＦはインビトロ、ヒンビボにおけるＡＣ；ＴＨとβ− エンドルフィンの活ｉｖ刺激し、長時間にわたり実質的に血圧を下げる働きがある。

発明の要約４１のアミノ酸残基からなる下記ａ）ＧＲＦ類似体また１工その無毒性付加塩（ま、上記の点に関して天然の段プテドと少なくとも笑實的に同じ生理活性を有する。

Ｙ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｒ８−Ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｒ１１−Ｒ１ □−Ｒ１３−Ｒ１４−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ１７−Ｒｌｓ−Ｒ□９−Ｒｚｏ−Ｒ２１”２２”２３−Ｒ２４−’２５”２６”２７”２８−Ｒ２’￥Ｇ１ｎ−ａｌａ −Ｒ３□−Ｒ３３−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−Ｒ３，−Ｒ，。

−Ｒ，、−Ｎｌ２上式において、Ｙは炭素数７月下のアシル基か水素であり；Ｒ１＋ｘＳａｒ、Ｄ −８ｅｒまたｉ’！ｄ８Ｓ　Ｒ１；Ｐｉ２はＧｌｕ　、Ｇｉｎ。

ｐＧｌｕ、Ｄ−ｐＧｌｕまた１！ｄ８ｓＲ２；　Ｒ３はＧｌｕ、ｅｌｙ、Ｄ−Ｔｙｒまたｔ！ｄｅｓＲ３；Ｒ４はＰｒｏ、Ｄ−ＰｒｏまたｊｌｉｅｓＲ４：ＲはＰｒｏまｒｃ１！ｄｅｓＲ５；Ｒ８およびＲ１，ｔ！Ｌｅｕ、Ｉｌｅ。

ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、まｒ、ｊ：ＸＧｌｎ　；　Ｒ９ｉ’ ：！ＡｓｐまたｉＸｃ、ｌｕ；ＲはＴｈｒまたｌ’！Ｓ６ｒ　；　Ｒ１□Ｉ！Ｐｈｅ、ｌｅｕ。

ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅまｒ、−ｉ工Ｇｌｎ　；　Ｒ，はＨｉｓ。

Ｔｙｒまたｉ’！ｅｌｕ　；　Ｒ□、ｊ’！ｌｅｕまｒ、−１！Ｍｅｔ　；　Ｒ２６ｉｔＧｌｙまたｊ！ＬｙＳ：　Ｒ１８はＶａｌ、ＮｌｅまたはＭｅｔ；Ｒ２ｏはＨｉｓまたはＧｌｕ；Ｒ２□はＡｒｇ、Ｍｅｔ、Ｎｖａ、Ｉｌｅ、ａｌａ、ｌｅｕ。

Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅまたｔ！Ｇｉｎ；　Ｒ２６ｉｔＧｌｙ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたｌｕＧｌｕ　；　Ｒ２３１ｔＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｈａｒまた＋ｚＬｙｓ　；　Ｒ２゜ｓｚＭｅｔ、ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、ＰｈｅまたはＧｉｎ　；　Ｒｋ！ＧｌｕまたｌｕＡｓｐ　；　Ｒ２６はＧｌｙ、Ｇｉｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓ　；　Ｒ２７ｊｚｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅｔ。

Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ｅｌｎまた１ｉＧｌｕ　；　Ｒ２８）’ｊ、ａｌａ。

Ａｒｇまたｉ’！ＬｙＳ；ＲｉｔＧ１ｎ−！ｒ、：、ｊ’；！Ｇｌｕ；Ｒ３□ｌ ’１Ｌｅｕ。

ＨｉＳ、　Ｇｌｙ、Ｔｙｒま７’、、ｆ２　ａｌａ　；　Ｒ３３はＩｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ。

ｌｅｕ、ＴｈｒまたＩＸａｌａ　；　Ｒ３６ｊ！Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ。

Ｈａｒまｆｓ＋ｓ　Ｌｅｕ　；　Ｒ３７＋ｔ　ｌｅｕ　ｔ　タ１ｓＴｙｒ　；　Ｒ３８＋ｔＭｅｔまた＋ｚｌｅｕ　；　Ｒ３９１’１ＧｌｕまたｌｕＡｓｐ　；　Ｒ４ｏｉ’ｊ−ＩＩＪＴｈｒ。

Ｇｌｕ、ａｌａ、Ｖａｌ、ｌｅｕ、ｆｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｃ１ｙ、Ａｓｎ。

またはＧｉｎ　；　Ｒ４％ｚＩｌｅ、ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ。

Ｐｈｅ、Ｇｌｎまたはｄ８８Ｒ４□　である。ただし、以下のいづれか１つに該当しなくてｔ；ならない６Ｒユ４がＭｅｔ、Ｒ２゜がＨｉｓ。

Ｒ２１がＡｒｇ　、　Ｒ２４がＭｅｔ、Ｒ２６がＧｌｙ　、　Ｒ３２がＬｅｕ　。

ＲがＩｌｅ　、　Ｒ３６がＡｓｎ本発明のＣＲＦ類似本また１工その無毒性付加塩を含有する医薬組成物は、薬学的または獣医学的に許容される固体または液体担体中に分散する。本発明のペプチドまた１；医学的、Ｖ、医学ｅソに許容される付加塩を本発明に従って覗孔動物（特にヒト〕に投与することによって、ＡＣＴＨ，β−エンドルフィン、β− リボトロピンや他のブローオビオメラノコルテン（ｐｒｏ−ＯｐｉＯｍｅｌａｎＯＣＯｒｔｉｎ）遺伝子生成物およびコルテコステロンの分ａｔ調整し、および／または血圧な下げ、および／または情動１行動および胃脹機能、自律神経系の活性に影響を与える。

さらにＣＲＦ類似体は、下垂体、心臓血管、両層や中枢神鮭の機能評価に使用することもできるイ好ましい態様の説明ヘフチド？定義するために用いる命名法１工５ｃｈｒｏａｅｒ　＆ＬｕｂｋＪ　 ”　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　”　、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９６５）Ｋ＋紀されるものであり、慣用的表示に従りてＮ末端のアミノ鈑１工左に、Ｃ床端のカルボキシル基（工右に表示する。α−アミノ酸残憂の表示には、標卆すな矢字３文字からなる記号を用い℃いる。アミノ酸残基か＠庇体を有するときは、待に断りのない限りＬ捧を懺わｆ５例えは、ＳｅｒはＬ−セリン、Ｎ　ｌ　ｅはＬ−ノルロイシン、Ｎｖａはノルバリン、　Ｈａｒｔ！ホモアルギニン、Ｏｒｎ　ｉエオルニテンを衣わ丁、さらに、Ｌｅｕ＋工り一ロイシン１りｉｔ　ｃ　ｃ　Ｈ３Ｌ　−口４　シフ　（ＯＭ　Ｌ　）　オヨヒａ　ｌ　ａ　’ｔｔ　Ｌ　７７二ンまたｊ工ＣＣ）ｉ３−Ｌ−アラニン（ＣＭＡ）を表わ丁。

不発８＋３は下記ＣａミノＩｌｌで表わされる０ＦｉＦ類似捧およびその無毒性付加塩を提供する。

Ｙ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｒ５−Ｒ９−１ｅｕ−Ｒ１１−Ｒ，２−Ｒ１３−Ｒ１４−１ｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ，−ＲＬ＆−Ｒ１９−Ｈ２ｏ−Ｒ２１ −Ｒ２２”２３−Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６−Ｒ２７’−Ｒ２Ｂ”２９”１ｎ−ａ　ｌ　ａ　−Ｒ３２−Ｈ３３−Ａ　ｓ　ｎ　−Ａ　ｒ　ｇ　−ＲＲ６−Ｒ３７− Ｒａｓ　−Ｒ３９−Ｒ４Ｏ−Ｒ４１−Ｎｌ２上式において、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素であり；Ｒｊｔｓｅｒ、Ｄ−８ｅｒまた１！ａｅｓ　Ｒ，；Ｒ２はＧｌｕ、Ｇｌｎ。

ＰＧｌｕ、Ｄ−ｐＧｌｕまた＋’Ｌｃ１６Ｓ　Ｒ２；Ｆ（３ｉ’１Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｔｙｒまｔ、ニー＋５ａｅｓ　Ｒ３；Ｒ，５ｓＰｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏまたｉ！ｄｅ！ＳＲ４；Ｒ５１ｔＰｒｏまた１ｚａｅｓＲ５；　Ｒ８おｊびＲ１，ｔ！ｌｅｕ、ＩＩｓ。

ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｂｅまりｊ’！Ｇｉｎ　；　Ｆｔ９はＡｓｐまり＋’Ｌ　Ｇ　ｌ　ｕ　；　Ｒｉ’：　Ｔ　ｈｒまｒ、＝）Ｓ　Ｓｅｒ　；　Ｒ１２＋ｓ　Ｐｈｅ　、　ｌｅｕ　。

ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅまｒ＝ｉｔＧｌｎ　；　Ｒ２３＋ｚＨ１ｓ。

’ｒｙｒまｒ、−ｊ′ＬＧｉｕ　；　Ｒ＋５ｌｅｕまりｉｔ　Ｍ　ｅ　ｔ　；　Ｒ１７；ｉ　Ｇ　ｌ　ｕ　。

また−工Ｌｙｓ　；　Ｆｌ、８ｉ！Ｖａ１．Ｎｌｅ！ｒ、：ｊ工Ｍｅｔ　：　Ｆｔ２゜）ＸＨｉＳまたｉ’１．ｃｌｕ　；　Ｒ２，ｉｓＡｒｇ、Ｍｅｔ、ＮＶａ、Ｉｌｅ、ａｌａ、ｌｅｕ。

Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅｉた）ＸＧｌｎ　；　Ｒ２８１！ａｌａ、Ｔｎｒ、Ａｓｐまた１ｉＧｌｕ　；　Ｒ２３ｊｉＡｒｇ、Ｏｒｎ、ｆｌａｒまりｔｉ　Ｌ　ｙＳ　：　Ｒ２４はＭｅｔ、ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、ＰｈｅまタハＧｉｎ　；　Ｒ２５１！Ｇｌｕ！ｒＪｌｓＩ）；　Ｒ２６ｉ！Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまた＋ｚＬｙｓ　；　Ｒ２□ｉ：工ｅｕ、工１ｅ、ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅｔ。

Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃ１ｎまた）ｔＧ、ｌｕ　；　Ｒ２８１！ａｌａ。

Ａｒｇまｒ＝ｉ）　Ｌｙｓ　；　Ｒ２，はＧｉｎまたｎＧｌｕ　；　Ｒ３□はＬｅｕ。

Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒまた１ｉａｌａ　；　Ｒ３３）’！Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ＡＳｎ。

ｌｅｕ、Ｔｈｒｔた＋ｘａｌａ　；　Ｐｉ３６＋ｘＡｓｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ。

Ｈａｒまｒｓ＋ｓ　Ｌｅｕ　；　Ｒ３７はＬｅｕまりｊ’；！　Ｔ　ｙｒ　；　Ｒ３ｓ　＋Ｉ　Ｍ　ｅ！　ｔ９だ１１１ｅｕ　；　Ｒ３，４２Ｇｌｕまｒ、Ｊ！Ａｓｐ　；　Ｒ４ｏはＩｌｅ、Ｔｈｒ。

Ｇｌｕ、ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ、Ａｓｒ＋ｊた＋ｚＧｌｎ；　Ｒ４，１ｘＩｌｅ、ａｌａ、Ｇｌｙ、ＶａＬ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ。

Ｐｈｅ、Ｇｌｎまり＋ｚａｅｓｎ４１．ｐｒｏｖ；ｄｅｄｈｏｗｅｖｅｒ　ｔｎａｔａｔ　１ｅａｓｔ　ｏｎｅ　ｏｆ’　ｔｈｅ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅｓｉｄｕｅｓ　１ｓｐｒｅｓｅｎｔ　：　Ｒ４□がＭｅｔ、Ｒ２ｏが旧ｓ、Ｒ２□ がＡｉｇ、Ｒ２４がＭ　ｅ　ｔ　、　Ｒ２６が０１ｙ、Ｒ３□がＬｅｉｕ、Ｒ３３がＩｌｅ、Ｒ３６かＡＳｎである。そして、以下のうち少な（とも１つ、好ましくは２つか存在する。

Ｒ２０がＨＩ　Ｓ　、Ｒ２１がＡｒｇ、Ｒ２６がＧｌｙ、および／またはＲ３６かＡＳｎ最も好ましくは、前記２つのうち１つが２ｏ位のＨｉｓである場合である、これ製）類似体は少なくとも天然ＣＲＦと四等の効力を有すると考えられているっ不＋ｌｌＨの類似本シま１例１えばＲ□がＳｅｒ。

Ｆｉ２がＧ１ｎＥｒ、：１２Ｇｌｕ、Ｆｔ３力ＬＧｌｕＪ、およびＲ５がＰｒｏ　。

Ｒ１８かｌｅｕ、Ｒ，がＴｈｒ、Ｒ１□がＰｈ６４り（１１，ｅｕ、Ｒ１３がＨｉＳ＊た）！Ｇｌｕ、Ｒ１７がＧｌｕ、Ｒユ、おヨヒＲ２□がＭｅｔまタハＮｌｅ、Ｒ□、およびＲ３７がｌｅｕ、Ｒ２□およびＲ４、がａｌａ、Ｒ２３がＬｙｓ、Ｒ２４オｊ：ヒＲ２，カａｌａ、Ｒ２５オＪ−ヒＲ３，カＧｌｕ。

ＲがＧｌｎ、ＲがＧｌｕまｒ、−ｊ’！　ｌ　ｆＥｌｕ　、　Ｒ２，がＧｌｕ、Ｒ３□がＨｉｓまｒ＝ｌＸ　ａ　ｌａ　、　Ｒ３３がＳｅｒまりｌ！　ｌｅｕ　、　Ｆｉ３．がＬｅｕ　。

そしてＲ４０がＩｌｅ筐た１ｚＧｌｕ　でおる類似体のように、α−らせん構造？形成させる残基？有していても；い、特に効力が高いことが明らかになっている類似体の１つ１ま、９下の配列ケ壱する。

Ｈ−Ｓｅｒ−ｅｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｃｒｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−１２゜上記配列σノうち、Ｎ末端から約５以下のアミノ酸を削除してべ持に効力が高いことが明らかになっている類似体として他に以下の２つを挙げることができる。

ｔ（−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ　−Ｒ４ｉ　Ｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　Ｇ３　ｕ　 −Ａ　ｒ　ｇ　−Ｃン１　ｕ　−Ｍ　ｅ　ｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−１ｖｌｅｔ−Ａｌａ−ＬｙＳ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ｔＬＨ。

Ｈ−８ｓｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｈｉ　Ｓ　−Ｍ　８　ｔ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ｌ　”ｊ　Ｓ− Ａ　Ｌ　ａ　−Ｇ　ｌ　ｕ　−Ｇ　ｌ　’ｊ　−Ｇ　ｌ　ｕ　−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌａｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２゜本発明のペプチドは、完全な固相法、部分的な固相法、フラグメントコンデンセーションあるいは古典的な液相カップリングといった適当な方法にまり合成される。Ｄ−異性体や天然にないアミノ酸残基しないあ７ｏ種のＣ，ＲＦ類似困１：、近年開発された複合ｆｉＤＮＡ法（でより合成てろこともできる。

本発明の適用０）ために行う複合型ＤＮＡ法による合成１丁、所望の形のＣＲＦ類似類似体−コード適切な則造遺伝子？使用することを含むと解さなくて１；ならない。かかる合成ＣＲＦペプチドｉフ、上記−造遺伝子の他にブロモ−ターとオペレーターを有するベクターを用い℃似生物を形質転換し、その形質転換した微生物にＣＲＦ類（４，１本ペプチドを発現させることにより得ることもできる。また、遺伝子形成と当業者に知られた一般的手法にユリ、ヒト国外の動物を用い−（ＣＲＦ類似ペプチドを製造することもできる。例えば、１９８３年５月２６日付ＷＯ０８３１０１７８３号や１９８２年１２月２６日付ＷＯ３２１０４４４３号に１載されるように胚を微量注入する方法も使用しうる。その後、合成ＣＦｔＦ類似体ペプチドに血清などから適切に回収する。

種々のアミン＠部分の不安定な側鎖基を適当な保り基で保護し、その保欣基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応がおこるの￥防ぐこと１；、ペプチド合成によく用いられる方法である。また、アミノ酸や断片がカルボキシル基の部位で反応する間、その物質のα−アミノ臥馨比厭する手法もよく用いられる。

その後、α−アミノ酸を除去してその位置で次の反応を行わせる。従っ℃、合成の一段階として、ペプチド鎖中に意図する配列で泣［１１１１ｒるアミノ酸残基な含みかつ適当なアミノ酸残基に側鎖保り基を結合した中間体が生成するのは一般的なことである。

このような合成法に従って本発明のペプチドを合ａする隊、以下の配列（口皮有する中間内が生成する。

Ｘ”−Ｒｘ（Ｘ２）−Ｒｚ（Ｘ’ｔたｌ！Ｘ５）Ｒ３（Ｘ５また）’！Ｘ）−Ｒ４−Ｒ５−１１ｓ−３ｅｒ（ＸＪ−Ｒ８−Ｒ８（Ｘ５）−１ｅｕ−８１１（Ｘ２）−Ｒ１□（Ｘ’）−Ｆｉ１３（ＸまたｊＸＸ５．ｌ−Ｒ，−１ｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ３）−Ｒ，７（Ｘ５マタ’ｒｔｘＪＲＩＢ　−沙ｉｉ。、　（Ｘ’　）　−Ｒ２０（Ｘ５マｒ、、ｚｔｉｘ）　−Ｆｌ　＜Ｘ３）−Ｒ２□（Ｘ２またはＸ５） −Ｒ１２３（Ｘ”また１！Ｘ６）−Ｒ２，（Ｘ’）−Ｒ２５（Ｘ５）−Ｒ２６（Ｘ’またはＸ６）−Ｒ１２７（Ｘ’またｔｓＸ”）−Ｒ２８（Ｘ３１ＪＸＸ６） −Ｒ２，（Ｘ’ｔｒ、：ｈｚＸ５）−ｃｌｎ（Ｘ’）−ａｌａ−Ｒ３□（Ｘ）− Ｒ３３（Ｘ２またｉ！Ｘ’）−Ａｓｎ（Ｘ’）−Ａｒｇ（Ｘ３）−Ｒ３６（Ｘ６また＋ｔＸ’）−Ｒ３７（Ｘ）−Ｒ３８−Ｒ３゜（Ｘ５）−Ｒ，ｏ（Ｘ２ｉたはＸ　４−ｚたｔｓＸ５）−Ｒ４□（Ｘ’）−Ｘ７式中のＲは以下のように定義される。

含されるα−アミノ保脛基は、ポリペプチドの逐次合成の分野において有用であると知られているものである。Ｘｌとして使用１−うるα−アミノ保務基σ）徨類には（１）アシル型株＆基、例え（エホルミル、アクリリル（ＡＣｒ）、ベンゾイル（ＢＺ）、アセチル（ＡＣ）であり、Ｎ末路のみに用いるのが好ましく１２１芳香族ウレタンｍ＝衾基、的えは、ベンジルオキシカルボニルｔＺｌ、およびｐ−クロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロムベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのようすｋｍ　ｚ　；　（３＋脂肪族ウつタン九株り基、（ｈえばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イングロビルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；Ｓよび（４ｊシクロアルキルウレタン１ｓａｘ、例えはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、オヨヒシクロヘキシルオキシカルボニル；（５１チオウレタン型保務基、飼えばフェニルチオカルボニルが含まれる、好ましいアミノ保護基はＢＯＣである。

Ｘ２は、ＴｈｒおよびＳｅｒの水酸基のための保護基であって。

アセチル（ＡＣ）、ベンゾイル（ＢＺ）、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルエーテル（Ｂ１１）または、２，６ −ジクロロベンジルＣＤＣＢ）であるのが好ましい、最も好ましい保桟基はＢ１１である。Ｘ２１１水素原子であってもよく、そのときｊ；水酸基上に保護基（工存在しない。

ｘ　３ｔｔ　、水素；またはＡｒｇまた１ｔＨａｒのグアニジノ基のための保観基であり、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（ＴＯ８）。

Ｚ、アダマンチルオキシカルボニルまたｉ：　Ｂ　ＯＣであるのが好ましい、最も好ましいのｌ！Ｔｏｓである。

Ｘ’＋ｔ、水素；ヱたはＡＳｎまたＩ！Ｇｌｎのアミノ基のための保餓基であり、キサンチル（Ｘａｎ）であるのが好ましい。

Ｘ５は、水素；また１ヱＡＳｐまた１工Ｇｌｕのβまたはカルボキシル基のためのエステル形成保護基であり、ベンジル、２．６−ジクロロベンジル、メチル、エチル、またｔｔ　ｔ−ブチルエステルであるのが好ましい。最も好ましいの１ −〇Ｂ２ｔである。

Ｘ６は水素原子；また＋ｚＬｙｓまたはＯｒｎの傭・鎖アミノ基のための適当な保ト基でよ、る、適当な偵Ｉ８鎖アミノ保護基の例は２−クロルベンジル万キシカルボニル（２−（ｚ−Ｚ　）　、　Ｔｏｓ。

ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、ＢＯＣ，上述のような脂肪族また１ユ芳蚤族ウレタン型保護基である。

Ｈｉｓか存在するときは、Ｘは水素；また１工Ｔｏｓや２．４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）などのイミダゾール輩紫のためノ保ト基である。Ｔｙｒが存在するときは、Ｘは水素；またはＤＣ巳などの水酸基σ）ための保護基である。また、Ｍｅｔが存在するとき１；２必要にまりシ黄を酸素で保護するロ側鎖アミン保護基の選択は、一般に合成中のα−アミン保保護基コノ除去間に除去されないものを選ぶということを除いて限定「ソでない、従ってα−アミノ保ａ基と倶」録アミノ保獲基は同じものになり得ない。

Ｘ７は、ＮＨ２；または固相合成において使用される。固＃−樹脂叉泣体へり〕連結のためのアンカー結合またはエステルなどの保り基である。支持体とし℃好ましいのは、−ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）ｍｌ支持体および−ＮＨＮパーメチルベンズヒドリルアミン（簡ＢＨＡ）Ｅ脂支持体である。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ使脂から９」断することによって直接ＣＲＦ類似アミド？得ることができる。このようなりコ脂のメチル誘導体を用いることによって、非置侠アミドと等価と考えられるメチル置換アミドをつくることが可能である。

中間体’）徘ａ式ＶＣおいて、Ｘ、Ｘ”、Ｘ２．Ｘ３．Ｘ’、Ｘ５　おＬびｘ６のうちの１周上が保ム■基である。各々のＨについ℃選択された１ｈ々のアミノ酸が、当業者に周知である上記の抹餓基の存在性？決定する・ペプチドの合成に用いる特定の側鎖保護基の選択１丁以下の規則に従って行う。ｔａ１合成の各工程におけるα−アミノ保践基除去のために選ばわた反応条件下で試薬に対して安定でなくて１ヱならない。＋ｂｌ保す基はその保護基としての註負を維持し、カップリング条件下で分解するものであゲ０；ならない。ｔｅｌ側鎖保貌基は、　Ｐｊｊ望のアミノ酸配列を有する合成終了後に、ペプチド鎖な変イヒさせない条件下で除去しうるものでなくてはならない。

Ｙで表わされるＮ末端におけるアシル基は、アセチル、ホルミル、アクリリルまた）；ベンゾイルであるのが好ましい、ペプチドの効力に悪影響を与えない任意に含まれる１〜１０個のアミノ酸からなるペプチドに１；、いかなるアミノ酸も使用しうる。

しかし、天然アミノ酸のＬまた＋ｔＤ型が通常使用される。さらに、後述するように、生理学的効力に重大な影響を及ぼさずにＮ末端を少し短くすることか可能である。

不発明し；また、式ｔｌ＋で表わされる化合物の製造方法も提供する。その方法１工、ｉａｌ少なくとも１つの保論蟇ヲ有し；　ｘ、ｘｌ。

ｘ２．ｘｓ、ｘ’、ｘｓおよびＸ　μ各々水素か保姦基でＸ　が仔訣基か懐脂筐たはＮＨ２に対するアンカー結合である式ｆｉｌを有するペプチド？つくり、＋ｂ＋式ｆｉｌｌで表わされるペプチドから保護基またシーアンカー釣合を除去し、（Ｃ）２俊に応じて、得られたペプチドを非毒註付ｊＪＯ壇にする工程からなる。

化学合成してよってペプチド馨得るとぎ＋ヱ、Ｍｅｒｒｉ　ｆｉｅｌａ。

うな同相合成法？用いて合成するのが好ましい。しかし、この他の公知かつ同等の合成法も前述のように採用可能である。固相合成１工、不鴫細豊の−ｂａとしてここに引用する米国特許第４．２４４，９４６号明ｋＢ普（ＲｉＶｉｅｒら；１９８ｉ年１月２１日特許〕に−Ｆｉｕｊに記載されるように、保護されたα− アミノ酸乞適当な樹脂Ｖこ刀ツブリングすることにょっ℃ペプチドのＣ末端から合成？開始でるのが一般的である。このよ５なｒＧ：ＲＦ類似内のための出発ｖＩ實は、α−アミノ保護されたｌ１ｅｙＢＨＡ榔脂に結合させることによってつくることができる。

ＢＯＣで株りされたＩｌｅは、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　ｙＬ−用いてＢＨ／ｌ脂上にカップリングする。その後、頃化メチレン中のトリフルオロ昨ｔｉ１．（Ｔ　Ｆ　Ａ　）　。

ＴＦＡのみ、筐たはジオキサン中のＨＣｌを用いることによりてα−アミノ保護基°を除去する。このとき、５０体積％のＴＦＡの塩化メチレン溶液？、０〜５１１ｏの１．２−エタンジチオールとともに用いるのが好ヱしい、保護基の除去は約り℃〜室温で行う。この他にも、　Ｓ：；ｈｒｏｄｅｒ　＆　Ｌｕｂｋｅ、　”　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ−ｄｅｓ″、　１．　ｐｐ　７２−７２−７５（Ａｃａｃｉｅ　ｐｒｅｓｓ　１９６５）　Ｋ記載されているように特定のα−アミノ保賊基ケ除去するための条￥＋や試薬？用いうる。

Ｔｌｅのα−アミノ保諌基を除去した後に、残ったα−アミノ酪と惧ｉＩ釦保護アミノ嘔を段階的に所望の順序でカップリングし、後述する中間１体を得る。合成の際に、各々のアミノ酸？別々に７＋［］える代わりに、固相反応器に添加する前にそれらのうちのいくつか？互いにカップリングさせ又もよい。適切なカップリング用試薬は当業者に公知の範囲内で選択でる。その中でも特に好ましいのは、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）とＮ、Ｎ’−ジインプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＩ）である。

ペプチドの固相合成に用いられる活性化試薬１まペプチドの分野においてよく知られている。適当な活性化試薬の例シエカルボジイミド類、例えばＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エテル−Ｎ’−（り’−ジメチルアミノプロビル）カルボジイミドである。その他の活性化試薬ならびにペプチドカップリングにおけるそれらの使用はシュレーダー＆リュプクの上記文献第思章およびカブール（Ｋａｐｏｏｒ　）　ノＪ、Ｐｈａｒ、Ｓｃｉ　、　、　５９　。

１−２７（１９７０）に開示されている。

それぞれの保護アミノ酸また１言アミノ酸配列は大体４倍以上の過剰量で固相反応器へ導入され、カップリング反応はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＧＨ２Ｃ１２（１：１　）の混合媒体中で、あるいはＤＭＦまたはｃＨ２ｃｚ２単独中で行われる。不完全なカップリングが起った場合１；、α−アミノ保護基乞除云する剪にそのカップリング反応を繰り返し、その後送のアミノ酸？カップリングさせる。合成の各級階でのカシプリング反応の成就は、もしその合仄か手動で行われるなら、カイザー（Ｅ。

Ｋａｉｓｅｒ）らノＡｎａ１．１３ｉｏｃｎｅｍ、　３４．５９５　（ｉ　９７０　）に記載されるようなニンヒドリン反応で監視するのが好ましい、カーブリングが完全に進行しなかったときは５次のアミノ酸のカップリングに先立つα− アミノ保り基の除去の前にカップリング工程をくり返丁。カシブリング反応は自重力に、例えばペックマプログラムを用いて行うことができる。

意図するアミノ酸配列が完了した後、液状フッ化水素のような試薬で処理して中間内ペプチドを榛脂支持体から切り離丁。

その際液状フッ化水素はベプテドヲ樹脂から切りＤｊはかりでなく、残っている全ての側鎖保護基ｘ、ｘ　、ｘ　、ｘ　、ｘ　オ、ｃびＸ　およびα−アミノ保り基Ｘ’　（ｆｔｉＥｌ’ｒＫゝプ？）”中１ｃ７′ル基を存在させること乞慈図しない場合〕なも切り離してペプチドｆｔ＠る。切断の際にフッ化水素を用いるときは１反応容器中にスカベンジャーとしてアニソールまたはフレゾールおよびメチルエテルスルフィドを入れておく、配列中にＭｅｔが存在するときには、幣脂からペプチドを切断する＠にトリフルオロ酢＃ｋ（ＴＦＡ）／エタンジチオールでＢＯＣ保ｉ基を切断し、Ｓ−アルキル化？回避することもできる。

以下の実施例に、固相法によるＯＲＦ類似体の好ましい合成法な記載するう笑Ｍ例　１下Ｓ己σ）自乙夕１ｊＨ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｅｌｕ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ｅｌｕ−ｅｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ　ｌ　ａ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ｈｉ　８−　Ｓ　８　ｒ　−Ａ　Ｓ　ｎ　−Ａｒｇ　−Ｌ’Ｊ　Ｓ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する［ＨＩ　Ｓ　”　）　−ｒＣＲＦ　ｌ：、Ｂａｃｈｅｍ社から入手しうろ適用範口約０．１−０．５　ｍｍｏｌＱ１′）１３ｃ＋ｇ：うなＭ　Ｂ　ＨＡ　ヒドロクロリド瞭層上で以階的方法により合成した。この合成は５適当なプログラム？用い℃ベックマン９９０Ｂペプチド自動合成機で行った。好ましいプログラム１１次のとおりである。

段階　試薬と燥作　混合時間（分）１　０Ｈ２Ｃ１２（８０観）で洗浄（２回〕　６２　メタノール＜３０ｍ１）で洗浄（２回９　６３　ＣＨｚ　Ｇ　ｔ（８０ｎ／　）で洗浄（６回〕　６４　５０％ＴＦＡと５％１．２−エタンジチオールの　１２ＣＨ２Ｃｔ２溶液（７０ｄ）（２回〕５　イソグロバノール（８０ｅｇ）で洗浄（２回）　６６　１２．５％ＴＥＡのＣＨ２Ｃ６２溶液（７０ｄ）（２回）　５７　メタノール（４０ａｊ）で洗浄（２回）　２Ｂ　ＣＨｚＣ；Ｚｚ（８０ｒｎりで洗浄（３回〕　６９　ＢＯＣ−アミノ酸（１３ｍｍ０６）の３０ゴエーテル、３０−３０口ＤＭＦまたｔｚｃＨ２ｃｚ２溶液〔溶媒１工特に保りされたアミノ酸の溶旌度によりて決定する〕（１＠）およびＤＣＣＩ　（１０ｍｍｏｌ　）　ノＣＨ２Ｃ６２浴欣ＢＯＣ−１１ｅのカップリングによって、喪脂１ｉあたり約Ｑ、　３５　ｍｍｏ／、のＩｌｅが置換された。なお、使用した溶媒１工丁べて注意深くガス抜きして、Ｍｅｔ１７）Ｓが酸化されるという好ましからぬ１＃態が生じないように、酸素を除去した。ガス抜きは、ヘリウムやデ累といった不活性ガスでスバージングすることＶｃよりて行うのが好ましい。

保護基を除去して中和した後、ペプチド鎖を拉・・層上に一段すつ付り口し℃行った。一般に、樹脂１？あたり塩化メチレン中のＢＯＣ保腹アミノ酸１〜２ｍｍｏｔを使用し、塩化メチレン中の２ｒｎｏｔ　ＤＧＧＸ　１当量？ｒ加えて２時間実施しり、　ＢＯＣｉ　−Ａｒｇ（’ｒｏｓ）がカップリングされつつあるとき、５０％ＤＭＦと塩化メチレンとの混合物を使用した。ＳｅｒおよびＴｈｒ　のヒドロキシルＩｉ！Ｉ＠保龜基とし″ＣＢＺｔ％：使用した。ＡｓｎやＧｌｎのカルボキシル末端な活性化するためにｐ−ニトロフェニルニーフル（ＯＮｐ）ｋ使用したａＰｊｔば、ＢＯＣ−Ａｓｎ（ＯＮｐ）ｉｓ、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中のＨＯＢｔ　１当ｔｖ用いて一晩カツブリングさせた。ＡＳｎやＧｌｎのアミノ基Ｉ；、活性エーテル法の代わりにＤＣＣＩカップリングを使用１石場合、ル窒素を保護するために使用した。またＡｓｐ　’ｌ’た（工Ｇｌｕ　のカルボキシル側鎖は０Ｂｚｔ　で保護した５合成終了時に次の組成物が得られた。

ＢＯＣ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ、）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ −Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＴＯｓ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＴＯｓ）−Ｇｌｕ（ＯＢＺＩ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ（ＴＯ，Ｓ）−Ｍｅｔ− Ａｌａ−Ａｒｇ（ＴＯ８）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｎ（ｘａｎ）− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）４１ｎ（Ｘａｎ）−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−８ｅｉｒ（ＢＺＩ）−ＡＳｎ（Ｘａｎ）−Ａｒｇ（ＴＯ８）−ＬｙＳ（２− Ｃ１−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ｅｌｕ（ＯＢｚｌ〕−１１ｅ−１１ｅ−ｉＷ月旨支持本Ｘａｎはα−アミノ保−基を除去するために用いたＴＦＡ処理によって部分はツまたは完全に除去できた。

保護ペプチドー樹脂を切り離し℃保に基を除去するために、ヘフテドー樹脂１？あたりアニソール１．５ｄ、メチルエテルスルフィドＱ、　５　ｒｎｔ、フッ化水素（ＨＦ）１５ｍｌｋ用いて一２０℃で２０号および０℃で１．５時間処理した。鳥真空下でＨＦを除去した後、極脂−ベプテド？乾燥ジエチルエーテルおよびクロロホルムで交互に洗い、次いでペプチドをカス抜きした２Ｎ酢酸水溶液で抽出し、濾過によって樹脂から分難した。

れるような半調製用ＨＰＬＣで精製した。クロマトグラフ画分は注意してＨＰＬＣで監視し、実質純度？示す画分のみ集めた。

正しい配列に合成され℃いろか否かを確認するために、常に沸謄しているＨＧｔ、６μｔチオグリコール／ａおよび内部標準としてＮｌｅ　１　ｎｍｏｔを含０缶封脱気管中で、ｒｃＲＦ　類似体？１４０℃で９時闇肌水分解した。ベックマンｉ２１ＭＢアミノ酸か析眠で加水分解物のアミノ甑分伯を行ったところ以下の結果を得た。

ＡＳＸ（１，８）、Ｔｈｒ（０，９）、５ｅｒ（３，ｉ）、ＧＩＸ（７，９）、Ｐｒ。

（２，２）、Ａｌａ（６，９）、Ｖａｌ（０，９）、Ｍｅｔ（１，８）、ｌ１ｅ（２，８）。

Ｌｅｕ（６，９）、Ｐｈｅ（０，８）、Ｌｙｓｃｌ、０）、ＨｉＳ（２，９）ａｎｄＡｒｇ（２，９）これにより、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドが得られたことが確認された。

下記の配夕１ｊＨ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｓ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＡＳｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎ）（２な有する合成ペプチドを実施例Ｉに記載される方法に従って合成した。

合成したペプチドは、実施例ＩＫ記載される方法で精製した。

アミノ醸分析の結果、所望のアミノ酸比を得た。

実施例　鳳実施例１の合成ペプチドと合成ｏＣＲＦの、ＡＯＴＨおよびβ−１ンドルフイン分泌に及は丁影響をインビボとインビトロの両面から検討した。ラットの下垂体細胞によるＡＣＴＨとβ−エンドルフィン分泌に対する合成ｏｃＲＦの刺激？。

ＥｎＣ１００ｒｉｎＯＩＯｇ／、　９１　、５６２　（１９７２）に記載される方法で測定した。その結果、最大値の棒のレスポンスを得るのに合成ｏＣＲＦは約２５０ピコモル衾度が必要であるのに対し、実施ｆｌｊ　ｌの合成ペプチドは実質上かなり少ない良度しか必要とされなかった。インビボ試験は、リビエラらの５ｃｉｅｎｃｅ、　２１８　。

３７７　（ｉ９８２）　に記載される方法によって行い、その結果。

生物学り効力が確かめられた。

実施例　■ 下記の配列Ｈ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｉ ′ｌｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈ４Ｓ−１１ｅ−ＡＳｎ−Ａｒｇ−ＡＳｎ−Ｌｅｕ− Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−Ｎｌ２す何する合成ペプチド（ｄｅｓ　Ｓｅｒ”−Ｇｌｕ２．ｌ１ｅ３３．Ａｓｎ”）ｒｃＲＦ　２合成した。実施何屋に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　Ｖ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＨｉＳ−Ｍｅｔ−ＡＩａ−Ａｒｇ−Ａｌｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌ”／−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−Ｎｌ２をａ−ｒ　ル合成ヘプテ）”（）（ｉｓ２０．Ｇｌｙ２６］−ｒｃＪＦ　ｆ合成した５芙施ｆｉＪｌに記載される方法ＶＣ従って試験を行ったところ。

本実旅例の合成ペプチドもＡＣＴ）１およびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌？促進し、有意な血圧降下作用を有τることか判明した。

実り例　■ 下記の配列Ａｃ−Ｃｒｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−ｅｌｕ−１１ｅ−Ｎｌ２を有する合成ペプチド（Ａｃｅｔｙｌ−Ｇｌｙｌ、ｌ１ｅ３３　Ｇｌｕ”）−ｒＣＲＦ　を合成した。実施何個に記載される方法に従って試験２行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な皿圧呻下作用？有することが判明した。

実施例　ｖｎ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｃｒｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２％Ｉ：有する合成ペプチド（Ｍ６ｔ１４．２４．Ａｒｇ”］−ｒｃＲＦ　を合成した。実施例題に記載される方法に従って試験２行ったところ１本笑ａ汐−の合成ペプチドもＡＣＴＨ％よびβ−Ｅ　Ｎ　Ｄ　−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　■ｍ下記の配列Ａｃｒ−Ｖａｌ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−）’ｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ４１ｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ４１ｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−ＩＩｅ−ＮＨ２’ｒｗする合成ペプチド［Ａｃｒｙｌｙｌ−Ｖａｌ”、５ｅｒ２．Ａｒｇ”）−ｒＣＲＦ　Ｆｌ／合成した。実施沙ｌに記載される方法に従って試！１．％’行ったところ、本拠施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　■ 下記の配列Ｈ−３ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｓ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｒｌｕ−ｅｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−１１ｆ９−ＡＳｎ−Ａｒｇ− Ｌ／Ｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ｅｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２’ｒａｗする合成ペプチド（ＧＬｕ９．Ｈ１ｓ２０．Ｎ１ｅ２１．ＧＬｕ２９゜１１ｓ３３：］ｒＣＲＦ　ｗ合成した。実施例層に記載される方法に従り″Ｃ試験を行ったところ、不実＠例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌ｌＫ：従進し、有意な皿圧降下作用馨有することか判明（−だ。

実施例　Ｘ下記Ｑ）配夕１］Ｂｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−工１ｅ−ＮＨ２ヲ有する合成ペプチド［Ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｇｌｙ”　、Ｎ１ｅ１２．Ｅ（ｉｓ２０゜Ａｒｇ　］−ｒＣＲＦ　を合成した。実施例ＩＫ紀記載れる方法に従って試験を行ったところ５本実ｔｉｉ例σ）合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用な有することが判明した。

下記の配列Ｈ−３ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ４１ｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ −Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチドｊ：Ｎ１ｅ８．Ｓｅｒ”、Ｇｌｙ２６．Ｌｅｕ３２゜ＧＬｕ４０）−ｒＣＲＦ　を合成した。実施例ＩＫ記載される方法（で従って試験に行りだところ、実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧キ下作用ｆ：！−有することか判明した。

下記の配列Ｈ−Ｓ　ｅ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｕ　−Ｇ　ｌ　ｕ　−Ｐ　ｒ　Ｏ−Ｐ　ｒ　Ｏ−Ｉ　ｌ　ｅ　−Ｓ　６　ｒ　−Ｌ　６　ｕ　−Ａ、　Ｓ　ｐ　| Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｈａｒ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ− Ａ　ｌ　ａ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｃｒ　ｌ　ｎ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ｈｉ　Ｓ　−Ｓ　ｅ　ｒ　−Ａ　Ｓ　ｎ　−Ａ　ｒ　ｇ　−Ａ　Ｓ　ｎ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ４１ｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチドＩ：Ｎ１ｅ２１．Ｈａｒ２３．Ａｓｎ３６．ＧＬｕ４０゜Ｎｌｅ”）−ｒＣＲＦ　を合成した。実施例１に記載さね、る方法に従り１試験を行ったところ。不実施例の合成ペフ゛テト°もＡＣＴ）（およびβ−ＥＮＤ−ＬＩ（７）分泌を促進し、有意な皿田呻下作用な有することが列萌した。

実施例　ＸＩ下記の配列Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ、ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｃ１ｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ− Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ− Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＨｉＳ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＡＳｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ− Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−ＮＨ２％：　有’ｆ　ル合成ヘフテ）”　（Ａｃｅｔｙｘ−Ｐｒｏ　’　、　Ｈｉ　Ｓ２０．Ｇｌｕ　２９”。

Ａｓｎ”６］−ｒＣＦｔＦ（４−４１）ｋ合成した。実ｍＰＪｌに記載される方法に従って試験７行ったところ１本実施例σ〕合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ −ＥＮＤ−ＬＩの分ＷＷ促進し、ｒＣＢＦより有意な血圧降下作用を有することが判明した。

下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｏｒｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｃｒｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ｇｌｎ２．０ｒｎ２３．Ｇｌｙ２６．ＧＬｕ２９゜Ｌｅｕ３８〕−ｒＣ；ＦＩＦ　ｋ合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、不実施例１の合成ペフ゛テト°もＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用な有することが＋ｌｊ明した。

下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−ｅｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＸＬｅ−８ｅｒ−Ｌ＋ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−ＮＬｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ４１ｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−ＮＨ２’ｘ：１ｆｉｆル合ｇ、ヘプテド（Ｈｉｓ２０．Ｎｌｅ”、Ｌｅｕ３２．ｌ１ｅ３３゜ＧＬｕ４０）−ｒＣＲＦ　ｌｘ“合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ２本実施例σ〕合成ペプチド°もＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、ｒＣＲＦより有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　Ｘ■ 下記の配列Ｈ−３ｅｒ−ｅｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌａ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−ｅｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇ４ｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−工１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−工１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２ヲ何する合成ペプチド（Ｈｉｓ２０．Ａｒｇ２１．Ｌｅｕ３２．Ｉｌａ”：１−ｒＣＲＦ　ｋ合成した。

実施例ＩＫ記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、ｒＣＲＦより有意な回圧降下作用を有することか判明した。

下記の配列ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ −８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｉｅ −Ｈｉｓ−ＡＬａ−Ａｒｇ−ＬｙＳ−Ｇｌｎ−ＧＬｕ−ＬｙＳ−Ｇ：Ｌｕ−Ｌ’ ／Ｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＳｎ−ＡＳｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド［Ｈｉｓ１９．Ａｌａ２０．Ａｒｇ”、ＧＬｕ２８゜１１ｅ３９］−ｓａｕｖａｇｉｎ６　ｙ合成シタ。実ｍＴｈＪ　Ｉ　Ｋ　ｆｉｌすｔｔル方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよび７ｔ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌ヲ促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実り例　Ｘ警１下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−ＨｉＳ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ムｙｓ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチドを実施例１１Ｃ記載される方法に従って合成した５実施例１に記載される方法に従り℃試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ −ＬＩの分ｄを促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施９′！ＩＸ■ 下記の配夕１」Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−ＰｒＯ−ＰｒＯ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＩＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２な有する合成ペプチドな合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ２本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ工の分秘馨促進し、有意な血圧 −工作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸ下記の配列ｈ−３ｅ工”−Ｇｌｎ−ｅｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチドを合成した。、実施例層に記載される方法に従って試験馨行っｔこところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣ：Ｔ）３およびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸＩ下記の配列Ｈ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチドを合成した。実施例１＆ｃ記載される方法に従っｃＫ験を行ったところ１本実施的の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実か龜例　ＸＸ口下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａ８ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＨｉＳ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−）（ｉｓ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ −Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を胃する合成ペプチドを合成した。実施例１に記載される方法に従って試験を行ったところ２本実施例の合成ペプチドもＡＣ：ＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　ＸＸｌ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｅｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ４１ｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２゜を有する合成ペプチドを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ２本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有怠な血圧降下作用を有することか判明した、実施例　ＸＸ［Ｖ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−ＨｉＳ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌ／Ｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ４１ｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２な有する合成ペプチドを合成した。

実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施的の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ、Ｉの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸＶ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−）’ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−ｅｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２゜な有する合成ペプチドを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＯＴＨおよびｆｉ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することがヂｊ明した。

実施例　ＸＸｌ１下記の配列Ｈ−８ｅｒ−（、；ｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−ＣＭＬ−Ｔｈｒ−Ｐｈ８−ＨｉＳ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｍｅｔ−ＣＭＬ４１ｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ４１ｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−ｅｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＭＬ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−ＣＭＬ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２゜馨有する合成ペプチドを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌な促進し、有意な血圧降下作用な有することが判明した。

実施例　ＸＸＶｌｌ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＣＭＬ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ；に４Ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−ＣＭＡ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＣＭＡ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｅｕ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ４１ｕ−Ｇｌｕ−ＣＭＡ−ＮＨ２゜を有する合成ペプチドを合成した。実施例１に記載される方法に従って試験を行ったところ、不実施例の合成ペプチドもＡＣ：ＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ｘｘｖｍ下記の配列Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｅｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチドを合成した。実施？＋ｊｌＫ記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分′ｅＳを促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸＩＸ下記の配列Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｐｈｅ−）ｌｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ −Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ −Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｆ（２を有する合成ペプチドを合成した。実ＭｆｆｌＪＩＫ記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよび、ｊ−ＥＮＤ−Ｌ工の分泌を促遇し、有意な血圧降下作川馨有することが判明した。

実施ガ　ＸＸＸ下記の配列Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａ、ｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２゜ ′ｆｆ：有する合成ペプチドを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸ、Ｘｌ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＨｉＳ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａ、ｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ□％’！する合成ペプチド（Ｈｉｓ２０．Ａｓｎ３６：１−ｏｃＲＦ　％！：合成した。実施例量に記載される方法に従って試験馨行ったところ。

不実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ工の分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することがモ」明した。

実施例　ｘｘｘｎ下記の配列）ｔ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｅｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ２’ｌ　Ｗ　すル合成ヘプテ）’（Ｈｉｓ２０．Ｎ１ｅ２１）−ｏＣＲＦ　を合成１−た、実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ。

本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−Ｅ　Ｎ　Ｄ　−Ｌ　Ｉの分泌を促進１−１有意な血圧降下作用な有することか判明した。

実施例　ＸＸＸ思下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｉｘ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−Ｎ）］２ＶＷする合成ペプチド（Ｎｌｅ”・２１．Ａｓｎ３６）−ｏｃＦｔＦを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、不実施ガの合成ペプチドもｌ；ＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明したつ実施例　ＸＸＸＩＶ下５己の自巳夕１ｊ）ｉ−Ｄ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ −Ｈｉ　Ｓ　−Ｌ　６　ｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｒ　ｇ−Ｃｒ　ｌ　ｕ　−Ｖａ　ｌ −Ｌ　ｅｕ　−Ｈｉ　Ｓ−Ｍ　ｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−（ｚｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＨｉＳ−８ｅｒ−ＡＳｎ−Ａｒｇ−ＬｙＳ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチド［Ｄ−Ｐｒｏ’、Ｈｉｓ２Ｊ−ｏＣＨＦ（４−４１）を合成した、実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ不実り的の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌をイ足進じ、有意な皿圧降下作用？有することかも明した。

実施ｆ！ＡＪＸＸＸＶ下記の配列Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔ１１ｒ−）’ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ、−Ｌｅｕ −Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃ；ＭＬ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ｍｅｔ１４・２４．ＣＭＬ３３）−ｏｃＲＦ（３−４１）を合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩ’の分泌ヲ促進し、有意な血圧降下作用な有することが判明した。

下記の配列　−２“− Ｈ−ｅｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｅｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＬ　ｕ　−Ｍ　ｅ　ｔ−Ｔ　ｈ　ｒ　−Ｌ　ｙＳ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ａ　Ｓ　ｐ　−’ｊ　ｌ　’ｌ　−Ｌ　６　ｕ　−Ａ　ｌ　ａ　−ｂｌｎ−ＧＬｎ− Ａｌａ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２？：何する合成ペプチド（Ｎｌｅ１８．ｅｌｙ２６．Ａｓｎ３６．Ｃ：ｒｌｕ”）−ｏＣＲＦ（２−４１）を合成した。火ｈ８何屋に記載される方法に従つＣｔｊ験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴ）ｉオヨヒβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌ヲ促進し１有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＸＸ独下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ｅｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍａｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ａｒｇ”）−ｒＣＲＦ　ｋ合成した。実施例ＩＫ記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣ’ｌ°Ｈおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌ヲ促進し、有意な血圧降下作用を有することが４！ＩＪ明した。

実施例　ＸＸＸ■ 下記の配列１−ｉ−ｓｅｒ−ｅ土ｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ｅｌｕ−Ｍａｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ｅｌｕ−ＣＸｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−）（ｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ａｓｎ　）−ｒＣＲＦ　ｋ合成した。実施例口に記載される方法に従って試験２行りたところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴｈおよびβ−ＥＮＤ− ＬＩの分Ｍｔ促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　ＸＸＸＩＸ下記の配タリＨ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−ｅｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｃＸｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ａｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド［：Ｇｌｙ２６〕−ｒｃＦｔＦ　を合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施的の合成ペプチドもＡＣＴ）ｉおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有″ｆることか判明した。

実施例　ＸＬ下記の配列Ｈ−８ｅｌｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１６−８ｅｒ−Ｌｅｌｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ｅｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２な有する合成ペプチド［Ｌｅｕ３２］−ｒＣＲＦ　ｋ合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌？促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　ＸＬＩ下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ｉｌｅ　〕−ｒＧＦｉＦ　ｋ合成した。Ｊ実施例層に記載される方法に従って試験２行ったところ１本実り例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＬの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実ＩＩＡ例　Ｘｖ口下記の配列Ｈ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−を有する合成ペプチド（Ｍｅｔ”）−ｒＣＲＦ　を合成した。実施例１に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴ）１およびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することか判明した。

実施例　ＸＬＩＩ下記の配列）ｉ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８８ｒ−ＬｆＢｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−Ｍｅｔ、−Ｌｅｕ−Ａｒｇ４１ｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｅｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ２を有する合成ペプチド（Ｍｅｔ”）−ｒｃＨＦ、％：合成した。実施例１に記載されろ方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌ヲ促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＬｆＶ下記の配列Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌａｕ−ＡＳｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ− Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌａｕ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２な葡する合成ペプチドを合成した。実施例層に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用？有することが判明した。

実施例　ＸＬＶ下記の配列Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ａｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）ｉｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｊ−ａ−ＮＨ２を■する合成ペプチドを合成した。実施例■に記載される方法に従つ℃試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用をｎすることが判明した。

実施例　ＸＬ■ 下記の配列Ｈ，−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｍａｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ａ、ｌａ−Ａｌａ−Ｌａｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ｅｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を有する合成ペプチドを合成１−た、実施何屋に記載される方法に従って試験を行ったところ１本実施例の合成ペプチドもＡＣＴ工→およびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

実施例　ＸＬ〜狙下記の配列Ｈ−８ｅｒ４１ｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ −Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−ｅｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ｅｌｕ−Ａｌａ−Ｎ）＋２を有する合成ペプチドを合成した。実施ｆＦ１１ｍに記載される方法に従って試験を行ったところ、本実施例の合成ペプチドもＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、有意な血圧降下作用を有することが判明した。

ＣＲＦ類似本は血圧降下作用を有するため、高血圧症の治療及びある種の外科手段を受ける患者の処治に特に有用である。

ＣＲＦＩ！下垂木の副腎皮質軸を大いに刺激し、ＣＲＦ類似体は体内グルココルチコイド産生量の少ないある種の患者の副腎皮負軸＠能馨刺激するのに有用である。例えば、ＣＦｔＦは下垂体副腎風質の機能を抑えたまま、外部からグルココルチコイドを投与されている患者の下垂体副腎の機能を回復させるのに有用である。

他の多くの調節ペプチドは、中枢神経系および胃腸系に影響を及ぼすことが知られている。Ａ、　ＯＴ　Ｈやβ−ＥＮＤ分泌１まストレスに対する閤乳動物のり答の「５ｉｎ６　ｑｕａ　ｎｏｎ　ｊ　であるため、ＣＲＦが本のストレス応答の媒介物として脳に効果的な作用２及は丁ということは篤くに値しない。従って、ＣＦｔＦは通常の精神障害者の情動、学習及び行動の修正にも使用する途がある。０ｒｌＦ類似体はＡＯＴＨ，β−ＥＮＤ、β−サボトロビンや他のブローオビオメラノコルテン遺伝子生成物およびコルテコステロン鎗馨高めるので、ＣＲＦ類似木は脳や末梢への作用を誘導しそれによって記憶、情動、疼痛感知、より具体的に１１Ｖ戒６抑うつおよび／または不安に作用１−うる５例えば。

−室に投与したとき（＝、ＣＲＦはラットの活動性を高め学習機能を改醤し刺激薬として働く。

ＣＲＦ類似体１ヱ、閤乳動物（特にヒト〕の消化系への血流曾を場δ口させるためにも使用しうる。０Ｆ（ＦＫ類似するペプチド１；丁べ℃、胎間腺血管床拡張作用を有することか有らかになっている。また、ｏＣＲＦは一酸の産生な抑え、ＣＲＦ類似体１；陶乳勧物Ｑ）胃酸の産生な抑えおよび／または胃腸の機能を抑えることによって胃の潰瘍の治療に有効に使用しうる。

ＣＲＦ類似体またはその無毒性塩１ま、医薬組成物をつくるために薬学的また１；獣医学的に受容されるキャリアーと混合されて、ヒトを含めた動物へ静脈内、皮下、筋肉内、経皮的（例えば鼻腔内）、また１工経ロ的にさえ投与することができる。これらの合成ペプチドは少な（とも約９０％、好ましくは少なくとも約９８％の純度をもつべきである。しかし、ヒト以外の開孔動物にはこれ以下の純度のものも効果的であり使用しうる。本明細書において純度と１ヱ意図するペプチドが存在する全℃のペプチドおよびペプチドフラグメントの表示態量％を占めることを意味する５本発明のペプチドは、血圧降下またはグルココルチコイド体内産生刺激のために医者によってヒトに投与することができる。投与量は、症状、その恵度や治療の持続時間によって変える。　。

これらのペプチドは適当に投与し℃生体機能を監視することによっ℃、対象とする内分泌腺または中枢？＋鮭系病理学とともに１乳動物の視床下部下垂体副腎の機能評価に使用″ｆることも可能である。、カえは、クッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ　）病や情動障害。

例えば仰うりなどの評価のための診断手段として投与Ｌ　５る。

これらのペプチドは、亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウムなどの全域との錯体（これも本発明の無毒性付加塩の一つとする〕またＩＸ酸付加塩のような薬学ＥＩＶまたは獣医学りに許容しうる無毒性塩の形で投与されることもある。このような酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫飄塩、リン酸塩１．タンニン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩６グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン＠塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香歌壇、コハク醇塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。活性成分な錠剤の形で駐日的に投与する場合、錠剤はトラガカント、トウモロコシでんぷんまたはゼラチンのような結合剤；アルキン酸のような崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤？含みうる。、液体での投与が望まれる場合は甘味料および／または風味料を使用することができ、また等張塩水やリン酸緩衝液などによって静脈内投与を行うこともできる、本ペプチドは医師の指導のもとでヒトに投与されるべきであり、医薬組成物１；通常薬学日ソに受容される慣用の１本また１ま液体キャリアーと共にペプチドを含むだろう、一般に、投与量は受容動物の体重１にりあたりペプチド約１〜約２００マイクログラムであるだろう。本発明のペプチド１ヱ、あるときはＡＣ；ＴＨマタハコルテコステロイドの代わりに対象に投与することができ、このときの投与Ｉｉｉは約ＩＱｎ７／に５　にしうる５本明細書において温度は丁べ℃℃表示であり、比はすべて不積比である。

腋体につい℃のパーセンテージも体積％である。

本発明を不発明者が蛇、める最もよい方法である好適な実施態様で説明しＣきたか、当分動での通當の知識を有する者に明らかないろいろな変更および修飾かを訂請求の範囲に記載する本発明の範囲から逸脱することなくされうろことを理解丁べきである。、９すえは、類似体の効力ｗｈすることなくａＲＦペグテド鎖の他の部位を現在また１ま未来の技術進歩に応じて置換または修飾″′ｆることか可能である。だいたい６位から４１位に存在するアミノ酸配列またはこの長さと同等の配列な合成ペプチド鎖内に入れることか服喪であると思われる。さらに、Ｃ末端における巣なるアミドの代わりに、低級アルキル化アミド、例えばメチルアミド、エテルアミドを用いてもよく、このような置換アミドも無置換アミドと等価と考えられる。生理学市効力に大きな悪影響２及は丁ことなく、Ｎ末端にさらに１〜１０のアミノ＃残基を連げろことも１ｌｌｉＪ能である。このようなペプチドも本発明の範囲に含まれる。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ８９１０２６９５２、発明の名称ＣＲＦ類似体名　称　ザ・サルク・インステチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正命令の日付　平成　２年１２月１１日　（発送日）６、補正の対象（１）法人国籍証明書及翻訳文国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．次のアミノ酸配列を有するペプチド【配列があります】（式中、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素；Ｒ１はＳｅｒ．Ｄ−ＳｅｒまたはｄｅｓＲ１；Ｒ２はＧｌｕ．Ｇｌｎ．ＰＧｌｕ．Ｄ−ＰＧｌｕまたはｄｅＳＲ２；Ｒ３はＧｌｕ．Ｇｌｙ．Ｄ−ＴｙｒまたはｄｅＳＲ３；Ｒ４はＰｒｏ．Ｄ −ＰｒｏまたはｄｅｓＲ４；Ｒ５はＰｒｏまたはｄｅｓＲ５；Ｒ８およびＲ１９はｌｅｕ．Ｉｌｅ．ａｌａ．Ｇｌｙ．Ｖａｌ．Ｎｌｅ．ＰｈｅまたはＧｌｎ；Ｒ９はＡｓｐまたはＧｌｕ；Ｒ１１はＴｈｒまたはＳｅｒ；Ｒ１２はＰｈｅ．ｌｅｕ．ａｌａ．Ｉ１ｅ．Ｇｌｙ．Ｖａｌ．ＮｌｅまたはＧｌｎ；Ｒ１３はＨｉｓ．ＴｙｒまたはＧｌｕ；Ｒ１４はｌｅｕまたはＭｅｔ；Ｒ１７はＧｌｕまたはＬｙｓ；Ｒ１８はＶａ１．ＮｌｅまたはＭｅｔ；Ｒ２０はＨｉＳまたはＧｌｕ；Ｒ２１はＡｒｇ．Ｍｅｔ．Ｎｖａ．Ｉｌｅ．ａｌａ．ｌｅｕ．Ｎｌｅ．Ｖａｌ．ＰｈｅまたはＧｌｎ；Ｒ２２はａｌａ．Ｔｈｒ．ＡｓｐまたはＧｌｕ；Ｒ２３はＡｒｇ．Ｏｒｎ．ＨａｒまたはＬｙｓ；Ｒ２４．はＭｅｔ．ｌｅｕ．Ｉｌｅ．ａｌａ．Ｇｌｙ．Ｖａｌ．Ｎｌｅ．ＰｈｅまたはＧｌｎ；Ｒ２５はＧｌｕまたはＡｓｐ；Ｒ２６はＧｌｙ．Ｇｌｎ．ＡｓｎまたはＬｙｓ；Ｒ２７はｌｅｕ．Ｉｌｅ．ａｌａ．Ｖａｌ．Ｎｖａ．Ｍｅｔ．Ｎｌｅ．Ｐｈｅ．Ａｓｐ．Ａｓｎ．ＧｌｎまたはＧｌｕ；Ｒ２８はａｌａ．ＡｒｇまたはＬｙｓ；Ｒ２９はＧｌｎまたはＧｌｕ；Ｒ３２はＬｅｕ．Ｈｉｓ．Ｇｌｙ．Ｔｙｒまたはａｌａ；Ｒ３３はＩｌｅ．Ｓｅｒ．Ａｓｎ．ｌｅｕ．Ｔｈｒまたはａｌａ；Ｒ３６はＡｓｎ．Ｌｙｓ．Ｏｒｎ．Ａｒｇ．ＨａｒまたはＬｅｕ；Ｒ３７はｌｅｕまたはＴｙｒ；Ｒ３８はＭｅｔまたはｌｅｕ；Ｒ３９はＧｌｕまた：はＡｓｐ；Ｒ４０はＩｌｅ．Ｔｈｒ．Ｇｌｕ．ａｌａ．ＶａＬ．ｌｅｕ．Ｎｌｅ．Ｐｈｅ．Ｎｖａ．Ｇｌｙ．ＡｓｎまたはＧｌｎ；Ｒ４１はＩｌｅ，ａｌａ．Ｇｌｙ．Ｖａｌ．Ｌｅｕ．Ｎｌｅ．Ｐｈｅ．ＧｌｎまたはｄｅｓＲ４１である。ただし．次の残基の少なくとも１つは存在しなくてはならない。Ｒ１４がＭｅｔ．Ｒ２０がＨｉｓ．Ｒ２１がＡｒｇ．Ｒ２４がＭｅｔ．Ｒ２６がＧｌｙ．Ｒ３２がＬｅｕ．Ｒ３３がＩｌｅ．Ｒ３６がＡｓｎ）またはその無毒性付加塩。
２．Ｒ２０かＨｉｓである請求項１のペプチド。
３．Ｒ３６がＡｓｎである請求項１のペプチド。
４．Ｒ２１がＡｒｇである請求項１のペプチド。
５．Ｒ３２がＬｅｕである請求項１のペプチド。
６．Ｒ３３がＩｌｅである請求項１のペプチド。
７．Ｒ２６がＧｌｙである請求項１のペプチド。
８．Ｒ１４がＭｅｔである請求項１のペプチド。
９．Ｒ２４がＭｅｔである請求項１のペプチド。
１０．Ｒ２０がＨｉｓであり、Ｒ２６がＧｌｙである請求項１のペプチド。
１１．Ｒ２０がＨｉｓであり、Ｒ３６がＡｓｎである請求項１のペプチド。
１２．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】【配列があります】
１３．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】
１４．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】
１５．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】
１６．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】
１７．効果量の請求項１の合成ＣＲＦペプチドまたはその無毒性塩とそのための薬学的または獣医学的に許容しうる液体または固体を含有下る哺乳動物の血圧降下剤。
１８．請求項１７の血圧降下剤を効果量投与下ることからなるＡＣＴＨおよびコルチコステロイドの分泌またはＢ−ＥＮＤ−ＬＩおよびその他のプローオピオメラノコルチン遺伝子生成物の分泌調節方法。