NO178151B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider Download PDFInfo
- Publication number
- NO178151B NO178151B NO900775A NO900775A NO178151B NO 178151 B NO178151 B NO 178151B NO 900775 A NO900775 A NO 900775A NO 900775 A NO900775 A NO 900775A NO 178151 B NO178151 B NO 178151B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- leu
- glu
- ala
- ile
- ser
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 24
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 33
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 abstract description 12
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 8
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 abstract description 4
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 abstract description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 abstract 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 22
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 acrylyl Chemical group 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- QEEJLLNYQOBRRM-KSHGRFHLSA-N ovine crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 QEEJLLNYQOBRRM-KSHGRFHLSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002765 corticotropin releasing factor derivative Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILCVKEBXPLEGOY-ZLFMSJRASA-N 74434-59-6 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)[C@H]2NC(=O)CC2)CCC1 ILCVKEBXPLEGOY-ZLFMSJRASA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 108010086511 sauvagine Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEOATUZNGIRFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl NVEOATUZNGIRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 241000269432 Phyllomedusa Species 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007585 cortical function Effects 0.000 description 1
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/35—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Vehicle Body Suspensions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Control Of Eletrric Generators (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Details Of Television Scanning (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider med formel (I): H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-R21-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2, hvor R21 er Met eller Nie, med den betingelse åt de tre aminosyrerester i N-terminalen kan utelates og at D-Pro kan erstatte Pro i N-terminalen, eller et ikke-giftig addisjonssalt derav.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Eksperimentelle og kliniske observasjoner har understøttet oppfatningen om at hypotalamus spiller en nøkkelrolle i regu-leringen av sekresjonsfunksjonene hos adenohypofyse kortiko-trope celler. For over 25 år siden, viste Guillemin, Rosenberg og Saffran og Schally uavhengig av hverandre tilstedeværelsen av faktorer i hypotalamus som økte graden av ACTH-sekresjon i hypofysen inkubert in vitro eller holdt i en organkultur. Ingen av de karakteriserte sekresjonsstimulerende substanser imøtekom kriteriene som var forventet av en fysiologisk kortikotropin-frigivelsesfaktor (CRF) inntil ovin CRF (oCRF) ble karakterisert i 1981 og, som angitt i US patent nr 4.415.558, ble funnet å ha formelen: H-Ser-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH2.
Sauvagin er et amidert og generelt lignende peptid med 40 rester som ble isolert fra huden hos den sydamerikanske frosken Phylomedusa sauvagei. Det ble karakterisert av Erspamer et al og ble beskrevet i Regulatory Peptides, vol. 2
(1981), side 1-13. Sauvagine har formelen: pGlu-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-Leu-Arg-Lys-Met-Ile-Glu-Ile-Glu-Lys-Gln-Glu-Lys-Glu-Lys-Gln-Gln-Ala-Ala-Asn-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Asp-Thr-Ile-NH2. Sauvagin og oCRF har blitt rapportert til å ha biologisk aktivitet som nedsetting av blodtrykket i pattedyr og stimulering av sekresjonen av ACTH og S-endorfin.
CRF (rCRF) fra rotte er isolert, renset og karakterisert som et hentetrakontapeptid med formelen: H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2. Det kan alternativt omtales som rotte-amunin. Formelen for humant CRF er nå bestemt til å være den samme som formelen for rCRF. Syntetisk rCRF og oCRF stimulerer ACTH og S-endorfinaktiviteter in vitro og in vivo og nedsetter blodtrykket vesentlig i en utstrakt tidsperiode.
Analoger av disse CRF-peptider med 41 rester har i det minste stort sett den samme biologiske aktivitet med hensyn til det ovennevnte som de native peptider.
Farmasøytiske preparater som omfatter slike CRF-analoger eller ikke-giftige addisjonssalter derav dispergert i en farma-søytisk eller veterinærmessig tålbar væske eller fast bærer, kan tilføres til dyr eller mennesker for å regulere sekresjon av ACTH, S-endorfin, S-lipotropin, andre produkter av pro-opiomelanokortingenet, og kortikosteron og/eller for å nedsette blodtrykket og/eller for å påvirke sinnsstemning, opp-treden og gastrointestinale funksjoner og aktiviteter i det autonome nervesystem. Videre kan CRF-analoger anvendes for å evaluere status for hypofysefunksjoner og for kardiovaskulære, gastrointestinale eller sentralnervesystemfunksjoner.
Den nomenklatur som anvendes for å definere peptidene er den som er spesifisert av Schroder & Lubke, "The Peptides", Academic Press (1965) hvor aminogruppen på vanlig måte er til venstre og karboksylgruppen til høyre. Det anvendes standard forkortelser på tre bokstaver for å identifisere a-aminosyre-restene og der hvor aminosyreresten har isomere former det L-formen av aminosyren som er representert om intet annet er uttrykkelig indikert, f. eks Ser = L-serin, Nie = L-norleucin, Nva = norvalin, Har = homoarginin, Orn = ornitin osv. I tillegg, anvendes følgende forkortelser: leu = enten L-leucin eller C CH3-leucin (CML) og ala = enten L-alanin eller C CH3-L-alanin (CMA).
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider med formel (I): H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-R21-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2, hvor R21 er Met eller Nie, med den betingelse at de tre aminosyrerester i N-terminalen kan utelates og at D-Pro kan erstatte Pro i N-terminalen, eller et ikke-giftig addisjonssalt derav, og er kjennetegnet ved at individuelle aminosyrer eller korte peptider kobles til å danne et peptid-mellomprodukt med minst en beskyttende gruppe og med formel (II) eller en versjon av denne som er forkortet i N-terminalen: X1-Ser (X2) -Glu(X5) -Glu(X5) -Pro-Pro-Ile-Ser (X2) -Leu-Asp(X5) -Leu-Thr (X2) -Phe-His (X) -Leu-Leu-Arg (X3) -Glu (X5) -Val-Leu-His (X) -R21-Ala-Arg(X3) -Ala-Glu(X5) -Gin (X4) -Leu-Ala-Gln (X4) -Gin (X4) -Ala-His (X) -Ser (X2) -Asn (X4) -Arg (X3) -Lys (X6) -Leu-Met-Glu (X5) -Ile-Ile-X<7> hvor R-gruppen er som angitt over, X, X<1>, X<2>, X3, X<4>, X<5> og X<6> er hver enten hydrogen eller en beskyttende gruppe og X<7> er enten en beskyttende gruppe eller NH2 eller en forankringsbinding til en harpiksbærer,
den eller de beskyttelsesgrupper•og forankringsbindingen avspaltes fra nevnte peptid-mellomprodukt med formel (II) og om ønsket, omdannes det oppnådde peptid til et ikke-giftig addisjonssalt derav.
Disse analoger betraktes til å være minst like sterke som nativ CRF. Disse analoger omfatter aminosyrerester med et høyt oc-spiraldannende potensial.
Peptidene syntetiseres ved hjelp av en passende metode, som fastfaseteknikker, ved delvis fastfaseteknikker, ved frag-mentkondensasjon eller ved klassisk oppløsningsaddisjon. Visse CRF-analoger som ikke omfatter D-isomer-rester eller ikke-naturlige aminosyrerester kan også syntetiseres ved hjelp av nylig utviklede rekombinant DNA-teknikker.
Syntese ved anvendelse av rekombinant DNA-teknikker kan forstås til å omfatte en passende anvendelse av et strukturgen som koder for den ønskede form av CRF-analogen. Et slikt syntetisk CRF-peptid kan oppnås ved å transformere en mikro-organisme ved anvendelse av en ekspresjonsvektor omfattende en promoter og operator sammen med et slikt strukturgen og fører til at slike transformerte mikroorganismer uttrykker CRF-analog peptidet. Et ikke-humant dyr kan også anvendes for å danne CRF-analog peptidet ved gendyrking ("gene farming") hvis generelle teknikk er kjent for fagkyndige på området. Mikro-injeksjon av embryo som f. eks beskrevet i WO83/01783, publisert 26. mai 1983, og W082/04443, publisert 23. desember 1982, kan anvendes. Det syntetiske CRF-analog peptidet utvinnes deretter passende fra dyret ved ekstraksjon fra serum eller lignende.
For kjemiske peptidsynteser er det vanlig å beskytte de labile sidekjedegrupper i de forskjellige aminosyrerester med passende beskyttelsesgrupper som vil forhindre at en kjemisk reaksjon skjer på dette sted inntil gruppen fjernes. Det er også vanlig å beskytte en oc-aminogruppe på en aminosyre eller et fragment mens denne reagerer i karboksylgruppen, med påfølgende selektiv fjerning av den a-aminobeskyttende gruppe for å tillate at en etterfølgende reaksjon finner sted i denne posisjon. Det er følgelig vanlig, som et trinn i syntesen, at det dannes en mellomproduktforbindelse og som inkluderer at hver aminosyrerest anbringes i ønsket rekkefølge i peptidkjeden, idet flere av disse rester har sidekjedebeskyttende grupper.
I den ovennevnte formel (II) for peptid-mellomproduktet er X<1 >enten hydrogen eller en a-aminobeskyttende gruppe. De a-aminobeskyttende grupper tenkt på i forbindelse med X<1> er dem som er kjent til å være anvendbare i trinnvis syntese av poly-peptidet. Blant gruppene av a-aminobeskyttende grupper som er omfattet av X<1> er (1) beskyttende grupper av acyltypen slik som formyl, akrylyl(Acr), benzoyl(Bz) og acetyl(Ac) som foretrukket bare anvendes på N-terminalen, (2) aromatiske beskyttende grupper av uretantypen slik som benzyloksykarbonyl-(Z) og substituert Z, slik som p-klorbenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl, (3) alifatiske uretanbeskyttende grupper slik som t-butyloksykarbonyl(BOC), diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, (4) beskyttende grupper av cykloalkyluretantypen slik som fluorenylmetyloksykarbonyl(FMOC), cyklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl og cykloheksyloksykarbonyl og (5) beskyttende grupper av tiouretantypen slik som fenyltio-karbonyl. Den foretrukne a-aminobeskyttende gruppe er BOC.
X<2> er en beskyttende gruppe for hydroksylgruppen i Thr og Ser og velges foretrukket fra gruppen bestående av acetyl(Ac), benzoyl(Bz), tert-butyl, trifenylmetyl(trityl), tetrahydro-pyranyl, benzyleter(Bzl) og 2,6-diklorbenzyl (DCB). Den mest foretrukne beskyttelsesgruppe er Bzl. X<2> kan være hydrogen, som betyr at der er ingen beskyttende gruppe på hydroksylgruppen .
X<3> er en beskyttende gruppe for guanidingruppen i Arg og er foretrukket valgt fra gruppen bestående av nitro, p-toluen-sulfonyl(Tos), Z, adamantyloksykarbonyl og BOC, eller den er hydrogen. Tos er mest foretrukket.
X<4> er hydrogen eller en beskyttende gruppe, foretrukket xantyl(Xan), for amidogruppen i Asn eller Gin.
X<5> er hydrogen eller en esterdannende beskyttende gruppe for S- eller a-karboksylgruppen i Asp eller Glu, foretrukket valgt fra gruppen bestående av benzyl, 2,6-diklorbenzyl, metyl, etyl og t-butylester. OBzl er mest foretrukket.
X<6> er hydrogen eller en beskyttende gruppe for sidekjede-aminosubstituenten i Lys. Illustrerende eksempler på passende sidekjedeaminobeskyttende grupper er Z, 2-klorbenzyloksykarbonyl(2-Cl-Z), Tos, t-amyloksykarbonyl(Aoc), BOC og aromatiske eller alifatiske beskyttende grupper av uretantypen som spesifisert over.
X er hydrogen eller en beskyttende gruppe for imidazol-nitrogenet i His slik som Tos eller 2,4-dinitrofenyl(DNP). Svovela.tomet i Met kan om ønsket være beskyttet med oksygen.
Utvelgelsen av sidekjede-aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk, unntatt at den bør være en som ikke fjernes under avbeskyttelsen av a-aminogruppene under syntesen. Således, kan a-aminobeskyttelsesgruppen og sidekjede-aminobeskyttelsesgruppen ikke være de samme.
X<7> er som nevnt NH2, en beskyttende gruppe slik som en ester eller en forankringsbinding anvendt i fastfasesyntese for binding til en fast harpiksbærer, foretrukket en som er representert ved formelen: -NH-benzhydrylamin (BHA) harpiksbærer og -NH-parametylbenzhydrylamin (MBHA) harpiksbærer. Spalting fra en BHA- eller MBHA-harpiks gir direkte CRF-analog amidet. Ved anvendelse av et metylderivat av en slik harpiks kan et metylsubstituert amid dannes som betraktes til å være ekvivalenten av det usubstituerte amid.
I formelen for mellomproduktet er minst en av X, X<1>, X<2>, X<3>,
X<4>, X<5> og X<6> en beskyttende gruppe. Den spesielle aminosyre valgt for hver R-gruppe bestemmer om det også vil være en beskyttende gruppe festet som angitt over og som er generelt kjent innen teknikken. Ved utvelgelsen av en spesiell sidekjede-beskyttende gruppe for anvendelse i peptidsyntesen følger man følgende regler: (a) den beskyttende gruppe bør være stabil overfor reagenset og under de reaksjonsbetingelser som er valgt for å fjerne den a-aminobeskyttende gruppe i hvert syntesetrinn, (b) den beskyttende gruppe bør bibeholde
.sine beskyttende egenskaper og ikke avspaltes under koblings-betingelsene, og (c) den sidekjedebeskyttende gruppe må kunne fjernes etter endt syntese og inneholdende den ønskede amino-
syresekvens, under reaksjonsbetingelser som ikke vil endre peptidkjeden.
Som indikert over, kan N-terminalen være noe avkortet uten at dette påvirker den biologiske potens i betydelig grad.
Når peptidene fremstilles ved kjemisk syntese anvendes foretrukket fastfasesyntese som beskrevet av Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, side 4129 (1964), selv om andre ekvivalente kjente kjemiske synteser også kan anvendes som nevnt i det foregående. Fastfasesyntese begynner vanligvis fra peptidets C-terminale ende ved at en beskyttet a-aminosyre kobles til en passende harpiks som angitt generelt i US patent nr 4.244.946, meddelt 21. januar 1980, Rivier et al, og som er innlemmet heri som referanse. Et slikt utgangsmaterial for rCRF-analoger kan fremstilles ved at oc-aminobeskyttet Ile festes til en BHA-harpiks.
Ile som er beskyttet med BOC kobles til BHA-harpiksen ved anvendelse av metylenklorid og dimetylformamid (DMF). Etter kobling av BOC-Ile til harpiksbæreren, fjernes den a-aminobeskyttende gruppe ved anvendelse av trikloreddiksyre (TFA) i metylenklorid, TFA alene eller med HCl i dioksan. Foretrukket anvendes 50 volum% TFA i metylenklorid med 0-5 vekt% 1,2-etanditiol. Avbeskyttelsen gjennomføres ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. Andre standard reagenser for spalting og betingelser for fjerning av spesifikke a-aminobeskyttende grupper kan anvendes, som beskrevet i Schroder & Lubke, "The Peptides", 1, side 72 - 75 (Academic Press 1965).
Etter fjerning av den a-aminobeskyttende gruppe i Ile, kobles de gjenværende a-amino- og sidekjedebeskyttede aminosyrer trinnvis i ønsket rekkefølge for å oppnå mellomproduktforbin-delsen som er angitt over. Som et alternativ til å tilsette hver aminosyre separat i syntesen, kan noen av dem kobles til hverandre før tilsetning til fastfasereaktoren. Utvelgelsen av et passende koblingsreagens er kjent innen teknikken. Særlig passende koblingsreagenser er N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCCI) og N,N'-diisopropylkarbodiimid (DICI).
De aktiveringsreagenser som anvendes i fastfasesyntesen av peptidene er vel kjent innen peptidkjemien. Eksempler på passende aktiveringsreagenser er karbodiimider slik som N,N'-diisopropylkarbodiimid og N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid. Andre aktiveringsreagenser og deres anvendelse i peptidkobling er beskrevet av Schroder & Lubke, som angitt over, i kapittel III og av Kapoor, J. Phar. Sei., 59, side 1 - 27 (1970).
Hver beskyttet aminosyre eller aminosyresekvens innføres i fastfasereaktoren i et omtrent fire ganger overskudd, og koblingen gjennomføres i et medium av dimetylformamid (DMF): CH2C12 (1:1) eller i DMF eller CH2C12 alene. I de tilfeller hvor koblingen gjennomføres manuelt, måler man om koblings-reaksjonen i hvert syntesetrinn er vellykket ved hjelp av ninhydrinreaksjonen som beskrevet av E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, 595 (1970). I tilfeller hvor ufullstendig kobling forekommer, gjentas koblingsprosedyren før fjerning av den a-aminobeskyttende gruppe og før kobling av den neste aminosyre. Koblingsreaksjonene kan gjennomføres automatisk, som på en Beckman 990 automatisk syntetisator, ved anvendelse av et program som rapportert i Rivier et al., Biopolymers, 1978, 17, side 1927 - 1938.
Etter oppnåelse av den ønskede aminosyresekvens fjernes mellomproduktpeptidet fra harpiksbæreren ved behandling med et reagens slik som flytende hydrogenfluorid, som ikke bare spalter peptidet fra harpiksen, men som også spalter alle de gjenværende sidekjedebeskyttende grupper X, X<2>, X<3>, X4, X5 og X<6 >og den a-aminobeskyttende gruppe X<1> for å oppnå peptidet. Ved anvendelse av hydrogenfluorid for spalting, er anisol eller cresol og metyletylsulfid inkludert i reaksjonsbeholderen som rensemidler. Når Met er tilstede i sekvensen, kan den BOC-beskyttende gruppe spaltes med trifluoreddiksyre (TFA)/- etanditiol før peptidet spaltes fra harpiksen for å eliminere eventuell S-alkylering.
De etterfølgende eksempler viser en foretrukket metode for syntetisering av CRF-analoger ved hjelp av fastfaseteknikken.
EKSEMPEL I
Syntesen av [His<20>]-rCRF med formelen: H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2 gjennomføres trinnvis på en MBHA-hydrokloridharpiks, som er tilgjengelig fra Bachem, Inc, med et substitusjonsområde fra 0,1 - 0,5 mmol/g harpiks. Syntesen gjennomføres på en automatisk Beckman 99.0B peptid-syntetisator ved anvendelse av et passende program, foretrukket som følger:
Kobling av BOC-Ile resulterer i substitusjon av omtrent 0,35 mmol Ile pr gram harpiks. Alle oppløsningsmidler som anvendes avgasses forsiktig, foretrukket ved gjennomstrømning med inert gass, f. eks helium eller nitrogen, for å sikre fravær av oksygen som uønsket kan oksydere svovelet på Met-resten. Etter avbeskyttelse og nøytralisering, bygges peptidkjeden trinn for trinn på harpiksen. Generelt anvendes 1-2 mmol BOC-beskyttet aminosyre i metylenklorid pr gram harpiks, pluss en ekvivalent 2 molar DCCI i metylenklorid, i to timer. Når BOC-Arg(Tos) kobles, anvendes en blanding av 50 % DMF og metylenklorid. Bzl anvendes som hydroksyl-sidekjedebe-skyttelsesgruppen for Ser og Thr. P-nitrofenylester (ONp) anvendes for å aktivere karboksylenden i Asn eller Gin, og BOC-Asn (ONp) kobles f. eks over natten ved anvendelse av en ekvivalent HOBt i en 50 % blanding av DMF og metylenklorid. Amidogruppen i Asn eller Gin beskyttes med Xan når DCCI kobling anvendes i stedet metoden med aktiv ester. 2-Cl-Z anvendes som den beskyttende gruppe for Lys-sidekjeden. Tos anvendes for å beskytte guandiningruppen i Arg og imidazol-gruppen i His, og sidekjede-karboksylgruppen i Glu eller Asp beskyttes med OBzl. Etter endt syntese, oppnås følgende sammensetning: BOC-Ser(Bzl)-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Pro-Pro-Ile-Ser(Bzl)-Leu-Asp(OBzl)-Leu-Thr(Bzl)-Phe-His(Tos)-Leu-Leu-Arg(Tos)-Glu(OBzl)-Val-Leu-His(Tos)-Met-Ala-Arg(Tos)-Ala-Glu(OBzl)-Gin(Xan)-Leu-Ala-Gln(Xan)-Gin(Xan)-Ala-His(Tos) - Ser(Bzl)-Asn(Xan)-Arg(Tos)-Lys(2-Cl-Z)-Leu-Met-Glu(OBzl)-Ile-Ile-harpiksbærer. Xan kan være delvis eller helt fjernet ved TFA-behandling anvendt for å frigi den a-aminobeskyttende gruppe.
For å spalte og avbeskytte den oppnådde beskyttede peptidharpiks, behandles denne med 1,5 ml anisol, 0,5 ml metyletylsulfid og 15 ml hydrogenfluorid (HF) pr gram peptidharpiks, først ved -20°C i 20 minutter og deretter ved 0°C i en halv time. Etter fjerning av HF under vakuum, vaskes harpikspep-tidet alternativt med tørr dietyleter og kloroform, og peptidene ekstraheres deretter med avgasset 2N vandig eddik-syre og separeres fra harpiksen ved filtrering.
Peptidet renses ved gelpermeasjon etterfulgt av semi-pre-parativ HPLC som beskrevet i Rivier et al, Peptides: Structure and Biological Function (1979) side 125 - 128, og Rivier et al, J. Chromatography (1983). Kromatografifraksjonene måles forsiktig med HPLC, og kun de fraksjoner som viser vesentlig renhet samles.
For å undersøke om den nøyaktige sekvens ble oppnådd, hydro-lyseres rCRF-analogen i forseglede lufttomme rør inneholdende konstant kokende HCl, 3 \ Ll tioglykol/ml og 1 nmol Nie (som en intern standard) i ni timer ved 140°C. Aminosyreanalyser av hydroly^satene ved anvendelse av en Beckman 121 MB amino-syreanalysator viser følgende aminosyreforhold: Asx(l,8), Thr(0,9), Ser(3,l), Glx(7,9), Pro(2,2), Ala(3,9), Val(0,9), Met(l,8), Ile(2,8), Leu(6,9), Phe(0,8), Lys(l,0), His(2,9) og Arg(2,9), som bekrefter at peptidstrukturen med 41 rester er oppnådd.
EKSEMPEL II
Peptidet [His<20>, Nle<21>]-oCRF med formelen: H-Ser-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-Nle-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH2 syntetiseres. Utprøving i overensstemmelse med den generelle prosedyre som er angitt i forsøkseksempel A viser at det likeledes stimulerer sekresjonen av ACTH og S-END-LI og gir også en svært signifikant nedsettelse av blodtrykket.
EKSEMPEL III
Peptidet [D-Pro<4>, His<20>]-oCRF (4-41) med formelen: H-D-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-Met-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH2 syntetiseres. Utprøving i overensstemmelse med den generelle prosedyre som er angitt i forsøkseksempel A viser at det likeledes stimulerer sekresjonen av ACTH og S-END-LI og gir også en svært signifikant nedsettelse av blodtrykket.
FORSØKSEKSEMPEL A
Det syntetiske peptid fra eksempel I og syntetisk oCRF undersøkes med hensyn på deres virkning på sekresjonen av ACTH og S-endorfin in vitro og også in vivo. Den evnen som syntetisk oCRF har til å stimulere sekresjonen av ACTH og S-endorfin i dyrkede rotte-hypofyseceller måles ved anvendelse av prosedyren som generelt er angitt i Endocrinology, 91, 562
(1972) . Halvparten av maksimal respons observeres ved peptid-konsentrasjoner som er vesentlig mindre enn de konsentrasjoner av syntetisk oCRF på omtrent 250 picomolar som behøves for å oppnå denne respons. In vivo utprøving gjennomføres ved anvendelse av den generelle prosedyre som er angitt i C. Rivier et al, Science, 218, 377 (1982), og biologisk styrke konstateres.
FORSØKSEKSEMPEL B
Resultatene mates inn i et godkjent datamaskinprogram og viser, etter at ovin (RF(1-41)NH2 er satt til å ha en arbitrær verdi lik 1, at analogen som testes og som har His i 20 stilling, har en relativ verdi på 5,68 (konfidensnivå
2,9 6 - 11,09) . Analogen har således en potens som svarer til mere enn omtrent 550 % av den native forbindelse.
CRF-analoger utviser en slik nedsettelse av blodtrykket at de kan være særlig verdifulle for behandling av høyt blodtrykk og også for behandling av pasienter som skal gjennomgå be-stemte former for operasjon.
CRF stimulerer inngående hypofyseadrenalkortikalmargen og CRF-analoger vil kunne anvendes for å stimulere denne margens funksjoner i noen pasienttyper med lav endogen gluko-kortikoidproduksjon. F. eks bør CRF være anvendbar i forbindelse med gjenopprettelse av hypofyseadrenalfunksjonen i pasienter som har mottatt eksogen glukokortikoidterapi hvis hypofyseadrenalkortikalfunksjoner forblir undertrykket.
De fleste andre regulerende peptider er blitt funnet å ha innvirkning på sentralnervesystemet og på mage-tarmkanalen. Fordi ACTH og S-END-sekresjon er "sine qua non" av pattedyrs respons mot stress, var det ikke overraskende at CRF har signifikante virkninger på hjernen som en mediator av kroppens stressrespons. Følgelig, bør CRF også finne anvendelse i forbindelse med modifisering av sinnstilstand, læring og oppførsel hos normale individer og individer med mentale forstyrrelser. Fordi CRF-analoger øker nivåene av ACTH, S-END, S-lipotropin, andre pro-opiomelanokortin-gen-produkter og kortikosteron, kan tilførsel derav anvendes for å indusere deres effekt på hjernen og dens periferi, for dermed å innvirke på hukommelse, sinnsstemning, smertesans osv, og mer spesielt våkenhet, depresjon og/eller angst. Ved f.eks. tilførsel derav til ventriklene, økes CRF aktiviteten og bedrer læreeffektiviteten i rotter og kan således virke som et naturlig stimuleringsmiddel.
CRF-analoger bør også kunne anvendes for å øke blodstrømmen til mage- og tarmkanalen i pattedyr, særlig mennesker og andre pattedyr. Alle CRF-relaterte peptider er blitt vist å utvide den mesenteriale vaskulære bane. oCRF indikerer også magesyreproduksjon og CRF-analoger forventes også å være effektive i behandlingen av gastrisk ulcus ved å redusere mageproduksjon og/eller inhibere mage-tarmkanalfunksjoner i pattedyr.
CRF-analoger eller de ikke-giftige addisjonssalter derav, kombinert med en farmasøytisk eller veterinærmessig tålbar bærer for å danne et farmasøytisk preparat, kan tilføres til pattedyr, omfattende mennesker, enten intravenøst, subkutant, intramuskulært, perkutant, f. eks intranasalt, intracerebro-spinalt eller oralt. Peptidene bør ha en renhetsgrad på minst 90 % og foretrukket bør de ha en renhetsgrad på minst 98 %, men lavere renhetsgrader er imidlertid effektive og kan godt anvendes i pattedyr forskjellig fra mennesker. Denne renhet betyr at det tilsiktede peptid utgjør den angitte vekt% av alle like peptider og peptidfragmenter som er til stede. Tilførsel til mennesker kan gjennomføres av en lege for å nedsette blodtrykket eller for å stimulere endogen gluko-kortikoidproduksjon. Den påkrevde dose vil variere med den tilstand som behandles, med tilstandens alvorlighet og med varigheten av ønsket behandling.
Peptidene kan også anvendes for å evaluere hypotalmisk hypofyseadrenalfunksjon i pattedyr med antatt endokrin- eller sentralnervesystem-patologi ved passende tilførsel derav etterfulgt av måling av kroppsfunksjoner. Tilførselen kan f.eks. anvendes som et diagnostisk hjelpemiddel for å evaluere Cushings sykdom og emosjonelle forstyrrelser, slik som depresjon.
Slike peptider tilføres ofte i form av farmasøytisk eller veterinærmessig tålbare ikke-giftige salter, slik som syreaddisjonssalter eller metallkomplekser, f. eks med sink, jern, kalsium, barium, magnesium, aluminium eller lignende (som betraktes som addisjonssalter i oppfinnelsens sammen-heng) . Eksempler på slike syreaddisjonssalter er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, tannat, oksalat, fumarat, glukonat, alginat, maleat, acetat, citrat, benzoat, succinat, malat, askorbat, tartrat, eller lignende. Dersom den aktive bestanddel skal tilføres i tablettform, kan tablettene inneholde et bindemiddel, slik som tragantgummi, maisstivelse eller gelatin, et oppløsningsmiddel, slik som alginsyre, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat. Dersom tilførsel i flytende form er ønsket, kan søtningsmidler og/eller smaks-tilsetninger tilsettes, og intravenøs tilførsel i isoton saltløsning, fosfatbufferoppløsninger eller lignende kan gj ennomføres.
Peptidene bør tilføres under legetilsyn, og farmasøytiske preparater vil vanligvis inneholde peptidet sammen med en vanlig anvendt farmasøytisk eller veterinærmessig tålbar bærer. Dosen vil vanligvis være fra 1 - 200 jig peptid pr kg kroppsvekt til vertsdyret. I enkelte tilfeller, kan behandling av individer med disse peptider gjennomføres i stedet for tilførsel av ACTH eller kortikosteroider, og ved slike tilfeller kan en dose så lav som omtrent 10 ng/kg kroppsvekt anvendes. Som anvendt heri, er alle temperaturer i °C og alle forhold er i volumdeler. Prosentdeler av flytende material er også i volumdeler.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider med formel (I): H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-His-R21-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2, hvor R21 er Met eller Nie, med den betingelse at de tre aminosyrerester i N-terminalen kan utelates og at D-Pro kan erstatte Pro i N-terminalen, eller et ikke-giftig addisjonssalt derav,karakterisert ved at individuelle aminosyrer eller korte peptider kobles til å danne et peptid-mellomprodukt med minst en beskyttende gruppe og med formel (II) eller en versjon av denne som er forkortet i N-terminalen: X^Ser (X2) -Glu (X5) -Glu (X5) -Pro-Pro-Ile-Ser (X2) -Leu-Asp (X5) -Leu-Thr (X2) -Phe-His (X) -Leu-Leu-Arg (X3) -Glu (X5) -Val-Leu-His (X) -R21-Ala-Arg(X3) -Ala-Glu(X5) -Gln(X4) -Leu-Ala-Gln(X4) -Gln(X4) -Ala-His (X) -Ser (X2) -Asn(X4) -Arg(X3) -Lys (X6) -Leu-Met-Glu (X5) -Ile-Ile-X<7> hvor R-gruppen er som angitt over, X, X<1>, X<2>, X3, X4, X<5> og X<6> er hver enten hydrogen eller en beskyttende gruppe og X<7> er enten en beskyttende gruppe eller NH2 eller en forankringsbinding til en harpiksbærer, den eller de beskyttelsesgrupper og forankringsbindingen avspaltes fra nevnte peptid-mellomprodukt med formel (II) og om ønsket, omdannes det oppnådde peptid til et ikke-giftig addisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av peptidet [His<20>]-rCRF,
karakterisert ved at peptidet fremstilles fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20953788A | 1988-06-21 | 1988-06-21 | |
| PCT/US1989/002695 WO1989012646A1 (en) | 1988-06-21 | 1989-06-20 | Crf analogs |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900775D0 NO900775D0 (no) | 1990-02-19 |
| NO900775L NO900775L (no) | 1990-04-23 |
| NO178151B true NO178151B (no) | 1995-10-23 |
| NO178151C NO178151C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=22779145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900775A NO178151C (no) | 1988-06-21 | 1990-02-19 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0403591B1 (no) |
| JP (1) | JP2745157B2 (no) |
| KR (1) | KR0139799B1 (no) |
| AT (1) | ATE111486T1 (no) |
| AU (1) | AU617831B2 (no) |
| CA (1) | CA1341406C (no) |
| DE (1) | DE68918271T2 (no) |
| DK (1) | DK175402B1 (no) |
| ES (1) | ES2015413A6 (no) |
| FI (1) | FI94421C (no) |
| GR (1) | GR1000705B (no) |
| IE (1) | IE64788B1 (no) |
| NO (1) | NO178151C (no) |
| WO (1) | WO1989012646A1 (no) |
| ZA (1) | ZA894317B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235036A (en) * | 1991-05-31 | 1993-08-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Crf analogs |
| JP3243250B2 (ja) * | 1990-03-23 | 2002-01-07 | ザ・ソーク・インスティチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ | Ｃｒｆ同族体 |
| AU704838B2 (en) * | 1994-09-12 | 1999-05-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same |
| US6039956A (en) * | 1994-09-12 | 2000-03-21 | Pennsylvania, Trustees Of The University Of, The | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same for treating behavioral symptoms in an anxiety disorder |
| US6214797B1 (en) | 1995-06-13 | 2001-04-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Urocortin peptides, nucleic acid encoding same methods for using same |
| CA2223792A1 (en) * | 1995-06-13 | 1997-01-03 | The Salk Institute For Biological Studies | Urocortin peptides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415558A (en) | 1981-06-08 | 1983-11-15 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF And analogs |
| US4489163A (en) | 1983-04-14 | 1984-12-18 | The Salk Institute For Biological Studies | rCRF and analogs |
| DE3587276T2 (de) * | 1984-02-23 | 1993-07-29 | Salk Inst For Biological Studi | Crf-analoga. |
| US4605642A (en) * | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
| US4594329A (en) * | 1984-05-14 | 1986-06-10 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF analogs |
-
1989
- 1989-05-20 IE IE200089A patent/IE64788B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-07 ZA ZA894317A patent/ZA894317B/xx unknown
- 1989-06-09 CA CA000602342A patent/CA1341406C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 GR GR890100405A patent/GR1000705B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 EP EP89907609A patent/EP0403591B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 ES ES8902146A patent/ES2015413A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 KR KR1019900700356A patent/KR0139799B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 JP JP1506941A patent/JP2745157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 AT AT89907609T patent/ATE111486T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 DE DE68918271T patent/DE68918271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 AU AU37706/89A patent/AU617831B2/en not_active Expired
- 1989-06-20 WO PCT/US1989/002695 patent/WO1989012646A1/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-02-14 FI FI900726A patent/FI94421C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-19 NO NO900775A patent/NO178151C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 DK DK199000459A patent/DK175402B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1341406C (en) | 2002-12-03 |
| ES2015413A6 (es) | 1990-08-16 |
| IE892000L (en) | 1989-12-21 |
| AU3770689A (en) | 1990-01-12 |
| JPH03501616A (ja) | 1991-04-11 |
| GR890100405A (en) | 1990-05-11 |
| FI94421C (fi) | 1995-09-11 |
| NO900775L (no) | 1990-04-23 |
| DE68918271T2 (de) | 1995-02-02 |
| DK45990A (da) | 1990-02-21 |
| NO900775D0 (no) | 1990-02-19 |
| ZA894317B (en) | 1990-02-28 |
| GR1000705B (el) | 1992-10-08 |
| AU617831B2 (en) | 1991-12-05 |
| DK45990D0 (da) | 1990-02-21 |
| DK175402B1 (da) | 2004-09-27 |
| JP2745157B2 (ja) | 1998-04-28 |
| EP0403591A4 (en) | 1991-11-21 |
| KR900701839A (ko) | 1990-12-04 |
| FI94421B (fi) | 1995-05-31 |
| IE64788B1 (en) | 1995-09-06 |
| DE68918271D1 (de) | 1994-10-20 |
| EP0403591B1 (en) | 1994-09-14 |
| EP0403591A1 (en) | 1990-12-27 |
| WO1989012646A1 (en) | 1989-12-28 |
| FI900726A0 (fi) | 1990-02-14 |
| NO178151C (no) | 1996-01-31 |
| ATE111486T1 (de) | 1994-09-15 |
| KR0139799B1 (ko) | 1998-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1243303A (en) | Peptides antigonistic to corticotropin releasing factor | |
| JP3765831B2 (ja) | 改善された環状ｃｒｆ作用薬 | |
| US4594329A (en) | CRF analogs | |
| JPH0689034B2 (ja) | Ｃｒｆ類似体 | |
| IL92172A (en) | FRC of fish, pharmaceutical preparations containing it and AND encoder for it | |
| US5278146A (en) | CRF analogs | |
| US5235036A (en) | Crf analogs | |
| NO178151B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider | |
| FI91413C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten CRF-analogien valmistamiseksi | |
| KR0148264B1 (ko) | Crf 유사체 | |
| ES2703499T3 (es) | Péptidos antagonistas de CRF cíclicos | |
| EP0521963B1 (en) | Crf analogs | |
| US5112809A (en) | CRF analogs | |
| AU623713B2 (en) | Fish crf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |