JPH03501728A - ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制薬用１‐アラルキル‐２‐メルカプトイミダゾリン類 - Google Patents

ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制薬用１‐アラルキル‐２‐メルカプトイミダゾリン類

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JPH03501728A
JPH03501728A JP1500866A JP50086688A JPH03501728A JP H03501728 A JPH03501728 A JP H03501728A JP 1500866 A JP1500866 A JP 1500866A JP 50086688 A JP50086688 A JP 50086688A JP H03501728 A JPH03501728 A JP H03501728A
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レオナルド，トーマス・ブレント
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スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換１−アラルキルイミダシリン−２−チオール類、その製造 方法、その製造における中間体、それを含有する医薬組成物およびドーパミン− β−ヒドロキシラーゼ活性を抑制する方法に関する。
ＤＢＨ活性を抑制する化合物は当技術分野において周知であり、以下のものが挙 げられるニ ア８）；ミャノ（Ｍｉｙａｎｏ）ら、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｅｓ）　１４．７５５　（１９８０）　、クラックストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ）ら 、ヨーロピアン・ジャーナル・サブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、）　３７．１７９　（１９７Ｂ）参照コ； （ｂ）　ＢＲＬ　８２４２［クラックストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ）ら、ヨーロピ（ ｃ）　１−アルキルイミダソール−２−チオール類［ハンロン（Ｈａｎｌｏｎ） ら、ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）　１２．４１７　（１９７３ ）　：フラー（Ｆｕｌｌｅｒ）ら、アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレ ーション（Ａｄｖ、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ、）　１５．２６７　（１９７６ ）参照］；（ｄ）　置換チオ尿素類［ジッンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら、ジャー ナル・サブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビニ−ティ クス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　１６８．２２ ９　（１９６９）参照コ；および（ｅ）ベンジルオキサミンおよびベンジルヒド ラジン［フレベリング（Ｃｒｅｖｅｌ　ｉｎｇ）ら、ビオシミ力・エト・ビオフ ィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　６４．１２５ 　（１９６２）；フレベリング（Ｃｒｅｖｅｌ　ｉｎｇ）ジャーナル・サブ・フ ァーマコロジー・アンド・イクスベリメンタノいセラビューティクス（Ｊ、Ｐｈ ａｒｌｌａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　１４１．７４　（１９６３）ニブル ーム（Ｂｌｏｏｍ）、アナルズ・サブ・二ニー・ヨーク・アカデミ−・サブ・サ イエンシズ（Ａｎｎ　Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　１０７．８７８　（１９ ６３）参照コ。
酸、５−（４−クロロブチル）ピコリン酸、フザリン酸の置換アミド類、５−ア ミノピコリン酸、５−ヒドラジノピコリン酸、５−プチドロビフリン酸（５−ｂ ｕｔｙｄｒｏｐｉｅｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）の酸類およびアミド類、ならびに それらの誘導体。
（ｇ）　ヒダ力（Ｈｉｄａｋａ）ら、モレキユラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　９．１７２−１７７　（１９７２ ）、５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカ ルバモイル）メチルビコリン酸。
（ｈ）　ブビフミド（Ｂ　ｕｐｉｃｏｍｉｃｌｅ）、５−（ｎ−ブチル）ピコリ ンアミドは、エーライヒ（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ）らによって、“二ニー・アンチハ イバーテンシブ−ドラソグスＯｌｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄ ｒｕｇｓ）”ｓ　スペクトラム・パブリケーションズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕ ｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）　１９７６、ｐｇ。
４０９−４３２．１５に報告されている。
（ｉ）　米国特許第４，５３２，３３１号には、２位にメルカプトまたはアルキ ルチオ基を有する一連の１−フェニルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール 化合物が開示されている。
（ｊ）　米国特許第４，４８７，７８１号には、ストレプトパーティシリウム（ Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｌｌｌ）の菌株の発酵ブロスから単離 された数種類のメチルビリジン誘導体が開示されている。
（ｋ）　フリートマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）らは、サイコンマティック・メデイ スン（Ｐｓｙｃｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍｅｄ、）　４０．１０７　（１９７８）に おいて、プロプラノロールおよび利尿薬ではなくα−メチル−ＤＯＰＡ、、グア ネチジンおよびレセルピンで治療した患者のＤＢＨレベルは低下したが、観察の 有意性は確かではないことを報告している。
（１）米国特許第３．４４８，４２３号には、式；［式中、Ｒ鵞およびＲ１はＨ であり　Ｒ１は置換フェニル基である］で示される化合物が開示されている。該 化合物が鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有していると記載されている。ゲルバ ート（Ｇｅｒｂｅｒｔ）らの米国特許第３，９１５，９８０号には、ＲＩがフェ ニル基またはフェン（Ｃ，、，３）アルキル基である該化合物がイミダゾリル− ２−チオアルカン酸エステルの中間体として開示されている。
（ｍ）　イバーソン（Ｉｖｅｒｓｏｎ）は、アクタ・ヘミ力・スカンデイナ［式 中、Ｒは一〇〇、Ｈまたは−ＣＨ，ＮＨＣ，Ｈ，である］で示される化合物を報 告しているが、該化合物に関する医薬的用途については報告していない。
したがって、ＤＢＨ抑制活性を有する新規化合物が必要とされ続けている。
したがって、本発明は、構造式［Ｉ］：ｎはＯ〜５であり、 ＸＩ〜Ｘ１１は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＩ−、アルキル基、Ｃ，−４アル コキシ基、シアノ基、ニトロＬ　５ＯＮＨ，、Ｓｏ、ＣＨ，、ＳＯ，ＣＨ，Ｆ、 ＳＯ，ＣＨＦ、、Ｓｏ、ＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯ，ＯＨ，、ＣＨ，ＯＨ，ＣＯ， ＨまたはＣＯ、Ｃ、Ｈ、、、、（、：　コで、ｐは１〜４である）の可能な組み 合わせのいずれかであり、Ｒは水素原子、Ｃ，−４アルキル基、またｔｔ（ＣＨ ，）、−Ｃｏ、Ｒ１であり、 ｍはＯ〜５であり、 Ｒ１はＨまたはＣ３−４アルキルであるコで示される化合物またはその医薬的に 許容される塩を提供するものである。
本明細書で用いる場合、「可能な組み合わせ」という用語は、化学合成によって 可能な、安定である置換基の任意の組み合わせを意味する。
Ｒが水素原子である場合、構造式［１１は、その互変異性体、すなわち、構造式 ［Ｉａ］： で示される化合物を含む。
ｘ’−ｘ″は、水素原子であるのが好適である。
さらに好適には、Ｘ　Ｉ、　Ｘ　６のうち少なくとも１つがハロゲン［子であり 、他が水素原子である。好ましくは、Ｘ　ｌ、　Ｘ　Ｓのうち１つまたは２つが ハロゲン原子である。さらに好ましくは、ｘｔがハロゲン原子であり、Ｘ４が水 素原子またはハロゲン原子である。最も好ましくは、Ｘ４がフッ素原子である化 合物またはＸ４およびＸ！がフッ素原子である化合物である。
好適には、ｎはＯまたは２〜５であり、好ましくは、ｎは１である。
本発明の化合物としては、特に、１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプ トイミダシリンおよび１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイ ミダシリンが挙げられる。
また、本発明は、Ｃ＝Ｓ基を提供する試薬の存在下、構造式［１１］：［式中、 ｎおよびＸ　ｌ、　Ｘ　Ｓは、構造式［ＩＩ［ａ］または［ｌｌＩｂコに関する 定義と同じであるコ で示される化合物を環化するか、または構造式［ｎｌ　ａ］または［Ｉ［１ｂ］ ：［式中、ｎは０〜５であり、Ｘ１゛〜Ｘ５°は、水素原子、ハロゲン原子、ｃ Ｉ−６アルキル基、ｃｌ−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、５ＯＮＨ！、 ＳＯ，ＣＨ，、ＳＯ，ＣＨ，ＦＳＳＯ，ＣＨＦ、、ＳＯ，ＣＦ、、ＣＦ　ｓ、Ｃ ＨＯＳＣＨｔｏ　Ｃ１−４７ルキル基、ＣＯｔ　ＣＨ−４７ルキ）Ｌｒ基または ｃ　ｏ　ｔ　ｃ　ｔ　Ｈｔ　ｐ　−１（ココテ、ｐは１〜４である）の可能な組 み合わせのいずれかである］で示されるキサントゲン酸化合物を環化し、所望に より、Ｘ１゛〜Ｘ５°をヒドロキシ基、ＣＨ，ＯＨまたはＣｏ、Ｈ基に転換する か、または、Ｒが水素原子である構造式ｍで示される化合物を、ＲがＣＩ−４ア ルキル基またはＣ１−４アルカン酸である化合物に転換し、所望により医薬的に 許容される塩を形成することを特徴とする構造式［１］で示される化合物および その医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものである。
環化に関するＣ＝Ｓ基を含有する適切な試薬は当業者には明らかであり、例えば 水性塩基の存在下でのチオホスゲンが挙げられ、酢酸エチルまたはトルエンのよ うな不活性有機溶媒中における炭酸ナトリウムが好適である。他の好適なＣ＝Ｓ 含有基としては、例えば二硫化炭素、ジフェニルチオ７カーボネー）（（Ｐｈｏ ）＊Ｃ３）およびエチルキサントゲン酸カリウム（Ｋ”ＣＳ　、ＯＣ、ＨＳ−） が挙げられる。
他の好適な塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸もしくは重炭酸カリウムまた はトリエチルアミンのような４級アミン類が挙げられる。他の好適な不活性有機 溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＤＭＦが挙げられ る。
構造式［Ｉｎ　ａ］または［Ｉｂ］で示される化合物から構造式［Ｉ］で示され る化合物の形成のための好適な試薬としては、不活性有機溶媒の存在下または非 存在下で加熱する、例えば、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。
ＲがＣ６−、アルキル基である本発明化合物は、当業者に公知の方法によって、 塩基の存在下においてハロゲン化アルキルで、例えば炭酸カリウムの存在下にお いてメタノール中ヨウ化メチルで、Ｒが水素原子である構造式［１］で示される 対応する化合物を、アルキル化することによって製造される。塩基の存在下、適 当な溶媒中で、ヨウ化メチルの代わりに、臭化メチルまたは硫酸ジメチルのよう な池のアルキル化試薬を用いることができる。また、Ｒがメチル基以外のアルキ ル基である構造式［１］で示される化合物は、ハロゲ′ノ化メチルの代わりにヨ ウ化ブチルのようなハロゲン化アルキルを用いて製造され、本発明の目的の置換 １−アラルキルイミダシリン−２−チオール類が得られる。
Ｒ１がＣ７−、アルキル基である構造式［１］で示される化合物は、実施例１２ に示すように、当業者に公知の方法によって、塩基の存在下、Ｒが水素原子であ る対応する構造式［１ｍで示される化合物をハロアルカン酸エステルと反応させ ることによって製造される。Ｒ１が水素原子である構造式［１］で示される化合 物は、実施例１３に示すように、当業者に公知の方法によって、Ｒ１がＣ３−４ アルキルである構造式［１］で示される化合物の穏やかな酸または塩基加水分解 によって製造される。
本発明化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、当業者における公知の方法によ って、適切な強さまたは中位の強さの有機酸または無機酸を用いて形成される。
例えば、エタノールのような水混和性溶媒中で塩基を適切な無機酸または有機酸 と反応させ、溶媒を除去して塩を単離するか、または該酸が可溶性である場合は エチルエーテルまたはクロロホルムのような水混和性溶媒中で反応させ、所望の 塩を直接分離するか、もしくは溶媒を除去して単離する。本発明に含まれる塩の 例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン 酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キナ酸塩および硝酸塩が挙げられる。
酸性基（Ｒが（ＣＨｌ）−ＣＯ、Ｒ１であり、Ｒ１がＨである）を含有する本発 明化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、有機または無機塩基から公知の方 法によって製造され、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば 、水酸化カルシウム、ナトリウムおよびカリウム；水酸化アンモニウム；ならび にトリメチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ピペ ラジン、および（トリヒドロキ、ジメチル）メチルアミンのような非毒性有機塩 基が挙げられる。
それ自身が新規であり、本発明の他の態様を形成する構造式［Ｉ［［ａｌまたは ［Ｉｎｂ］で示される化合物は、例えば酢酸エチルまたはメタノールのような不 活性有機溶媒の存在下、Ｃ８基を含有する試薬（好適には二硫化炭素）との反応 によって構造式［１１］で示される化合物から製造することができる。
次に、構造式［１１］で示される化合物は、過剰量のエチレンジアミンと反応さ せ、次いで、例えばホウ水素化ナトリウムのような適切な還元剤を添加すること によって、構造式［ＩＶ］：［式中、Ｘ　ｌ、　Ｘ　Ｓは、構造式［１１［］に 関する定義と同じである］で示される化合物から製造することができる。
構造式［１１で示される化合物は、ＤＢＨ活性を抑制するので、利尿薬、ナトリ ウム排泄増加薬、強心薬、抗高血圧症薬、および血管拡張薬、ならびに抗潰瘍薬 および抗パーキンソン薬として治療上の有用性を有する。ＤＢＨの存在下、チラ ミンのオクトパミンへの転換を検定する標準的な方法［ジェイ・ジェイ・ビサノ （Ｊ、　Ｊ、Ｐｉｓａｎｏ）ら、ビオシミ力・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂ ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏ　ｈｙｓ。
Ａｃｔａ）　４１．５６６−５６８　（１９６０）］によって、本発明化合物の インビトロＤＢＨ抑制について試験した結果を第３表に示す。３３０ｎｍでの分 光光度吸光度を測定することによって、オクトパミンを、ｐ−ヒドロキシベンズ アルデヒドへの過酸化ナトリウム酸化の後、検定した。
第３表において、抑制率は、ＤＢＨ活性が半分である化合物の濃度（Ｉ　Ｃ＝ｏ ）をマイク四モルで示す。この試験によって、フザリン酸は０．８マイクロモル のＩＣ，。を有していた。
さらに、自然高血圧性ラットを、５０　ｚ９／　ｋｇの投与量の１−（３゜５− ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリンの懸濁液または溶液で経口 的に処置し、尾部動脈中に内在するカニユーレを用いて、平均動脈血圧を２６０ 分間モニターした。ビヒクル剤処置した対照と比較すると、本発明化合物で処置 した動物は、処置後約３０分以内で有意な血圧低下を示した。最大血圧低下は、 約１５〜２０ｘｉＨｇであった。
したがって、本発明は、構造式［１］で示される化合物またはその医薬的に許容 される塩の有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与することからなるＤＢＨ活性を 抑制する方法を提供するものでもある。
さらに、本発明は、構造式［１１で示される化合物またはその医薬的に許容され る塩の有効量を投与することからなるヒトを含む哺乳動物において血圧を低下さ せる方法を提供するものである。
本発明方法を用いる場合、構造式［１］で示される化合物は、通常、標準的な医 薬組成物中で投与される。したがって、本発明は、構造式［１］で示される化合 物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する医 薬組成物を提供するものである。
このような組成物としては、当業者に公知の適切な経路、例えば、経口、非経口 、経皮、腸内、吸入または頬投与による投与に適切なものが挙げられる。
経口投与した場合に活性である構造式［１１で示される化合物およびその医薬的 に許容される塩は、錠剤、カプセル、ロゼンジおよび溶液、例えばシロップ、懸 濁液またはエマルジョンとして製剤化することができる。
一般に、液体製剤は、懸濁化剤、防腐性界面活性剤、湿潤剤、フレーバー剤また は着色剤と一緒に、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、ソルビ トール、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水に、本発 明化合物または医薬担体を懸濁した懸濁液または溶解した溶液からなる。
別に、液体製剤は、再調製可能な粉末から調製される。例えば、活性化合物、懸 濁化剤、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末は、水で再調製し、懸濁液を形 成し；シロップは、活性成分、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末から調製 される。
錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために通常用いられる適当な医薬担体 を用いて調製される。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム 、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロースおよび結合剤、例えばポリビ ニルピロリドンが挙げられる。該錠剤は、カラーフィルムでコーティングされて もよく、あるいは、色が担体の一部として含有されてもよい。さらに、作用性化 合物は、例えば、親水性または疎水性マトリックスからなる錠剤として、制御さ れた放出投薬形態に製剤化される。
カプセル形態の組成物は、通常の被包方法を用いて調製される。
例えば、標準的担体を用いて、活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、 ゼラチン硬カプセルに充填するか；他方、適当な医薬担体、例えば水性ゴム、セ ルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散物または懸濁液を調製し、次いで、 該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填する。
代表的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え ばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または ゴマ油に本発明化合物または医薬的に許容される塩を溶解した溶液または懸濁さ せた懸濁液からなる。他方、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に適当な 溶媒で再調製することができる。
代表的な半割は、この方法で投与した場合に活性である構造式［１］で示される 化合物またはその医薬的に許容される塩、および高分子グリコール、ゼラチン、 あるいはフコアバターまたは他の低融点の木ろうもしくは合成ろうまたは脂肪の ような結合剤および／または滑沢剤からなる。
局所的投与において活性である構造式［Ｉ］で示される化合物およびその医薬的 に許容される付加塩は、経皮用組成物として製剤化され得る。このような組成物 としては、例えば裏装（ｂａｃｋｉｎｇ）、活性化合物リザーバー（ａｃｔｉｖ ｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｒｅｓｅｒｖｉｏｒ）、抑制膜（ｃｏｎｔｒｏｌｍｅｍ ｂｒａｎｅ）、ライナー（ｌｉｎｅｒ）および接触接着剤（ｃｏｎｔａｃｔ、　 ａｄｈｅｓｉｖｅ）が挙げられる。
代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ メタンのような慣用のプロペラント（噴射剤）を用いて、エアロゾル形態で投与 することができる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
好ましい本発明組成物は、適当な単位投与形態である。経口投与用の各投薬単位 は、好ましくは、遊離酸として計算して構造式［Ｉ］で示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩を１〜２５０ｘ９含有する（そして、非経口投与用とし ては、好ましくは０．１〜２５ｍｇ含有する）。
成人の患者のための日用量レジタは、例えば、遊離酸として計算して、構造式ｍ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１裏９〜１０００π９、好ま しくは１１９〜２５０ｍ９の経口投与、または０．１　ｍｇ　〜１００ｚ９、好 ましく　ｉｔｏ、　１ｍ９〜２５ｍ９ノ静脈内、皮下もしくは筋肉内投与であっ てよく、該化合物を一日当たり１〜４回投与する。継続的治療の間、例えば１週 間またはそれ以上の期間、該化合物を投与するのが好適である。さらに、本発明 化合物は、例えば、混合して、共存的に、または逐次的に他の医薬活性化合物と 一緒に投与してもよい。
以下の実施例によって、本発明を説明する。温度は、摂氏で示す。
撹拌しながら、ベンズアルデヒド２０．０９（０，１８９モル）を、メタノール ５００ｍＱに溶解したエチレンジアミン４５．３９（０，７５４モル、４ｚ１モ ル比）に滴下し、該溶液をＯ′Ｃに冷却した。ベンズアルデヒドの添加終了後、 ホウ水素化ナトリウム７．１３９（０，１８９モル）を、０±２°Ｃの温度を維 持しながら、固体状態で小さく分けて添加した。反応混合液を一晩撹拌し、室温 に温めた。得られた濁った溶液を濾過し、濾液を濃縮して、重油を得た。重油を 水でトリチュＩ／−トし、該混合液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸 エチル抽出物を濃縮して、油状物２５．９９を得た。これを真空蒸留して、所望 の生成物１９．０５９（収率６７％）を得た。７９゜９９〜１０６．６６Ｎ肩゛ ！（二ニートンミリメーター）で沸点７８〜８４℃。
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（実施例１）に関して用いた方法と同じ方法によ って、３−フルオロベンズアルデヒド２３．４９（０，１８９モル）を処理し、 所望の生成物２１．６９（収率６８％）を得た。
９３、３３　Ｎｘ−”で沸点８９〜９１℃。
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（実施例１）に関する前記方法によって、メタノ ール５ｏＯｊ１１２中、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１６．７７９（０ ，１１８モル）をエチレンジアミン５０ＪＩＱおよびホウ水素化ナトリウム４． ４７９（０，１１８モル）で処理して、所望の生成物１２．０９（収率５５％） を得た。１９９．９８〜２２８．６５Ｎｉ−１で沸点９０〜９２℃。
酢酸エチル５０ＲＩ２にＮ−（３−フルオロベンジル）エチレンジアミン（実施 例２）５．０９（０，０３０モル）を溶解し、該溶液を０°Ｃに冷却した。撹拌 しながら、酢酸エチル１０１１２に溶解した二硫化炭素２゜２６９（０，０３０ モル）を滴下した。該溶液は不透明になり、少量の沈澱物を形成した。これを濾 過し、濾液を濃縮して、白色固体の所望の生成物６．２８９（収率８７％）を得 た。
メタノール５０ｘＱにＮ　（３＋５−ジフルオロベンジル）エチレンジアミン（ 実施例３）５．０９（０，０２７モル）を溶解し、該溶液を０°Ｃに冷却し、撹 拌しながら、二硫化炭素２．０４９（０，０２７モル）を添加した。該混合液を 室温に温め、−晩撹拌し、白色結晶性固形物を形成した。これを濾過して、所望 の生成物４．９９＜収率６９％）Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（実施例２）１ ０．９９（０，０６７モル）およびチオホスゲン７、６５９（０，０６７モル） をそれぞれトルエン５０＋Ｑに溶解した溶液を同時に、０℃に冷却した水１００ ｘ（およびトルエン１００πＱに炭酸ナトリウム１４．１９（０，１３３モル） を撹拌して溶解した混合液に滴下した。２０〜３０分の添加時間の後、該反応混 合液を室温に温め、撹拌しながら、１時間、この温度に維持した。反応混合液を 濾過し、不溶性固形物７．２９をメタノール−酢酸エチルから２回再結晶して、 所望の生成物２．２５９（収率１８％）を得た。融点１７７〜１８２°Ｃ０１６ ５℃で、油浴中、Ｎ−（３−フルオロベンジル）エチレンジアミンキサントゲン 酸（実施例４）５．７３９（０，０２４モル）を適切に加熱した。溶融、膨張お よび再凝固が生じ始めた。該混合物をさらに１８５℃に加熱し、該反応物にＮ− メチルピロリドン５籾を完全に添加した。２．３分間加熱し続け、次いで、該反 応混合液を冷却した。得られた結晶性固形物と液体との混合物を酢酸エチルと一 緒に撹拌し、該溶液を濾過して、固形物２．３９を得た。濾液の濃縮によって、 さらに結晶性固形物２．１９を得た。合わせた固形物をメタノール−クロロホル ムから再結晶して、所望の生成物３．１５９（収率６４％）を得た。融点１８６ 〜１８８°Ｃ０１７０℃で、油浴中、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）エチ レンジアミンキサントゲン酸（実施例５）４．７５９（０，０１８％ル）ヲ適切 に加熱した。該固形物は、硫化水素を発生しながら、徐々に溶融した。油浴の温 度を２００°Ｃに上げ、１５〜２０分間加熱し続けた。得られた黄色油状物を冷 却すると、自然に結晶化した。該固形物をクロロホルム−メタノールから再結晶 して、所望の生成物３゜５９（収率８５％）を得た。、１８５℃で軟化。融点２ ８６〜１８７℃。
ベンズアルデヒドを２−ニトロベンズアルデヒドに代えて実施例１〜６の方法に よって、１−（２−ニトロベンジル）−２−メルカプトイミダシリンを得た。
ベンズアルデヒドを２−シアノフェニルアセトアルデヒドに代えて実施例１〜６ の方法によって、１−（３−シアノフェネチル）−２−メルカプトイミダシリン を得た。
実施例１１ ベンズアルデヒドを２−フルオロ−４−クロロトルエンに代えて実施例１〜６の 方法によって、１−（２−メチル−３−フルオロ−５−クロロベンジル）−２− メルカプトイミダシリンを得た。
叉鬼至ユ孟 アルゴンの存在下、室温で、ジメチルホルムアミドおよび水中、実施例８におい て製造した１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリン および水酸化カリウムを等モル比で撹拌し、３−ブロモプロピオン酸メチル１モ ルを添加した。該反応混合物を一晩、９５℃に加熱し、冷却し、エーテルで３回 抽出し、合わせたエーテル抽出物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグ ラフィーによって精製し、２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−１−（３， ５−ジフルオロベンジル）イミダシリンを得た。
大奥■±１ 実施例１２に従って製造した２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−１−（３ ，５−ジフルオロベンジル）イミダリンを、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に撹 拌し、該反応混合液を還流下で１時間加熱し、冷却し、濃塩酸で中和した。次い で、該混合液をエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル抽出物を濃縮した。残 留物を沸騰しているヘキサンでトリチニレートシ、酢酸エチル−ヘキサンから再 結晶し、２−（２−カルボキシエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジ ル）イミダシリンを得た。
実施例１４ 下記第１表に示す割合で、各成分をふるいにかけ、混合し、ゼラチン硬カプセル に充填することによって、本発明の組成物を投与するための経口投与形態を調製 した。
第１表 下記第２表に示すスクロース、硫酸カルシウム・二本和物、および構造式［工］ で示される化合物を、記載した割合で、１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、粒 状化した。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステア リン酸と混合し、ふるいにかけ、錠剤に打錠した。
実施例１６ 通常の食塩水２５村に１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシ リン・塩酸塩７５だ９を分散させて、注射用製剤を調製する。
構造式［１］で示される化合物の予想される同等物は、ヒトを含む哺乳動物への 投与によって、構造式［１１で示される化合物の生理学的活性を生じるのに充分 な割合および量の構造式［１１で示される化合物に代謝されるかまたは構造式［ １］で示される化合物の活性代謝産物に代謝される化合物である。このような化 合物は、本発明の医薬組成物においても含まれ、本発明の方法においても使用さ れる。
本発明の好ましい具体例は上記によって説明したが、本発明は、本明細書に記載 の明確な指示に限定されるものではなく、以下の請求の範囲内で行われる変形の 全ての権限を保有する。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年６月２９日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８８１０４０８３ ２、発明の名称 ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制薬用１−アラルキル−２−メルカプトイ ミダシリン類 ３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１０１、フィラデルフィア、ワン・ フランクリン・プラザビー・オー・ボックス７９２９ 名称　スミスクライン・ベックマン・コーポレイション４、代理人 住所　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号１９８９年１２月４日 請求の範囲 （１）構造式［ｌ］： ｎは１〜５であり、 Ｘ１〜Ｘ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ，、アルキル基、Ｃ１−４アルコキ シ基、シアノ基、ニトロＬ　５ＯＮＨ，、ＳＯ＊ＣＨｓ、５ＯｔＣＨｔＦ、５Ｏ ｔＣＨＦｔ、Ｓｏ、ＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯ５ＯＨ，ＣＨ，ＯＨ，ＣＯ，Ｈｌた １ｉＣＯ，Ｃ，Ｈ，、、、（、：こで、ｐは１〜４である）の可能な組み合わせ のいずれかであり、Ｒは水素原子、ＣＩ−４アルキル基、または（ＣＨ，）、− Ｃｏ、Ｒ１であり、 ｍはＯ〜５であり、 ＲＩはＨまたはＣ８−４アルキルである。
ただし、ｎが１〜５であり、ｘｌ〜ＸＳが全て水素原子である場合、Ｒは水素原 子ではない。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
（２）　ｎが１である請求項（１）記載の化合物。
（３）Ｘ’〜ＸＩのうち１つまたは２つがハロゲン原子である請求項（２）記載 の化合物。
（４）Ｘ’がハロゲン原子であるか、またはＸ４およびｘ含がハロゲン原子であ る請求項（２）記載の化合物。
（５）　１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリンである請 求項（４）記載の化合物。
（６）　１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリンで ある請求項（４）記載の化合物。
（７）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有スる、ド ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制活性を有する医薬組成物。
（８）　化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリン である請求項（７）記載の組成物。
（９）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシ リンである請求項（７）記載の組成物。
（１０）有効量の請求項（１）記載の化合物を対象に投与することからなる対象 においてＤＢＨ活性を抑制する方法。
（１１）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリン である請求項（１０）記載の方法。
（１２）　化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダシリンである請求項（１ｏ）記載の方法。
（１３）有効量の請求項（１）記載の化合物を対象に投与することからなる対象 において血圧を低下させる方法。
（１４）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダシリン である請求項（１３）記載の方法。
国際調査報告

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造式［Ｉ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、 ｎは０〜５であり、 Ｘ１〜Ｘ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコ キシ基、シアノ基、ニトロ基、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、Ｓ Ｏ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＯＨ、（ＣＨ２）ＯＨ、ＣＯ２ ＨまたはＣＯ２ＣｐＨ２ｐ＋１（ここで、ｐは１〜４である）の可能な組み合わ せのいずれかであり、Ｒは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、または（ＣＨ２）ｍ −ＣＯ２Ｒ１であり、 ｍは０〜５であり、 Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルである］で示される化合物またはその医薬的に 許容される塩。
  2. （２）ｎが１である請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）Ｘ１〜Ｘ５のうち１つまたは２つがハロゲン原子である請求項（２）記載 の化合物。
  4. （４）Ｘ４がハロゲン原子であるか、またはＸ４およびＸ２がハロゲン原子であ る請求項（２）記載の化合物。
  5. （５）１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾリンである請求 項（４）記載の化合物。
  6. （６）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾリンであ る請求項（４）記載の化合物。
  7. （７）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬 組成物。
  8. （８）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾリンで ある請求項（７）記載の組成物。
  9. （９）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾ リンである請求項（７）記載の組成物。
  10. （１０）有効量の請求項（１）記載の化合物を対象に投与することからなる対象 においてＤＢＨ活性を抑制する方法。
  11. （１１）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾリン である請求項（１０）記載の方法。
  12. （１２）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダ ゾリンである請求項（１０）記載の方法。
  13. （１３）有効量の請求項（１）記載の化合物を対象に投与することからなる対象 において血圧を低下させる方法。
  14. （１４）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾリン である請求項（１３）記載の方法。
  15. （１５）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダ ゾリンである請求項（１３）記載の方法。
  16. （１６）構造式［ＩＩＩａ］または［ＩＩＩｂ］：▲数式、化学式、表等があり ます▼［ＩＩＩａ］［式中、ｎは０〜５であり、Ｘ１〜Ｘ５は、水素原子、ハロ ゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、 ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、ＳＯ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、 ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル基また はＣＯ２ＣｐＨ２ｐ＋１（ここで、ｐは１〜４である）の可能な組み合わせのい ずれかである］で示される化合物。
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