JPH0354084B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は刺激又は炎症により特徴づけられてい
る皮膚又は粘膜の疾病の治療用の局部用
（topical）の製薬学的組成物に関するものであ
る。より特に、本発明は罹患部位に適当な賦形薬
中の選択されたアシルアミノフエノールを局部的
に適用することによるそのような疾病の治療から
なつている。 特定の感応性皮膚疾病の治療用に適している多
くのステロイド薬がある。それらは広範囲の適用
可能な生物学的活性（例えば細胞膜安定化、血管
収縮神経活性、抗有糸分裂効果、DNA抑制及び
蛋白質合成など）を有する。しかしながら、ステ
ロイドはしばしば長期間にわたつて使用されると
きには望ましくない局部的及び全身的副作用を示
す。それらは局部的な皮膚萎縮症状を生じ、又は
最もひどい場合には副腎萎縮を生じる。さらに、
それらの使用には感染に対する宿主防御機構の減
少が伴なわれる。可能な望ましくない副作用の他
に、ステロイドは炎症の完全な生物学的スペクト
ル（spectrum）と相互反応しない。例えば、紫
外線によりひきおこされた紅斑はステロイド系抗
炎症剤による治療を受けつけない。例えば血管拡
張の如き皮膚内の紫外線によりひきおこされる初
期変化は、アラキドン酸からＥプロスタグランジ
ン又は例えばHETE（12L−ヒドロキシン−５，
８，10，14−エイコサテトラエノン酸）又はエン
ドパ−オキシドの如き中間生成物への転化に関連
しており、後者は血管活性であり、そして例えば
引金となる過増殖性表皮活性の如き皮膚活性を有
すると信じられている。例えば、ベム（Bem）、
J.L.及びグリーベス（Greaves）、M.W.1974、試
験管中の表皮細胞成長に対するプロストグランジ
ンE₁効果、Arch.Derm.Forsch.251：35〜41；ス
ナイダー（Snyder）、D.S.及びイーグルスタイン
（Eaglstein）、W.H.1974、局部用インドメタシン
及びひやけ、Brit.J.Derm.90：90〜93；スナイダ
ー、D.S.及びイーグルスタイン、W.H.1974、皮
内抗プロスタグランジン剤及びひやけ、J.Invest.
Derm.62.47−50；及びゴールダイン（Goldyne）、
M.E.他1973、人間の皮膚炎症におけるプロスタ
グランジン活性：放射免疫による検査、
Prostaglandins4：737〜749を参照せよ。また、
サイア（Hsia）、S.L.；ジボウ（Ziboh），V.A.及
びスナイダー、D.S.1974、皮膚のプロスタグラン
ジン合成酵素の天然産出及び合成抑制剤、
Prostaglandin Synthetase Inhibitors353〜361
も参照せよ。完全には理解されていないが、プロ
スタグランジン生合成に関するこれらの効果は多
くの皮膚病学の重要な要素であり、その結果この
生合成を妨げる薬が疾病の臨床的治療で有用なは
ずである。 抗炎症効果を有する多くの非ステロイド系化合
物又は試薬が存在している。これらの多くは正常
な皮膚中に存在しておりそして上記の生合成工程
用に必要である酵素のプロスタグランジン合成酵
素錯体の遮断により作用すると信じられている。
さらに、一般的原則として、これらの薬は望まし
くない副作用を比較的有していない。そのような
非ステロイド系抗炎症性化合物の例には、アスピ
リン、インドメタシン、スプロフエン、クリプロ
フエン及び５−ｐ−クロロベンジル−１，４−ジ
メチルピロール−２−酢酸エチルが包含される。 本発明の治療において使用される化合物を含む
多くのアシルアミノフエノールは文献中に報告さ
れており、そして種々の目的用に使用されている
が、我々の知る限りそれらが局部用抗炎症剤とし
て有用であるとは報告されていない。ケミカルア
ブストラクツを調査すると、関連アミノフエノー
ルの製薬学的活性並びに本発明の局部用組成物及
び方法において有用である以下で特記されている
置換されたアミノフエノールの製薬学的及び非製
薬学的活性に関する下記の文献が見出された。 CA5716492（1962）はＮ−ニコチニル−ｐ−ア
ミノフエノール及びＮ−サクシニル−ｐ−アミノ
フエノールに関する抗リユーマチ活性の報告を含
んでおり、そしてオーストリア特許222，647
（1962）に関している。オランダ特許出願６，
505，431中に低コレステリン血症活性を有すると
記されている鯨頭油酸及び鯨脂油酸のｐ−アミノ
フエノールアミドはCA6414137（1966）に報告さ
れている。米国特許３，081，321はCA602833
（1964）に報告されており、脂肪族モノカルボン
酸のｐ−アミノフエノールアミドの鎮痛活性を開
示している。ラボラトリイス・J.ベンチエルに対
するフランス特許M7624（1970）に関するCA76
153384x（1972）では、鎮痛、解熱及び抗炎症活
性はｐ−アミノフエノールのジプロピルアセチル
アミドにより、そしてポルテリ（Portelli）、レ
ンジ（Renzi）、セルバト（Cervato）及びフリゲ
ニ（Frigeni）のFarmaco，Ed.Sci.31（11）767〜
775（1976）の論文抄録であるCA86107003f（1977）
ではｐ−アミノフエノールのシステイン誘導体に
関して同じ活性が報告されている。CA8643215s
（1977）に従うと、ベルギー特許834，304は式 〔式中、ｎは４，５，６又は８である〕 を有するオメガ−アミノアルカン酸のアリールア
ミドが血小板凝集を抑制すると報告している。 CA89108193s（1978）は上記のベルギー特許と
明らかによく似ているベルギー特許１，498，996
を参照しながら同じ報告をしている。CA88
585682（1978）は日本特許公報（公開77−110，
835）がある種のベンズアニリド誘導体（しかし
そのいずれも４−アシルアミノフエノールではな
い）が、はつかねずみに経口的又は腹腔内注射に
より投与されたときに）、抗炎症活性を示すとい
うことを開示していると報じている。 構造式 を有するサリチルアミノフエノール〔4´−ヒドロ
キシサリチルアニリド；Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）サリチルアミド、及びＮ−サリコイルア
ミノフエノールとも称されている〕が、利胆剤活
性〔Merck Index、９版、6724、894頁〕；試験
管内の殺真箘活性〔CA71、69577b、（1969）〕；
経口的又は腹腔内投与時のはつかねずみ中でのア
レルギー反応又は炎症の抑制活性〔CA88、
58568z、（1978）〕、殺軟体動物剤及び殺セルカリ
ア剤活性〔CA89192405t、（1978）〕；モルモツト
における感光効果〔CA83、37501d、（1975）〕；
駆虫剤活性〔CA80、133081a、（1974）〕及び不
飽和ゴム用の酸化防止剤としての有用性〔CA91、
6227e（1979）〕を有することが報告されている。 式 〔式中、ｎは５〜11の整数である〕 を有する、本発明の組成物及び治療で使用される
アシルアミノフエノール及びそれによく似た構造
の同族体〔ここではｎは５より小さいか又は11よ
り大きい〕に関しては、下記の活性が報告されて
いる： ｎ＝２ 鎮痛剤〔CA74、123508g、（1971）〕 ｎ＝２又は３ 抗炎症剤、抗浮腫剤、解熱剤及び
鎮静剤−酵素であるムラミダーゼ及びアミラー
ゼと組み合わせたとき〔CA71、42305z（1969）
−フランス特許M5，575に関する〕； ｎ＝３ ポリオレフインの生物劣化性増加〔CA
83、194578b（1975）−米国特許３，903，029に
関する〕；メチルメタクリレート重合体用の安
定剤〔CA77、140970f（1972）−日本72−07629
に関する〕 ｎ＝７ 局部麻酔剤〔CA50、9424、Bull.Soc.
Chim.France（1955）1603〜９に関する〕 ｎ＝８、11 ポリエステル安定剤〔CA76、
154779s（1972）、ドイツ公開明細書２，036，
712に関する〕 ｎ＝３、８、11 ポリアセタール安定剤〔CA66、
29609d（1967）−米国特許３，288，885に関す
る〕 ｎ＝９ モルモツトにおける温度調節反射の除感
作剤〔CA72、76596f（1970）−J.Physiol、（ロ
ンドン）206(3)495〜507（1970）〕 ｎ＝11 樹脂中での熱安定剤〔CA86、107522z
（1977）−米国特許４，002，701に関する〕 ｎ＝15.2〜15 酸化防止剤〔CA58、14257e
（1963）−フランス特許１，309，355；CA48、
1714i（1954）−米国特許２，654，722に関する。 我々は実験的にひきおこされた炎症で研究して
いる間に、ある種のアシルアミノフエノールを用
いる治療が炎症の予期せぬほど改良された抑制を
もたらすということを発見した。それらは、特に
粘膜適用時に局部麻酔性を有し、そして標準試験
で低い毒性を有していた。本発明の治療は、炎症
が一症状であるような多種の皮膚及び粘膜疾病の
治療処置においても使用できる。これらの疾病の
例は、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮
膚炎などである。熱による又は化学的やけど、例
えばひやけ、を伴なう炎症、並びに襁褓皮膚炎、
昆虫刺傷、咽喉炎症及び眼の炎症、掻痒症、毒蔦
炎症、痔、及び小口接着剤、整形外科用鋳造品な
どによりひきおこされる炎症が、本発明の治療法
の他の応用範囲である。また、小胞疾病、特に有
棘層萎縮により特徴づけられているもの、及び他
の疱疹症状もこの治療に特に敏感であるようであ
る。 本発明に従うと、炭素数が６〜12の直鎖脂肪族
炭化水素基を有するＮ−アシルアミノフエノール
を含んでいる製薬学的に認容できる局部用賦形薬
（topical vehicle）からなる、皮膚又は粘膜の炎
症症状の治療用の局部用組成物が提供される。本
発明の組成物及び治療における活性成分であるｎ
−脂肪族Ｎ−アシルアミノフエノール構造式は下
記の式（）に示される； 〔式中、ｎは６〜12である〕 本発明はまた、罹患部位に、有効量の式の化
合物から選択されたアシルアミノフエノールを含
有している製薬学的に認容できる局部用組成物を
局部的に適用することからなる、皮膚の炎症状の
治療方法も提供するものである。 組成物中の活性成分の濃度は使用する特定化合
物及び賦形薬の両者に依存している。使用する賦
形薬がプロピレングリコール／エタノール（30：
70重量比）であるときには、活性成分の濃度は約
0.01〜10.0％、好適には約0.05〜約5.0％であるべ
きである。上記の如く、種々の薬及び種々の賦形
薬又は投与系に対してはそれより低いかもしくは
高い濃度も適している。 噴霧剤並びに鼻、耳及び目の点滴剤も包括して
いる液体賦形薬の他に、局部用賦形薬は、クリー
ム、ローシヨン、ゲル又は他の局部用途用に認容
できる形態であり得る。一般に、治療は、組成物
を罹患部位に１日に１〜約４回炎症が軽減される
まで適用することにより行なわれる。治療期間は
症状の重さにより変化する。 代表的な調剤 （断わらない限り、この明細書全体にわたつ
て、全ての量は重量による） Ａ 局部用クリーム（油の水中乳化液型） 【表】 【表】 これらの油の水中乳化液クリームでは、セチル
アルコールの全部又は一部を他の脂肪及びワツク
ス、例えばステアリルアルコール、グリセリルモ
ノステアレート、鯨蝋、白色ワセリンなどで置換
することもできる。鉱油及びイソプロピルミリス
テートの代り又はそれらの他に使用できる他の皮
膚軟化剤には、イソプロピルパルミテート、スク
アレン及びヘキサデシルアルコールが含まれる。
ポリオキシエチレン（20）ステアレート以外の表
面活性剤には、他のポリオキシエチレン誘導体、
ソルビタンモノエステル、適当なHLB値を有す
るポリソルベート及び当技術で公知の他の製薬学
的に認容できる表面活性剤が包含される。プロピ
レングリコールの代りに、又はそれと組み合わさ
れて、使用できる他の共溶媒には、グリセリン、
１，２，６−ヘキサ−トリオール及び液体ポリエ
チレングリコール（300，400）が含まれる。安息
香酸以外の防腐剤には、パラベン（メチル、プロ
ピル又はそれらの組み合わせ物）及びソルビン酸
が含まれる。ブチル化されたヒドロキシアニソー
ル以外の酸化防止剤にはブチル化されたヒドロキ
シトルエン、くえん酸及び没食子酸プロピルが含
まれ、ナトリウムエデテート以外のチエラントに
はカルシウム二ナトリウムエデテート及びエチレ
ンジアミン四酢酸（EDTA）が含まれる。 下記のものが前記の局部用クリームの典型的製
造方法である。 油相 80〜90℃に加熱されている適当な容器（ガラス
張り又はステンレス鋼）中で鉱油をイソプロピル
ミリステート中に分散させ、次に例えばブチル化
されたヒドロキシアニソールの如き油溶性成分及
び表面活性剤の一部分、及び一般式からの脂肪又
はワツクスを加える。均一な溶液／融解物が得ら
れるまで撹拌しながら加熱を続ける。 水相 別の適当な容器中で、水を80゜〜90℃に加熱す
る。次に安息香酸を溶解させ、そして良く混合し
ながらプロピレングリコール及び表面活性剤の残
部を加える。 乳化段階 水相を油相に80゜〜90℃において加え、そして
確実に混合が完了するのに充分な時間にわたつて
撹拌する。凝結点に冷却し、そして正しい重量に
するのに充分な水を加える。 活性成分の添加 アシルアミノフエノールを賦形薬成分の１種中
に微細分割された細粉状で加えそして溶解させ
る。 Ｂ 溶 液 アシルアミノフエノールが溶液形で存在してい
るような、局部的投与用の液体調剤を、製薬学的
に認容できる溶媒を使用して、製造する。アシル
アミノフエノールの化学的性質を保つための安定
化系を包含している他の製薬学的に認容できる佐
薬を許容されるなら含有することもできる。下記
の一般的調剤が例示される： 成 分 濃度範囲（重量による） アシルアミノフエノール 0.01〜10.0 佐薬（adjuvant（ｓ）） 0.0〜0.2 溶 媒 100にするのに十分な量 溶媒系は局部的投与用に適している１種もしく
は複数種の溶媒を含有でき、それらは低級アルコ
ール（エタノール、イソプロパノール）、グリコ
ール、例えばプロピレン、エチレン及びポリエチ
レングリコール（室温で液体）、他の有機溶媒、
例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、１，２，６−ヘキ
サントリオール、ブタンジオール及び水と完全に
もしくは部分的に混和性である他の液体から選択
される。 これらの溶液形の抗炎症剤の製造方法は一般に
（当技術で知られている如く）、適当な容器（ガラ
ス又はステンレス鋼張り）及びミキサーを用いて
固体成分を主溶媒中に溶解させる方法である。生
成した溶液を次に過して余分の物質を除去し、
そして蒸発による溶媒の損失を最少にするための
一般的注意を払いながら、共溶媒及び／又は主溶
媒を用いて最終的重量とする。 Ｃ ゲ ル 上記の溶液を下記の処方及び工程に従つて、ゲ
ル化剤例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボメル重合体及
び上記の組合わせ物を用いることにより半固体
（ゲル）調剤とすることができる。 成 分 濃度範囲（重量による） アシルアミノフエノール 0.01−10.0 アルコール 10.0−70.0 共溶媒 ０−80.0 ゲル化剤 0.5−5.0 精製水 100にするのに十分な量 ゲル化剤（例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス）を、アシルアミノフエノールのそれの溶媒系
中溶液に、凝集又は過剰の空気担持を避けなが
ら、ガラス張り又はステンレス鋼容器を用いて、
撹拌しながら加える。 Ｄ 軟 膏 本発明の組成物の軟膏（水不混和性又は水混和
性）は下記の一般的処方により代表される。 成 分 濃度範囲（重量による） アシルアミノフエノール 0.01−10.0％ 表面活性剤 ０−5.0％ 溶 媒 1.0−20％ 白色ワセリン 100にするのに十分な量 典型的には、適当な容器（ガラス張り又はステン
レス鋼）中で白色ワセリンを流体状となるまで加
熱し、そして活性成分を下記の形で加えて、アシ
ルアミノフエノールを可溶化させることにより軟
膏を製造する：ｂ）例えば単独で又は１，２，６
−ヘキサントリオール、プロピレンカーボネート
もしくは他のそのような溶媒と組み合わされた、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
300、ポリエチレングリコール400又はポリエチレ
ングリコール1540の如き溶媒からなる溶媒系中に
溶解された、ａ）微細粉末状の細分化状態の懸濁
液。適当な油溶性表面活性剤、例えばヒドロキシ
ル化されたラノリン、エトキシル化されたラノリ
ン誘導体又はポリオキシエチレンエステルをワセ
リン中に加えて水混和性軟膏を製造でき、又は表
面活性剤を省いて水不混和性軟膏を製造できる。 Ｅ 粉 剤 下記のものが、本発明に従うアシルアミノフエ
ノールを含有している代表的な粉剤調剤である。 成 分 濃度範囲（重量による） アシルアミノフエノール 0.01−10.0 タルカムパウダー ０−99.99 コーンスターチ ０−99.99 タルカムパウダー及び／又はコーンスターチ
を、好適には等比数列で、混合物全体が均一に配
合されるまで、ガラス張り又はステンレス鋼容器
及び適当な混合装置を用いて、加えることによ
り、アシルアミノフエノールをタルカムパウダー
及び／又はコーンスターチと混合する。均質混合
物とするためには、５〜25ミクロンの範囲内のア
シルアミノフエノールの粒子寸法分布が好まし
い。 Ｆ エーロゾル 本発明に従うと、アシルアミノフエノール用の
賦形薬として、多くの型のエーロゾル調剤を使用
できる。これらは当業界の精通者に知られている
如く、製造時に使用されるプロペラント及び濃厚
物の型により変化できる。下記の例は急速破壊性
アルコールフオーム用の一般的処方である。 【表】 アシルアミノフエノールをエタノール／水溶媒
系中に、セチルアルコール及びラノリン誘導体と
一緒に、溶解又は分散させる。許容されるなら、
防腐剤（例えばHyamine1622）を加えることも
できる。濃厚物を次にプロペラントと、公知の製
造方法に従つて、冷却充填により又は加圧充填に
より、混合する。 Ｇ 含浸テープ R.C.V.ロビンソン（Robinson）他に1972年１
月４日に発行された特許３，632，740（“皮膚病変
のステロイドを用いる治療処置用の局部用装置”）
に記されている技術及び指示を用いて、本発明の
アシルアミノフエノールを含浸させた接着テープ
を製造する。アシルアミノフエノールは適当な有
機溶媒中の溶液状で加えることができる。 上記の如く、本発明の組成物及び治療において
使用されるアシルアミノフエノール化合物は公知
の化合物である。それらの製造用に適している方
法は例えばHelvetica Chimica Acta22：82〜
112（1939）中に、より特に89〜93頁に記されてい
る。一般に、ｐ−アミノフエノールは適当な酸無
水物又は塩化物と反応する。 Ｈ のど用ロゼンジーあめベース 細粉化アシルアミノフエノール 0.01−0.2ｇｍ あめベース 2.0mgにするのに十分な量 あめベースは、蔗糖及びコーンシロツプ固体、
食品着色剤及び香料からなつている。 製造方法 １ 345ポンド（46ガロン）の液体砂糖No.１及び
230ポンドの43゜ボーメコーンシロツプを予備融
解器として知られている水蒸気で包まれている
ケトル中に計量添加することによりあめベース
を製造する。 ２ 物質を大気圧下で238〓に加熱し、次に貯蔵
容器中にポンプで加え、それをナシヨナル・イ
クツプメント連続調理器に加える。シロツプが
高圧水蒸気にとり囲まれている調理室内のコイ
ル中に通るにつれて、それは290〜300〓の温度
に達する。 ３ バツチを28〜29インチの真空に保たれている
ステンレス鋼受器ケトルに、多段階式水蒸気真
空排出器を用いて、７分間にわたつて送る。真
空は余分の熱を用いずに余分な水分を除去する
ために作用する。 ４ この段階では、あめのベースは、大体 64.77％の砂糖固体、 34.63％のコーンシロツプ固体、 0.6％の水分 からなつている。 ５ 300ポンドのあめベースを次に、（それぞれ
150ポンドずつ）２個のステンレス鋼混合ケト
ルに移す。１個はバツチの“Ａ”部分と、そし
て他方は“Ｂ”部分と称されている。 ６ 十分量の認可されている食品着色剤を、“Ａ”
部分及び“Ｂ”部分と混合するために、等しい
二部分に分割する。 十分量の香料化合物を“Ａ”部分及び“Ｂ”
部分と混合するために、等しい二部分に分割す
る。 ロゼンジの0.5〜10％を与えるための細粉化
アシルアミノフエノールを、“Ａ”部分及び
“Ｂ”部分と混合するために、等しい二部分に
分割する。 ７ バツチを次にロゼンジに穴をあけるハンゼラ
型成形機に供給するための自動的バツチローラ
ー中にいれる。ロゼンジを脱湿気室中の冷却及
び硬化用コンベヤー中に供給する。次にそれら
を個別包装用の機械に送る。 Ｉ アシルアミノフエノール−ロゼンジ、蔗糖ベ
ース アシルアミノフエノール 0.02−0.06ｇｍ プルロニツクF68 0.40−0.60ｇｍ 蔗 糖 ２ｇｍ 結合剤溶液 十分量 香 料 十分量 潤滑剤 十分量 製造方法 １ アシルアミノフエノールを融解プルロニツク
F68中に溶解させる。溶液を冷却して固体状態
とし、そして次に粉砕し、＃40メツシユスクリ
ーンを通してふるいにかける。 ２ 蔗糖を粉砕して、＃40メツシユスクリーンに
かける。 ３ ＃１及び＃２を混合し、次に適当な結合剤水
溶液、例えばゴムトラガカンタ、アラビアゴム
もしくはメチルセルロース又は当技術で公知の
他の結合剤、と共に顆粒状とする。 ４ 香料、例えばハツカ油、及びメントール又は
チエリー香料、を加えそして混合する。 ５ 湿つている顆料を熱空気炉中で乾燥する。 ６ 適当な潤滑剤、例えば滑石又はステアリン酸
マグネシウム又はステアリン酸を乾燥顆粒に加
え、そして混合する。 ７ 顆粒を錠剤製造機中で圧縮して、口の中でゆ
つくりとけるような錠剤を製造する。 上記の（湿式顆粒化）方法ではなくて、“強打”
又はチルソネート（chilsonating）による乾燥顆
粒化方法を代用することもできる。 Ｊ アシルアミノフエノール香錠 アシルアミノフエノール 0.01〜0.2ｇｍ 香錠ベース 2.0ｇｍにするのに十分量 ベースはグリコゼラチン又はゼラチン及びグリ
セリンを含有している他の適当な調剤又はアラビ
アゴム及び蔗糖の混合物からなつている。ベース
中のグリセリンはプロピレングリコールと置換で
きる。 Ｋ アシルアミノフエノールのど塗布薬 アシルアミノフエノール（0.5〜10％）をプロ
ピレングリコール又はグリセリン中に溶解させ
る。グリセリン又はプロピレングリコール中の最
終的濃度はアシルアミノフエノールの飽和溶液を
構成するものであり、それは選択する特定のアシ
ルアミノフエノールの溶解度に従つて変化する
が、最終的溶液中で0.5〜10％の濃度を与えるも
のである。 Ｌ アシルアミノフエノールのど用噴霧液 アシルアミノフエノール 0.5〜10％ 香 料 十分量 サツカリンナトリウム 十分量 アルコール50％ 100にするのに十分量 プロペラント 十分量 プロペラントは当技術で公知である入手可能な
プロペラント、例えばクロロフルオロカーボン
（プロペラント114又はプロペラント12又はそれら
の混合物）、CO₂、適当なヘツドスペース（head
space）を有する窒素から選択できる。 アルコール50％をプロピレングリコール、グリ
セリン又はアルコール、グリセリン及びプロピレ
ングリコールの混合物で置換して、選択された特
定のアシルアミノフエノールの0.50〜10％溶液を
与えることもできる。 実施例 １ アラキドン酸（以下略してAAという）の局部
的適用により生じた皮膚炎症に対する選択された
組成物の効果を評価した。炎症の他に、アラキド
ン酸及び組成物で処理した表皮の増殖反応も評価
した。 14種のアシルアミノフエノールを研究した。薬
をプロピレングリコール及びエタノール（30：
70）中に溶解させ、そして断わらない限り１％濃
度で使用した。それぞれ５匹ずつのモルモツトの
14群を実験対象物として使用した。両耳の背側の
皮膚を１日に１回４日間にわたつて25μのAA
のプロピレングリコール／エタノール（30／70）
中１％溶液で処理した。この適用直後に、各モル
モツトの１個の耳を25μの試験化合物を適用す
るために無作為に選択し、一方対側の耳には賦形
薬だけを与えた。４日間の実験期間中に、合成さ
れたDNAに、放射活性先駆体である³H−チミジ
ンの連続的投与により（３回の腹腔内注射／日、
それぞれ10μci）、ラベル付けした。５日目に、動
物を殺し、そして治療部位の中央部分からの背側
の皮膚の直径６mmの円形試料を採取し、そして
NCS可溶化剤中に溶解させた。この組織溶液
を酸性化し、そして純螢石（トルエン中のジフエ
ニルオキサゾール）を液体シンチレーシヨン計数
器により放射活性の測定用に加えた。度数／分
（cpm）で表わされる放射活性は表皮中の増殖活
性量と関連していた。 合成されたDNAの量は、「ザ・ブリテイツシ
ユ・ジヤーナル・オブ・デルマトロジー（the
British Journal of Dermatology）」98巻、209
頁（1978年）の「表皮DNA合成に及ぼす局所的
に投与されたコルチコステロイドの局所的及び系
統的影響を評価するための動物モデル」と題する
論文中に記載されている方法に従つて測定され
た。増殖活性の程度は試験中に合成されたDNA
の量に比例し、そして増殖活性は抗炎症効果の目
安になり得る。 局部的AAに対応する紅斑出現を０〜３の主観
的感応度で毎日測定した。全紅斑は、一日の平均
の紅斑評価値（０＝なし、１＝おだやか、２＝中
程度、３＝強い）を５日間の試験期間中毎日につ
いてプロツトすることによつて測定した。横軸に
「日」を取り、縦軸に毎日の平均紅斑評価値を取
つた。プロツトされた毎日の紅斑評価値を通して
一本の曲線を画いた。得られた曲線の下の面積を
プラノメータ（planometer）によつて測定し、
全紅斑評価値を得た。 結 果 アセトアミドフエノール（アセトアミノフエ
ン）の局部的適用はAA−誘発性紅斑又は増殖に
対して実質的な効果を示さなかつたことが見出さ
れた。４−プロピオニルアミノフエノール、４−
ｎ−テトラデカノイルフエノール又は４−ｎ−ヘ
キサデカノイルアミノフエノールの適用も実質的
な効果がなかつた。芳香族酸の４−アシルアミノ
フエノールの一例であるベンゾイルアミノフエノ
ールもこのモデルでは不活性であつた。 ４−ｎ−ブチロイルアミノフエノールはAA−
誘発性表皮増殖を実質的に抑制したが紅斑に対し
ては有効性がないことが見出された。 炭素数が６〜12個の範囲の直鎖脂肪族炭化水素
基を有するアシルアミノフエノールはAA−誘発
性紅斑及び増殖の両者に対して良好な活性を示し
た。これらには、４−ｎ−ヘキサノイルアミノフ
エノール、４−ｎ−デカノイルアミノフエノー
ル、４−ｎ−ウンデカノイルアミノフエノール並
びに４−ｎ−ドデカノイルアミノフエノール、４
−ｎ−ヘプタノイルアミノフエノール、４−ｎ−
オクタノイルアミノフエノール及び４−ｎ−ノナ
ノイルアミノフエノールが含まれる。 さらに、サリチル酸の４−アシルアミノフエノ
ール（４−サリチルアミノフエノール）は紅斑及
び増殖の両者に対して活性を示した。これらのデ
ータを表１にまとめる。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素数が６〜12の直鎖脂肪族炭化水素基を有
   するＮ−アシルアミノフエノールからなる群から
   選択された抗炎症剤を、炎症症状を抑制するのに
   充分な量で含有している製薬学的に認容できる局
   部用賦形薬からなる、炎症症状の局部的治療用組
   成物。 ２ 該アシルアミノフエノールが４−ｎ−ヘキサ
   ノイルアミノフエノール、４−ｎ−ヘプタノイル
   アミノフエノール、４−ｎ−オクタノイルアミノ
   フエノール、４−ｎ−ノナノイルアミノフエノー
   ル、４−ｎ−デカノイルアミノフエノール、４−
   ｎ−ウンデカノイルアミノフエノール及び４−ｎ
   −ドデカノイルアミノフエノールからなる群から
   選択される、特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 ３ 該アシルアミノフエノールが該賦形薬中に、
   約0.01〜約10.0重量％の量で存在している、特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ 該賦形薬がプロピレングリコールからなる、
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５ 該賦形薬がエタノール及びジメチルスルホキ
   シドからなる群から選択された一員をさらに含
   む、特許請求の範囲第４項記載の組成物。