JPH035475A

JPH035475A - 光学活性化合物

Info

Publication number: JPH035475A
Application number: JP1140798A
Authority: JP
Inventors: Takashi Takahashi; 孝志高橋; Kiwa Takehira; 竹平　喜和
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-06-01
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1991-01-11
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: JP2785657B2; JPH0651694B2; JPH06228124A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、Ｇ、　５ｔｏｒｋらによって開発されたプロ
スタグランジン合成法（Ｇ、５ｔｏｒｋ、　　Ｔ、Ｔａ
ｋａｈａｓｈｉ。

１、Ｋａｖｖａｍｏｔｏ、　Ｔ、５ｕｚｕｋｉ　：　Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１００　。

８２７２　（１９７８）　）における重要な中間体であ
る、下記一般式（Ｐ）Ｒ２（上記一般式（Ｐ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性γ−ラクトン誘導体を製造するための中間体で
ある光学活性化合物及びその製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題）プロスタグランジンの製造に関しては、上記Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋらの合成法の伯に、コーリーラクトンや４−ヒド
ロキシシクロベンテノンより出発する方法が実用化され
ているが、この方法は原料の光学活性体を得るために光
学分割や微生物による不斉水解などの工程を経る必要が
おり、さらにこれらを基にしてα、ω側鎖を導入してい
く段階での立体制御においても問題点が多い。このよう
な点からみると上記Ｇ、　５ｔｏｒｋらにより開発され
た前記一般式（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵
中間体とするプロスタグランジン合成法は優れた方法で
あるといえる。しかしながら、この方法における問題点
は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的
に製造できるかにかかつていた。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結果
、鍵中間体でおる上記一般式（Ｐ）で表わされる化合物
を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出し
たものであり、本発明はこの製造の過程で得られる中間
体及びその製法を提供するものでおる。

本発明は、下記一般式（△）（上記一般式（Ａ＞において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ
４は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号
は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光学活性化合物及びその製法でおる。

上記一般式（Ａ）におけるＲ１の具体例とじては、メチ
ル、エチル２１０ビル、イソプロピル。

ブチル、インブチル、ペンチル、イソペンチル２２．２
−ジメチルペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプヂ
ル、２−ヘプチル、オクチル、２−オクチル、ノニル、
２−ノニル、デシル、２−デシル、ウンデシル、２−ウ
ンデシル、ドデシル。

２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ
−１−メチルペンチル、シクロペンチル。

３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル。

２−メチルシクロヘキシル、４−ｎ−プロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎖
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル、３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル、２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メチル、フラン−２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

上記一般式（Ａ＞における水素原子以外のＲ２の具体例
としては、ベンゾイル、アセチル、ｐ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル、トリメ
チルシリル、　℃−ブチルジフェニルシリルなどのシリ
ル基、ベンジル、４−二トロフェニルメチルなどのアラ
ルキル基、テトラヒドロピラニル、　１−エトキシエチ
ルなどのアルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能
な基が挙げられる。

上記一般式（Ａ＞におけるＲ４の具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの基が挙
げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

ＯＨＯＨＧＦＯＨＧＥ天然のプロスタグランジンでは、Ｒ１はｎ　−０５Ｈ１
１−１Ｒは（ＣＨ２）　６ＣＯＯＨ又はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ２）３　Ｃ０ＯＨでめり、Ｒ１の置換基は脂溶
性を有することが生理活性の発現上重要であることが知
られている。医薬品としての開発研究が進められる中で
ざらにＲ１としてアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基でおって炭素数４〜１０のものが有効であり
、例えばペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルペ
ンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、２−エト
キシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ−１−メ
チルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル、３−
エチルシクロペンチル、４−プロピルシクロヘキシルな
どのシクロアルキル基、フェニルオキシメチル、３−ト
リフルオロメチルフェニルオキシメチル、２−クロロチ
オフェン−５−イルオキシメチル、フラン−２−イル−
２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理活性
を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物はこ
れら有機基を含めた置換基を導入することのできる原料
として有用なものでおる。

本発明の上記一般式（Ａ＞で表わされるγ−不飽和カル
ボン酸誘導体の合成法を以下合成経路工に従って説明す
る。下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金
属を表わす。

（１）（２′ ）（４）く２）（５）（６）（Ｂ）（Ａ＞上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、ざらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を−度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。

このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド（３
）との反応は一７８〜Ｏ℃の低温で行うことが望ましい
。

化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン。

ジイソプロピルエーテル、トルエンなどの不活性溶媒中
−７８℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反
応によって得られる化合物（４）は下記化学式で示され
るようにエリトロ体（６−１）とトレオ体（６−２）の
混合物でおる。

（６−１ンＨこの混合物からエリトロ体（６−１＞又はトレオ体（６
−２＞を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、１麦述するような化学的方法によ
って簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体
を製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、
例えばＣｒ０３−ピリジン、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより
化合物く５）のエチニルケトン誘導体を得ることができ
る。

この化合物（５）より光学活性エチニルアルコール誘導
体（６）を合成する反応は、ｉｑようとするエチニルア
ルコール誘導体（６）が前記化学式で示したエリトロ体
（６−１＞でおるか、またはトレオ体（６−２＞である
かによって反応条件が異なる。即ち、エリトロ体（６−
１＞を目的とする場合は化合物く５）を水素化ホウ素亜
鉛錯体（Ｚｎ　（ＢＨａ　）　２　）で、またトレオ体
（６−２＞を目的とする場合はアルカリ金属セレクトリ
ド、例えばカリウムセレクトリドで還元することにより
良好な選択性をもって目的とする立体配置のエチニルア
ルコール誘導体く６）を得ることができる。

上記エチニルアルコール誘導体（６）は、続いて水素化
リチウムアルミニウム等で三重結合をトランス二重結合
へ還元してアリルアルコール誘導体（Ｂ）へ導かれる。

この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性
溶媒中４０〜８０℃の温度で行うことができる。

アリルアルコール誘導体（Ｂ）は、下記一般式（％式％（）（上記一般式（Ｄ＞において、Ｒ４は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす）で表わされるオルト酢酸トリアルキルと共に酸触媒の存
在下で加熱反応させ、ジョンソン−クライゼン転位反応
を行うことにより本発明の目的物であるγ−不飽和カル
ボン酸誘導体（Ａ＞を得ることができる。上記一般式（
Ｄ）のオルト酢酸トリアルキルとしてはオルト酢酸トリ
メチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリプロピ
ル、オルト酢酸トリブチル、オルト酢酸トリヘプチル等
が挙げられ、これをアリルアルコール誘導体（Ｂ）に対
して２〜１０倍当量用い、トルエン、キシレン。

メシチレン等の溶媒中１３０〜１８０’Ｃの温度で反応
が行われる。酸触媒としてはルイス酸、ルイス酸錯体（
例えばＢＦ３・（Ｃ２Ｒ５）　２０）やヘプタン酸など
の有機酸が用いられる。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性２，３−０−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテ
トラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
■に従って合成することができる。下記において、Ｒ１
，Ｒ２及び＊の符号は一般式（Ａ＞のＲ１，Ｒ２及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立
して水酸基、アシル基。

スルホキシ基及びハロゲン原子から選ばれた基又（Ｃ）Ｃａ”）（ｄ＞（ｆ）（３）上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
−級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣＣＪｌａ、酸ハライド−ピリジン、ピリジ
ン−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基
、スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換
してアセトニド（Ｃ）とする。次いでこのアセトニド（
Ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、Ｒ３ＭｇＢ
ｒ、Ｒ３ＭｇＢｒ−ＣＣｌ２　　（ＣＮ）２゜Ｒ３Ｌｉ
（但し、Ｒ３はＲ１より炭素数が１個少ない基を表わす
）や水素化リチウムアルミニウムなどでＲ１基を導入し
、ざらに水酸基をＲ２Ｘ’（Ｘ’　はハロゲン原子又は
スルホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、こ
れを加水分解しｒシフＪ　−／ｌ、　（ｆ　）とした後
、Ｐｂ　（ＯＡｃ）ａやＮａ１０４などで酸化して目的
の光学活性アルデヒド（３）を得ることができる。

上記得られた本発明の目的物である一般式＜Ａ）で表わ
される光学活性Ｔ−不飽和カルボン酸誘導体は、下記合
成式で示すようにプロスタグランジン合成における鍵中
間体である化合物（Ｐ）のＴ−ラクトン誘導体に変換す
ることができる。

（Ａ）０Ｒ２（Ｐ）上記反応において、γ−不飽和カルボン酸誘導体（Ａ）
は、このもののアセトニドを酸触媒で開環させ、分子内
ラクトン化させると光学活性ｒ−ラクトン誘導体（Ｐ）
が得られる。この反応におけるアセトニドの加水分解は
含水有機酸、メタノール、エタノール等のアルコール、
アセトン又はジオキサンなどの溶媒中鉱酸やＢＦ３　・
エーテル錯体、ＣＬＩＳＯ４，Ｚｎ５Ｏａ等のルイス酸
又はルイス酸錯体を用いて空温〜８０°Ｃの温度で行う
ことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
Ｇ、　５ｔｏｒｋらのプロスタグランジン合成法に従っ
てプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くこ
とができる。従って本発明における一般式（Ａ＞の光学
活性化合物は、上記原料としては一般式（Ａ）中の１°
位、３位及び６位の立体配置はいづれもＳであることが
必要とされる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実　施　例）実施例〈化合物（ａ）の合成〉４５（ｌのＤ−マンニトールをアセトン１ｇ及び濃塩酸
１ｄ中で空温下３日間激しく撹拌した後、炭酸カリウム
５０（ｌを加え、ざらに１日撹拌した。固形物を吸引濾
過して除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた
残渣に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物
４５ｇを得た。これをエタノール２０ｒｎ１に加熱溶解
した後濾過し、濾液を空温に冷却して析出した結晶を濾
取し、下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ，５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）　　３７．３ｑ（
収率５０％）を得た。

（０，７２（ＩＩ＞を濾別し、濾液よりアセトンを減圧
留去してシロップ状の生成物を得た。これをベンゼン５
０ｄで再結晶して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）８．８ｇ
（収率８０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＣＩｌａ　） δ：１．４０　　　　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　）１．
４３　　　　（１２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ４　）３．７〜
４．４　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）く化合物（ｂ）
の合成〉上記得られたトリアセトニド（ａ）　　１５（Ｊ（０，
０５ｍｏｌ）を７０％酢！５０ｍ１中４０’Ｃで３．５
時間撹拌した後、４０℃で出来更迭やかに減圧濃縮し、
残渣にアセトンを加え結晶化したＤ−マンニトール’Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ２０） δ　：１．３８　　　　　　　　（６Ｈ，Ｓ、　　ＣＨ
３Ｘ２　　）３．３〜４．２　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２、
ＣＨ）〈化合物（Ｃ）及び（ｄ＞の合成〉上記得られたテトラオール（ｂ）　　１５．３ｇ（０，
０６９ｍｏｌ　）　、無水ピリジン５５ｄ　（０，６８
ｍｏｌ　＞、ＣＨ２ＣＪ１２５０ｍｌの溶液中に、−７
０°Ｃで塩化ベンゾイル１６ｄ　（０，１３８ｍｏｌ　
）　、無水ＣＨ２Ｃｅ２５ｍの混合液を１５分間かけて
滴下し、滴下後更に一３０’Ｃで１時間、空温で１０時
間撹拌し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した
後溶媒を減圧留去した。

この残渣にメタンスルホニルクロリド１１．２ｄ（０，
１４４ｍｏｌ　＞をＯ’Ｃで２０分間かけて加え、更に
この懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応の完結を薄層
クロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエー
テル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１００ｍＺ
を加え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５で濾過し
、溶媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしだ後ＣＨ２Ｃｆ
１２で３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ。

５Ｒ）体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）４２ｇを得た
。

（Ｃ）（但し、ＭＳはメチルスルホキシ基、ｐｈは）工二ル基
を表わす）上記アセトニド（Ｃ）　　４２Ｌ　Ｋ２　ＣＯ３２０Ｃ
ｌをメタノール１３０ｄ中で１５時間撹拌した後、反応
液をセライト−５４５を通して濾過し、濾液を４０’Ｃ
で減圧濃縮し、エチルエーテル：ヘキサン＝７：３（容
量）の混合溶媒３０ｍ１を加えて再度セライト−５４５
で濾過し、溶媒を４０°Ｃで減圧留去し、ざらに減圧蒸
留により粗生成物を得た。これをざらにベンゼンで再結
晶して純粋な下記化学式で示される光学活性（２３，３
Ｒ，４Ｒ，５３）体のジエポキシド（ｄ）２．７ｇ（収
率２１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１．３９　　　　６Ｈ，Ｓ、ＣＨ：ＩＸ２　）２．
６〜２．９　　４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ２　）２．９５〜
３．１２　２Ｈ，ｍ、ＣＨ）３．７〜３．９５　２Ｈ，
ｍ、　ＣＨ）く化合物（ｅ）及び　ｆ）の合成〉Ｃｕ２　　（ＣＮ）２　３２０ｍｇ、無水テトラヒドロ
フラン１００ｒｄ！の混合物に、別途調製した濃度１．
４７ｍｏｌの叶ブチルマグネシウムプロミドのエーテル
溶液６ｈｅ　（９４ｍ　ｎｏｔ　）をｏ’ｃで５分間か
けて加えた。ざらに５分間撹拌した後、上記得られたジ
エポキシド（ｄ＞　　６．４８ａの無水テトラヒドロフ
ラン５０ｄ溶液をＯ’Ｃで撹拌下１０分間かけて滴下し
、ざらに１時間撹拌した。反応の完結を薄層クロマトグ
ラフで確認した後、ＮＨａ　Ｃｆｌと飽和食塩水で分解
し、３０分間撹拌後、エチルエーテルで３回抽出し、エ
ーテル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液
の溶媒を留去して下記化学式で示される光学活性（６８
，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）体の粗ジオール（ｅ−１）を得た
。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１＞を無水テトラヒドロ
フラン３０ｒｒｄｌに溶かし、これに水素化ナトリウム
０．４８ａ　（１，０７ｍ　ｍｏｌ　）の無水テトラヒ
ドロ７ラン１０ｈｊ！を還流下１５分間かけて滴下し、
ざらに１時間撹拌還流した後Ｏ℃に冷却した。この懸濁
液にＤＣ−１８−クラウンエーテル−６１３２ｍ（ｌと
臭化ベンジル９．３ｍ　（７８ｍ　ｍｏｌ＞をＯ′Ｃで
加えて４時間撹拌還流した。反応液を減圧Ｓ縮し、１規
定ｍＭで分解した後へキサンで３回抽出し、抽出液を飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示される
光学活性（６３，７Ｒ，８Ｒ，９３）体のアセトニド（
ｅ−２＞を得た。

ルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で溶出）、下記
化学式で示される光学活性（６３，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）
体のジオール（ｆ）　　８．８６ｇ（化合物（ｄ）より
の収率５５％）を得た。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす）上記アセトニド（ｅ−２＞を８０％酢１１００７中１０
０’Ｃで１０時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留去し、
次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水層はさらにエチルエーテルで抽出し、
これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製しくエチ（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８８　　　　（８Ｈ，ｂｒ、ＣＨ３Ｘ２　＞１
．０〜１．８　　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ８　＞３．
４〜３．７　　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ）４．４６　　　　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８１１２．　ＣＨ）４．６２　
　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈ２，ＣＨ）７．３
０　　　　（１０Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈｓ　）〈化合物（
３）の合成〉上記得られたジオール（ｆ）　　２００ｍｇ、Ｋ２　Ｃ
０３６０ｍｇ及び無水ベンゼン４．５ｄ中に四節酸鉛２
６０ｍｇを４℃で加えて３分間撹拌した。反応終了後ヘ
キサン１００ｒ１１１を加え、セライト−５４５を用い
て濾過し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキサン
で２回抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食塩水で洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル
：ヘキサン＝１：２　（容量〉）で精製して（Ｓ）−２
−ベンジルオキシヘプタナール（３）　　１６０ｎ＋ｇ
（収率８０％）を得た。

３．７３　　　　（１Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝　２．２ｔ（ｚ
。

６．２Ｈ２，ＣＨ）４．５１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈ２，
Ｃｌ−１＞４．６５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．
６Ｈｚ、　ＣＨ）７．３４　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｅ
　Ｈｓ　）９．６４　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝　　２．２Ｈｚ＞〈化合物（４）の合成〉下記化学式（１）（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．８Ｈｚ
。

ＣＨ３）１．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）で表わされ
る（Ｓ）−ジブロマイド４．８ｇ（１６，８ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン１０Ｍを一７８°Ｃに冷却し
、窒素雰囲気下で濃度１．６２ｍｏｌのブチルリチウム
−ヘキサン溶液１６．４ｄ　（２６，６ｍ　ｍｏｌ　）
を１０分間かけて滴下し、−７８°Ｃでざらに１時間、
空温で１時間撹拌して光学活性リチウムアセチリド（２
′）に変換し、これを−７８℃に冷却して上記得られた
（Ｓ）＝２−ペンジルオキシヘプタナ−ル（３）　　２
．４１ｇ（４，４ｍｍｏｌ＞の無水テトラヒドロフラン
２０ｄを滴下し、３０分間更に撹拌した後、塩化アンモ
ニウム水溶液で分解し、エチルエーテルで３回抽出して
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））
で精製して下記化学式（４）で表わされる（２８．６Ｓ
）体の化合物３．８１ｇを得た（収率６４％）。このも
のはエリトロ体ニドレオ体＝６４：３６（重量）の混合
物であった。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）〈化合物（５）の合成〉無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ（８，７ｍ　ｍｏ
ｌ　）の無水塩化メチレン１５ｍ１溶液にオキザリルジ
クロリド０．３８ｄ　（４，４ｍ　ｍｏｌ　＞を−７０
℃で５分間かけて滴下し、さらに１０分間同温度で撹拌
した。これに上記得られたエリトロ体ニドレオ体＝６４
：３６の化合物（４）１．００（１（２，９ｍ　ｍｏｌ
　）の無水塩化メチレン４ｄを滴下し９分間−７０°Ｃ
で撹拌した。これに無水トリエチルアミン２．０威（１
４ｍ　ｍｏ！　）を滴下して徐々に室温に戻した後ヘキ
サンを加え、セライト−５４５を通して濾過し、濾液を
１規定塩酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回抽出
し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：１０
（容量））で精製し、下記化学式で示される（２３．６
３）体のエチニルケトン誘導体（５）ｓｓｏｍｇを得た
（収率５５％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３）１．０〜１．９　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３８　
　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）ｔ、４７　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）ａ、ｏ２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　
５．６Ｈｚ。

８．２４ｔｌＺ、　０Ｈ）４．１８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

８．２４Ｈ２，ＣＨ）４．４２　　　　（１１＝ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈ
７，ＣＨ）４．７０　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．
５Ｈｚ、　ＣＨ）４．８６　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝　５．６Ｈ２゜８．４ＮＺ、　ＣＨ）７．３１　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈｓ　）ＩＲ
νｍａｘ　　（ｎｅａｔ）６９５、　７３５．　８３５．１０６０．１２２０．１
３２０゜１３７Ｃ）、　１３Ｂ０．１４５０．１６７５
．２２００．２Ｂ６０゜２９２０、３０２０Ｃｍ−１〈化合物（６）の合成〉上記得られた（２３．６３＞体のエチニルケトン誘導体
（５）　　５５０ｍｇ（１，６ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル１６ｄ中へ一３０℃で濃度０．２６ｍｏｌの水素化ホ
ウ素亜鉛−エチルエーテル溶液９．６ｍ　（２，５ｍ　
ｍｏｌ　＞を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、ざらに
３０分間撹拌した。反応終了後、水及び０．５規定塩酸
２（７を加え、０℃で３０分子謂撹拌した。水層をエチ
ルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和型費水及び飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３　（容量））で
精製して下記化学式で示される（２３．５Ｒ，６３）体
のエチニルアルコール誘導体（６）（エリトロ体ニドレ
オ体＝９０：１０（重量））３４９ｍｇを得た（収率６
３％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３）１．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３６　
　　　（３Ｈ，Ｓ、　ＣＩ−（３）１．４５　　　　（
３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）３．４９　　　　（、ＩＨ，ｄｔ、
　Ｊ＝　３．８Ｈ２゜６．４Ｈ２，ＣＨ）３．８８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　６゜４Ｈ２゜７
．７Ｈｚ、　ＣＨ）４．１２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２゜
７．７Ｈｚ、　ＣＨ）４．４〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

３．８Ｈ２，Ｃｌ−１＞４．５９　　　　（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２）４．６９　　　
　　（１Ｈ，ｄｄｄ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

８．４Ｈ２，６，４Ｈ２，ＣＨ）１゜３０　　　　（５Ｈ，Ｓ、Ｃ６Ｈ５）１３ＣＮＭＲ
（ＣＤα３） δ：１３゜９８．　２２．５４．　２５．２７．　２５
．９＆、　　２６．２２゜３０．０６．　３１．８５．
　６４．１６．　６５．５７．　６９．９４゜７２．４
９．　８１．５０．　８３．７０．　８４．００．１０
０．３１゜１２７．８３．１２８．４０．１３８．２１
〈化合物（Ｂ）の合成〉上記得られた（２Ｓ、　５Ｒ，６３）体のエチニルアル
コール誘導体（６）　　１０５ｍ（］　（００，３０ｍ
ｍｏｌ＞の無水テトラヒドロフラン２ｄ溶液を水素化リ
チウムアルミニウム２４．１ｍｇ（０，６３ｍ　ｍｏｆ
）の無水テトラヒドロフラン５ｒｎｉ中に０°Ｃで加え
、１８分間撹拌還流した。反応終了後、酢酸エチル、エ
タノール、水、０．１規定塩酸を順次加えて分解し、水
層をエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチ
ルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下
記化学式で示される（２３．５Ｒ，６３）体のアリルア
ルコール誘導体（Ｂ　）　８ｏ、　ｉｍｇを得た（収率
７６％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ’３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．４ｔｌ
ｚ。

ＣＨ３）１．３８　　　　　　（３Ｈ，Ｓ、　　ＣＨ３）１．４
０　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．０４〜１．８　　
（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２〜３．５　　（ＩＨ，ｍ
、ＣＨ）３．５２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．
７Ｈｚ。

７．７Ｈ２，ＣＨ）４．０８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２゜
８、ＯＨ７，ＣＨ）ｒ３ＣＮＭＲ（ＣＤ（ｆｆ１３） δ：　　１４．０２．　２２．６１．　２５．４６．　
２５．９２．　２６．７２゜２９．４２．　３１．９３
．　６９．４４．　７２．２２．　７２．５６゜８２．
１８．１２７．７２．１２７．７９．１２８．４０．１
２９．８９゜１３２．４７．１４０．６０く化合物（Ａ＞の合成〉上記得られた（２Ｓ、　５Ｒ，６３）体のアリルアルコ
ール誘導体（Ｂ　）　８０．１ｍｇ（０，２３ｍ　ｍｏ
ｌ　）　、トリエチルオルトアセテート０．１５ｍ１（
０，８２ｍ　ｍｏｌ　＞及び触ｔｓ量のヘプタノイック
アシッドをキシレン３ｄ中１６０’Ｃで２０分間加熱反
応させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し、
反応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテ
ルで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエ−チル：ヘ
キサン＝１’：１０（容Ｍ））で精製して下記化学式で
示される（　１′Ｓ、　３３．６３）体のＴ−不飽和カ
ルボン酸エチル（Ａ＞　６５．６ｍｇを得た（収率６８
％）。

○ （Ａ＞（但し、３ｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：０．８Ｂ　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈ２゜ＣＨ３）ｔ、ｏ　　〜ｔａ　　　（８Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２）１．
３３　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４１　　　　（
３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）２．４０　　　　（ｉｔ（、ｄｄ、
　Ｊ＝　９．０ｌ−ＩＺ。

１４．７Ｈ２，ＣＨ）２．５０　　　　＜　ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　５．１Ｈｚ
。

１４．７Ｈ２，ＣＨ）２．６〜３．０　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）３．５〜３．８
　　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．９〜４．３　　（２Ｈ
，ｍ、ＣＨｘ２　＞４．０９　　　　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ
＝　７．２１′ｌＺ。

ＣＨ２０）４．３１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃｓ　Ｈｓ　）４．５５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７１１Ｚ。

ＣＨ２Ｃ８Ｈｓ　）５．２〜５．７　　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ−）７．２７
　　　　（５Ｈ，Ｓ、Ｃ６Ｈ５）１３ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
１３） δ：　１４．００．　１４．２５．　２２．５９．　２
５．０３．　２６．３０゜３１．７７、　３５．７２．
　３６．５０．　４１．７７、　６０．３２゜６Ｂ、８
１．　６９．７９．　７７．３０．　７９．７４．１０
９．０８゜１２７．２８．１２１．７２．１２８．２０
．１３０．８４．１３４．４５゜１３９．００．１７１
．７９上記得られた本発明の目的化合物であるＴ−不飽和カル
ボン酸誘導体を用いて、以下の例に従つてプロスタグラ
ンジン合成のための鍵中間体である前記一般式（Ｐ）で
表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を合成した。

〈化合物（Ｐ）の合成〉上記得られた（　１′Ｓ、　３３．６３＞体のＴ−不飽
和カルボン酸エチル（Ａ　）　６５ｍｑ　（０，１６ｍ
　ｍｏｌ　）　、メタノール５ｍｌ、水１．２５ｍ及び
Ｃｕ５Ｏａ　・５Ｈ２０７８６１ｇ　（０，７５１ｎ　
ｍｏｉ）を１３時間撹拌遠流した。反応終了後、エチル
エーテルを加えてセライト−５４５により濾過し、濾液
を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容量））で
精製して下記化学式で示される（３３．　３“Ｓ、　４
Ｓ）体のγ−ラクトン誘導体（Ｐ　）　３５．５ｍｇを
得た（収率６９％）。

８ｎ（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３”） δ　：０．８６　　　　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　　ｔ、
　　Ｊ＝　　７．２Ｈｚ。

ＣＨ３）１．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．７２〜
３．９　　（５Ｈ，ｍ、　ＣＩ−（２、ＣＨ）４．４〜
４．’７　（、ＩＨ，ｍ、ＣＨ）４．３６　　　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２）４．５１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈ２゜Ｃ
Ｈ２）５．５５　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝　　
、、６．７Ｈｚ。

１５．４Ｈ２，＝ＣＨ）５．６８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　７．７ｔ（ｚ。

１５．４Ｈ７，＝ＣＨ）７．２９　　　　（５Ｈ，Ｓ、　ＣＢ　Ｈ５）１３ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣＵ３） δ：　　１４．００．　２２．５７．　２４．９８．　
３１．６９．　３４．９４゜４１．０２．　６２．２７
．　７０．４２．　７９．５０．　８２．６０゜１２７
．５２．１２７．６２．１２８．２３．１３５．６２．
１３８゜６３゜１７６．４８（発明の効果）本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性γ−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物であり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原子
又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオ
キシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、
Ｒ＾４は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の
符号は不斉炭素原子を表わす。（２）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
ル基である請求項１記載の光学活性化合物。（３）アルキル基がペンチル基である請求項２記載の光
学活性化合物。（４）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請求
項１〜３いずれかに記載の光学活性化合物。（５）アラルキル基がベンジル基である請求項４記載の
光学活性化合物。（６）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（１′Ｓ、３Ｓ
、６Ｓ）体である請求項１〜５いずれかに記載の化合物
。（７）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を
有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳
香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキ
ル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原
子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキル
オキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基
、Ｒ＾４は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊
の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光学活性化合物を製造するにあたり、下記
一般式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（上記一般式（Ｂ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び＊の
符号は一般式（Ａ）のＲ＾１、Ｒ＾２及び＊の符号と同
じ意味を表わす）で表わされる光学活性化合物を、下記一般式（Ｄ）ＣＨ
＿３Ｃ（ＯＲ＾４）＿３（Ｄ）（上記一般式（Ｄ）において、Ｒ＾４は炭素数１〜５の
低級アルキル基を表わす）で表わされるオルト酢酸トリアルキルと酸触媒の存在下
で加熱反応させることを特徴とする光学活性化合物の製
法。（８）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
ル基である請求項７記載の製法。（９）アルキル基がペ
ンチル基である請求項８記載の製法。（１０）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請
求項７〜９いずれかに記載の製法。（１１）アラルキル基がベンジル基である請求項１０記
載の製法。（１２）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（１′Ｓ、３
Ｓ、６Ｓ）体である請求項７〜１１いずれかに記載の製
法。