JPH0357900B2

JPH0357900B2 -

Info

Publication number: JPH0357900B2
Application number: JP57176762A
Authority: JP
Inventors: Tokuo Makikado; Akira Murabayashi; Katsuya Tawara; Yosha Watanabe; Toshio Takahashi; Takao Konishi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1982-10-05
Publication date: 1991-09-03
Also published as: DK457483A; KR840006341A; GB8326637D0; CA1206154A; DK457483D0; DE3371513D1; AU563285B2; EP0105548B1; AU1990483A; KR880001047B1; US4576956A; GB2128188B; ES8503344A1; EP0105548A1; GB2128188A; JPS5973575A; ES525886A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロピニルアミノイソオキサゾー
ル誘導体に関するものであり、さらに詳しくは、
３、４または５位に２−プロピニルアミノ基また
は３−ヨード−２−プロピニルアミノ基を有する
新規イソオキサゾール誘導体に関するものであ
る。近年、ペニシリンおよびセフアロスポリン誘導
体等の抗生物質が目覚しい勢いで研究開発され、
グラム陽性またはグラム陰性の病原細菌による感
染症に対して著効を示す薬剤が次々と発売されて
いる。一方、それに伴い難治性深存性皮膚真菌症
や内臓真菌症は増加の一途を辿つているが、現在
市販の抗真菌剤は副作用の故に適応が制限されて
いる。したがつて、人畜に無害で副作用が少ない
抗真菌性薬物の開発が待たれている。本発明に係る３、４または５位に２−プロピニ
ルアミノ基または３−ヨード−２−プロピルアミ
ノ基を有するイソオキサゾール誘導体は強力な抗
真菌作用を有すが毒性は極めて低い。さらにその
抗真菌作用は人畜に感染する真菌類のみならず、
農林、園芸作物の病原性真菌に対しても効果を示
す。３−ヨード−２−プロピニルオキシ基を３位
に有する１，２−ベンズイソオキサゾールが抗真
菌力を有することは既に知られている（昭和53−
79862号公開公報）が、３−ヨード−２−プロピ
ニルアミノ基を有するイソオキサゾール類は新規
化合物であり、抗真菌作用を有しかつ毒性が低い
ことは勿論知られていない。本発明の目的化合物は下記の一般式で表わされ
る。［式中、R¹およびR²はそれぞれ水素、C_1-10アル
キル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキル、ハ
ロゲン、R⁵−Ｙ−、R⁶、R⁶−Ｙ−またはR⁶−Ｙ
−Ｏ−（ただし、R⁵はC_1-4アルコキシ、C_1-4アル
キルアミノまたはジ−C_1-4アルキルアミノ、Ｙは
C_1-4アルキレン、R⁶はフエニルあるいは窒素、
酸素または硫黄を１〜２個含む５員または６員の
芳香性ヘテロ環残基を表わす。）を表わし、R¹と
R²が結合してC_2-5アルキレンを形成してもよく、
R³およびR⁴はそれぞれ水素またはC_1-4アルキル
を表わし、Ｘは水素またはヨードを表わす。］上記定義においてC_1-4アルキルとは例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチルなどの直鎖または分枝のアルキル
を含み、C_1-10アルキルとは上記のC_1-4アルキル
に加えてC_5-10のアルキル、例えば、ヘプチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなどの直鎖
および分枝のアルキルを含む。ただし、R₁また
はR₂が炭素数の多いアルキル基である場合は他
の置換基は立体障害の生じない基を選ぶことが望
ましい。 C_1-4アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどの直鎖
または分枝のアルキルオキシ基が包含される。
C_3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含
む。C_1-4アルキルアミノおよびジ−C_1-4アルキル
アミノとは、上記C_1-4アルキルがアミノ基を置換
したものをいう。C_1-4アルキレンとは、直鎖また
は分枝アルキレンを含み、例えば、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、エチルエチレンをいう。C_2-5アルキレンと
は上記アルキレンと同様に直鎖および分枝のアル
キレンを包含する。窒素、酸素または硫黄を１〜２個含む５員また
は６員の芳香性ヘテロ環残基とは、例えば、ピロ
リル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニルなどが列挙される。フエニル
および上記の芳香性ヘテロ環上にはC_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、ハロゲンなどの置換基が存在し
うる。ハロゲンとしては、ヨウ素、臭素、塩素お
よびフツ素が挙げられる。本発明化合物において医療分野での抗真菌作用
の点から見ると、R¹がアルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロ環残基の場合が好ましく、R²は水素、
アルキル、ハロゲンの場合が好ましい。R³は水
素またはメチルが好ましい、R⁴は水素の場合が
望ましい。本発明化合物（以下化合物と記す。）は様々
な方法で製造できるが、以下に代表的方法を例示
する。［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義を
表わす。］工程Ａアミノイソオキサゾール（）を原料とし、ア
ミノ基に所望のR³を導入する。ただし、R³が１
個導入されるように予めアミノ基をアミノ保護基
１個で修飾しておくとよい。R³が水素の化合物
を所望する場合は当然この工程は省略される。工程Ｂ２−プロピニルをモノ置換アミノ基に導入す
る。ただし、ここでいう２−プロピニル基はβ位
がジアルキル化されていてもよい。アミノ基がア
ルキル（R³≠Ｈ）とアミノ保護基で置換されて
いる場合は、前もつてアミノ保護基を除去する。
またR³が水素の場合は予め１ヶのアミノ保護基
を導入してモノ置換アミノ基としておき、反応後
にアミノ保護基を除去する。工程Ｃ２−プロピニル基のγ位をヨード化する。なお、これらの工程の前後に適当な段階で所望
のR¹およびR²を常法に従つて導入することがで
きる。上記工程は要するにアミノ基のモノ置換反応と
プロピニル基のγ位のヨード化である。アミノ保
護基の導入は常法に従い、アシルハライド（例え
ば、アセチルクロライド、エトキシカルボニルク
ロライドなど）やアルコキシアルキルハライド
（例えば、メトキシメチルクロライドなど）を用
いて塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下不活
性溶媒（例えば、エーテル類、ベンゼン類、ハロ
ゲン化炭化水素類、エステル類）中で室温下また
は加熱下に反応を行う。アミノ保護基の除去は酸
（例えば塩酸）またはアルカリ（例えば、水酸化
ナトリウム）を用い常法により行なう。アルキル
であるR³および２−プロピニル基の導入は対応
するハライドまたはジアルキル硫酸を用いて行
う。すなわち、アルキルハライドまたは２−プロ
ピニルハライドを塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、ブチルリチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム）の存在下、不活性溶媒中で氷冷下から
室温で反応させる。不活性溶媒としては前記の有
機溶媒が例示されるが、特にジメチルホルムアミ
ドが好適に用いられる。アルキル化剤としてジア
ルキル硫酸を用いる場合は、水酸化アルカリ（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）を用い、
不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンなど）中で汎用されている相間移動
触媒（Phase transfer reagent）（例えば、塩化
ベンジルトリエチルアンモニウム塩化テトラブチ
ルアンモニウムなど）の存在下、通常は室温下で
反応を行なう。必要に応じて冷却または加温して
もよい。２−プロピニル基の導入においても相間
移動触媒を用いて同様の反応を行なうことができ
る。得られた（２−プロピニル）アミノイソオキサ
ゾール（Ih）は所望によりヨードと反応させて
（３−ヨード−２−プロピニル）アミノイソオキ
サゾール（ｉ）とする。ヨウ素反応は常法に従
う。すなわち、アルカリ金属化合物（例えば、水
酸化ナトリウム、ブチルリチウム）を塩基とし
て、不活性溶媒中化合物（ｈ）とヨードを冷却
または室温で反応させる。水酸化アルカリを塩基
として用いる場合は含水または無水のアルコール
類を、アルキルリチウムを塩基とする場合はテト
ラヒドロフラン、エーテル等を溶媒に用いると反
応が好都合に進行する。かくして得られた化合物（ｈ）および（
ｉ）は前記のように人畜および農林園芸分野の病
原性真菌類に効果を示す。また細菌類にも可成の
殺菌、静菌効果を示すことが明らかになつてい
る。次に化合物（）の抗真菌作用に関する試験
例を記載する。試験例Ａ抗真菌作用アスペルギルス・フミガツス（Aspergillus
fumi−gatus）、カンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）Ｍ−９、トリコフイート
ン、アステロイデス（Trichophyton
asteroides）に対する試験管内抗菌力試験の結果
は次のとおりである。なお、試験菌数は１×10⁵
個／ml、抗菌力はミクロウエル希釈法による。な
お、化合物No.は後記の実施例中の番号と対応する
（以下同様）

【表】

【表】試験例Ｂ−１キユウリ灰色かび病防除効果試験温室内で直径９cmの塩化ビニール製カツプに１
本植えにて土耕栽培したキユウリ苗（品種：まつ
かぜ）の第１本葉期に所定濃度の供試薬液を2.5
ml宛散布した。散布後、温度25〜26℃の条件下に
１日保ち、直径６mmの脱脂綿を第１本葉に５個の
せ、灰色かび病菌（Botrytis cinerea）の胞子浮
遊液を脱脂綿上に滴下接種した。接種されたキユ
ウリ苗は温室（20℃）に３日間保つた後、調査し
た。［調査基準］１…発病なし５…葉の裏側がわずかに変色 10… 〃わずかに軟化 20…接種部が軟化し、水浸状に拡がる発病度＝20×＋10×＋５×＋０×／20×調査数
×100 防除率＝無処理区の発病度−処理区の発病度／無処理区
の発病度 ×100 結果

【表】

【表】試験例Ｂ−２キユウリ菌核病防除効果試験試験例Ｂ−１と同様にキユウリ苗に供試薬液を
2.5ml宛散布した。散布後、温度25〜26℃の条件
下に１日保ち、菌核病菌（Sclerotinia sclero−
tiorum）の直径４mm菌糸デイスクを第１本葉に
３ヶ所接種し、さらにPDブロスを10μ滴下し
た。接種した植物は温室（20℃）に２日間保つた
後、ノギスで感染直径を測定した。防除率＝無処理区病斑直径−処理区病斑直径／無処理区
病斑直径 ×100 注 PDブロス＝馬鈴薯−デキストロース倍地結果

【表】試験例Ｂ−３キユウリベと病防除効果試験試験例Ｂ−１と同様にキユウリ苗に供試薬液
2.5ml宛散布した。散布後、温度２〜26℃の条件
下に１日保ち、べと病菌（Pseudoperonospora
cubensis）の遊走子のう懸濁液を第１本葉に５ヶ
所滴下接種した。接種したキユウリ菌は温室に７
日間保つた後調査した。［調査基準］０発病なし５接種部にわずかに発病 10 接種部と同じ大きさの病斑（拡大してい
ない） 20 接種部以上に病斑が拡大している発病度および防除率は試験例Ｂ−１と同じ方法
で算出。結果

【表】試験例Ｂ−４キユウリ炭疽病防除効果試験試験例Ｂ−１と同様にキユウリ苗に供試薬液を
2.5ml宛散布した。散布後、温度25−26℃の条件
下に１日保ち、炭疽病菌（Colletotrichum
lagenarium）の分生胞子懸濁液（１×
10⁶conidia／ml）を直径６mmの紙デイスクに充
分含ませて第１本葉に５個接種した。接種したキ
ユウリ苗は、25℃の温室に３日間保つた後、紙
デイスクを取り除き再び25℃下に３日間保つて調
査した。［調査基準］試験例Ｂ−３と同じ。結果

【表】試験例Ｂ−５キユウリうどんこ病防除効果試験試験例Ｂ−１と同様にキユウリ苗に供試薬液を
2.5ml宛散布し、散布後、25−26℃の条件下に１
日保つた。その後、うどんこ病菌（Sphaero−
theca fuliginea）の分生胞子を100ppmリノー溶
液に懸濁し、（１×10⁵conidia／ml）キユウリ苗
に散布接種した（25ml／20cup）、接種後、キユ
ウリ苗を25℃の温度内に２週間保つた後、調査し
た。［調査基準］発病度＝病斑面積／葉面積×100 防除率は試験例Ｂ−１と同じ方法で算出。結果

【表】試験例Ｂ−６キユウリ苗立枯病防除効果試験直径９cmの鉢に滅菌した土を150ml入れ、キユ
ウリ種子を１鉢当り20粒宛播種した。立枯病菌
（Pythium aphanidermatum，Fusarium
oxysporum，Rhizoctonia solani）をフスマ培
地で５日間培養後、滅菌した土と混合し、再び２
日間培養した。この菌培養土を播種された表面に
覆土接種した後、所定濃度の供試薬液を鉢当り30
ml濯注処理し、28℃の温室にPythium菌、
Rhizoctonia菌は１週間、Fusarium菌は２週間
保ち、発病度合を調査し、発病度を下記式により
算出した。発病度合…不発芽 …発病枯死 …/3以上発病 …/3以下発病 …健全発病度（％） ×４＋×３＋×２＋×１＋×０／調査数×
４× 100 防除率は試験例Ｂ−１と同じ方法で算出。結果

【表】試験例Ｂ−７イネいもち病防除効果試験温室内で10日間育苗したイネ（品種：愛知旭）
を直径12cmの塩化ビニール製カツプに移植し、移
植14日後に所定濃度の供試薬液を散布した。散布
１日後、いもち病菌（Pyricularia oryzae）胞子
懸濁液をイネ表面に噴霧接種し、温度27℃、湿度
95〜98％の接種室に24時間保ち、その後温度26
℃、湿度90％の室温に７日間保ち、発病病斑数を
調査し、防除率を試験例Ｂ−１と同じ方法により
算出した。結果

【表】上記の試験結果からも明らかなように本発明化
合物は病原性真菌類に対し殺菌作用を有する。上
記試験に供されなかつた化合物も同様の作用を有
し、人畜、農林、水産用の抗菌剤として使用しう
る。さらに、本発明化合別は動物薬としても有用な
化合物であり、畜産または養魚分野において感染
症の予防または治療剤として使用しうる。すなわ
ち、鶏、豚、牛などの感染症、例えば、コクシジ
ウム症、マイコプラズマ症、細菌性下痢症、流行
性肺炎、赤痢、萎縮性鼻炎、抗酸菌症などに治療
薬、予防薬として使用しうるし、また、例えば、
はまち類結節症、鰻ひれ赤病などの魚類の感染症
にも用いうる。一例として、本発明者らが行なつ
た試験の結果の一部を以下に示す。 (1) 化合物26、29および34はコクシジウム症原因
菌アイメリア・テネラ（Eimeria tenella）の
発育を0.1〜10ppmで阻止する。 (2) 化合物９、27、28および29は細菌性下痢症の
一原因菌であるスタフイロコツカス・アウレウ
ス（Staphylococcus aures）209に対して、
0.78〜3.13ppmで発育を阻止する。 (3) 化合物５、19および20のマイコプラズマ・ガ
リセプチカム（Mycoplasma gallisepticum）
に対する最少発育阻止濃度は6.25〜12.5ppmで
ある。 (4) 化合物９、13、15および34は豚流行性肺炎の
原因菌マイコプラズマ・ヒヨニユーモニエ
（Mycoplasma hyopneumoniae）の発育を3.13
〜12.5ppmで阻止する。上記のように本発明の化合物は動物薬としても
利用しうる。本発明化合物を医薬として用いる場合は、製薬
上許容される担体、賦形剤、矯味剤、芳香剤、界
面活性剤、等と適当に混合、溶解、製剤化し、経
口または非経口に投与する。投与量は治療する疾
病、患者の年令、体重その他により大巾に左右さ
れるが、経口投与の場合100〜500mg／日である。
動物薬として用いる場合も同様に製剤化し、一般
に行なわれている方法に従い投与する。化合物（）を農業用殺菌剤として使用する場
合は、適当な固体または液体の担体を用い、必要
に応じて適当な補助剤、たとえば、界面活性剤、
希釈剤、展着剤、共力剤、その他を加えてもよ
い。固体担体としては、タルク、クレー、カオリ
ン、けい藻土、シリカなどが例示され、液体担体
として水、メタノール、エタノール、アセトン、
ジメチルホルムアミド、エーテルなどが例示され
る。界面活性剤としては非イオン界面活性剤（例
えば、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエー
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、陰
イオン界面活性剤（例えば、アルキルベンゼンス
ルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ジナフチル
メタンスルホン酸塩）、ポリビニルアルコール、
CMC、アラビアゴムなどが用いられる。粉剤、
水和剤、粒剤、乳剤、懸濁剤、溶液などの型に製
剤化された化合物（）を含む農業用殺菌剤は、
農園芸作物、苗、種子等の殺菌のみならず、土壌
の殺菌にも用いうる。また、殺虫剤、殺ダニ剤、
殺菌剤を加えて用いることも可能である。さらに
化合物（）を含む殺菌剤は水産用や工業用殺菌
剤として種々の産業分野で使用することも可能で
ある。上記農業殺菌剤は例えば農作物に散布する場合
は、50〜500ppmの濃度で用いる。化合物（）には、殺虫作用も認められてお
り、殺虫剤として使用することができる。製剤方
法は通常行なわれている方法に従う。以下に実施例において本発明の実施態様を示
す。ただし、これら実施例は何ら本発明を限定す
るものでない。実施例１ () ３−エチル−５−アセチルアミノイソオキ
サゾール(1)1.98ｇを酢酸15mlに溶解し、室温撹
拌下塩素−四塩化炭素溶液18ml（塩素1.09ｇ）
を加え５分後に水を加えたのちクロロホルムで
抽出、抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を留去し、得られた結晶性残渣をエーテル
−ヘキサンより再結晶し、３−エチル−４−ク
ロロ−５−アセチルアミノイソオキサゾール(2)
1.86ｇを得る。mp113〜114℃。 () 化合物(2)1.08ｇをクロロホルム20mlに溶解、
5N−水酸化ナトリウム5.7mlと塩化ベンジルト
リエチルアンモニウム25mgを加え、室温撹拌下
ジメチル硫酸1.07mlを加え室温３時間反応後、
分液、水洗、乾燥し、溶媒を留去し、油状物と
して３−エチル−４−クロロ−５−Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノイソオキサゾール(3)990
mgを得る。 () 化合物(3)990mgを90％メタノール10ml、水
酸化ナトリウム400mgと１時間還流後、メタノ
ールを留去しクロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後溶媒を留去すると油状物として
３−エチル−４−クロロ−５−メチルアミノイ
ソオキサゾール(4)727mgを得る。mp28〜29℃
（冷ヘキサンで再結晶）。 () 化合物(4)660mg、ジメチルホルムアミド６
ml、粉末水酸化カリウム1.34ｇの混合物に氷冷
下臭化２−プロピニル0.44mlを加え30分間氷冷
撹拌後、室温で30分撹拌しついで水を加えたの
ち中和しエーテルで抽出する。抽出液を水洗溶
媒を留去し油状残渣をシリカゲル12ｇのカラム
クロマトに付し、クロロホルム分画より油状の
３−エチル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−２−プロピニル）アミイソオキサゾール(5)
746mgを得る。NMRδ^CDCl31.25t（Ｊ＝７Hz）、
255q（Ｊ＝７Hz）、2.32t（Ｊ＝２Hz）、3.12s、
4.18d（Ｊ＝２Hz）。 () 化合物(5)746mgをメタノール10mlと5N水酸
化ナトリウム1.65mlの混液に溶解、ヨード1.43
ｇを加えて室温で10分間撹拌し、水次いで１％
チオ硫酸ナトリウムを加えエーテルで抽出。抽
出液を水洗、乾燥、溶媒を留去し結晶性残渣と
して３−エチル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−３−ヨード−２−プロピニル）アミノ
イソオキサゾール(6)1.215ｇを得る。mp80〜81
℃｛エーテル−ヘキサンより再結晶）。元素分析 C₉H₁₀N₂OClIとして計算値：Ｃ、33.31；Ｈ、3.11；Ｎ、8.63； Cl、10.92；Ｉ、39.10 実験値：Ｃ、33.17；Ｈ、3.21；Ｎ、8.78； Cl、10.86；Ｉ、39.02 実施例２ ()３−フエニル−５−アセチルアミノイソオキ
サゾール(7)2.022ｇをテラヒドロフラン50mlに
溶解し、氷冷撹拌下塩素−四塩化炭素溶液8.8
ml（塩素80mg）を滴下、氷冷下30分室温30分反
応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル20ｇのカ
ラムクロマトに付し、エーテル分画より３−フ
エニル−４−クロロ−５−アセチルアミノイソ
オキサゾール(8)の結晶1.43ｇを得る。mp141〜
141.5℃（エーテル−ヘキサンより再結晶）。 () 化合物(8)947mgを無水ジメチルホルムアミ
ド８mlに溶解、室温撹拌下60％水素化ナトリウ
ム176mgを加え50℃で１時間反応後、氷冷臭化
２−プロピニル523mgを加え室温で１時間反応
させ、ついで溶媒を留去する。残渣に水を加え
クロロホルムで抽出。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去し油状残渣をシリカゲル20ｇのカラ
ムクロマトに付す。塩化メチレン分画より油状
の３−フエニル−４−クロロ−５−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−２−プロピニル）アミノイソオキサ
ゾール(9)790mgを得る。 () 化合物(9)200mgを用いて実施例１（）と同
様に反応処理し、３−フエニル−４−クロロ−
５−（２−プロピニル）アミノイソオキサゾー
ル(10)を得る。mp83〜84℃（エーテル−ヘキサ
ンから再結晶）。 () 化合物(10)を実施例１（）と同様に反応処
理し、３−フエニル−４−クロロ−５−（３−
ヨード−２−プロピニル）アミノイソオキサゾ
ール（11）の結晶32mgを得る。mp133〜135℃
（エーテルヘキサンから再結晶）。実施例３〜31 実施例１または２と同様に反応処理し、下記の
化合物を得る。

【表】

【表】表中、各略号は下記の意味を有する。
Me〓メチル、Et〓エチル、i〓Pr〓イソプロピル、B
u〓ブチル、t〓Bu〓tert〓ブチル、c〓Pr〓シクロプロ
ピル、
c〓He〓シクロヘキシル、Fu〓2〓フリル、Th〓チエニ
ル、1m〓1〓イミダゾリル、Ph〓フエニル
実施例 32 () ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール
（12）9.81ｇをベンゼン150mlに溶解、室温撹拌
下クロール炭酸エチル10.5mlを滴下した後、ピ
リジン10.3mlを滴下し、室温２時間撹拌する。
５％塩酸を加えベンゼンで抽出し、水洗後乾
燥。溶媒を留去し結晶性残渣9.8ｇを得る。エ
ーテルヘキサンより再結晶しmp90〜91℃の３
−エトキシカルボニルアミノ−５−メチルイソ
オキサゾール（13）8.6ｇを得る。 () 化合物（13）4.55ｇをジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解、氷冷撹拌下、50％水素化ナトリ
ウム1.28ｇを加え、50℃、１時間加熱の後、氷
冷下ヨウ化メチル2.17mlを滴下し、室温１時間
反応の後、水を加え、析出結晶を取、水洗
し、mp39〜39.5℃の３−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ−５−メチルイソオキ
サゾール（14）4.25ｇを得る。 () 化合物（14）3.25ｇを80％メタノール20ml、
水酸化ナトリウム１ｇと１時間還流した後、溶
媒を留去し残渣をクロロホルム抽出、水洗、乾
燥、溶媒を留去し、2.12ｇの３−メチルアミノ
−５−メチルイソオキサゾール（15）を得る。
エーテル−ヘキサンより再結晶するとmp53〜
54℃を示す。 () 化合物（15）305mgを無水テトラヒドロフ
ラン10mlに溶解、窒素気流中−70℃冷却撹拌下
ブチルリチウム−ヘキサン溶液2.51ml（ブチル
リチウム226mg含有）を加え同温度で１時間30
分反応後臭化２−プロピニル0.31mlを滴下し、
−70℃で１時間反応後室温で一夜放置する。溶
媒を留去し、水を加えエーテルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去。油状残渣をシ
リカゲル10ｇのカラムクロマトに付し、クロロ
ホルム分画より油状の３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
２−プロピニル）アミノ−５−メチルイソオキ
サゾール（16）193mgを得る。NMRδ^CDCl32.23
（Ｊ＝２Hz）、2.30s、2.93s、39.3d（Ｊ＝２）、
5.58s。 () 化合物（16）193mgを無水テトラヒドロフ
ラン10mlに溶解、窒素気流中−70℃冷却撹拌下
ブチルリチウム−ヘキサン溶液1.18ml（ブチル
リチウム107mg含有）を加え、−70℃で１時間30
分反応後ヨード425mgを加え10分間、−70℃で反
応させた後室温下30分反応させる。テトラヒド
ロフランを留去後水を加えクロロホルムで抽
出。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル６ｇのカラムクロマトに付しクロ
ロホルム分画より192mgの結晶性３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−３−ヨード−２−プロピニル）アミノ
−５−メチルイソオキサゾール（17）を得る。
エーテル−ヘキサンより再結晶するとmp86〜
86.5℃を示す。元素分析：C₈H₉N₂OIとして計算値：Ｃ、34.80；Ｈ、3.29；Ｎ、10.15 ；Ｉ、45.97 実験値：Ｃ、34.85；Ｈ、3.26；Ｎ、10.05 ；Ｉ、45、76 実施例 33 () ３−アセチルアミノ−５−メチルイソオキ
サゾール（18）56.05ｇを実施例１（）および
（）と同様に反応処理し、３−メチルアミノ
−５−メチルイソオキサゾール（15）40.13ｇ
を得る。 () 化合物（15）19.06ｇを塩化メチレン150ml
に溶解、氷水冷却下塩素−四塩化炭素溶液139
ml（塩素13.1ｇ含有）を滴下、室温10分撹拌後
50％炭酸カリウム溶液および水で洗浄、乾燥後
溶媒を留去し３−メチルアミノ−４−クロロ−
５−メチルイソオキサゾール（20）21.07ｇを
得る。mp43〜47℃。 () 化合物（20）21ｇを実施例１（）と同様
に反応処理し、３−（Ｎ−２−プロピニル−Ｎ
−メチル）アミノ−４−クロロ−５−メチルイ
ソオキサゾール（21）の油状物22.0ｇを得る。 NMR δ^CDCl32.27s、2.27t（Ｊ＝２）、2.97s、
4.10d（Ｊ＝２）。 () 化合物（21）351mgを実施例１（）と同様
に反応処理し、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ヨ
ード−２−プロピニル）アミノ−４−クロロ−
５−メチルイソオキサゾール（22）516mgを得
る。元素分析：C₈H₈N₂OClIとして計算値：Ｃ、30.94；Ｈ、2.60；Ｎ、9.02 ；Ｉ、40.87：Cl、11.42 実験値：Ｃ、30.73；Ｈ、2.84；Ｎ、9.03 ；Ｉ、40.61；Cl、11.06 mp87〜87.5℃（エーテル−ヘキサンより再結
晶）。実施例 34 () ３−アセチルアミノ−５−メチルイソオキ
サゾール（18）1.79ｇを実施例33（）と同様
に反応処理し、３−アセチルアミノ−４−クロ
ロ−５−メチルイソオキサゾール（23）1.503
ｇを得る。mp121〜122℃。 () 化合物（23）920mgを塩化メチレン16mlに
溶解、氷冷撹拌下5N水酸化ナトリウム水溶液
10mlおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム40mgを加え撹拌下臭化２−プロピニル0.564
mlを加える。室温２〜３時間で反応させるクロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル15ｇのカラムク
ロマトに付しクロロホルム分画より518mgの３
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−２−プロピニル）アミ
ノ−４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール
（24）を油状物として得る。 () 化合物（24）518mgを実施例１（）と同様
に反応処理し３−（２−プロピニル）アミノ−
４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール
（25）の結晶性残渣を得る。mp65〜65.5℃（エ
ーテル−ヘキサンより再結晶）。 () 化合物（25）293mgを実施例１（）と同様
に反応処理し、３−（３−ヨード−２−プロピ
ニル）アミノ−４−クロロ−５−メチルイソキ
サゾール（26）438mgを得る。mp137〜138℃
（分解）（エーテル−ヘキサンより再結晶）。元素分析C₇H₆N₂OCLIとして計算値：Ｃ、28.36；Ｈ、2.04；Ｎ、9.45
；Cl、11.96：Ｉ、42.80 実験値：Ｃ、28.16；Ｈ、2.24；Ｎ、9.36
；Cl、11.71；Ｉ、42.57 実施例 35−37 実施例33と同様に反応処理し下記の化合物を得
る。

【表】実施例 38 () ３，５−ジメチル−４−アミノイソオキサ
ゾール（27）600mgをテトラヒドロフラン６ml、
臭化２−プロピニル0.45mlと70℃25時間加熱撹
拌の後、テトラヒドロフランを留去、５％炭酸
カリウムアルカリ性下、クロロホルムで抽出、
抽出液を水洗、乾燥留去する。油状残渣をシリ
カゲル12ｇのカラムクロマトに付し、クロロホ
ルム分画より325mgの油状物として３，５−ジ
メチル−４−（２−プロピニル）アミノイソオ
キサゾール（28）を得る。 NMR δ^CDCl32.20s、2.27t（Ｊ＝２）、2.35s、
2.67br、3.65br。 () 化合物（28）405mgをメタノール６ml、水
２ml、水酸化カリウム518mgと室温30分撹拌後、
ヨード1.1ｇを加えて１時間撹拌したののち、
留去。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルム抽出、抽出液を水洗、乾燥、留去後、
残渣をシリカゲル10ｇのカラムクロマトに付し
mp139〜140の３，５−ジメチル−４−（３−ヨ
ード−２−プロピニル）アミノイソオキサゾー
ル（29）150mgを得る。元素分析 C₈H₉N₂OIとして計算値：Ｃ、34.80；Ｈ、3.29；Ｎ、10.15；Ｉ、45.97 実験値：Ｃ、35.00；Ｈ、3.30；Ｎ、9.89；Ｉ、45.58 実施例 39 ３−ノニル−４−クロロ−５−アセチルアミノ
イソオキサゾール（30）を実施例１と同様に反応
処理し３−ノニル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−２−プロピニル）アミノイソオキサゾー
ル（31）、（NMR δ^CDCl31.18m、1.27m、2.3t（Ｊ＝
２Hz、2.53m、3.13s、4.2d（Ｊ＝２Hz））および３
−ノニル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ヨード−２−プロピニル）アミノイソオキサゾー
ル（32）、mp39℃を得る。実施例 40 化合物１の塩酸塩を５部（重量比率、以下同
じ）、プロピレンアルコール20部、ポリオキシエ
チレンアルキルフエニルエーテル５部、水70部を
混合溶解し水溶剤とする。化合物１の有効濃度が
50〜500ppmになるように希釈し、葉茎部に散布
する。実施例 41 化合物５を50部、アルキルベンゼンスルホン酸
ナトリウム６部、リグニンスルホン酸ナトリウム
４部、クレー40部、を混合粉砕し水和剤とする。
希釈して化合物５の有効濃度を50〜500ppmとし、
果実に散布する。実施例 42 化合物11を５部、ベントナイトとタルクの等量
混合物90部、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム５部を混合粉砕後粒在に成型する。実施例 43 化合物19を25部、ポリオキシエチレンアルキル
フエニルエーテル８部、アルキルベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム２部、キシレン65部を混合溶解
し、乳剤原液とする。化合物19の有効濃度が50〜
500ppmになるように希釈し、葉茎部に散布する。実施例 44 化合物33を１部とタルク99部とを加え、粉剤と
する。実施例 45 化合物１を３部、白色ワセリン25部、ステアリ
ルアルコール25部、プロピレングリコール12部、
ラウリル硫酸ナトリウム1.5部、パラオキシ安息
香酸エチル0.025部、パラオキシ安息香酸プロピ
ル0.015部、精製水適量、全量が100部からなる軟
骨剤を調製する。実施例 46 化合物24の100部にヒドロキシプロピルスター
チ、結晶セルロースとケイ酸アルミニウム（重量
比 60：20：20）の混合物50部を混和し錠剤とす
る。実施例 47 ラツカセイ油100部に化合物２の５部を混和し
注射剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式で示される化合物。［式中、R¹およびR²はそれぞれ水素、C_1-10アル
キル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキル、ハ
ロゲン、R⁵−Ｙ−、R⁶、R⁶−Ｙ−またはR⁶−Ｙ
−Ｏ（ただし、R⁵はC_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ルアミノまたはジ−C_1-4アルキルアミノ、Ｙは
C_1-4アルキレン、R⁶はフエニルあるいは窒素、
酸素または硫黄を１〜２個含む５員または６員の
芳香性ヘテロ環残基を表わす。）を表わし、R¹と
R²が結合してC_2-5アルキレンを形成してもよく、
R³およびR⁴はそれぞれ水素またはC_1-4アルキル
を表わし、Ｘは水素またはヨードを表わす。］２下記の一般式で示される化合物を含有する医
薬用抗真菌剤。［式中、R¹およびR²はそれぞれ水素、C_1-10アル
キル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキル、ハ
ロゲン、R⁵−Ｙ−、R⁶、R⁶−Ｙ−またはR⁶−Ｙ
−Ｏ−（ただし、R⁵はC_1-4アルコキシ、C_1-4アル
キルアミノまたはジ−C_1-4アルキルアミノ、Ｙは
C_1-4アルキレン、R⁶はフエニルあるいは窒素、
酸素または硫黄を１〜２個含む５員または６員の
芳香性ヘテロ環残基を表わす。）を表わし、R¹と
R²が結合してC_2-5アルキレンを形成してもよく、
R³およびR⁴はそれぞれ水素またはC_1-4アルキル
を表わし、Ｘは水素またはヨードを表わす。］３下記の一般式で示される化合物を含有する農
業用殺菌剤。［式中、R¹およびR²はそれぞれ水素、C₁−C₁₀ア
ルキル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキル、
ハロゲン、R⁵−Ｙ−、R⁶、R⁶−Ｙ−またはR⁶−
Ｙ−Ｏ−（ただし、R⁵はC_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルアミノまたはジ−C_1-4アルキルアミノ、Ｙ
はC_1-4アルキレン、R⁶はフエニルあるいは窒素、
酸素または硫黄を１〜２個含む５員または６員の
芳香性ヘテロ環残基を表わす。）を表わし、R¹と
R²が結合してC_2-5アルキレンを形成してもよく、
R³およびR⁴はそれぞれ水素またはC_1-4アルキル
を表わし、Ｘは水素またはヨードを表わす。］