JPH0361646B2

JPH0361646B2 -

Info

Publication number: JPH0361646B2
Application number: JP11383283A
Authority: JP
Inventors: Genji Fujiwara; Kazuyoshi Kurahashi; Shinji Odawara; Kenji Kon
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1983-06-24
Publication date: 1991-09-20
Also published as: JPS606616A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プリン誘導体及びそれらの薬学的に
許容される塩を有効成分とする狭心症、高血圧等
に有効な血管拡張剤に関する。従来、血管拡張作用を有する化合物で、プリン
骨格を有する化合物としては、アデノシン及びそ
の誘導体が知られている。これらは血管、特に冠
状動脈の拡張作用を示す［サーキユレーシヨン
リサーチ（Circ.Res.）45，p468〜478，（1979）］
が、陰性変時効果（心拍数の減少）も示し［ユー
ロピアンジヤーナルオブフアーマコロジイ
ー（Eur.J.Pharmacol.）19，p246〜250，
（1972）］、また、生理条件下ではアデノシンデア
ミネース或いは組織への吸収によつて不活性化さ
れ、効果は著しく減弱することが知られている
［バイオケミカルフオーマコロジイー
（Biochem.Pharma−col.）18，p43，（1969）］。
更に、アデノシン誘導体の内、特にN6−位置換
アデノシン誘導体は、陰性変時効果がアデノシン
よりも強く、その効果は著しく長時間に亙ること
が知られている。一方、アデノシンのリボース基は、血管拡張作
用を含むアデノシン効果には必須と考えられてお
り、アデノシンと同じプリン骨格を有するもの
の、リボース基を持たないアデニンでは、血管拡
張作用を示さないか或いは示しても非常に弱い事
が、例えばフイジオロジイーアンドフアーマ
コロジイーオブアデノシンデリベテイブ
ズ，ニユーヨーク，ラーベンプレス社発行（ph
−ysiology and pharmacology of Adenosine
Derivatives，Raven Press，New York），p113
〜18，（1983）等に記載されている。この様な現状から、アデノシン、その誘導体及
びアデニンは、血管拡張剤として実用化されてお
らず、より有効な薬剤の出現が望まれている。本発明者達は、前記アデノシン、その誘導体及
びアデニンの欠点を改良すべく鋭意検討を重ねた
結果、必須と考えられていたリボース基を持たな
い特定のアデニン誘導体が、意外にも優れた血管
拡張作用を有すると共に、陰性変時効果を示さな
いことを見出し、本発明を完成するに至つた。すなわち本発明は、一般式（式中Ｒは塩素原子、メトキシ基、メチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、フルフリルアミノ基又
はシクロヘキシルアミノ基である）で表わされる
プリン誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩
の少なくとも一種を有効成分として含有すること
を特徴とする血管拡張剤である。本発明のプリン誘導体は、次に示すような互変
異性で存在することができる。（式中Ｒは前述の通りである）本発明に係るプリン誘導体は、次表の様な物性
を有するものであつて、試薬として公知の６−ク
ロロプリンより、後記合成剤の様に公知の方法に
よつて合成することができる。

【表】

【表】合成例６−シクロヘキシルアミノプリンの合成６−クロロプリン150mgを、シクロヘキシルア
ミン1.2mlに溶解させ100℃で１時間撹拌した。反
応終了後、水を投入し、クロロホルムで抽出して
抽出層を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して粗結晶を得た。このも
のをクロロホルム−エーテルの混合溶媒中で再結
晶させて融点209〜212℃の目的物152mgを得た。次に、本発明に係るプリン誘導体の薬理効果、
急性毒性、投与量及び投与方法について記載す
る。 (1) 薬理効果試験例１（ウサギ冠状動脈標本における弛緩作
用）体重２〜３Kgのメス及びオスのウサギを固定器
に固定し、頚動脈を切断して死亡させた。次いで
心臓を素早く取り出し、95％O₂−５％CO₂を通気
したクレブス−ヘンゼライト（Krebs−
Henselite）溶液（NaCl118mM，KCl4.7mM，
MgSO₄1.2mM，CaCl₂2.5mM，kH₂PO₄1.2mM，
NaHCO₃25mM，グルコース11mM）に浸した。
その後、液中にて大動脈より左冠状動脈回旋枝
に、径1/4のペニシリン注射針を挿入し、冠状動
脈を注射針ごと摘出した。摘出した冠状動脈の心
筋を拡大鏡下で取り除き、巾約１mm、長さ約10mm
の螺旋状標本を作製した。この標本を、37℃、95％O₂−５％CO₂を通気し
たクレブス−ヘンゼライト（Krebs−Hens−
elite）溶液20mlで満たしたマグヌス管中に懸垂
し、負荷0.5ｇを与えた。60〜120分間平衡化させ
た後、KCl（8mM〜20mM）にて軽度に標本を収
縮させ、各供試化合物を累積的に加え、その張力
変化をストレインゲージ・トランデユーサーを介
して、等尺性にインク書きオシログラフ上に記録
した。最大弛緩反応を、10^-4Mパパベリン
（Papaverine）処置時の弛緩反応とし、各供試化
合物のED₅₀値（−LCG Ｍ）を求め、第１表の結
果を得た。第１表供試化合物 No. ED₅₀（−LOG Ｍ）１ 4.89±0.08 ２ 4.12±0.09 ３ 4.10±0.05 ４ 4.38±0.04 ５ 3.61±0.09 ６ 3.38±0.05 アデニン（比較区） 3.27±0.02 試験例２（ウサギ大動脈標本における弛緩作用）前記試験例１と同様にして大動脈を摘出し、巾
約４mm、長さ約20mmの螺旋状標本を作製した。こ
のものを20ml容マグヌス管中に懸垂し、負荷1.5
ｇを与えた。供試化合物としては、化合物No.１、
化合物No.３及び比較区としてアデノシンを用い
た。前述の条件以外は、凡て前記試験例１と同様
にして試験を行なつた結果、化合物No.１及び化合
物３は、アデノシンに対して各々約５倍及び３倍
の強い弛緩反応を示した。尚、大動脈等の基部の血管における血管拡張作
用は、アデノシンに比しても強いものであつた。試験例３［ランゲルドルフ（Langendolf）法に
よる試験］体重２〜３Kgのメス及びオスのウサギにヘパリ
ン1000ユニツト／Kgを静注し、、20〜30分後、固
定器に固定し、頚動脈を切断して死亡させた。そ
の後、心臓を素早く取り出し、氷浴中の冷却され
たクレブス−ヘンゼライト（Krebs−Henselite）
液に浸した。次いで、ランゲルドルフ
（Langendorf）法に従い、大動脈より心臓にカニ
ユーレを挿入し、心臓を潅流した。潅流液は、PH
7.4に調整し、常に95％O₂−５％CO₂を通気した
クレブス−ヘンゼライト液を使用した。潅流圧は
60cm水圧、潅流温度は37℃に維持した。約60分間
以上平衡化させた後、潅流カニユーレ内に各供試
化合物の所定量を溶解させた0.5mlの水溶液を投
与し、潅流流量及び心拍数を測定した。流量は、
電磁流量計を介して、また心拍数は、肺動脈より
右心室に挿入したバルーンより心拍を圧トランデ
ユーサー及びカーデイオメーターを介して測定し
た結果、後記第１〜３図に示すように、アデノシ
ンでは一過性に、６−シクロヘキシルアデノシン
では60〜120分間以上の心拍数の減少がみられる
が、本発明の化合物No.１では心拍数の減少は認め
られなかつた。試験例４（血圧及び心拍数に及ぼす影響） 300〜400ｇのメスウイスター系ラツトにウレタ
ン1.0ｇ／Kgを腹腔内投与し、左大腿動脈にカニ
ユーレを挿入し、圧トランスデユーサー及びカー
デイオメーターを介して血圧及び心拍数をインク
書きオシログラフにて記録した。供試化合物として化合物No.１を用い、投与は右
大腿静脈よりおこなつた。その結果後記第４〜６
図に示すように、血圧は20〜35％降下したが、心
拍数には殆ど影響は認められなかつた。 (2) 急性毒性化合物 No. 投与経路 LD₅₀値（mg／Kg）１腹腔内 125〜250 ６静脈内 250以上 (3) 投与量及び投与方法本発明血管拡張剤の投与量は、投与対象、年
齢、病状、個人差など投与条件の違いにより一概
に規定できないが、一般に人を対象とする場合、
有効成分として体重１Kg、１日当り0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与
する。場合によつては、上記範囲外量を投与して
もよい。また、薬剤投与は経口、静脈内、筋肉内、皮下
経路などの方法で行なうことができる。本発明血
管拡張剤は、通常の医薬の場合と同様に製剤さ
れ、例えば有効成分と製薬上許容しうる希釈剤と
から製剤され、これら経口的或いは非経口的に投
与することができる。製剤形態としては散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐薬、懸濁剤、液
剤、乳剤、アンプル、注射液などの種々の形態を
とり得る。尚、上記製剤で用いる希釈剤としては固体、液
体、半固体或いは摂取可能なカプセルなどが包含
され、例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩解剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、香
料、保存剤、溶解補助剤、溶剤などであり、これ
らは１種又は２種以上混合して使用される。ま
た、他の薬剤との混合物形態でも使用できる。次に、本発明血管拡張剤の製剤例を記載する。製剤例１ (1) 化合物 No.１ 0.6重量部 (2) エチレンジアミン 0.3重量部 (3) 非イオン界面活性剤 2.1重量部 (4) 生理食塩水 97.0重量部 (1)〜(4)を加温混合した後、滅菌して注射剤とし
た。製剤例２ (1) 化合物 No.１ 10重量部 (2) ブドウ糖 20重量部 (3) コーンスターチ 60重量部 (4) ５％コーンスターチ糊液９重量部 (5) ステアリン酸マグネシウム１重量部 (1)〜(4)を均一に混合し、湿式法によつて顆粒状
とした後、(5)を加えて圧縮打錠し、錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、各々、本発明の
化合物No.１、アデノシン及び６−シクロヘキシル
アデノシンの心拍数及び潅流流量をグラフで示し
たものであり、第４図、第５図及び第６図は、本
発明の化合物No.１の各投与量（0.1mg／Kg，１
mg／Kg，３mg／Kg）における心拍数及び血圧をグ
ラフで示したものである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは塩素原子、メトキシ基、メチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、フルフリルアミノ基又
はシクロヘキシルアミノ基である）で表わされる
プリン誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩
の少なくとも一種を有効成分として含有すること
を特徴とする血管拡張剤。