JPS606616A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プリン！５１！ＩＩ体及びそ４１らの薬学的
に許容さ４するＩＪＩを有効成分とする狭心症、高血圧
等に有効な血管拡張剤に関する。 従来、血管拡張作用を有する化合物で、プリン骨格を有
する化合物としては、ｐデノシン及びその１１１１体が
知らむている。ごＪｌらは血管、詩にＩＩ吠動脈の拡張
作用を示す

【サーキュし−シコン　リサーチ（Ｃ１ｒｃ
。 Ｒｅｓ、）４５．ρ４６８〜４７８．＜１９７９）］が
、陰性変時効果（心拍数の減少）も示し【ユーロビ戸ン
ジ！−ナル　オブ　ファーマコロジイー（Ｅｕｒ、Ｊ。 Ｐｈａｒｍｓｃｏｌ、）１９．ｐ２４６−２５０．（＋
９７２＞１．また、生理条件下ではｐデノシンデアミネ
ース］！　＋ｌｌ　ｌｉｔ組織への吸収によって子活性
化され、効果は著しく滅弱することが知ら４１ている［
バイオケミカルファーマコＯシイ−（Ｂｌｏｃｈｅｍ、
Ｐｈｓｒｍａ−ｅｏｔ、＞ＩＬ　ｐ４３＋　（＋９６９
）］ｓ　更に、戸デノシン！１１導体の内、持にＮｅ−
位＠換ｐデノシン誘導体け、陰性変時効果ｔｔｐデノシ
ンよりも強く、その効果は著しく長時間に亙ることが知
も４１でいる。 一方、アデノシンのリボース基は、血管拡張作用奄含句
戸デノシン効果には必須と考えら４１でおり、アデノシ
ンと同じプリン骨格を有するものの、リボース基を持た
なも１戸デニンでは、血管拡張作用を示さないか或いは
示しても非常に弱も１享が、例えばフィジオＯシイ−ア
ンド　ファーマコＯシイ−オブ　ｐデノシン　デリバテ
イブズ、ニューヨーク、ラーＡンブレス社発行（ｐｈ−
ｙｓｌａｌｏａｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍｓｃｏｌｏｏｙ
ｏｆ　Ａｄｓｎｏｓｌｎ＠　Ｄｓｒｌｖｓｔｌｖ＠ｓ＋
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒ＠ｍｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）＋　ａｌ
ｌ３〜＋１８．（＋９８３）等に記載さ４１ている。 この＋ｉな現状から、戸デノシン、その誘導体及びアデ
ニンは、血管拡張剤として実用化されておらず、より有
効ｒＩＷＩ剤の出ｊｉｆｆ望ま４１ている。 本発明者連ば、前記ｐデノシン、その誘導体及びアデニ
ンの欠点を改良すべく鋭意検討を霞ねｔｌ１８栗、心理
と考えら４１て（またリボース基を持にない特定のアデ
ニン誘導体ノー、意外にも優Ｊ１に自賛拡張作用を有す
ると共に。 陰性変時効果を示さないことを見出し、本発明を完成す
るに至った。 すなわち本発明は、一般式 （式中ＲＬｔ珈素厚子、メトキシ基、メチル戸ミノ基。 ジメヂル戸ミノ基、フルフリルアミノ基又はシフＯへキ
シルアミノ基である）で表わさむるプリン銹■体及びそ
れらの薬学的に許容さＪする塩の少なくとも一種を有効
成分として含有することを特徴とする血管拡張剤である
。 本発明のプリン！１ｕｌ１体は、次に示すような互変真
性で存在することができる。 （式中Ｒは前述の通りである） 本発明に係るプリン銹還体ば、次表の橿ａ物性を有する
ものＴｈあって、試薬として公知の６−り００プリンよ
り、後記合成例の憚に公知の方法によって合成すること
ｊできる。 ６−りＯＯプリン１５０ｍａ！、、シクロヘキシルアミ
ン１．２ｍｌにＦｆｌＭさせ１００℃で１時ｍｍ拝した
０反応終了後、水ＩＩＬ投入し、クロロホルムで抽出し
て抽出屑布食塩水で洗浄し、次いで無水Ｗａｔナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して粗結晶−を得た。このものをり
Ｏロホルム−エーテルの混合溶媒中で再結晶させて融点
２０９〜２１２℃の目的＃Ｉ５２ｍａｅＩに。 次に、本発明に係るプリン銹導体の薬理効果、急性毒性
、投与量及び投与方法について記載する。 （１）薬理効果 試験例　１．（ウサギ冠状勤ｌｉ標本における弛緩作用
）体重２〜３に−のメス及びオスのウサギ奄固定器に固
定し、−動脈を切断して死亡させ紅４次いで６轄を素早
く取り出し、９５％０．−５％ＣＯ，布通気しにりしブ
スーヘンぜライトくにｒｅｂｓ−Ｈａｎａｅｌｌｊｅ）
ｍｌ（ＮｓＣ１１１８ｍＭ、にＣ１４，７ｍＭ、ＭｇＳ
Ｏ４１，２ｍＭ、ＣａＣｌ５２．５ｍＭ、Ｋｕ、Ｐｏ４
１．２ｍＭ、Ｎ５ＨＣＯ３２５ｍＭ、グルコースＩ１ｍ
Ｍ）に浸しに、その後、液中にて大動脈より左冠状動脈
０驕枝に、径１／４のへニジリン注射針宅挿入し、冠状
動脈を注喝口↑ごと摘出した。嫡出しに冠状動脈の心筋
を拡大鏡下で取り障き、巾約１　ｍ　ｍ　＋長さ約１０
ｍｍの螺竣状標本を作製した。 この憚零龜、３７℃、９５％０１−５％ＣＯ曽を通気し
たクレブスーヘンゼライト（にｒ＠ｂｓ−Ｈ＠ｎｓ−＠
１ｉｔｓ）溶液２０　ｎ＋　ｌ　ｒ−満たしにマグメス
管中に懸垂し、負ｌｊＯ，５ｕを与えた。６０〜１２０
分間平関化させに後、にＣ１（８ｍＭ〜２０ｍＭ＞にて
軽度に標本を収縮させ、各供試化合１ｊｌｅ累積的に加
え、その張力変化をストレインゲージ・トランプユーザ
ーを介して、等尺性にインク書きオシログラフ上に記録
し紅。最大弛緩反応を、１０２Ｍババ■リン（Ｐｓｐｓ
ｖｅｒｉｎ＠）処置時の弛緩反応とし、各供試化合物の
ＥＤＳＯ値（−ＬＯＧ　請求＃、第１表の１６１４−ｍ
１ｍ１表 試験例　２．（ウサギ大動脈標本における弛緩作用）前
記試°畿例１と向傷にして大動脈を摘出し、巾＃１４ｆ
ｆＩｍ、長さ約２０１ｎｆｆＩのａｔｅ状標本＊（１１
４した。このものを２０ｍ　ｌ容マグヌス菅中に懸垂し
、負荷１．５ｇを与λた。供試化合物としては、化合物
　？鉦看、化合物　陽３及び比軸区としてアデノシンを
用いた。前述の条件以外は、凡て前記試験例１と向傷に
して試＠を行なっｍｌＡ果、化合物　１ｋｌ及び化合４
ｊｌＮＬ３°は、ｐデノシンに対して各々約５倍及びＨ
８の強い弛榎反ａＳを示した。 尚、大動脈等の基部の血管、における６管拡張作用は。 アデノシンに比しても強いものであった。 試験例　３．【ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｓｎｄｏｌｆ
）法による試験】 体！２〜３に９のメス及びオスのウサギにヘパリン１０
００ユニツト／にＱを静注し、２０〜３０分後、固定器
に固定し、頽勤扉を切断して死亡させた。その後、０陳
を素早く取り出し、水浴中の冷却されたりしブスーヘン
ぜライト（にｒｅｂｍ−Ｈａｎｓｓｌｌｔ＠）液に浸し
芝９次１．１で、ランゲンドルフ（Ｌｓｎｇｅｎｄａｒ
ｆ）法に従い、大動脈より公職にカニユーレを挿入し、
心陳ｅｍ＊ｔ、＊、ｗ翼液ｔｔ、ｐＨ７，４に１ｌｌＬ
、　常に９５ｒム ％０雪−５％ＣＯ，１通気したクレブスーヘンゼライト
液を使用した。＊＊圧は６０ｃｍ水圧、潅流温度は３７
℃にＩｌｌ挿し紅、約６０分間以上平衡化させた後、ｉ
Ｉ流カニユーレ内に各供試化合物の所定量を熔解させた
０、５ｋｌの水溶液を投与し、潅ｉ流景及び心拍数を測
定した。 流量は、ｌ１Ｉｔｌｙｔ屋針を介して、また心拍数は、
肺動脈より右心室に挿入したバルーンより心拍を圧トラ
ンデューサー及びカーディオメーターを介して測定した
結果、後記１Ａ１〜３図に示すように、アデノシンでは
一過性に、６−シクロへキシルアデノシンでは６０〜１
２０分間以上の心拍数の減少がみられるが、本発明の化
合物　１ｋｌでは心拍数の減少は認められなｊつに。 試験例　４．（血圧及び心拍数に及ぼす影響）３００〜
４００ｇのメスウィスター系ラットにウレタン１．Ｏａ
／にｇを腹腔内投与し、左大Ｉ動脈にカニユーレを挿入
し、圧トランスデユーサ−及びカーディオメーターを介
してｈ圧及σ心拍数をインク書きオシログラフに（記録
した。 供試化合物として化合ｅｌｌ　ＮＬＩを用い、投与は右
大Ｕ静脈よりおこなった。その結果後記第４〜６図に示
すように、ｈ圧Ｌ１２０〜３５％降下しｌ！が、心拍数
には殆ど影響は認めら４１なか７１Ｍ。 （２）急性毒性 ６　静脈内　２５０以上 （３）投与量及σ投与方法 本発明血管拡張剤の投与ｌ！ｉ、投与対電、年齢、病状
、−人差など投与条件の違いにより一概に規定できない
が、一般に人を対電とする場合、有効成分として体重１
にＱ、１日当り０．０１〜ｌ　００ｍｇ、好ましくは０
．１〜ｌ０ｍｇを１０〜４ｏに分けて投与する。場合に
よっては、上＆！範囲外ｌを投与してもよ（１゜ また、薬剤投与は経Ｏ１静脈内、筋肉内、皮下ＩＩｎな
どの方法で行なうこと／／できる０本発明血管拡張剤は
。 。０）、Ｉ！ＩＩＩｍｊｍ□４１１．１え、□□　ＩＩ
ＩＷｓ上許容しつる希釈剤とから製剤され、こｔＩ５を
経口的或いは非１１０的に投与すること７／ｌ’ｓる。 製剤形態として！ｉ敵剤、ｎ＃Ｉ、錠剤、糖衣錠、カプ
セル、座薬、懸１剤、液剤、乳剤、ｐンブル、注射液な
どの種☆の形態をとり得る。 尚、上記製剤で用いる希釈剤としては固体、液体、半固
体或（１は摂取可能なカプセルなどが包含さ１、例えば
ｍ形削、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、界面活性
剤、分散剤、櫂簡剤、香料、保存剤、１１解補助剤、溶
剤などであり、こ４１らは目騰又１！２種以上混合して
使用される。また、他の薬剤との麓合４ｓ形態でも使用
できる。 次に、本発明血管拡張剤の製剤例を記載する。 製剤例１゜ （１）化合ｌｊｌ＆Ｉ　Ｏ，６重１１ｉ？（２）エチレ
ンジアミン　ｏ、３１量部（３）非イオン界面活性剤　
２．１１１１１Ｂ（４）１１１１ｉｊｌ水　９７．０１
ｔ１８Ｂ（１）〜（４）を加罵震合しｔｌｅ、、減菌し
て注射剤とし紅。 一剤例２゜ （１）化合物　１’ｋｌ　１０１１１ ０１ｌブドウ糖　２０１Ｍ１１１１ （３）：］−：／スターチ　６０１Ｍ１１１１（４）５
％コーンスターチ糊液　９ｍｊｆｉ部（５）ステアリン
酸マグオシウム　Ｉ！１部（１）〜（４）を均一に混合
し、湿式法によって顆粒吠とした後、（５）を加えて圧
縞打綻し、錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

１１図、第２図及び第３図は、各々、本発明の化合物ｌ
ｋ＋、７’デノシン及カ七クロヘキシルアデノシンの心
拍数人σ遍１ｉＩｌ流ｌをグラフで・示したものであり
、ａｌｔ４図、第５の及びＩＩＩｔ６図は、本発明の化
合物Ｎｏ、ｌの各投与！　（０，１ｍＱ／Ｋａ、Ｉ　ｎ
＋ａ／にｏ＋　３ｎ＋ａ／に９）における心拍数及びム
ｒｉをグラフで示したものである。 持許出順人　石Ｍｌ業株式会社 聾１１￥１　％２Ｂ　晃３図 ＩＱ−’　ｍ　ｏＪＬ、１０−”ｆｎａ又、　１０−’
？ｑａｏＪ、。 第４ＩＩ　晃５０　第６１Σ ＋１！！１４１１牧（８／号） １ω Ｊ 」ＪＦｌ、−即 ０１１水、　Ｌ啼へ　３１べｔ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒは塩素原子、メトキシ基、メチル戸ミノ基、ジ
   メヂルアミノ基、フルフリル戸ミノ基又はシクロヘキシ
   ル戸ミノ基である）で表わされるプリン銹導体及びそわ
   らの薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分
   として含有するごとを特徴とする血管拡張剤。