JPH0363532B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0363532B2 JPH0363532B2 JP57142664A JP14266482A JPH0363532B2 JP H0363532 B2 JPH0363532 B2 JP H0363532B2 JP 57142664 A JP57142664 A JP 57142664A JP 14266482 A JP14266482 A JP 14266482A JP H0363532 B2 JPH0363532 B2 JP H0363532B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microspheres
- hcfu
- methylene chloride
- acid
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５
−フルオロウラシルを微小球に製剤した徐放性制
ガン剤及びその製造方法に関する。 本発明で「微小球に製剤された制ガン剤」と
は、ポリ乳酸またはその共重合体と１−ｎ−ヘキ
シルカルバモイル−５−フルオロウラシルが均質
に固溶化されていて顆粒状となつた粒径10〜
300μを有するマイクロスフエア（micro sphare）
構造の微小球制ガン剤である。 １−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル（以下、HCFUと略する。）は、制ガン
剤５−フルオロウラシル（以下、５−FUと略す
る。）のマスク化合物である。５−FUは代謝拮抗
剤系の制ガン剤の中でも薬理効果の優れた薬剤と
して知られているが、代謝半減期が短く、毒性が
強く、特に生体内で消化系器管障害をおこす欠点
がある。 このような欠点を改善するため、経口制ガン剤
用の一つとして最近HCFUが開発された。
HCFUは制ガン活性、血中濃度持続時間、低毒
性などの点ですぐれた制ガン剤としてすでに定評
があるが、やはり、経口制ガン剤として大量投
与、長期連続投与すれば、消化器系の副作用の抑
制は必ずしもゼロとは云えない。 一方、最近の制ガン療法として局部投与可能な
制ガン剤をガン患部周辺のみに投薬して正常細胞
個所への副作用を防止し、同時に樹脂などの賦形
剤を用いて薬効の持続性を考慮した投薬方法や、
薬剤形態の研究も盛んにおこなわれている。 このようなガン患部周辺のみに長期的にわたつ
て継続的に有成分量の制ガン剤を供給するいわゆ
る徐放性局部投薬方法として公知なものとして
は、例えば制ガン薬剤をカプセル中に入れ、また
は錠剤ないしペレツト状などに成形したものをガ
ン患部の局部周辺に埋め込む方法や、制ガン薬剤
をコアセルベイシヨンにより重合物被膜で薬剤を
マイクロカプセル化、または重合物と薬剤とを同
じ溶媒を用いて溶解して分子レベルで均質に固溶
化、析出させて、マイクロスフエアにした微小球
成形薬剤を、局部周辺の筋肉内ないしは血管内に
注入し、局部周辺の毛細血管内に核カプセルまた
はスフエアで塞栓して閉栓された局部血管のみに
薬剤の浸出を利用する方法などが挙げられる。 マイクロカプセルまたはマイクロスフエアなど
の微小球に製剤された制ガン剤を局部周辺血管の
塞栓として用いる場合は、通常粒径200μ程度以
下の均一な粒径を有するものが要求される。ま
た、これらの微小球は一定の徐放効果のあるもの
が必要であり、そのためには一定粒径の外にマイ
クロカプセルされたものは均一被膜を有してお
り、マイクロスフエアされたものは均質な混合を
有するよう製剤する必要がある。また微小球に賦
形するための被膜や混合基剤となる重合物は、生
体吸収性の高分子材料が好ましいが、微小球の製
剤には通常、エチルセルローズ、ポリビニルアル
コールどが使用されている。ポリグリコール酸、
ポリ乳酸類は生体吸収性高分子であるが、ポリグ
リコール酸は溶融温度及び溶融粘度が高く、ポリ
乳酸はガラス転位温度が低く、溶融粘度が高いな
どの物性上の制約があり、これらの生体吸収性高
分子材料では均一な微小球は得られがたいとされ
ている。 このためマイクロカプセルまたはクロクロスフ
エア（通常マイクロスフエアをマイクロプリルと
も云う。）にポリグリコール酸またはその共重合
物及びポリ乳酸またはその共重合物を用いた例は
極めて少ないが、特開昭54−55717公報には、ポ
リ乳酸を用いて−40〜−100℃の超低温条件下で
実施されている記載がある。 前記公報では、−40〜−100℃の低温で、マイク
ロカプセルを製造する場合はトルエンなどのよう
なカプセル化されるコア材料は不溶性であり、ポ
リ乳酸は溶解する凍結点の低い溶媒を用いてコア
材料微粒子を分散させ、またマイクロフエアを製
造する場合は、トルエンにクロロホルムなどを混
合した溶媒を用いて重合物及び微粒化した薬剤コ
アーの両者を溶かし、これらの低温溶液中に溶媒
に対して非溶媒である多価アルコールルなどの相
分離剤を添加してカプセル粒子または沈澱物粒子
を析出させて製造されている。 通常、微小球に製剤された制ガン剤の場合、微
粉末化された薬剤粒子の形状が均一ではないの
で、マイクロカプセル化では均一な被膜が得難い
ので、薬剤の一定徐放効果の点ではマイクロスフ
エアがよいと云われているが、マイクロスフエア
にするためには薬剤を完溶させる必要がある。し
かしながら、前記公報のように超低温では、ポリ
乳酸またはその共重合体及び公知の制ガン剤を共
通に溶解させる溶媒は非常に少く、前記公報はそ
のため、薬剤などのコア粒子を超微粒化して用い
る必要があつたものと思われる。 本発明者らは、HCFU微小球製剤の中でマイ
クロスフエアを鋭意検討している中に、驚くべき
ことにHCFUはポリ乳酸またはその共重合体と
は相溶性がよく、両者は固溶化により均質に混合
され、微小球顆粒状のマイクロスフエアに製剤さ
れたものは制ガン剤として徐放効果の大きいこと
がわかつた。しかも、超低温での実施やHCFU
の超微粒化の前処理の必要もなく、特定溶媒と特
定の相分離剤を組み合せることにより、マイクロ
スフエア同志の凝集も全くなく、特にガン発生局
部周辺血管内に塞栓状態で用いる場合最適な平均
粒径200μ程度以下の均一なHCFUのマイクロス
フエアが得られることもわかつた。 本発明は、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５
−フルオロウラシルとポリ乳酸またはその共重合
体の均質混合物よりなるマイクロスフエア微小球
に製剤されたHCFU制ガン剤及びその製造方法
を提供するものである。 本発明に用いるポリ乳酸またはその共重合体
は、ポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸、乳酸50％以上のグリコ
ール酸との共重合物であり、固有粘度0.5〜1.5を
（フエノール10重量部とトリクロロフエノール７
重量部の混合溶媒中30±0.1℃の濃度0.5％で測
定）有する高分子のものが好ましい。 本発明のポリ乳酸類とHCFUよりなるマイク
ロスフエアは以下のようにして製造することがで
きる。 室温でポリ乳酸類とこれに対し粉末状の
HCFU40重量％以下、好ましくは10重量％程度
を塩化メチレンに添加して完全に溶解する。ポリ
乳酸類は塩化メチレンに対し１〜10％程度の希薄
濃度で用いるのがよい。これとは別にゼラチンの
0.3〜５％水溶液を希塩酸でPH3.0〜6.0、好ましく
は4.0〜5.0に調整したゼラチン水溶液を用意す
る。PH6.0を越えるゼラチン水溶液では塩化メチ
レン溶液を添加した場合HCFUが加水分解する
ので好ましくなく、またPH30未満では均一のマイ
クロスフエアは得られない。このゼラチン酸性水
溶液中に、HCFU及びポリ乳酸類の溶解された
塩化メチレン溶液を撹拌下に添加し、ゆつくり30
〜60℃まで昇温するとミセル状で乳化している溶
液中の塩化メチレンは起泡しながら蒸発する。数
時間加温すれば、塩化メチレンは完全に蒸発除去
されるので、上層の凝集物を除き、過分離し、
PH４〜５の温水で残留するゼラチンを洗浄除去し
て、真空乾燥すると、10〜300μの粒径の白色の
マイクロスフエアが得られ、マイクロスフエア中
には塩化メチレンは全く残留することはない。 このようにして得られたHCFU含有の微小球
制ガン剤は、ポリ乳酸類の生体高分子基剤と
HCFUが均質に混合された顆粒状になつており、
一定の徐放性を有する。 以下、実施例を示す。 実施例 １ 固有粘度〔η〕＝0.63を有するポリDL乳酸〔フ
エノール／トリクロロフエノール＝10／７（重量
比）の混合溶剤中30℃に於ける濃度0.5％で測定〕
1.8ｇを塩化メチレン40ｇに撹拌しながら溶解し
たのち、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フ
ルオロウラシル（HCFU）〔三井東圧化学(株)製、
商品名ミフロール〕0.2ｇを加えて、完全に可溶
化して透明な均一溶液を得た。 別に、酸処理のゼラチン〔宮城化学(株)製、ゼリ
ー強度250ブルーム〕２ｇを、198ｇの水に加え50
℃で加温溶解して１％水溶液を作成し、室温迄冷
却したのち、希塩酸によりPHを4.5に調整した。 500mlビーカー中に該ゼラチン水溶液を移しこ
れに該塩化メチレン溶液を加え５cmの櫂型撹拌羽
根を用いて300rpmで５分間撹拌乳化したのち、
外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発
させ、約30分を要して内温が50℃になり、塩化メ
チレン臭が完全に消失したことを確認してマイク
ロスフエア化を終えた。上層の若干の凝集物を除
去したのち過およびPH4.5の温水で水洗したの
ち、50℃で風乾して粒子径30〜200μの白色球状
のマイクロスフエア1.6ｇを得た。 該マイクロスフエアの元素分析値は下表の通り
であり、9.3％のHCFUを均一に含有するもので
あつた。また、塩素分析の結果、塩化メチレンの
含有は全く認められなかつた。 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｆ(%) 元素分析値 49.94 5.84 1.53 0.69 実施例 ２ 固有粘度〔η〕＝0.75を有するＬ−乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ−乳酸／グリコール酸＝
95／５モル％）1.8ｇを用い、実施例１と同様の
操作により白色球状のマイクロスフエア1.58ｇを
得た。元素分析値（Ｆ％＝0.70、Ｎ％＝1.55）よ
り9.5％のHCFUを含有するものであつた。 比較例 実施例１と同様の操作により、ポリDL乳酸、
塩化メチレンおよびHCFUの透明な均一溶液を
得た。別に、酸処理ゼラチンの１％水溶液を作成
し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液によりPHを８
に調製した。この両液を使用し、実施例１と同様
の操作によりマイクロスフエア化を行つた。上層
の若干の凝集物を除去したのち、ろ過およびPH＝
８の温水で水洗した後、50℃で風乾して粒子径30
〜200μの白色球状のマイクロスフエア1.6ｇを得
た。 薄層クロマトグラフイーにより、HCFUの分
解を調べた。即ち、得られたマイクロスフエアを
無水塩化メチレンに溶解し、シリカゲル板上にス
ポツトし、ベンゼン／アセトン混液（５／３）で
展開した。Rf値約0.7に弱いスポツトが、Rf値約
0.15に強いスポツトが検知された。前者は
HCFU、後者は分解生成物である5FUと同定さ
れた。一方、実施例１、２で作成したマイクロス
フエアでは、Rf値約0.7のHCFUのスポツトのみ
が認められた。 試験例 HCFU粉末をPH６の生理食塩水（NaCl0.9％）
に溶かして１昼夜放置後、溶出HCFUが５−FU
に分解したこの生理食塩水のUVスペクトルを測
定し、吸光度と濃度が比例することを確認して下
記の検量線を作成した。
−フルオロウラシルを微小球に製剤した徐放性制
ガン剤及びその製造方法に関する。 本発明で「微小球に製剤された制ガン剤」と
は、ポリ乳酸またはその共重合体と１−ｎ−ヘキ
シルカルバモイル−５−フルオロウラシルが均質
に固溶化されていて顆粒状となつた粒径10〜
300μを有するマイクロスフエア（micro sphare）
構造の微小球制ガン剤である。 １−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル（以下、HCFUと略する。）は、制ガン
剤５−フルオロウラシル（以下、５−FUと略す
る。）のマスク化合物である。５−FUは代謝拮抗
剤系の制ガン剤の中でも薬理効果の優れた薬剤と
して知られているが、代謝半減期が短く、毒性が
強く、特に生体内で消化系器管障害をおこす欠点
がある。 このような欠点を改善するため、経口制ガン剤
用の一つとして最近HCFUが開発された。
HCFUは制ガン活性、血中濃度持続時間、低毒
性などの点ですぐれた制ガン剤としてすでに定評
があるが、やはり、経口制ガン剤として大量投
与、長期連続投与すれば、消化器系の副作用の抑
制は必ずしもゼロとは云えない。 一方、最近の制ガン療法として局部投与可能な
制ガン剤をガン患部周辺のみに投薬して正常細胞
個所への副作用を防止し、同時に樹脂などの賦形
剤を用いて薬効の持続性を考慮した投薬方法や、
薬剤形態の研究も盛んにおこなわれている。 このようなガン患部周辺のみに長期的にわたつ
て継続的に有成分量の制ガン剤を供給するいわゆ
る徐放性局部投薬方法として公知なものとして
は、例えば制ガン薬剤をカプセル中に入れ、また
は錠剤ないしペレツト状などに成形したものをガ
ン患部の局部周辺に埋め込む方法や、制ガン薬剤
をコアセルベイシヨンにより重合物被膜で薬剤を
マイクロカプセル化、または重合物と薬剤とを同
じ溶媒を用いて溶解して分子レベルで均質に固溶
化、析出させて、マイクロスフエアにした微小球
成形薬剤を、局部周辺の筋肉内ないしは血管内に
注入し、局部周辺の毛細血管内に核カプセルまた
はスフエアで塞栓して閉栓された局部血管のみに
薬剤の浸出を利用する方法などが挙げられる。 マイクロカプセルまたはマイクロスフエアなど
の微小球に製剤された制ガン剤を局部周辺血管の
塞栓として用いる場合は、通常粒径200μ程度以
下の均一な粒径を有するものが要求される。ま
た、これらの微小球は一定の徐放効果のあるもの
が必要であり、そのためには一定粒径の外にマイ
クロカプセルされたものは均一被膜を有してお
り、マイクロスフエアされたものは均質な混合を
有するよう製剤する必要がある。また微小球に賦
形するための被膜や混合基剤となる重合物は、生
体吸収性の高分子材料が好ましいが、微小球の製
剤には通常、エチルセルローズ、ポリビニルアル
コールどが使用されている。ポリグリコール酸、
ポリ乳酸類は生体吸収性高分子であるが、ポリグ
リコール酸は溶融温度及び溶融粘度が高く、ポリ
乳酸はガラス転位温度が低く、溶融粘度が高いな
どの物性上の制約があり、これらの生体吸収性高
分子材料では均一な微小球は得られがたいとされ
ている。 このためマイクロカプセルまたはクロクロスフ
エア（通常マイクロスフエアをマイクロプリルと
も云う。）にポリグリコール酸またはその共重合
物及びポリ乳酸またはその共重合物を用いた例は
極めて少ないが、特開昭54−55717公報には、ポ
リ乳酸を用いて−40〜−100℃の超低温条件下で
実施されている記載がある。 前記公報では、−40〜−100℃の低温で、マイク
ロカプセルを製造する場合はトルエンなどのよう
なカプセル化されるコア材料は不溶性であり、ポ
リ乳酸は溶解する凍結点の低い溶媒を用いてコア
材料微粒子を分散させ、またマイクロフエアを製
造する場合は、トルエンにクロロホルムなどを混
合した溶媒を用いて重合物及び微粒化した薬剤コ
アーの両者を溶かし、これらの低温溶液中に溶媒
に対して非溶媒である多価アルコールルなどの相
分離剤を添加してカプセル粒子または沈澱物粒子
を析出させて製造されている。 通常、微小球に製剤された制ガン剤の場合、微
粉末化された薬剤粒子の形状が均一ではないの
で、マイクロカプセル化では均一な被膜が得難い
ので、薬剤の一定徐放効果の点ではマイクロスフ
エアがよいと云われているが、マイクロスフエア
にするためには薬剤を完溶させる必要がある。し
かしながら、前記公報のように超低温では、ポリ
乳酸またはその共重合体及び公知の制ガン剤を共
通に溶解させる溶媒は非常に少く、前記公報はそ
のため、薬剤などのコア粒子を超微粒化して用い
る必要があつたものと思われる。 本発明者らは、HCFU微小球製剤の中でマイ
クロスフエアを鋭意検討している中に、驚くべき
ことにHCFUはポリ乳酸またはその共重合体と
は相溶性がよく、両者は固溶化により均質に混合
され、微小球顆粒状のマイクロスフエアに製剤さ
れたものは制ガン剤として徐放効果の大きいこと
がわかつた。しかも、超低温での実施やHCFU
の超微粒化の前処理の必要もなく、特定溶媒と特
定の相分離剤を組み合せることにより、マイクロ
スフエア同志の凝集も全くなく、特にガン発生局
部周辺血管内に塞栓状態で用いる場合最適な平均
粒径200μ程度以下の均一なHCFUのマイクロス
フエアが得られることもわかつた。 本発明は、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５
−フルオロウラシルとポリ乳酸またはその共重合
体の均質混合物よりなるマイクロスフエア微小球
に製剤されたHCFU制ガン剤及びその製造方法
を提供するものである。 本発明に用いるポリ乳酸またはその共重合体
は、ポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸、乳酸50％以上のグリコ
ール酸との共重合物であり、固有粘度0.5〜1.5を
（フエノール10重量部とトリクロロフエノール７
重量部の混合溶媒中30±0.1℃の濃度0.5％で測
定）有する高分子のものが好ましい。 本発明のポリ乳酸類とHCFUよりなるマイク
ロスフエアは以下のようにして製造することがで
きる。 室温でポリ乳酸類とこれに対し粉末状の
HCFU40重量％以下、好ましくは10重量％程度
を塩化メチレンに添加して完全に溶解する。ポリ
乳酸類は塩化メチレンに対し１〜10％程度の希薄
濃度で用いるのがよい。これとは別にゼラチンの
0.3〜５％水溶液を希塩酸でPH3.0〜6.0、好ましく
は4.0〜5.0に調整したゼラチン水溶液を用意す
る。PH6.0を越えるゼラチン水溶液では塩化メチ
レン溶液を添加した場合HCFUが加水分解する
ので好ましくなく、またPH30未満では均一のマイ
クロスフエアは得られない。このゼラチン酸性水
溶液中に、HCFU及びポリ乳酸類の溶解された
塩化メチレン溶液を撹拌下に添加し、ゆつくり30
〜60℃まで昇温するとミセル状で乳化している溶
液中の塩化メチレンは起泡しながら蒸発する。数
時間加温すれば、塩化メチレンは完全に蒸発除去
されるので、上層の凝集物を除き、過分離し、
PH４〜５の温水で残留するゼラチンを洗浄除去し
て、真空乾燥すると、10〜300μの粒径の白色の
マイクロスフエアが得られ、マイクロスフエア中
には塩化メチレンは全く残留することはない。 このようにして得られたHCFU含有の微小球
制ガン剤は、ポリ乳酸類の生体高分子基剤と
HCFUが均質に混合された顆粒状になつており、
一定の徐放性を有する。 以下、実施例を示す。 実施例 １ 固有粘度〔η〕＝0.63を有するポリDL乳酸〔フ
エノール／トリクロロフエノール＝10／７（重量
比）の混合溶剤中30℃に於ける濃度0.5％で測定〕
1.8ｇを塩化メチレン40ｇに撹拌しながら溶解し
たのち、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フ
ルオロウラシル（HCFU）〔三井東圧化学(株)製、
商品名ミフロール〕0.2ｇを加えて、完全に可溶
化して透明な均一溶液を得た。 別に、酸処理のゼラチン〔宮城化学(株)製、ゼリ
ー強度250ブルーム〕２ｇを、198ｇの水に加え50
℃で加温溶解して１％水溶液を作成し、室温迄冷
却したのち、希塩酸によりPHを4.5に調整した。 500mlビーカー中に該ゼラチン水溶液を移しこ
れに該塩化メチレン溶液を加え５cmの櫂型撹拌羽
根を用いて300rpmで５分間撹拌乳化したのち、
外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発
させ、約30分を要して内温が50℃になり、塩化メ
チレン臭が完全に消失したことを確認してマイク
ロスフエア化を終えた。上層の若干の凝集物を除
去したのち過およびPH4.5の温水で水洗したの
ち、50℃で風乾して粒子径30〜200μの白色球状
のマイクロスフエア1.6ｇを得た。 該マイクロスフエアの元素分析値は下表の通り
であり、9.3％のHCFUを均一に含有するもので
あつた。また、塩素分析の結果、塩化メチレンの
含有は全く認められなかつた。 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｆ(%) 元素分析値 49.94 5.84 1.53 0.69 実施例 ２ 固有粘度〔η〕＝0.75を有するＬ−乳酸−グリ
コール酸共重合体（Ｌ−乳酸／グリコール酸＝
95／５モル％）1.8ｇを用い、実施例１と同様の
操作により白色球状のマイクロスフエア1.58ｇを
得た。元素分析値（Ｆ％＝0.70、Ｎ％＝1.55）よ
り9.5％のHCFUを含有するものであつた。 比較例 実施例１と同様の操作により、ポリDL乳酸、
塩化メチレンおよびHCFUの透明な均一溶液を
得た。別に、酸処理ゼラチンの１％水溶液を作成
し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液によりPHを８
に調製した。この両液を使用し、実施例１と同様
の操作によりマイクロスフエア化を行つた。上層
の若干の凝集物を除去したのち、ろ過およびPH＝
８の温水で水洗した後、50℃で風乾して粒子径30
〜200μの白色球状のマイクロスフエア1.6ｇを得
た。 薄層クロマトグラフイーにより、HCFUの分
解を調べた。即ち、得られたマイクロスフエアを
無水塩化メチレンに溶解し、シリカゲル板上にス
ポツトし、ベンゼン／アセトン混液（５／３）で
展開した。Rf値約0.7に弱いスポツトが、Rf値約
0.15に強いスポツトが検知された。前者は
HCFU、後者は分解生成物である5FUと同定さ
れた。一方、実施例１、２で作成したマイクロス
フエアでは、Rf値約0.7のHCFUのスポツトのみ
が認められた。 試験例 HCFU粉末をPH６の生理食塩水（NaCl0.9％）
に溶かして１昼夜放置後、溶出HCFUが５−FU
に分解したこの生理食塩水のUVスペクトルを測
定し、吸光度と濃度が比例することを確認して下
記の検量線を作成した。
【表】
これを用いて、実施例で得られたHCFU9.3％
含有のマイクロスフエア100mgを50mlの生理食塩
水に入れ、各測定日に直接１ml〜３mlサンプリン
グして直ちにUVスペクトルを測定して下表の結
果を得た。
含有のマイクロスフエア100mgを50mlの生理食塩
水に入れ、各測定日に直接１ml〜３mlサンプリン
グして直ちにUVスペクトルを測定して下表の結
果を得た。
【表】
表より、実施例で得られたマイクロスフエア微
小球に製剤されたHCFU制ガン剤は、長期間徐
放効果があることが確認された。
小球に製剤されたHCFU制ガン剤は、長期間徐
放効果があることが確認された。
Claims (1)
- １ 塩化メチレンに溶解された１−ｎ−ヘキシル
カルバモイル−５−フルオロウラシルるとポリ乳
酸またはその共重合体溶液をPH３〜６に維持され
たゼラチン水溶液中に撹拌下、添加することを特
徴とする、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−
フルオロウラシルるとポリ乳酸またはその共重合
体よりなる微小球に製剤された制ガン剤の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14266482A JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14266482A JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933214A JPS5933214A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH0363532B2 true JPH0363532B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=15320621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14266482A Granted JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933214A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644768A5 (de) * | 1977-08-25 | 1984-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokugeln. |
-
1982
- 1982-08-19 JP JP14266482A patent/JPS5933214A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5933214A (ja) | 1984-02-23 |
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