JPH0367076B2 - - Google Patents
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- JPH0367076B2 JPH0367076B2 JP57218327A JP21832782A JPH0367076B2 JP H0367076 B2 JPH0367076 B2 JP H0367076B2 JP 57218327 A JP57218327 A JP 57218327A JP 21832782 A JP21832782 A JP 21832782A JP H0367076 B2 JPH0367076 B2 JP H0367076B2
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- amikacin
- amino
- acid
- acetimidoyl
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、半合成アミノ配糖体抗生物質として
耐性菌に広く有効な新規化合物である6′−Ｎ−ホ
ルムイミドイルアミカシンおよび6′−Ｎ−アセト
イミドイルアミカシンおよびそれらの酸付加塩に
関するものである。 本発明者らは、すでに6′−アセチル転移酸素を
有する耐性菌を阻止する化合物として6′−Ｎ−メ
チルアミカシンをはじめ種々のカナマイシン誘導
体を合成した（ジヤーナル・オブ・アンチビオチ
クス、28巻、486頁、1975年）。さらに今回、本発
明者らはアミカシンの6′−Ｎ−アミノ基にホルム
イミドイル基およびアセトイミドイル基を導入し
て、6′−アセチル転移酸素を有する耐性菌をはじ
め種々の耐性菌に広く有効な新規化合物を合成し
て本発明を完成した。 本発明における一般式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で
表わされる新規化合物の理化学的ならびに生物学
的性状は次のとおりである。 (イ) 6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲがＨの場合〕の２硫酸塩・
1.5水和物は白色粉末で、分解点209〜213℃、
〔α〕23 D＋46°（c1.0、水）を示した。元素分析値
はC32.91％、H5.87％、N10.31％、S8.01％を
示し、C23H44N6O13・2H2SO4・３／2H2Oの理
論値（C33.05％、H6.15％、N10.05％、S7.67
％）に合致した。質量分析（SIMS）でｍ／
z613（MH+）を示した。セルロースの薄層クロ
マトグラフイーで、プロパノール・ピリジン・
酢酸・水（15：10：３：12容）の混液を展開溶
媒としてRf0.12に単一スポツト（ニンヒドリン
発色）を示した。 (ロ) 6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲがCH3の場合〕の２硫酸
塩・２水和物は白色粉末で、分解点204〜207
℃、〔α〕21 D＋47°（c1.0、水）を示した。元素分
析値はC33.89％、H6.47％、N10.01％、S7.25
％を示し、C24H46N6O13・2H2SO4・2H2Oの理
論値（C33.56％、H6.34％、N9.79％、S7.47
％）に合致した。質量分析（SIMS）でｍ／
z627（MH+）を示した。前述のセルロースの薄
層クロマトグラフイーで、Rf0.12を示した。 本発明で得られた6′−Ｎ−ホルムイミドイル
アミカシン・２硫酸塩・1.5水和物（FI−AK）
および6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン・
２硫酸塩・２水和物（AI−AK）の抗菌スペク
トルをアミカシン硫酸塩（AK）のそれと比較
して第一表に示した。最低発育阻止濃度
（MIC）は遊離塩基換算値で示し、ミユーラ
ー・ヒントン寒天培地上で測定した。
耐性菌に広く有効な新規化合物である6′−Ｎ−ホ
ルムイミドイルアミカシンおよび6′−Ｎ−アセト
イミドイルアミカシンおよびそれらの酸付加塩に
関するものである。 本発明者らは、すでに6′−アセチル転移酸素を
有する耐性菌を阻止する化合物として6′−Ｎ−メ
チルアミカシンをはじめ種々のカナマイシン誘導
体を合成した（ジヤーナル・オブ・アンチビオチ
クス、28巻、486頁、1975年）。さらに今回、本発
明者らはアミカシンの6′−Ｎ−アミノ基にホルム
イミドイル基およびアセトイミドイル基を導入し
て、6′−アセチル転移酸素を有する耐性菌をはじ
め種々の耐性菌に広く有効な新規化合物を合成し
て本発明を完成した。 本発明における一般式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で
表わされる新規化合物の理化学的ならびに生物学
的性状は次のとおりである。 (イ) 6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲがＨの場合〕の２硫酸塩・
1.5水和物は白色粉末で、分解点209〜213℃、
〔α〕23 D＋46°（c1.0、水）を示した。元素分析値
はC32.91％、H5.87％、N10.31％、S8.01％を
示し、C23H44N6O13・2H2SO4・３／2H2Oの理
論値（C33.05％、H6.15％、N10.05％、S7.67
％）に合致した。質量分析（SIMS）でｍ／
z613（MH+）を示した。セルロースの薄層クロ
マトグラフイーで、プロパノール・ピリジン・
酢酸・水（15：10：３：12容）の混液を展開溶
媒としてRf0.12に単一スポツト（ニンヒドリン
発色）を示した。 (ロ) 6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲがCH3の場合〕の２硫酸
塩・２水和物は白色粉末で、分解点204〜207
℃、〔α〕21 D＋47°（c1.0、水）を示した。元素分
析値はC33.89％、H6.47％、N10.01％、S7.25
％を示し、C24H46N6O13・2H2SO4・2H2Oの理
論値（C33.56％、H6.34％、N9.79％、S7.47
％）に合致した。質量分析（SIMS）でｍ／
z627（MH+）を示した。前述のセルロースの薄
層クロマトグラフイーで、Rf0.12を示した。 本発明で得られた6′−Ｎ−ホルムイミドイル
アミカシン・２硫酸塩・1.5水和物（FI−AK）
および6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン・
２硫酸塩・２水和物（AI−AK）の抗菌スペク
トルをアミカシン硫酸塩（AK）のそれと比較
して第一表に示した。最低発育阻止濃度
（MIC）は遊離塩基換算値で示し、ミユーラ
ー・ヒントン寒天培地上で測定した。
【表】
【表】
【表】
本発明における6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミ
カシンおよび6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシ
ンは、いずれも硫酸塩の形でマウスに対する静脈
内投与による急性毒性試験（14日間観察）をおこ
なつたところ、いずれも200mg／Kg（遊離塩基換
算値）の投与量でマウスは全例生存し、きわめて
低毒性であることが示された。 本発明における6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミ
カシンおよび6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシ
ンは、遊離塩基または水和物または炭酸塩として
得ることができるが、通常の方法により薬学的に
許容できる酸を加えてそれらの任意の無毒性の酸
付加塩とすることが、それらの安定性に関連して
より好ましい。付加すべき酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、酢
酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。 本発明による一般式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で
表わされる6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン
および6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの製
造は、カナマイシンより出発して、その6′位のア
ミノ基のみを公知のアミノ保護基で保護し、続い
て３位および3″位のアミノ基を、6′位のアミノ基
に使用したアミノ保護基と異なる公知のアミノ保
護基で保護し、残る１位のアミノ基を、アミノ基
を保護したまたは無保護の４−アミノ−２−ヒド
ロキシ酪酸またはそれらの反応誘導体でアシル化
し、6′位のアミノ保護基のみを選択的に脱離し
て、 次の一般式（）： 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護
基であるか、ＡとＢが共同して２価のアミノ保護
基であることを示す〕で表わされるアミカシンの
３，3″，４−トリ−Ｎ−保護体を生成し、その
6′位のアミノ基にホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基を導入し、さらに３位、3″位およ
び４位のアミノ保護基を脱離することによつて
実施できる。 次に本発明の化合物の製造方法の好ましい実施
法について述べる。 原料となるカナマイシンのアミノ基を保護する
アミノ保護基としては、通常のアミノ保護基が使
用される。すなわち、１価のアミノ保護基として
第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキシカル
ボニル基などのアルコキシカルボニル基、シクロ
ヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキ
ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基
などのアラルキルオキシカルボニル基、トリフロ
ロアセチル基、オルトニトロフエノキシアセチル
基などのアシル基などがあげられ、２価のアミノ
保護基としてフタロイル基、またサリチルアルデ
ヒドなどのアルデヒドでシツフ塩基の形にして保
護することもできる。これらのアミノ保護基の導
入はペプチド合成などで公知の方法により、例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物などの方法で公知のアミノ保護基を導入するこ
とができる。本発明におけるカナマイシンのアミ
ノ基の保護に当つては、その6′位にホルムイミド
イル基またはアセトイミドイル基を、１位のアミ
ノ基に４−アミノ−２ヒドロキシブチリル基を導
入しなければならないので、各アミノ基はそれぞ
れ異なつたアミノ保護基で別個に脱離することが
できることが好ましい。 したがつて、例えば既知物質である6′−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルカナマイシン（川口洋
ら：ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、25
巻、695頁、1972年）から出発して、３位のアミ
ノ基に第三ブトキシカルボニル基を導入し、続い
て3″位のアミノ基にトリフロロアセチル基を導入
したのち、１位のアミノ基を、４位のアミノ基を
保護した４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシ
ル化し、6′位のアミノ保護基のみを選択的に脱離
して一般式（）で表わされるアミカシンの３，
3″，４−トリ−Ｎ−保護体を得るのが本発明の
化合物を製造するのに最も好ましい一例である。
6′−Ｎ−保護カナマイシンの３位のアミノ基を選
択的に保護するに当つては、本発明者らの特開昭
55−64598号公報に述べた亜鉛錯体を形成せしめ
る方法が有効に用いられ、さらに3″位のアミノ基
を選択的に保護するに当つては、同じく特開昭55
−164696号公報に述べたトリフロロアセチル基な
どのジハロゲン化またはトリハロゲン化アルカノ
イル基を導入する方法が好ましい。 ３位、6′位および3″位のアミノ基が保護された
カナマイシンの１位のアミノ基を、アミノ基が保
護されたまたは無保護の４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化する反応は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド法、混合酸無水物法、アジド
法、活性エステル法などあらゆる公知のペプチド
合成法によつて実施できる。 一般式（）で表わされるアミカシンの３，
3″，４−トリ−Ｎ−保護体の6′位のアミノ基に
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基を
導入するに当つては、次の一般式（）： R′O Ｃ R2＝NH・HCl （） 〔式中、R′はメチル、エチル、ベンジルなどの
アルキル基又はアラルキル基を示し、R2は水素
原子またはメチル基を示す〕で表わされるエチル
ホルムイミデート塩酸塩、ベンジルホルムイミデ
ート塩酸塩またはメチルアセトイミデート塩酸塩
などが好んで用いられ、ジオキサン、メタノール
などの有機溶媒中、または水溶液中で反応する公
知の方法で行なうことができる。ホルムイミドイ
ル基の導入に当つては30℃以下の反応温度が好ま
しく、アセトイミドイル基の導入は60℃付近の高
温が望ましい。 次に実施例を示して本発明の化合物を製造する
方法を説明する。 実施例 １ ３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミカシンの合成： (イ) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シン（１水和物）2.0ｇ（3.14ミリモル）を90
％ジメチルスルホキシド40mlにとかし、酢酸亜
鉛〔Zn（OCOCH3）2・2H2O〕3.4ｇ（15.5ミリ
モル）を加え、室温で５時間撹拌した。これに
第三ブチルＳ−４，６−ジメチルピリミド−２
−イルチオカルボネート1.16ｇ（4.85ミリモ
リ）をジメチルスルホキシド２mlにとかした溶
液を加え、50℃で６時間撹拌した。この反応液
をｎ−ヘキサン50mlで洗浄したのち、飽和塩化
ナトリウム水溶液300mlを加え、17％アンモニ
ア水でPH11とし、ブタノール100mlで２回抽出
した。ブタノール層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮乾固したのち、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−200，200ｇ）のカラムクロマトフ
ラフイー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水、６：６：１で展開）で精製して6′−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−Ｎ−第三
ブトキシカルボニルカナマイシンの白色粉末
1.57ｇを得た。収率70％。 (ロ) 前項(イ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−Ｎ−第三ブトキシカルボニルカ
ナマイシン750ml（1.04ミリモル）をジメチル
スルホキシド10mlにとかし、トリフロロ酢酸エ
チルエステル0.19ml（1.56ミリモル）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応後に、トリエチル
アミン0.22ml（1.56ミリモル）と（Ｓ）−４−
第三ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル491mg（1.56ミリモル）を１mlのテトラヒド
ロフランにとかした溶液を加え、室温で４時間
撹拌して１−Ｎ−アシル化を行なつた。反応後
に水100mlを加え、生ずる沈澱を取した。沈
澱を90％トリフロロ酢酸10mlにとかし、室温で
１時間撹拌して第三ブトキシカルボニル基を除
去した。反応液を減圧濃縮後、水10mlにとか
し、17％アンモニア水でPH11とし、室温で15時
間撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。
反応液に水50mlを加え、6N塩酸でPH6.5とした
のち、アンバーライトCG−50（NH4 +）20mlを
つめたカラム（内径12mm）を通し、水90ml、
0.1Mアンモニア90mlで洗浄し、続いて0.3Mア
ンモニアで溶出した（３ml分画）。分面13−25
を合して濃縮乾固し、6′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミカシンの白色粉末457mlを得た。
収率61％。 (ハ) 前項(ロ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミカシン400mg（0.556ミリモル）を
水５mlとメタノール５mlの混液にとかし、トリ
エチルアミン0.23ml（1.67ミリモル）と、第三
ブチルＳ−４，６−ジメチルピリミド−２−イ
ルチオカルボネート600mg（2.50ミリモル）を
メタノール５mlにとかした溶液を加え60℃で16
時間撹拌した。反応液を濃縮乾固したのち、そ
れぞれ30mlの水およびｎ−ヘキサンで洗浄した
のち、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200、50ｇ）
のカラムクロマトグラフイー（クロロホルム−
メタノール、30：１で展開）で精製して6′−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−３，3″，４−
トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン
の白色粉末408mgを得た。収率72％。 (ニ) 前項(ハ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニルアミカシン350mg（0.343ミリモ
ル）を90％メタノール水30mlと酢酸0.1mlの混
液にとかし、５％パラジウム−炭素30mgを加
え、水素気流中室温で４時間撹拌し、加水素分
解した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−200，30ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水、30：10：１で展開）で精製して、
３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミカシンの白色粉末268mgを得た。収率
88％。 実施例 ２ 6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンの合成： (イ) 実施例１(ニ)で得られた３，3″，４−トリ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン150mg
（0.169ミリモル）を無水メタノール20mlにとか
し、これにエチルホルムイミデート塩酸塩56mg
（0.507ミリモル）を無水メタノール１mlにとか
した溶液を氷冷下滴加したのち、室温で16時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固したのち、酢酸エ
チル20mlで抽出し再び濃縮乾固して、３，3″，
４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−
6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン塩酸塩の
白色粉末130mgを得た。収率81％。 (ロ) 前項(イ)で得られた３，3″，４−トリ−Ｎ−
第三ブトキシカルボニル−6′−Ｎ−ホルムイミ
ドイルアミカシン塩酸塩120mg（0.126ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸５mlにとかし、氷冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５
mlにとかしてアンバーライトIRA−400
（SO4 2-）10mlをつめたカラムを通し（１ml分
画）、硫酸塩に変換した。分画４−11を合成し
て凍結乾燥し、6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミ
カシン硫酸塩の白色粉末78mgを得た。収率74
％。 実施例 ３ 6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの合成： (イ) 実施例１(ニ)で得られた３，3″，４−トリ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン200mg
（0.226ミリモル）を無水メタノール20mlにとか
し、これにメチルアセトイミデート塩酸塩74mg
（0.678ミリモル）を無水メタノール１mlにとか
した溶液を加え、60℃３時間撹拌した。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
200，20ｇ）のカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム−メタノール，２：１で展開）で精
製して6′−Ｎ−アセトイミドイル−３，3″，４
−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカ
シン塩酸塩の白色粉末112mgを得た。収率51％。 (ロ) 前項(イ)で得られた6′−Ｎ−アセトイミドイル
−３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルアミカシン塩酸塩100mg（0.104ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸５mlにとかし、氷冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５
mlにとかしてアンバーライトIRA−400
（SO4 2-）10mlをつめたカラムを通し（１ml分
画）、硫酸塩に変換した。分画３−９を合して
凍結乾燥し、6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカ
シン硫酸塩の白色粉末69mgを得た。収率77％。
カシンおよび6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシ
ンは、いずれも硫酸塩の形でマウスに対する静脈
内投与による急性毒性試験（14日間観察）をおこ
なつたところ、いずれも200mg／Kg（遊離塩基換
算値）の投与量でマウスは全例生存し、きわめて
低毒性であることが示された。 本発明における6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミ
カシンおよび6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシ
ンは、遊離塩基または水和物または炭酸塩として
得ることができるが、通常の方法により薬学的に
許容できる酸を加えてそれらの任意の無毒性の酸
付加塩とすることが、それらの安定性に関連して
より好ましい。付加すべき酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、酢
酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。 本発明による一般式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で
表わされる6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン
および6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの製
造は、カナマイシンより出発して、その6′位のア
ミノ基のみを公知のアミノ保護基で保護し、続い
て３位および3″位のアミノ基を、6′位のアミノ基
に使用したアミノ保護基と異なる公知のアミノ保
護基で保護し、残る１位のアミノ基を、アミノ基
を保護したまたは無保護の４−アミノ−２−ヒド
ロキシ酪酸またはそれらの反応誘導体でアシル化
し、6′位のアミノ保護基のみを選択的に脱離し
て、 次の一般式（）： 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護
基であるか、ＡとＢが共同して２価のアミノ保護
基であることを示す〕で表わされるアミカシンの
３，3″，４−トリ−Ｎ−保護体を生成し、その
6′位のアミノ基にホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基を導入し、さらに３位、3″位およ
び４位のアミノ保護基を脱離することによつて
実施できる。 次に本発明の化合物の製造方法の好ましい実施
法について述べる。 原料となるカナマイシンのアミノ基を保護する
アミノ保護基としては、通常のアミノ保護基が使
用される。すなわち、１価のアミノ保護基として
第三ブトキシカルボニル基、第三アミロキシカル
ボニル基などのアルコキシカルボニル基、シクロ
ヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキ
ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基
などのアラルキルオキシカルボニル基、トリフロ
ロアセチル基、オルトニトロフエノキシアセチル
基などのアシル基などがあげられ、２価のアミノ
保護基としてフタロイル基、またサリチルアルデ
ヒドなどのアルデヒドでシツフ塩基の形にして保
護することもできる。これらのアミノ保護基の導
入はペプチド合成などで公知の方法により、例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物などの方法で公知のアミノ保護基を導入するこ
とができる。本発明におけるカナマイシンのアミ
ノ基の保護に当つては、その6′位にホルムイミド
イル基またはアセトイミドイル基を、１位のアミ
ノ基に４−アミノ−２ヒドロキシブチリル基を導
入しなければならないので、各アミノ基はそれぞ
れ異なつたアミノ保護基で別個に脱離することが
できることが好ましい。 したがつて、例えば既知物質である6′−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルカナマイシン（川口洋
ら：ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、25
巻、695頁、1972年）から出発して、３位のアミ
ノ基に第三ブトキシカルボニル基を導入し、続い
て3″位のアミノ基にトリフロロアセチル基を導入
したのち、１位のアミノ基を、４位のアミノ基を
保護した４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシ
ル化し、6′位のアミノ保護基のみを選択的に脱離
して一般式（）で表わされるアミカシンの３，
3″，４−トリ−Ｎ−保護体を得るのが本発明の
化合物を製造するのに最も好ましい一例である。
6′−Ｎ−保護カナマイシンの３位のアミノ基を選
択的に保護するに当つては、本発明者らの特開昭
55−64598号公報に述べた亜鉛錯体を形成せしめ
る方法が有効に用いられ、さらに3″位のアミノ基
を選択的に保護するに当つては、同じく特開昭55
−164696号公報に述べたトリフロロアセチル基な
どのジハロゲン化またはトリハロゲン化アルカノ
イル基を導入する方法が好ましい。 ３位、6′位および3″位のアミノ基が保護された
カナマイシンの１位のアミノ基を、アミノ基が保
護されたまたは無保護の４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化する反応は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド法、混合酸無水物法、アジド
法、活性エステル法などあらゆる公知のペプチド
合成法によつて実施できる。 一般式（）で表わされるアミカシンの３，
3″，４−トリ−Ｎ−保護体の6′位のアミノ基に
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基を
導入するに当つては、次の一般式（）： R′O Ｃ R2＝NH・HCl （） 〔式中、R′はメチル、エチル、ベンジルなどの
アルキル基又はアラルキル基を示し、R2は水素
原子またはメチル基を示す〕で表わされるエチル
ホルムイミデート塩酸塩、ベンジルホルムイミデ
ート塩酸塩またはメチルアセトイミデート塩酸塩
などが好んで用いられ、ジオキサン、メタノール
などの有機溶媒中、または水溶液中で反応する公
知の方法で行なうことができる。ホルムイミドイ
ル基の導入に当つては30℃以下の反応温度が好ま
しく、アセトイミドイル基の導入は60℃付近の高
温が望ましい。 次に実施例を示して本発明の化合物を製造する
方法を説明する。 実施例 １ ３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミカシンの合成： (イ) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シン（１水和物）2.0ｇ（3.14ミリモル）を90
％ジメチルスルホキシド40mlにとかし、酢酸亜
鉛〔Zn（OCOCH3）2・2H2O〕3.4ｇ（15.5ミリ
モル）を加え、室温で５時間撹拌した。これに
第三ブチルＳ−４，６−ジメチルピリミド−２
−イルチオカルボネート1.16ｇ（4.85ミリモ
リ）をジメチルスルホキシド２mlにとかした溶
液を加え、50℃で６時間撹拌した。この反応液
をｎ−ヘキサン50mlで洗浄したのち、飽和塩化
ナトリウム水溶液300mlを加え、17％アンモニ
ア水でPH11とし、ブタノール100mlで２回抽出
した。ブタノール層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮乾固したのち、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−200，200ｇ）のカラムクロマトフ
ラフイー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水、６：６：１で展開）で精製して6′−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−Ｎ−第三
ブトキシカルボニルカナマイシンの白色粉末
1.57ｇを得た。収率70％。 (ロ) 前項(イ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−Ｎ−第三ブトキシカルボニルカ
ナマイシン750ml（1.04ミリモル）をジメチル
スルホキシド10mlにとかし、トリフロロ酢酸エ
チルエステル0.19ml（1.56ミリモル）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応後に、トリエチル
アミン0.22ml（1.56ミリモル）と（Ｓ）−４−
第三ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル491mg（1.56ミリモル）を１mlのテトラヒド
ロフランにとかした溶液を加え、室温で４時間
撹拌して１−Ｎ−アシル化を行なつた。反応後
に水100mlを加え、生ずる沈澱を取した。沈
澱を90％トリフロロ酢酸10mlにとかし、室温で
１時間撹拌して第三ブトキシカルボニル基を除
去した。反応液を減圧濃縮後、水10mlにとか
し、17％アンモニア水でPH11とし、室温で15時
間撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。
反応液に水50mlを加え、6N塩酸でPH6.5とした
のち、アンバーライトCG−50（NH4 +）20mlを
つめたカラム（内径12mm）を通し、水90ml、
0.1Mアンモニア90mlで洗浄し、続いて0.3Mア
ンモニアで溶出した（３ml分画）。分面13−25
を合して濃縮乾固し、6′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミカシンの白色粉末457mlを得た。
収率61％。 (ハ) 前項(ロ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミカシン400mg（0.556ミリモル）を
水５mlとメタノール５mlの混液にとかし、トリ
エチルアミン0.23ml（1.67ミリモル）と、第三
ブチルＳ−４，６−ジメチルピリミド−２−イ
ルチオカルボネート600mg（2.50ミリモル）を
メタノール５mlにとかした溶液を加え60℃で16
時間撹拌した。反応液を濃縮乾固したのち、そ
れぞれ30mlの水およびｎ−ヘキサンで洗浄した
のち、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200、50ｇ）
のカラムクロマトグラフイー（クロロホルム−
メタノール、30：１で展開）で精製して6′−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−３，3″，４−
トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン
の白色粉末408mgを得た。収率72％。 (ニ) 前項(ハ)で得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブト
キシカルボニルアミカシン350mg（0.343ミリモ
ル）を90％メタノール水30mlと酢酸0.1mlの混
液にとかし、５％パラジウム−炭素30mgを加
え、水素気流中室温で４時間撹拌し、加水素分
解した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲル（ワ
コーゲルＣ−200，30ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水、30：10：１で展開）で精製して、
３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミカシンの白色粉末268mgを得た。収率
88％。 実施例 ２ 6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンの合成： (イ) 実施例１(ニ)で得られた３，3″，４−トリ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン150mg
（0.169ミリモル）を無水メタノール20mlにとか
し、これにエチルホルムイミデート塩酸塩56mg
（0.507ミリモル）を無水メタノール１mlにとか
した溶液を氷冷下滴加したのち、室温で16時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固したのち、酢酸エ
チル20mlで抽出し再び濃縮乾固して、３，3″，
４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−
6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン塩酸塩の
白色粉末130mgを得た。収率81％。 (ロ) 前項(イ)で得られた３，3″，４−トリ−Ｎ−
第三ブトキシカルボニル−6′−Ｎ−ホルムイミ
ドイルアミカシン塩酸塩120mg（0.126ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸５mlにとかし、氷冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５
mlにとかしてアンバーライトIRA−400
（SO4 2-）10mlをつめたカラムを通し（１ml分
画）、硫酸塩に変換した。分画４−11を合成し
て凍結乾燥し、6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミ
カシン硫酸塩の白色粉末78mgを得た。収率74
％。 実施例 ３ 6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの合成： (イ) 実施例１(ニ)で得られた３，3″，４−トリ−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカシン200mg
（0.226ミリモル）を無水メタノール20mlにとか
し、これにメチルアセトイミデート塩酸塩74mg
（0.678ミリモル）を無水メタノール１mlにとか
した溶液を加え、60℃３時間撹拌した。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
200，20ｇ）のカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム−メタノール，２：１で展開）で精
製して6′−Ｎ−アセトイミドイル−３，3″，４
−トリ−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミカ
シン塩酸塩の白色粉末112mgを得た。収率51％。 (ロ) 前項(イ)で得られた6′−Ｎ−アセトイミドイル
−３，3″，４−トリ−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルアミカシン塩酸塩100mg（0.104ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸５mlにとかし、氷冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５
mlにとかしてアンバーライトIRA−400
（SO4 2-）10mlをつめたカラムを通し（１ml分
画）、硫酸塩に変換した。分画３−９を合して
凍結乾燥し、6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカ
シン硫酸塩の白色粉末69mgを得た。収率77％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で
表わされるアミカシンの6′−Ｎ−ホルムイミドイ
ルおよび6′−Ｎ−アセトイミドイル誘導体および
それらの酸付加塩。 ２ 6′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲが水素原子の場合〕である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 6′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン〔一般
式（）においてＲがメチル基の場合〕である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218327A JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218327A JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59108797A JPS59108797A (ja) | 1984-06-23 |
| JPH0367076B2 true JPH0367076B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=16718109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57218327A Granted JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59108797A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116462721B (zh) * | 2023-04-18 | 2024-02-02 | 江南大学 | 抗菌性氨基糖苷衍生物 |
-
1982
- 1982-12-15 JP JP57218327A patent/JPS59108797A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59108797A (ja) | 1984-06-23 |
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